CN1296412A - 采用超级崩解剂的速溶efavirenz胶囊或片剂的制剂 - Google Patents

采用超级崩解剂的速溶efavirenz胶囊或片剂的制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的efavirenz的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含efavirenz的压制片或胶囊,其中含有一种或多种能增加efavirenz在胃肠道中的溶解速度、从而改善efavirenz在体内吸收的速度和程度的崩解剂。本发明还涉及制备所述片剂或胶囊的方法。

Description

采用超级崩解剂的速溶efavirenz 胶囊或片剂的制剂
                      技术领域
本发明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的efavirenz的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含efavirenz的压制片或胶囊，其中含有一种或多种能增加efavirenz在胃肠道中的溶解速度、从而改善efavirenz在体内吸收的速度和程度的崩解剂。本发明还涉及制备所述片剂或胶囊的方法。
                        背景技术
在患者的剂量滴定中，目的是达到和维持超过治疗反应所需的最小有效水平、但是不超过最小中毒水平的药物血液水平。药物从口服剂型例如片剂或胶囊中的吸收可受制剂特征及其制备方法的影响。当药物具有低的水溶解度、具有疏水特性、和/或以高治疗剂量给药时，这种影响就会特别突出。在这些情况下，药物在胃肠道中从剂型内的溶解可能是决定药物吸收到体内的速度和程度的限制因素。剂型的组成和/或制备方法的改变可影响溶解速度。
发现药物配制的新方法是一个活跃的研究领域。通过加入称为崩解剂的物质可促进药物从固体剂型中的释放。崩解剂是具有下述作用的加到药物制剂中的物质或其混合物：其促进片剂或胶囊内含物***或崩解成较小颗粒，该较小颗粒比不存在崩解剂时溶解的更快(《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients),AinleyWade和Paul J.Weller eds.,2d ed.1994；《制药工业理论与实践》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，LeonLachman,Herbert A.Lieberman,和Joseph L.Kanig eds.,3rd ed.1986；硬明胶胶囊中的崩解剂(Disintegrating Agents in HardGelatin Capsules),John E.Botzolakis和Larry L.Augsburger,《药物开发和制药工业》(Drug Development and IndustrialPharmacy)14(1),29-41 1988)。起崩解剂作用的物质包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶(algin)、树胶和交联聚合物。称为“超级崩解剂”的这类崩解剂通常以低水平在固体剂型中使用，其用量一般为占剂型单位总重量的1-10％。超级崩解剂的实例有交联羧甲基纤维素(croscarmelose)、交联聚维酮和淀粉甘醇酸钠，三者分别代表交联纤维素、交联聚合物和交联淀粉的实例。EP 0301006公开了使用超级崩解剂来增强含有甲泼尼龙－一种糖皮质激素甾体化合物的片剂或胶囊制剂的溶解特性。
需要开发出其中片剂或胶囊能迅速崩解、且药剂易于溶解的制剂。当药剂是高度不溶和/或必须以高浓度剂型给药时，这方面就显得特别重要。
本发明涉及含有HIV药物efavirenz的新固体口服剂型制剂，其中所述制剂增强了efavirenz在胃肠道中的溶解速度，以改善efavirenz体内吸收的速度和程度、从而改善其疗效。
                      发明简述
本发明提供了含有非核苷类HIV逆转录酶抑制剂(NNRTI)药物efavirenz的改进固体剂型，其中所述剂型能迅速崩解和溶解、从而提高了制剂的治疗特性。本发明还提供了制备能将显著较高浓度efavirenz配制在单胶囊或片剂内的efavirenz的胶囊和片剂制剂的方法。
本发明的一个实施方案包括含有efavirenz的片剂或胶囊的制剂及其制备方法，其中是采用高剪切、湿法制粒步骤，在该湿法制粒步骤中使用非常高水平的超级崩解剂例如淀粉甘醇酸钠。
在制备含有efavirenz的片剂和胶囊的方法中，本发明另一实施方案在湿法制粒和干混合步骤中都使用超级崩解剂例如淀粉甘醇酸钠。在本发明制备方法优选的实施方案中，淀粉甘醇酸钠在湿法制粒步骤中的用量为约20％-约75％，其中所述百分比是按在该湿法制粒步骤中进行制粒的材料的总干燥重量计的。在湿法制粒步骤中，按在该湿法制粒步骤中进行制粒的材料的总干燥重量计，超级崩解剂组分最优选的用量为约20％-约55％。
在本发明另一实施方案中，按在该湿法制粒步骤中进行制粒的材料的总干燥重量计，湿法制粒步骤中efavirenz的用量可以为约25％-约80％。按在该湿法制粒步骤中诸成分的总干燥重量计，干物质成分的用量更优选为约45％-约80％。
在本发明中，在制备本发明胶囊或片剂的方法的湿法制粒步骤中优选使用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。优选将十二烷基硫酸钠溶于湿法制粒液体中。按在该湿法制粒步骤中进行制粒的材料的总干燥重量计，十二烷基硫酸钠的用量最优选为约0.1％-约5％。
                      发明详述
本发明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的efavirenz的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含efavirenz的压制片或胶囊，其中含有一种或多种能增加efavirenz在胃肠道中的溶解速度、从而改善efavirenz在体内吸收的速度和程度的崩解剂。本发明还涉及制备所述片剂或胶囊的方法。
本发明制剂中的活性组分是以治疗有效量存在的NNRTIefavirenz。US 5519021公开了制备efavirenz的方法。将US 5519021全文公开内容引入本发明以作参考。efavirenz是(s)6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。
除了该活性组分以外，固体剂型还含有许多称为赋形剂的其它组分。这些赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂(glidant)和崩解剂。稀释剂被用来赋予制剂体积以使片剂具有实用压制尺寸。稀释剂的实例有乳糖和纤维素。粘合剂是用来赋予粉状材料粘合特性，以确保片剂在压制后仍保持完整，以及改善粉末的自由流动性的试剂。粘合剂的典型实例有乳糖、淀粉和各种糖。润滑剂具有数种功能，包括防止片剂粘结到压片器械上，和改善压片或装胶囊前颗粒的流动性。润滑剂在大多数情况下是疏水性材料。过量使用润滑剂可导致制剂的崩解能力降低和/或延迟药物的溶解。助流剂是能改善颗粒材料流动性的物质。助流剂的实例包括滑石和胶态二氧化硅。崩解剂是加到制剂中以促进固体剂型在给药后破碎或崩解的物质或其混合物。起崩解剂作用的物质包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶(algin)、树胶和交联聚合物。称为“超级崩解剂”的这类崩解剂通常以低水平在固体剂型中使用，其用量一般为占剂型单位总重量的1-10％。交联羧甲基纤维素、交联聚维酮和淀粉甘醇酸钠分别代表交联纤维素、交联聚合物和交联淀粉的实例。淀粉甘醇酸钠在不到30秒内膨胀7-12倍，使含有它的颗粒有效地崩解。制粒是指通过将较小颗粒连续积聚来使制剂总体粒径增加的混合技术。湿法制粒是指通过将较小颗粒变湿来使其彼此粘结在一起而完成的制粒。新形成的较大颗粒在干燥后仍保持完整。在干法制粒中，较大颗粒是这样形成的：将干燥组分压缩，然后将该压缩材料碾磨成具有适当粒径的颗粒。
本发明的一个实施方案是制剂，以及制备片剂或胶囊的方法，其中是采用高剪切、湿法制粒步骤，在该湿法制粒步骤中使用非常高水平的超级崩解剂例如淀粉甘醇酸钠，然后进行加入另外量超级崩解剂的干混合步骤。在本发明中，按在湿法制粒步骤中所用的材料的总干燥重量计，超级崩解剂在该制备方法中的湿法制粒步骤中的用量优选为约20％-约75％。按在制备方法湿法制粒步骤中所有组分的总干燥重量计，超级崩解剂组分的用量更优选为约20％-约55％。按在该制备方法湿法制粒步骤中所有组分的总干燥重量计，在湿法制粒步骤中的HIV逆转录酶抑制剂的用量一般可以为约25％-约80％。按在该制备方法湿法制粒步骤中所有组分的总干燥重量计，该药物成分的用量更优选为约45％-约80％。还在该湿法制粒步骤中使用的物质是表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、或能改善药物可湿性的另一物质。按制剂组分的总重量计，表面活性剂组分的含量优选为约0.1％-约5％。该湿法制粒步骤后，将材料干燥，碾磨，并与其它组分例如稀释剂、助流剂、崩解剂和润滑剂干混合。然后将该干混合步骤所得混合物装入明胶胶囊壳体或压制成片。明胶胶囊可含有活性组分和粉状载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制备压制片。胶囊和片剂都可制成缓释产品，以在几个小时的时间内连续释放药物。可将压制片进行糖包衣或膜包衣，以掩饰不良味道和保护片剂不受大气影响，或者进行肠溶衣包衣以选择性地在胃肠道内崩解。Remington’s Pharmaceutical Science(Alfonso R.Gennaro ed.,ch.89,18th ed.1990)中详细地描述了使用用于这种目的的常规制药装置来制备固体剂型例如胶囊和压制片的技术。
在本发明一个方面，本申请人发现，淀粉甘醇酸钠能起粘附着efavirenz(在制备含有efavirenz的片剂或胶囊的方法的湿法制粒步骤期间)的高度可膨胀载体材料的作用。制粒是指通过将较小颗粒连续积聚来使制剂总体粒径增加的加工技术。湿法制粒是指通过将较小颗粒变湿来使其彼此粘结在一起而完成的制粒。新形成的较大颗粒在干燥后仍保持完整。在制备含有efavirenz的片剂或胶囊的方法的干混合步骤中，将颗粒外(extragranular)材料加到制粒中以赋予颗粒其它改善特征例如流动性和润滑性。将颗粒在混合物中均匀混合。
将efavirenz药物颗粒粘附到水合崩解剂淀粉甘醇酸钠上是通过在湿法制粒步骤中紧密混合而实现的。在本发明实施方案中，淀粉甘醇酸钠在湿法制粒步骤中的用量比其常规用量要高很多。在本发明中，按湿法制粒步骤中组分的总干燥重量计，湿颗粒优选含有约20％-约75％重量的淀粉甘醇酸钠，而淀粉甘醇酸钠在常规湿法制粒步骤中的用量为1-10％(《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，Ainley Wade和Paul J.Weller eds.,2d ed.1994；《制药工业理论与实践》(The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy),Leon Lachman,Herbert A.Lieberman,和Joseph L.Kanig eds.,3rd ed.1986；硬明胶胶囊中的崩解剂(Disintegrating Agents in Hard Gelatin Capsules),John E.Botzolakis和Larry L.Augsburger,《药物开发和制药工业》(DrugDevelopment and Industrial Pharmacy)14(1),29-41 1988)。在湿法制粒期间，efavirenz药物颗粒粘附到淀粉甘醇酸钠颗粒表面上。固体剂型崩解后，当这些颗粒暴露于胃肠道体液中时，淀粉甘醇酸钠迅速膨胀，并将所附着的efavirenz药物颗粒呈现到液体中，使efavirenz迅速溶解。
本发明提供了胶囊或压制片药物剂型，其中包含治疗有效量的efavirenz、并包含大于约10％重量的一种或多种崩解剂，所述百分比是按胶囊内含物总重量或片剂总重量计的。
本发明所用崩解剂优选选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮。
本发明中优选的崩解剂是改性淀粉。
本发明中更优选的崩解剂是改性淀粉淀粉甘醇酸钠。
在本发明中，胶囊制剂含有约5-约1000mg efavirenz/胶囊。
在本发明中，胶囊制剂优选含有约5-约500mg efavirenz/胶囊。
在本发明中，胶囊制剂优选含有约500-约1000mg efavirenz/胶囊。
在本发明中，胶囊制剂优选含有约25-约350mg efavirenz/胶囊。
在本发明中，胶囊制剂优选含有约50-约200mg efavirenz/胶囊。
本发明压制片含有约5-约800mg efavirenz/片。
本发明提供了包含下述组分的药物剂型：
(a)治疗有效量的efavirenz；
(b)表面活性剂；
(c)崩解剂；
(d)粘合剂；
(e)稀释剂；
(f)润滑剂；
(g)助流剂；和
(h)任选含有的其它可药用赋形剂；
其中所述崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮，并且按胶囊内含物或压制片的总干燥重量计，其含量为大于约10％(重量)。
本发明另一实施方案提供了制备固体剂型的方法，其中包括下述步骤：
(a)在高剪切制粒机中用十二烷基硫酸钠水溶液将efavirenz和颗粒内淀粉甘醇酸钠湿法制粒；
(b)将步骤(a)所得产物干燥；
(c)将步骤(b)所得产物碾磨；
(d)将步骤(c)所得产物与颗粒外淀粉甘醇酸钠以及其它可药用赋形剂干混合；和
(e)将步骤(d)所得产物装入胶囊或压制成片。
在本说明书中，下述术语和表达具有指定含义。
“淀粉甘醇酸钠”是指羧甲基淀粉钠。
“efavirenz”是指药物活性成分(s)6-氯-4-(环丙基乙炔基)-l,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。US 5519021描述了该化合物的合成方法，该文献引入本发明以作参考。
“治疗有效量”是表示足以产生所需药理效果的化合物的量。
本说明书所用术语“改性淀粉”是指通过乙酰化、氯化、酸水解、或酶作用而由淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉)衍生来的几种水溶性聚合物中的任何一种。
                          实施例
在本发明下述实施方案中，下述量的药物和其它组分是用标准制药技术合并在一起的。采用标准制药技术将所得制剂装入明胶胶囊壳体或压制成片。
实施例1：湿法制粒100mg胶囊制剂
制备方法：将efavirenz和颗粒内淀粉甘醇酸钠混合，然后加入十二烷基硫酸钠水溶液后进行湿法制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到合适的粒径分布，之后与其它组分混合。然后将该混合物装入两片硬明胶胶囊壳体中。
组分            每个胶囊中的含量      ％
efavirenz           100mg           39.06
十二烷基硫酸钠        5mg            1.95
含水乳糖             57mg           22.26
硬脂酸镁              4mg            1.56
淀粉甘醇酸钠(颗粒内) 80mg           31.25
淀粉甘醇酸钠(颗粒外) 10mg            3.91
胶囊总重量          256mg实施例2：湿法制粒100mg胶囊制剂
制备方法：用十二烷基硫酸钠水溶液将efavirenz和颗粒内淀粉甘醇酸钠制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到合适的粒径分布，之后与其它组分混合。然后将该混合物装入两片硬明胶胶囊壳体中。
组分                每个胶囊中的含量       ％
efavirenz               100mg             21.93
十二烷基硫酸钠            5mg              1.10
淀粉甘醇酸钠(颗粒内)        50mg        10.96
淀粉甘醇酸钠(颗粒外)        10mg         2.19
含水乳糖                   277mg        60.75
滑石                         8mg         1.75
胶态二氧化硅                 4mg         0.88
硬脂酸                       2mg         0.44
胶囊总重量                 456mg实施例3：湿法制粒300mg片剂制剂
制备方法：用十二烷基硫酸钠水溶液将efavirenz、淀粉甘醇酸钠和微晶纤维素制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到所需的粒径分布。将该混合物压制成片。如果需要的话，可将这些片剂包衣。
组分                  每片中的含量          ％
efavirenz               300mg             50.00
十二烷基硫酸钠           12mg              2.00
微晶纤维素              120mg             20.00
淀粉甘醇酸钠            120mg             20.00
含水乳糖                 42mg              7.00
硬脂酸镁                  6mg              1.00
片剂总重量              600mg
分析在上述制备过程中制得的胶囊和片剂样品。采用USP规定的操作分析胶囊和片剂。使用USP操作法仪器2(在1％十二烷基硫酸钠的蒸馏水溶液中、于37℃以50RPM速度划桨(paddle))进行溶解测试。
                    表1
              胶囊制剂溶解分析
实施例1胶囊制剂：
      时间(分钟)               ％溶解
        10                       82.9
        15                       94.6
        30                       98.5
        45                       99.3
        60                           99.6
                      表2
                片剂制剂溶解分析
实施例3片剂制剂：
      时间(分钟)                   ％溶解
        10                            78.0
        15                            91.5
        30                           100.0
        45                           102.1
        60                           102.9
分析在上述制备过程中制得的胶囊和片剂样品以确定剂型均一性。按照USP规定的准则测定胶囊和片剂的内含物均一性。结果如表3所示。本说明书所用“RSD”是指相对标准偏差，并且是依据USP的指导计算的。
                          表3
                    内含物均一性分析
实施例1胶囊：
内含物均一性   100.2+/-1.7％(平均+/-RSD)
实施例3片剂：
内含物均一性   104.3+/-0.7％(平均+/-RSD)

Claims (18)

1．胶囊或压制片药物剂型，其中包含治疗有效量的efavirenz和约10％重量以上的崩解剂，所述百分比是按该药物剂型总干燥重量计的。
2．权利要求1的胶囊或压制片，其中所述崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮。
3．权利要求2的胶囊或压制片，其中所述崩解剂选自一种或多种改性淀粉。
4．权利要求3的胶囊或压制片，其中所述改性淀粉是淀粉甘醇酸钠。
5．前述权利要求任一项的胶囊或压制片，其中所述胶囊或压制片是用包含efavirenz和一种或多种改性淀粉的湿法制粒步骤制得的，并且按该湿法制粒步骤中组分的总干燥重量计，改性淀粉在该湿法制粒步骤中的用量为约10％-约75％。
6．前述权利要求任一项的胶囊或压制片，其中按湿法制粒步骤中组分的总干燥重量计，改性淀粉在该制造方法的湿法制粒步骤中的用量为约20％-约55％。
7．前述权利要求任一项的胶囊，其中efavirenz在该药物剂型中的含量为约5-约1000mg。
8．前述权利要求任一项的胶囊，其中efavirenz在该药物剂型中的含量为约5-约500mg。
9．前述权利要求任一项的胶囊，其中efavirenz在该药物剂型中的含量为约500-约1000mg。
10．前述权利要求任一项的胶囊，其中efavirenz在该药物剂型中的含量为约25-约350mg。
11．前述权利要求任一项的胶囊，其中efavirenz在该药物剂型中的含量为约50-约200mg。
12．权利要求5-11任一项的压制片或胶囊，其中所述湿法制粒步骤是在十二烷基硫酸钠存在下进行的。
13．权利要求12的压制片或胶囊，其中按该湿法制粒步骤中组分的总干燥重量计，十二烷基硫酸钠的用量为约0.1％-约5％。
14．权利要求1的压制片，其中efavirenz在该药物剂型中的含量为约5-约800mg。
15．包含下述组分的药物剂型：
(a)治疗有效量的efavirenz；
(b)表面活性剂；
(c)崩解剂；
(d)粘合剂；
(e)稀释剂；
(f)润滑剂；
(g)助流剂；和
(h)任选含有的其它可药用赋形剂；
其中所述崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮，并且按胶囊内含物或压制片的总干燥重量计，崩解剂含量为约10％以上。
16．一种制备胶囊或压制片药物剂型的方法，所述药物剂型含有治疗有效量的efavirenz和占药物剂型总干燥重量约10％以上的淀粉甘醇酸钠，其中包括下述步骤：
(a)在十二烷基硫酸钠水溶液存在下将efavirenz和淀粉甘醇酸钠湿法制粒；
(b)将步骤(a)所得产物干燥；
(c)将步骤(b)所得产物碾磨；
(d)将步骤(c)所得产物与淀粉甘醇酸钠以及其它可药用赋形剂干混合；和
(e)将步骤(d)所得产物装入胶囊或压制成片。
17．权利要求16的方法，其中：(ⅰ)按该湿法制粒步骤中所有组分的总干燥重量计，步骤(a)中淀粉甘醇酸钠的用量为约20％-约75％；(ⅱ)按该干混合步骤中所有组分的总干燥重量计，步骤(d)中淀粉甘醇酸钠的用量为约1％-约10％。
18．权利要求16的方法，其中：(ⅰ)按该湿法制粒步骤中所有组分的总干燥重量计，步骤(a)中淀粉甘醇酸钠的用量为约20％-约55％；(ⅱ)按该干混合步骤中所有组分的总干燥重量计，步骤(d)中淀粉甘醇酸钠的用量为约2％-约4％。
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