CN1282479C - 一种治疗口腔粘膜病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于治疗口腔粘膜疾病的缓释口腔粘附片及其制备方法，含青黛、儿茶、冰片、甘草、麦冬、玄参及薄荷油的有效部位，与药用辅料混合后，具有清热泻火、凉血祛腐、养阴生肌，加速粘膜损害愈合，该中药缓释口腔粘贴片作用于口腔特定区域，不仅标本兼治，且能够控制药物释放，减轻药物毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于用于治疗口腔粘膜疾病的含中药复方有效部位的缓释口腔粘附片及其制备方法。
背景技术
口腔溃疡是常见的口腔粘膜疾病，多发病，具有周期性及烧灼性疼痛的特点，一旦在局部形成溃疡后，可继发感染，造成溃疡局部组织炎症和坏死，使病程延长，增加痛苦，故又属口腔科疑难杂病之一。现代医学认为其发病病因较为复杂，治疗上首选抗生素，维生素、止痛片等对症治疗方法，但疗效不佳，目前尚无理想的治疗方法。近年来，开发的***双层粘附型片剂治疗口腔溃疡取得了比较好的临床疗效。但由于***为激素类药物，副作用较大，不能长期大剂量使用。长期以来，中药治疗多通过散剂或粉剂喷入口腔，喷在粘膜上的药物，容易被唾液冲掉，作用时间短，同时病人颇感口腔不适，不易达到应有效果。高分子膜剂虽可初步解决作用时间短的问题，克服了散剂或粉剂粘附差的缺点，但是由于膜剂遇唾液融化较快，药物作用时间不理想且膜剂载药量有限，尤其是对中药复方治疗，用药量偏小不能达到理想的治疗效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题是根据“口疮”“口疳”发病机制，研究含中药复方有效部位的缓释口腔粘附片，其具有清热泻火，凉血祛腐、生肌敛疮的作用，通过清泻肝胆、心、脾、胃、上膈等内热，来达到养阴生肌，加速粘膜损害愈合，从而对口腔粘膜疾病标本兼治。该中药缓释口腔粘贴片，应能够粘附口腔特定区域，载药量大，作用时间长，同时控制药物释放，减轻药物毒副作用。本发明还包括研究含中药复方有效部位的缓释口腔粘附片的可工业化应用的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术解决方案。
一种治疗口腔粘膜病的药物组合物，主要由下述重量份的原料药制成：青黛2-4份、玄参1-3份、冰片0.5-1.5份。其中原料药的较好的用量为青黛3份、玄参2份、冰片1份。
前述药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取原料药青黛、玄参、冰片，备用；
b)将所述重量配比的玄参用水煎煮，加水量没过药面，过滤煎煮液，浓缩至50℃相对密度1.01-1.02时，加入乙醇使含醇量为25-35％，去除沉淀，上清液减压浓缩至浸膏；
c)浸膏加入青黛混合，干燥，得药粉；
d)药粉加入冰片，得到本发明药物组合物的活性组份。
前述的药物组合物，其中原料药还有儿茶0.5-1.5份、麦冬1-3份；其较好的重量配比为儿茶1份、麦冬2份。
所述药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取原料药青黛、玄参、冰片、儿茶、麦冬，以及按重量比计0.2-1.4份的填充剂，备用；
b)将所述重量比的玄参、麦冬用水煎煮，加水量没过药面；过滤煎煮液，浓缩至50℃相对密度1.01-1.02时，加入乙醇使含醇量达30％，去除沉淀，上清液减压浓缩至浸膏；
c)将浸膏加入青黛和儿茶，干燥得药粉；或者将浸膏加入填充剂中研磨后，加入青黛和儿茶，干燥得药粉；
d)药粉加入冰片，得到本发明药物组合物的活性组份。
所述的药物组合物，其中原料药还有甘草1-3份，薄荷油适量，以及药学上常用辅料NaHCO3、生物粘附材料与微晶纤维素，其制备方法包括下列步骤：
a)称取原料药青黛、玄参、冰片、儿茶、麦冬、甘草、薄荷油，以及填充剂、NaHCO3、微晶纤维素与生物粘附材料，备用；生物粘附材料选自羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K100M、卡波普934、羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素中的一种或二种；填充剂选自硫酸钙、淀粉、糊精、糖粉中一种或二种；
b)将所述重量配比的玄参、麦冬、甘草用水煎煮，加水量没过药面；过滤煎煮液，浓缩至50℃相对密度1.01-1.02时，加入乙醇使含醇量达30％，去除沉淀，上清液减压浓缩至浸膏；
c)浸膏加入填充剂研磨，加入青黛和儿茶，混合均匀，50℃减压干燥，得药粉；
d)按重量比，取药粉20～40％，NaHCO35～15％，生物粘附材料10～20％，微晶纤维素35～55％，混合制颗粒；
e)另取溶解于适量乙醇中的冰片和适量薄荷油，与步骤d)颗粒混匀；加入适量硬脂酸镁，压片。
所述药物组合物较好的制备方法是，按重量比，取其中步骤c)所得药粉25～35％，NaHCO38～12％，生物粘附材料12～18％，微晶纤维素40～50％，混合制颗粒，70℃烘干颗粒。
所述的药物组合物更为理想的制备方法是，按重量比，取其中步骤c)所得药粉30％，NaHCO310％，生物粘附材料14％，微晶纤维素45％，混合制颗粒，70℃烘干颗粒，将制得的颗粒过60目筛，筛下部分细粉，过筛后的颗粒与筛下的细粉分别备用；向细粉上喷溶解冰片乙醇液与适量薄荷油后，与过筛后的颗粒混匀，加入适量硬脂酸镁，混匀后压片。
本发明中青黛为君药，其具有“清热解毒，凉血散肿”作用。儿茶有“收湿敛疮，生肌止血”的作用。麦冬、玄参是“养阴扶正”的要药，为本发明治本的一个主要因素，所含的皂甙、环烯、醚萜甙等是有效部位。本发明方中玄参为臣药，麦冬辅助玄参“养阴扶正”。方中青黛与儿茶含有易挥发、降解成分，且这几味药临床多用于外用，故不需提取，直接加入浸膏中制备药粉。甘草、玄参、麦冬等药材体积较大，其有效成分多为水溶性，工艺采用水提取，适当浓缩后醇沉除杂质浓缩后与青黛、儿茶混合制成药粉，而冰片、薄荷油属于易挥发性成分，故在与药粉混合后期以乙醇溶解后喷于干颗粒上。
本发明制得的粘附片大小适中，无明显的异物感，使用方便，在口腔中可以停留1小时左右。延长了治疗时间且易被病人接受。
本发明分别对粘附片体外粘附力测定，药粉、粘附材料、微晶纤维素、NaHCO3采用正交设计筛选，以体外粘附力和外观指标(硬度、片子外观等)为指标(采用综合评分法)。
正交实验结果较佳工艺处方重量比为：药粉20～40％，NaHCO35～15％，生物粘附材料10～20％，微晶纤维素35～55％，硬脂酸镁适量。硬脂酸镁是压片时常规使用的辅料，这里所述适量是指常规压片所使用的量。药粉、NaHCO3、生物粘附材料、微晶纤维素更为理想的重量比为：药粉25～35％，NaHCO38～12％，生物粘附材料12～18％，微晶纤维素40～50％。加入NaHCO3可以中和药物中的酸性成分，改善口感。
本发明中药缓释口腔粘附片的药效学研究
实验方法参见：陈奇主编《中药药理研究方法学》人民卫生出版社，北京，2000、P362，337；国家药品监督管理局，中药新药研究的技术要求，(药理学研究)1999，P23
本发明口腔粘附片：灰色中药复方贴片，规格0.05g(按生药量计算)，批号：020606临用前用蒸馏水配成所需浓度。
西瓜霜喷雾剂：桂林三金药业集团公司，批号：020113
阿斯匹林：南京制药厂，批号：010723
盐酸环丙沙星：浙江新昌制药厂，批号：020304
双黄连粉针剂：哈尔滨松花江制药厂，批号：000321
1、口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显减轻小鼠腹腔蓝染程度，具有降低小鼠腹腔毛细血管通透性作用(P＜0.05，P＜0.01)。对二甲苯致小鼠耳廓肿胀，分别采用称重法和测厚法，结果显示，口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组均能明显减轻二甲苯致小鼠耳廓肿胀和降低小鼠耳廓毛细血管通透性的作用(p＜0.05，p＜0.01)，表明口腔粘附片具有显著的抗炎作用。
对小鼠腹腔毛细血管的通透性影响：取ICR小鼠50只，随机分5组，每组10只，18-22g，雌雄各半。(1)空白对照组：等量NS，(2)阿斯匹林组：0.2g/kg，(3)口腔粘附片I组：0.5g/kg，0.025g/ml，(4)口腔粘附片II组：1.0g/kg，0.055g/ml，(5)口腔粘附片III组：2.0g/kg，0.1g/ml，以上各组小鼠均灌胃给药，灌胃容量20ml/kg，1次/天×5天，末次给药后1小时，尾静脉注入0.5％伊文思蓝生理盐水溶液0.1ml/10g鼠重，随即注入(IP)0.7％醋酸10ml/kg，，30分钟后处死动物，用5mlNS冲洗腹腔，吸取腹腔液，2000rpm离心5分钟，取上清液于7550分光光度计590nm处测定其OD值，结果见表1：
表1.口腔粘附片对小鼠腹腔毛细血管通透性影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | OD值 | t值 | P值 |
| 空白对照组阿斯匹林组口腔粘附片I组口腔粘附片II组口腔粘附片III组 | -0.20.51.02.0 | 1010101010 | 0.671±0.2060.315±0.1340.438±0.0690.442±0.1770.331±0.115 | 4.363.382.664.59 | ＜0.01＜0.01＜0.05＜0.01 |
实验结果显示：口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组对醋酸所致毛细血管通透性增高具有降低作用。表明：口腔粘附片具有较好的抗炎作用。
对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响：取ICR小鼠50只，随机分5组，每组10只，18-22g，雄性。(1)空白对照组：等量NS，(2)阿斯匹林组：0.2g/kg，(3)口腔粘附片I组：0.5g/kg，0.025g/ml，(4)口腔粘附片II组：1.0g/kg，0.055g/ml，(5)口腔粘附片III组：2.0g/kg，0.1g/ml，以上各组小鼠均灌胃给药，灌胃容量20ml/kg，1次/天×5天，结果见表2。
表2：口腔粘附片对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(X±S)称重法
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 两耳差值×10-2 | t值 | p值 |
| 空白对照组阿斯匹林组：口腔粘附片I组口腔粘附片II组口腔粘附片III组 | -0.2g0.51.02.0 | 1010101010 | 1.80±0.291.28±0.321.34±0.401.07±0.451.20±0.42 | 3.712.884.293.75 | ＜0.01＜0.05＜0.01＜0.01 |
与生理盐水组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
实验结果显示：口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显减轻二甲苯所致小鼠耳廓的肿胀程度，表明：口腔粘附片具有较强的抗炎作用。
2、口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显延长热刺激所致小鼠的痛觉反应时间(P＜0.05，P＜0.01)，呈一定的量效关系，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能显著减少醋酸所致小鼠扭体反应的次数(P＜0.05)，表明口腔粘附片具有较好的镇痛作用。
热板法：取ICR小鼠50只，随机分5组，每组10只，18-22g，雌性。(1)空白对照组：等量NS，(2)阿斯匹林组：0.2g/kg，(3)口腔粘附片I组：0.5g/kg，0.025g/ml，(4)口腔粘附片II组：1.0g/kg，0.055g/ml，(5)口腔粘附片III组：2.0g/kg，0.1g/ml，以上各组小鼠均灌胃给药，灌胃容量20ml/kg，1次/天×5天，末次给药15分钟，30分钟，60分钟，90分钟，120分钟将小鼠置55℃±0.5℃热板上，测定痛阈值(如60秒内小鼠不添后足，将小鼠取出，以60秒计算)，比较各组间差异，结果见表3。
表3：口腔粘附片的镇痛作用(热板法)(X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 不同时间痛阈值(min) | ||||
| 15’ | 30’ | 60’ | 90’ | 120’ | ||
| 空白对照组：阿斯匹林组粘附片I组粘附片II组粘附片III组 | -0.20.51.02.0 | 13.0±3.1324.6±14.5922.4±5.8330.5±16.57**31.7±14.56** | 19.5±6.0937.7±15.07**34.9±16.98*38.7±15.65**36.1±13.22** | 20.25±5.5735.3±16.67*36.3±17.04*41.1±19.52**43.2±17.11** | 22.7±6.2638.9±14.92*33.66±12.5842.2±18.45**43.1±15.98** | 28.0±12.2335.33±15.7534.5±16.5841.4±16.3236.5±13.64 |
与生理盐水组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
扭体法：取ICR小鼠50只，随机分5组，每组10只，18-22g，雌雄各半。各组小鼠均灌胃给药，灌胃容量20ml/kg，1次/天×5天，末次给药30分钟后，各鼠腹腔注射0.5％醋酸溶液0.2ml/只，观察10分钟内各鼠出现扭体反应的次数，并计算抑制百分率，结果见表4。
表4：口腔粘附片的镇痛作用(扭体法)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 扭体次数(15分钟内) | 抑制率(％) |
| 空白对照组：阿斯匹林组：口腔粘附片I组口腔粘附片II组口腔粘附片III组 | -0.20.51.02.0 | 1010101010 | 18.8±7.2911.3±3.55*12.5±6.9210.0±5.77*10.5±4.01* | 39.8933.5146.8144.14 |
实验结果显示：口腔粘附片1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明减少醋酸所至小鼠扭体反应次数，扭体反应抑制率分别为46.1和47.4％，与空白对照组比较*P＜0.05表明：口腔粘附片具较好的镇痛作用。
3、口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显增进实验性口腔溃疡大鼠的进食量和体重。与模型组比较具有显著差异(P＜0.05，P＜0.01)，并可降低口腔溃疡大鼠血中白细胞数量和中性粒细胞数(P＜0.01)。促进溃疡愈合(P＜0.01)，病理组织学检查显示：各剂量组均可使粘膜溃疡面缩小，病理变化较模型组明显减轻。表明口腔粘附片具有治疗口腔溃疡的作用。
实验性大鼠口腔溃疡模型的建立：取SD大鼠，雌雄兼用，用一根15cm长滴管，下端内径2mm，内置小棉球，使小棉球底部与玻璃管下口平，继而在管内滴加90％石炭酸溶液至刚浸透小棉球，将置有石炭酸的滴管下端与大鼠左右侧颊粘膜处接触30秒，既见该区域有直径约2mm的白色损害，次日肉眼可见大鼠***边潮湿，流口水，颊粘膜处红肿，既造膜成功。
口腔粘附片对口腔溃疡大鼠的治疗作用：取造膜成功的大鼠50只，未造膜大鼠10只，随机分6组，(1)空白对照组：0.5％CMC-Na，(2)模型对照组：0.5％CMC-Na，(3)西瓜霜组4.0g/kg，(4)口腔粘附片I组：0.5g/kg，0.025g/ml，(5)口腔粘附片II组：1.0g/kg，0.055g/ml，(6)口腔粘附片III组：2.0g/kg，0.1g/ml，以上各组大鼠于造膜第2天开始，于溃疡局部给药，2次/天×5天，实验中，每天观察大鼠溃疡愈合情况，进食量及体重，第6天处死各组大鼠，取血查白细胞总数及分类，取造膜颊粘膜，作病理组织学检查。实验结果显示：
造膜后模型组大鼠因口腔溃疡处疼痛，进食量明显减少．而口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能增进口腔溃疡大鼠的进食量，与模型组比较差异显著，表明：口腔粘附片能减轻口腔溃疡大鼠的疼痛，具有促进溃疡愈合的作用。
造膜后模型组大鼠体重降低较为明显，口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组体重未见明显降低，与造膜前比较，体重减轻百分率分别为0.03％，0.005％.但与模型组比较未见明显差异。(P＞0.05)
口腔粘附片0.5g/kg，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组可明显降低口腔溃疡大鼠白细胞总数，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组还可降低中性白细胞数，表明：口腔粘附片的抗炎作用可促使大鼠的口腔溃疡炎性细胞数减少，加快口腔溃疡的愈合。
口腔粘附片1.0g/kg和2.0g/kg剂量组可以促进口腔溃疡大鼠溃疡的愈合，与模型组比较差异显著，表明：愈溃疡具有治疗口腔溃疡的作用。
4、体外抑菌试验显示：口腔粘附片对标准菌株金黄色葡萄球菌、短小芽孢杆菌、枯草杆菌、藤黄微球菌和临床分离菌株金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、不动杆菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、乙型链球菌、肺炎双球菌、链球菌、阴沟杆菌、产气杆菌、洋葱假单孢杆菌、溶葡萄球菌等具有抑制作用。表明口腔粘附片具有体外抑菌作用。MIC为6.25mg/ml～25.0mg/ml。
表5、口腔粘附片的体外抗菌活性
| 菌株 | MIC | |
| 口腔粘附片(mg/ml) | 环丙沙星(ug/ml) | |
| 肺炎双球菌02-1人葡萄球菌02-1表葡萄球菌02-1金黄色葡萄球菌02-1金黄色葡萄球菌02-2金黄色葡萄球菌02-3中葡萄球菌02-1中葡萄球菌02-2肺炎克雷百氏菌02-1肺炎克雷百氏菌02-2肺炎克雷百氏菌02-3阴沟杆菌02-1阴沟杆菌02-2溶葡萄球菌02-1大肠杆菌02-1大肠杆菌02-2大肠杆菌02-3奇变杆菌02-1奇变杆菌02-2不动杆菌02-1不动杆菌01-1链球菌01-1短小芽孢杆菌(标准)乙型链球菌01-1藤黄微球菌(标准)大肠杆菌01-4金黄色葡萄球菌(标准)哈夫利亚杆菌01-1变形杆菌01-1板畸杆菌01-1科代葡萄球菌01-1洋葱假单孢杆菌01-1产硷杆菌01-1产气杆菌01-1聚团杆菌 | 12.52512.56.2512.512.52525100100506.256.256.2550100506.256.256.25506.256.256.2525506.252525505012.56.255025 | 0.03130.250.1250.51.00.252.00.250.06250.03130.03132.01.08.02.02.02.00.250.251.01.00.1250.1250.1250.1252.01.01.01.00.1250.1250.03138.08.00.25 |
5、体内抑菌试验显示，口腔粘附片2.0g/kg剂量组对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡具有明显的保护作用，保护率达52.63％(P＜0.05)，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组可明显延长金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活天数，口腔粘附片1.0g/kg和2.0g/kg剂量组对乙型链球菌感染小鼠死亡具有明显的保护作用，保护率达52.63％和57.89(P＜0.05)，并可明显延长乙型链球菌感染小鼠的存活天数，表明口腔粘附片具有一定的体内抗菌作用。
对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用：取ICR小鼠114只，随机分6组，每组20只，18-22g，雌雄兼用。(1)空白对照组：等量NS，(2)模型对照组：等量NS，(3)双黄连组：20ml/kg，(4)口腔粘附片I组：0.5g/kg，0.025g/ml， (5)口腔粘附片II组：1.0g/kg，0.05g/ml，(6)口腔粘附片III组：2.0g/kg，0.1g/ml，以上各组小鼠均灌胃给药，灌胃容量20ml/kg，1次/天×5天，给药3天后，各鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌培养液0.5ml/只，继续给药2天，观察7天内动物死亡的情况，结果见表6。
表6：口腔粘附片对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 死亡动物数(只) | 保护率(％) | 存活天数(X±S) |
| 空白对照组模型对照组：双黄连组口腔粘附片I组口腔粘附片II组口腔粘附片III组 | --20ml0.51.02.0 | 191919191919 | 0171012119 | 15.747.3*36.842.152.6* | 2.00±1.784.00±2.873.37±2.793.79±2.78*4.32±2.85** |
实验结果显示：口腔粘附片组2.0g/kg剂量组能明显降低金黄色葡萄球菌感染小鼠的死亡率，保护率为52.6％，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显延长金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活天数，提示：口腔粘附片具有一定的体内抗菌作用。
对乙型链球菌感染小鼠的保护作用：取ICR小鼠114只，随机分6组，每组19只，18-22g，雌雄兼用。(1)空白对照组：等量NS，(2)模型对照组：等量NS，(3)双黄连组：20ml/kg，(4)口腔粘附片I组：0.5g/kg，0.025g/ml，(5)口腔粘附片II组：1.0g/kg，0.05g/ml，(6)口腔粘附片III组：2.0g/kg，0.1g/ml，以上各组小鼠均灌胃给药，灌胃容量20ml/kg，1次/天×5天，5天，给药3天后，各鼠腹腔注射乙型链球菌菌液0.5ml/只，继续给药2天，观察7天内动物死亡的情况，结果见表7。
表7：口腔粘附片对乙型链球菌感染小鼠的保护作用
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 死亡动物数(只) | 保护率(％) | 存活天数(X±S) |
| 空白对照组：模型对照组：双黄连组口腔粘附片I组口腔粘附片II组口腔粘附片III组 | --20ml0.51.02.0 | 191919191919 | 01691198 | 15.7852.6342.1152.63*57.89* | 2.21±2.124.37±2.793.74±2.814.32±2.85*4.63±2.79* |
实验结果显示：口腔粘附片组1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显降低乙型链球菌感染小鼠的死亡率，保护率为52.63％和57.89％，1.0g/kg和2.0g/kg剂量组能明显延长乙型链球菌感染小鼠的存活天数，提示：口腔粘附片具有一定的体内抗菌作用。
6、口腔粘附片小鼠经口给药未能测出LD50，小鼠经口最大给药量试验结果表明，20只小鼠给药后无明显毒性反应，1周内无死亡，因此，口腔粘附片经口给药的小鼠最大给药量为40.0g/kg。如按临床1日口服0.051g/kg计算，则该药的小鼠1日灌胃药量为临床1日口服量的784.3倍，即等效剂量的71.3倍。
7、口腔粘附片对豚鼠的粘膜毒性试验：口腔粘附片1.02g/kg、2.04g/kg和4.08g/kg剂量组，给豚鼠颊粘膜给药后24小时及7天均未见粘膜局部红肿、糜烂，镜下复层扁平上皮细胞未见变性、出血、炎细胞浸润等病理变化。实验结果显示口腔粘附片对豚鼠粘膜未见明显的毒性和刺激性，口腔粘附片用于粘膜组织是安全的。
具体实施方式
药材、制剂辅料均为市售。青黛、甘草、麦冬、玄参：经与对照品按药典相关项下有关性状和理化检验方法作对照检验鉴别，符合中国药典(2000年版)的要求。儿茶、冰片：经与对照品按药典儿茶作性状和理化等方法对照检验，符合***进口药材部标准．(2000年版)．相关项有关鉴别要求。羟丙基甲基纤维素(K15M、K100M)与卡波普934购于上海华元医药化工科贸公司；羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素购于上海化学试剂采购供应站。
实施例1：
原料药：青黛120g、儿茶40g、冰片40g、甘草80g、麦冬80g、玄参80g、薄荷油适量。
制剂辅料：CaSO4 33.3g、NaHCO3 33.3g、微晶纤维素(微晶纤维素)150g、卡波普934p 28.6g、羟丙基甲基纤维素(K100M)15.4g、硬脂酸镁适量。
共制口腔粘附片1000片。临床上具有清热泄火、凉血祛腐、养阴生肌之功效，主要用于治疗复发性口腔溃疡。成人及12岁以上儿童每日2次，每次2-3片，急性发作及重症时，可增至每日3次，每次2-3片。
按处方称取甘草、麦冬、玄参加入10倍量水浸泡，煎煮3次。煎煮液过滤，浓缩至相对密度1.01-1.02(50℃)，乙醇沉淀，静置24小时，抽滤，上清液回收乙醇，减压浓缩至稠浸膏，备用。
取稠浸膏加入CaSO4研磨均匀，再加入处方量青黛、儿茶，混合均匀，减压干燥。取制得的干燥药粉研磨过200目筛备用。
取前述制得的药粉加入处方量的微晶纤维素、NaHCO3、生物粘附材料混匀。18目筛制粒。制得的颗粒烘干，整粒，备用。
将制得的颗粒过60目筛，筛出部分细粉。另取处方量冰片，溶解在适量乙醇中，所述乙醇可以是95％乙醇，所述乙醇的适量，指能够溶解处方量冰片的乙醇量，这是本领域常规操作。取适量薄荷油，喷于细粉上，与其余颗粒混匀。加入适量硬脂酸镁，混匀后压片。本发明中用薄荷油为矫味剂，其用量为适量。
本品为灰白色素片；具薄荷气，味微甘、辛凉。符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IL)。
口腔粘附片稳定性根据《中药新药研究指南》(药学)制定的项目，重点考察室温放置0、1、2、3、6个月的外观色泽崩解时相，含量，性状，鉴别等，其主要成分靛蓝含量无明显变化，崩解时相一致，鉴别均为阳性反应，结果表明，该制剂在室温下放置稳定。
体外粘附力测定(共测定5片)：73g，75g，76g，72g，70g
口腔内滞留实验：本片用药后可粘附于口腔局部粘膜，不受说话、进食、进水等口腔运动对其粘附性的影响，粘附片在口腔中缓慢溶蚀，可持续停留0.5-1hr。
实施例2：
原料药：青黛200g、儿茶50g、冰片50g、甘草100g、麦冬100g、玄参100g、薄荷油适量。
制剂辅料：CaSO4 30.3g、NaHCO3 20.3g、微晶纤维素130g、羟丙基纤维素36.6g、羧甲基纤维素钠18.4g、硬脂酸镁适量。
甘草、麦冬、玄参水煎醇沉后的浸膏，加硫酸钙，加青黛、儿茶制成药粉；药粉加微晶纤维素、碳酸氢钠、生物粘附材料羟丙基纤维素与羧甲基纤维素钠后，制粒；加冰片、薄荷油后，加硬脂酸，压片。
详细制备与测定方法同实施例1。符合中国药典2000年版一部附录IL片剂项下有关的各项规定。
实施例3：
原料药：青黛400g、儿茶150g、冰片150g、甘草300g、麦冬300g、玄参300g、薄荷油适量。
制剂辅料：CaSO4 35.3g、NaHCO3 28.3g、微晶纤维素165g、卡波普934p 34.6g、羟丙基甲基纤维素(K15M)15.4g、硬脂酸镁适量。
甘草、麦冬、玄参水煎醇沉后的浸膏，加硫酸钙、青黛、儿茶制成药粉；药粉加微晶纤维素、碳酸氢钠、生物粘附材料卡波普934p与羟丙基甲基纤维素后，制粒；加冰片、薄荷油后，加硬脂酸，压片。
详细制备与测定方法同实施例1。符合中国药典2000年版一部附录IL片剂项下有关的各项规定。
实施例4：
原料药：青黛120g、儿茶40g、冰片40g、甘草80g、麦冬80g、玄参80g、薄荷油适量。
制剂辅料：CaSO4 33.3g、NaHCO3 27.3g、微晶纤维素145g、卡波普934p 28.6g、羟丙基纤维素18.4g、硬脂酸镁适量。
甘草、麦冬、玄参水煎醇沉后的浸膏，加硫酸钙，加青黛、儿茶制成药粉；药粉加微晶纤维素、碳酸氢钠、生物粘附材料卡波普934p与羟丙基纤维素后，制粒；加冰片、薄荷油后，加硬脂酸，压片。
详细制备与测定方法同实施例1。符合中国药典2000年版一部附录IL片剂项下有关的各项规定。
实施例5：
原料药：青黛120g、儿茶40g、冰片40g、甘草80g、麦冬70g、玄参85g、薄荷油适量。
制剂辅料：CaSO4 29.3g、NaHCO3 31.3g、微晶纤维素160g、卡波普934p 30.6g、羧甲基纤维素15.4g、硬脂酸镁适量。
甘草、麦冬、玄参水煎醇沉后的浸膏，加硫酸钙，加青黛、儿茶制成药粉；药粉加微晶纤维素、碳酸氢钠、生物粘附材料卡波普934p与羧甲基纤维素后，制粒；加冰片、薄荷油后，加硬脂酸，压片。
详细制备与测定方法同实施例1。经检测符合中国药典2000年版一部附录IL片剂项下有关的各项规定。
Claims (11)
1、一种治疗口腔粘膜病的药物组合物，由下述重量份的原料药制成：青黛2-4份、玄参1-3份、冰片0.5-1.5份。
2、权利要求1的药物组合物，其中原料药的用量为青黛3份、玄参2份、冰片1份。
3、权利要求1或2的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取原料药青黛、玄参、冰片，备用；
b)将所述重量配比的玄参用水煎煮，加水量没过药面，过滤煎煮液，浓缩至50℃相对密度1.01-1.02时，加入乙醇使含醇量为25-35％，去除沉淀，上清液减压浓缩至浸膏；
c)浸膏加入青黛混合，干燥，得药粉；
d)药粉加入冰片，得到本发明药物组合物的活性组份。
4、权利要求1所述的药物组合物，其中原料药还有：儿茶0.5-1.5份、麦冬1-3份。
5、权利要求4所述的药物组合物，其中各原料药用量为：儿茶1份、麦冬2份。
6、权利要求4或5所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取原料药青黛、玄参、冰片、儿茶、麦冬，以及按重量比计0.2-1.4份的填充剂，备用；
b)将所述重量比的玄参、麦冬用水煎煮，加水量没过药面；过滤煎煮液，浓缩至50℃相对密度1.01-1.02时，加入乙醇使含醇量达30％，去除沉淀，上清液减压浓缩至浸膏；
c)将浸膏加入青黛和儿茶，干燥得药粉；或者将浸膏加入填充剂中研磨后，加入青黛和儿茶，干燥得药粉；
d)药粉加入冰片，得到本发明药物组合物的活性组份。
7、权利要求4所述的药物组合物，其中原料药还有甘草1-3份，薄荷油适量，以及药学上常用辅料NaHCO3、生物粘附材料与微晶纤维素。
8、权利要求7所述的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)称取原料药青黛、玄参、冰片、儿茶、麦冬、甘草、薄荷油，以及填充剂、NaHCO3、微晶纤维素与生物粘附材料，备用；
b)将所述重量配比的玄参、麦冬、甘草用水煎煮，加水量没过药面；过滤煎煮液，浓缩至50℃相对密度1.01-1.02时，加入乙醇使含醇量达30％，去除沉淀，上清液减压浓缩至浸膏；
c)浸膏加入填充剂研磨，加入青黛和儿茶，混合均匀，50℃减压干燥，得药粉；
d)按重量比，取药粉20～40％，NaHCO35～15％，生物粘附材料10～20％，微晶纤维素35～55％，混合制颗粒；
e)另取溶解于适量乙醇中的冰片和适量薄荷油，与步骤d)颗粒混匀；加入适量硬脂酸镁，压片。
9、权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其中生物粘附材料选自羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K100M、卡波普934、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或二种；填充剂选自硫酸钙、淀粉、糊精、糖粉中一种或二种。
10、权利要求8所述的药物组合物的制备方法，按重量比，取其中步骤c)所得药粉25～35％，NaHCO3 8～12％，生物粘附材料12～18％，微晶纤维素40～50％，混合制颗粒，70℃烘干颗粒。
11、权利要求10所述的药物组合物的制备方法，按重量比，取其中步骤c)所得药粉30％，NaHCO310％，生物粘附材料14％，微晶纤维素45％，混合制颗粒，70℃烘干颗粒，将制得的颗粒过60目筛，筛下部分细粉，过筛后的颗粒与筛下的细粉分别备用；向细粉上喷溶解冰片乙醇液与适量薄荷油后，与过筛后的颗粒混匀，加入适量硬脂酸镁，混匀后压片。
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