CN1278718C - 预防和治疗肠粘连的中药复方制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及预防和治疗肠粘连的中药复方制剂及制备方法。本发明公开的预防和治疗肠粘连的中药复方制剂由含有大黄、枳实、厚朴、芒硝、莱服子活性成分的提取物与药用辅料组成的口服制剂。本发明药物具有通里攻下、健脾燥湿、行气止痛之功能，主要用于治疗腹部手术后及单纯性粘连性肠梗阻引起的腹痛、腹胀、呕吐、便闭等症；并有预防腹部术后肠粘连的作用。

Description

预防和治疗肠粘连的中药复方制剂及其应用

技术领域：

本发明涉及中药制剂及制备方法，具体涉及预防和治疗肠粘连的中药复方制剂及其应用。

背景技术：

腹部手术后，由于手术创伤，异物刺激及病变等因素，极易造成细胞炎变、水肿、纤维素渗出进一步形成索带，而且胃肠功能在一段时间内处于紊乱、麻痹状态，这样极易造成肠粘连引发粘连性肠梗阻的发生，会出现腹痛、腹胀、呕吐、便闭等症。

祖国医学认为六腑以通为用，不能则痛。若因气滞、血瘀、痰湿邪热瘀阻，导致腑气不通，气机失常，脾气不升，胃气不降，大肠传导失司，临床上则会出现痛、胀、叶、闭等症。肠梗阻是外科的一种常见病，而粘连性肠梗阻又在肠梗阻发病中占70％以上。为了有效地预防肠粘连的发生，多年来，人们虽采用诸如减少手术中对肠管及邻近脏器浆膜的损伤、手术中操作轻柔以及术中使用抗凝剂、激素类药物等办法，但结果均不理想。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是利用中医理论提供一种具有通里攻下、行气止痛、健脾燥湿功能的，治疗腹部手术后及单纯性粘连性肠梗阻引起的腹痛、腹胀、呕吐、便闭等症的新型中药复方制剂。

本发明公开的预防和治疗肠粘连的中药复方制剂由含有大黄、枳实、厚朴、芒硝、莱菔子活性成份的提取物与药用辅料组成的口服制剂。

所述的活性成份配方中至少含2～20％(W/W)大黄、4～25％(W/W)枳实、4～25％(W/W)厚朴、2～20％(W/W)芒硝、4-25％(W/W)莱菔子；配方中其余组份选自补脾益气、扶助损伤之正气，调和诸药作用的药物，如白术、茯苓、泽泻、赤芍、甘草等。

本发明优选的活性成份重量百分比配方为大黄2～20％、枳实4～25％、厚朴4～25％、芒硝2～20％、莱菔子4～25％、白术8～20％、茯苓10～26％、赤芍10～26％、泽泻8～20％、甘草8～20％。

本发明所述的口服制剂是指医学上可接受的各种制剂形式，如颗粒剂、片剂、胶囊剂等；所述的药用辅料为常规的制剂辅料。

本发明所要解决的另一技术问题是公开上述中药复方制剂的制备方法。

本发明公开的预防和治疗肠粘连的中药复方制剂的制备包括下列步骤：

大黄、厚朴采用渗漉法，用60％乙醇渗漉，收集85％倍量的初漉液；续漉液减压回收乙醇至流浸膏，备用；枳实、白术提取挥发油，挥发油用β-环糊精包含；药渣与其余药材加水煎煮二次，滤过，滤液与提取挥发油蒸馏后的水溶液合并，浓缩至流浸膏，加适量乙醇醇沉，上清液减压回收乙醇至流浸膏，与大黄、厚朴流浸膏及芒硝混合，真空干燥至干，粉碎成细粉，与β-环糊精包含物及适量糊精混合，加入大黄、厚朴初漉液，得活性成分提取物，然后按常规方法制成口服制剂如颗粒剂、片剂、胶囊剂等。

本发明所要解决的再一技术问题是公开上述中药复方制剂在制备预防和治疗肠粘连药物中的应用。

本发明药物具有通里攻下、健脾燥湿、行气止痛之功能，主要用于治疗腹部手术后及单纯性粘连性肠梗阻引起的腹痛、腹胀、呕吐、便闭等症；并有预防腹部术后肠粘连的作用。

按中医的理论体系可以把粘连性肠梗阻分为三型：痞结型、瘀结型、疽结型。本发明制剂可用于治疗痞结型而出现的腹痛、腹胀、便闭、矢气不通、恶心呕吐，舌质红、苔白或厚腻、脉沉弦等症。

使用剂量为每次服用相当于生药量31g，每日二次。

腹部手术后，由于手术创伤，异物刺激及病变等因素，胃肠功能在一段时间内处于紊乱、麻痹状态，往往出现腹痛、腹胀、恶心呕吐、便闭等证；此种状态如不能及时纠正，浆膜下***释放血管活性物质，使毛细血管扩张，通透性增加，含大量纤维蛋白原的体液参出，即而凝固成纤维素性疏松粘连，将相邻脏器的浆膜面粘在一起。如果纤维素性粘连被吸收就会有成纤维细胞和血管生成，进而形成牢固的纤维性粘连。由于肠粘连造成肠腔狭窄，传导通路不畅又可形成粘连性肠梗阻。祖国医学认为，腹部属中焦范畴，内含脾胃、大肠小肠、胆、膀胱等脏腑。“六腑者，传化物而不藏，故实而不能满”。六腑以通为用，不通则痛。若肠胃湿热蕴结，金刀所致血瘀或先天异常复感饮食不节、劳累过度致使气机痞塞，升降失常则会出现气滞腑实证。临床上往往会出现腹痛、腹胀痞满、便闭，矢气不通，恶心呕吐、舌质红、舌苔白或厚腻，脉沉弦等症。手术这种外在的机械因素，对人体正气也是一种损伤，所以治疗术后所引发的气滞实证当通里攻下、行气止痛、健脾燥湿。

本发明制剂处方中大黄，苦寒，入脾、胃、大肠经。泻下攻积导滞，“荡涤肠胃，推陈致新”(《本经》)，“直降下行，走而不守”(《药品化义》)，以逐实邪，使腑气得通，故为君药。枳实，苦微寒，入脾胃经。破气散积消痞，“除寒热结”(《本经》)；厚朴，苦、辛、温，入脾、胃、大肠经，行气导滞。味苦下气，性温而行散。即能除胃中滞气，又能燥脾之湿，散满除胀。芒硝，辛、咸、苦、寒、入胃、大肠、三焦经。润燥软坚，亦“涤肠中宿垢”(《珍珠囊》)。莱菔子，辛、甘、平、入脾、胃经，长于顺气开郁，消食除胀。上四味共为臣药，助君药以增通攻下、行气导滞、消痞除胀之功效。臣药中前三味药与君药大黄合为大承气汤，乃通里攻下之名方。手术必伤及正气，通腑泻下之品必损及脾胃之气，故方中用白术，取其味苦，而甘温之性，健脾益气，且能“除湿……消痰”(《珍珠囊》)；茯苓，甘平，健脾补中，亦消“隔中痰水”(《名医别录》)；泽泻，甘寒，利水渗湿，又有“养五脏，益气力”《本经》之效；赤芍，“下气……通顺血脉”(《本草品汇精要》)，行血气而缓疼痛。上四药为佐药，即能辅佐君臣之药补脾益气，扶助损伤正气，缓解药物峻猛之性，又能协助君臣之药祛除痰湿瘀邪。甘草，甘平，调和诸药，为使药，“热药得之缓其热，寒性得这之缓其寒，寒热相杂者，用之得其平”。

该方配伍可谓攻补兼施，标本兼治，配方得当，共奏通里攻下，行气止痛，健脾燥湿之功能。因而能达到无粘连梗阻可防，有粘连梗阻可治之目的。

用本发明制剂进行有关毒理、药效和临床试验：

一、急性毒性试验

以496g·kg^-1(折合成生药量)剂量的本发明制剂(术愈通颗粒浸膏)行小白鼠灌胃给药，虽可见动物出现少动、倦卧、便溏、毛发不润等表现，但无1例死亡，其结论为，该剂量相当于成人日服剂量的480倍，属实际无毒。

二、长期毒性试验

以大白鼠为受试动物，分蒸馏水对照组，术愈通低剂量组(6.25g·Kg^-1)，术愈通中剂量组(12.5g·Kg^-1)，术愈通高剂量组(25·Kg^-1)。连续灌胃给药96天，结果除可引起大白鼠腹泻，高剂量组动物体重增长缓慢(与对照组无显著性差异)外，对大鼠红细胞总数(RBC)、白细胞总(WBC)、血红蛋白量(HGB)、白细胞分类、GPT、AST、ALP、Cre、BUN、TP、ALB、GLU、T-CHO等血液学和生化学指标均无明显影响。对肝、心、脾、肺、肾、脑、肾上腺、睾丸、子宫和卵巢等主要脏器，从外观、脏器器官比重量以及组织病理学检查均未见明显改变。结果证明术愈通颗粒长期给动物服用未见明显毒性，用药是安全的。

三、药效试验

1、实验材料

1.1受试药物  本发明制剂术愈通颗粒，每10g颗粒剂含生药量31g。用法与用量：口服，一次10g，一日2次。在药效学实验中以蒸馏水配成所需浓度的混悬液使用。

1.2阳性对照药  胃肠复元膏(复元膏)，用法与用量：口服，一次15～30g，一日2次。实验中以蒸馏水配制成所需浓度的混悬液使用。甲基硫酸新斯的明注射液(新斯的明)，盐酸消旋山莨菪碱注射液，阿斯匹林片，氢化可的松注射液(氢可)。

1.3试药  重酒石酸去甲肾上腺素注射液(NA)，二甲苯(分析纯)，印度墨汁，硫酸庆大霉素注射液。

1.4实验动物  昆明种小白鼠，体重18-24g。Wistar大白鼠，体重150-250g。

2、实验结果：

2.1.1对正常小鼠小肠推进运动的影响

表1  术愈通颗粒对正常小鼠小肠推进运动的影响(n＝12)

药物	剂量(g·Kg-1)	碳末推进率(％， X±S)
			蒸馏水新斯的明复元膏术愈通	-1.2×10-43.021.553.106.20	48.1±11.376.0±10.0**66.7±11.3**59.2±9.9**65.5±11.8**68.3±13.3**

与蒸馏水组比较：^**P＜0.01

结果表明，各给药组与蒸馏水组比较，碳末推进率均有非常显著的差异(P＜0.01)，说明术愈通颗粒具有促进小鼠肠推进运动的作用。

2.1.2对手术创伤小鼠小肠推进运动的影响

表2  术愈通颗粒对模拟手术肠管机械损伤小鼠推进的影响(n＝12)

药物	剂量(g·Kg-1)	碳末推进率(％， X±S)
			蒸馏水新斯的明复元膏术愈通	-1.2×10-43.021.553.106.20	41.4±12.674.1±10.1**65.9±11.7**55.4±12.5**66.2±12.5**66.5±12.0**

与蒸馏水组比较：^**P＜0.01

由表2可见，术愈通颗粒对于模拟手术肠管机械损伤小鼠肠推进运动具有明显的促进作用，与蒸馏水组比较碳末推进率有非常显著的差异(P＜0.01)。

2.2对实验性肠粘连模型的影响

2.2.1对大鼠实验性肠粘连模型的影响

                     表3  腹腔粘连评定标准

等级	腹腔粘连情况
		0IIIIII	完全无粘连；只有肠管与肠系膜、网膜间粘连。粘连处较少，粘连疏松而易分开；有肠管与肠管间粘连。粘连处较多，粘连致密而不易分开；有肠管与肠管间粘连。粘连处很多，粘连致密，甚至粘连成团。

          表4  术愈通颗粒对大鼠实验性肠粘连的影响(n＝15)

药物	剂量(g·kg-1)	给药时间(d)	粘连等级				-Ri及99％可信限
								0	I	II	III
			蒸馏水复元膏术愈通	-3.021.553.106.20	1-71-71-71-71-7	03232						16476	34534	112423	0.500(0.3300-0.670)0.858(0.688-1.208)**0.767(0.597-0.937)*0.867(0.697-1.037)**0.816(0.646-0.986)*

与蒸馏水组比较：^*P＜0.05；^*P＜0.01

表4为前5组实验数据。实验结果表明，术愈通颗粒三个剂量组与胃肠复元膏组的肠粘连程度均比蒸馏水组轻，目测粘连范围小，致密程度疏松，少数动物肠管愈合好，浆膜光滑，完全没有发生粘连。而蒸馏水组大部分有肠管与腹壁粘连，且粘连致密不易拨离，个别甚至粘连成团。经Ridit分析，与蒸馏水组比较，术愈通低剂量及高剂量组差异显著(P＜0.05)，中剂量组及复元膏组差异非常显著(P＜0.01)。

表5  术愈通颗粒对大鼠实验性肠粘连的影响(n＝15)

药物	剂量(g·kg-1)	给药时间(d)	粘连等级				-Ri及99％可信限
								0	I	II	III
			蒸馏水复元膏术愈通	-3.021.553.106.20	7-137-137-137-137-13	01020						14322	36789	114534	0.500(0.381-0.619)0.756(0.636-0.875)*0.704(0.585-0.824)0.780(0.661-0.899)*0.727(0.608-0.846)

与蒸馏水组比较：^*P＜0.05

由表5可见，术愈通颗粒与胃肠复元膏采用术后第7天开始给药，对于大鼠实验性肠粘连有一定的治疗作用。与对照组比较，复元膏组与术愈通中剂量组平均Ridit值有显著差异(P＜0.05)。术愈通低剂量及高剂量组与对照组比较虽无统计学意义(P＞0.05)，但其粘连等级的平均Ridit值亦有升高趋势。参照表4结果不难看出，术后24小时开始给药疗效优于第7天开始给药。

2.2.2对家兔实验性肠粘连模型的影响

              表6  术愈通颗粒对家兔实验性肠粘连的影响

药物	剂量(g·kg-1)	例数	给药时间(d)	粘连等级				-Ri及99％可信限
									0	I	II	III
				蒸馏水复元膏术愈通	-3.021.553.106.20	1112121211	1-71-71-71-71-7						01131	05544	24333	92323	0.500(0.317-0.683)0.871(0.696-1.046)**0.833(0.718-0.948)*0.879(0.704-1.054)**0.814(0.692-0.936)*

与蒸馏水组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01

        表7  术愈通颗粒对家兔实验性肠粘连的影响

药物	剂量(g·kg-1)	例数	给药时间(d)	粘连等级				-Ri及99％可信限
									0	I	II	III
				蒸馏水复元膏术愈通	-3.021.553.106.20	1211111212	7-137-137-137-137-13						00000	04552	33236	94444	0.500(0.388-0.612)0.765(0.648-0.885)*0.773(0.654-0.892)*0.785(0.672-0.897)*0.764(0.652-0.876)*

与蒸馏水组比较：^*P＜0.05；^**P＜0.01

实验结果，对照组大多数动物肠粘连面积大，有肠管与腹膜及腹壁粘连，粘连致密，难以拨离，部分动物粘连成团。各给药组的肠粘连情况明显改善，表明术愈通颗粒对于家兔实验性肠粘连的形成有抑制作用。术后1-7天给药各组腹腔粘连情况改善明显，少数动物刀口愈合良好，未发生粘连。术后7～13天给药各组的平均Ridit值与对照组比较亦均有显著差异(P＜0.05)，但粘连情况不如术后1-7天给药各组改善得显著，提示对于腹部术后肠粘连的治疗应尽早给药为好。

2.3对大鼠肠系膜血管血流的影响

表8  术愈通颗粒对大鼠肠系膜微血管血流的影响(n＝6)

药物	药物浓度(mg·mL-1)	微血管血流恢复时间(min， X±S)
			生理盐水(NS)山莨菪碱复元膏术愈通	-575.538.7577.50155.00	13.58±1.472.65±0.62**7.34±1.57**7.24±1.99**6.79±1.94**5.97±1.55**

与NS组比较：^**P＜0.01

结果滴注NA以后，一般在20秒至1分钟时肠系膜微血管血流停滞。滴注NS组微血管血流恢复时间为13.58±1.47min。各给药组均明显缩短微血管血流恢复时间，与NS组比较均有非常显著的差异(P＜0.01)。表明术愈通颗粒对于NA造成的大鼠肠系膜微循环障碍有明显的改善作用。

2.4抗炎作用

2.4.1对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀的影响

表9  术愈通颗粒对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀的影响(n＝12)

药物	剂量(g·Kg-1)	耳廓肿胀度(mg，X±S)
			蒸馏水阿斯匹林复元膏术愈通	-0.26.043.106.2012.40	14.34±3.604.85±1.70**5.68±1.66**7.65±2.85**5.48±2.20**5.06±2.82**

与蒸馏水组比较：^**P＜0.01

表9数据表明，术愈通颗粒对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用(P＜0.01)。

2.4.2对大鼠棉球肉芽肿的影响

表10  术愈通颗粒对大鼠棉球肉芽肿的影响(n＝8)

药物	剂量(g·Kg-1)	肉芽组织比重量(mg·kg-1， X±S)
			蒸馏水氢可复元膏术愈通	-0.026.043.106.2012.40	557±97294±69**447±86*432±92*438±90*425±105*

与蒸馏水组比较：^**P＜0.05；^**P＜0.01

结果表明，术愈通颗粒及胃肠复元膏均明显抑制大鼠肉芽组织增生，与对照比较有显著差异(P＜0.05)，但其作用比氢化可的松弱。

2.4.3对毛细血管通透性的影响

表11  术愈通颗粒对小鼠毛细血管通透性的影响(n＝10)

药物	剂量(g·Kg-1)	腹腔灌洗液OD值( X±S)
			蒸馏水复元膏术愈通	-3.021.553.106.20	0.166±0.0340.086±0.014**0.072±0.021**0.073±0.016**0.078±0.021**

与蒸馏水组比较：^**P＜0.01

由表11数据可见，各给药组腹腔灌洗液OD值与对照组比较均有非常显著的差异(P＜0.01)，表明术愈通颗粒与胃肠复元膏能明显降低小鼠腹腔毛细血管通透性，减少炎性渗出。

2.5抑菌作用

表12  术愈通颗粒抑菌作用实验结果(抑菌环直径：mm)

药物	金葡菌	链球菌	大肠杆菌	白念菌
					生量盐水氨苄青霉素术愈通(30.2％)术愈通(15.5％)术愈通(31.0％)术愈通(62.0％)	736179919	833128814	7261791118	7-98710

评价标准：抑菌直径10mm为耐药；11-16mm为中度敏感；＞16mm为高度敏感。

从表12可见术愈通颗粒(62％)与胃肠复元膏对于金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌均有抑制作用，对白色念珠菌的抑菌作用较差。

结论：

术愈通颗粒以1.55、3.10、6.20灌胃给药，对于正常小鼠及模拟手术肠管机械损伤小鼠的肠推进运动有明显的促进作用，与对照组比较碳末推进明显升高(P＜0.01)。对于大鼠实验性肠粘连模型，术后1-7天灌胃给药，抑制作用显著(P＜0.05或P＜0.01)；术后7-13天给药，3.10g·Kg^-1剂量组抑制作用明显(P＜0.05)，另外两个剂量组虽无显著统计学意义，但其肠粘连程度呈降低趋势。以1.55、3.10、6.20g·Kg^-1给家兔灌胃，对于实验性肠粘连模型，术后1-7天给药对于肠粘连的形成有明显抑制作用(P＜0.05；P＜0.01)。术后7-13天给药各组与对照组比较亦有显著差异(P＜0.05)，但腹腔粘连状况的改善程度不如术后1-7天给药各组，提示本品对于腹部术后粘连的治疗应以尽早给药为好。以局部滴注方式给药，术愈通颗粒对于去甲肾上腺素所致大鼠肠系膜微血管血流停滞，具有明显的缩短血流恢复时间的作用(P＜0.01)，表明术愈通颗粒具有改善微循环的作用。以3.10、6.20、12.4g·Kg^-1灌胃给药术愈通颗粒对于二甲苯致小白鼠耳廓肿胀，对于棉球植入诱发大鼠肉芽组织增生有显著的抑制作用，对于醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增强亦有非常显著的抑制作用，从而减少炎性渗出。体外抑菌实验表明，术愈通颗粒62％浓度对于金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大肠杆菌有一定的抑制作用，对于白色念珠菌抑制作用不明显。

四、临床观察

通过对各种不同手术患者63例的预防性观察结果提示，观察1组(肝胆***手术)总有效率和显效率分别为93.94％、30.30％，肠鸣音，排气和排便时间分别为39.8±3.2，45.0±2.8，81.3±4.6小时，疗效优于对照组。观察2组(急性兰尾炎手术患者)总有效率和显效率分别为96.67％、50％，肠鸣音，排气和排便时间分别为14.5±1.5，24.3±2.6，44.5±3.2，疗效亦优于对照组。

上述试验结果表明本发明制剂具有显著促进肠平滑肌运动、抑制腹部术后肠粘连的形成、改善微循环、抗炎及抑菌作用。

具体实施方式

实施例1  活性成分提取物制备

配方：大黄150g、枳实300g、厚朴300g、芒硝150g、莱菔子300g、白术400g、茯苓500g、赤芍400g、泽泻300g、甘草300g、

大黄、厚朴采用渗漉法，用60％乙醇渗漉，收集85％倍量的初漉液；续漉液减压回收乙醇至流浸膏，备用；枳实、白术提取挥发油，挥发油用β-环糊精包含；药渣与其余药材加水煎煮二次，滤过，滤液与提取挥发油蒸馏后的水溶液合并，浓缩至流浸膏，加适量乙醇醇沉，上清液减压回收乙醇至流浸膏，与大黄、厚朴流浸膏及芒硝混合，真空干燥至干，粉碎成细粉，与β-环糊精包含物及适量糊精混合，加入大黄、厚朴初漉液，得活性成分提取物。

实施例2

配方：大黄140g、枳实280g、厚朴280g、芒硝140g、莱菔子350g、白术400g、茯苓460g、赤芍350g、甘草350g、泽泻350g

活性成分的提取物制备方法同实施例1。制得的活性成分的提取物与适量的糊精、乙醇混合制粒，干燥，使成1000g，分装，即得颗粒剂。

实施例3

配方：大黄45g、枳实90g、厚朴90g、芒硝45g、莱菔子90g、白术120g、茯苓150g、赤芍120g、甘草90g、泽泻90g

活性成分的提取物制备方法同实施例1。制得的活性成分的提取物与适量的糊精、乙醇混合制粒，干燥，使成300g，分装胶囊，制得1000粒胶囊。

实施例4

配方：大黄37.5g、枳实75g、厚朴75g、芒硝37.5g、莱菔子75g、白术100g、茯苓125g、赤芍100g、甘草75g、泽泻75g

活性成分的提取物制备方法同实施例1。制得的活性成分的提取物与适量的糊精、淀粉、乙醇混合制粒，干燥，整粒、压片、包衣，即得1000片。

Claims (4)

1、一种预防和治疗肠粘连的中药复方制剂，其特征在于它是以重量百分比为大黄2～20％、枳实4～25％、厚朴4～25％、芒硝2～20％、莱菔子4～25％、白术8～20％、茯苓10～26％、赤芍10～26％、泽泻8～20％、甘草8～20％为原料制成的活性成份与药用辅料组成的口服制剂。

2、根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于其中所述的口服制剂是颗粒剂、片剂或胶囊剂；所述的药用辅料为常规的制剂辅料。

3、根据权利要求1所述的中药复方制剂在制备预防和治疗肠粘连药物中的应用。

4、根据权利要求3所述的中药复方制剂的应用，其特征在于其中所述的药物用于治疗腹部手术后及单纯性粘连性肠梗阻引起的腹痛、腹胀、呕吐、便闭；用于预防腹部术后肠粘连。