CN1277957A - 神经氨酸苷酶抑制剂ro－64－0796的制备方法 - Google Patents

神经氨酸苷酶抑制剂ro－64－0796的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种右式(Ⅰ)的1,2－二氨基化合物和其可药用加成盐的多步骤制备方法,其中,R1、R1′、R2和R2′如说明书中所定义,所述化合物由右式(Ⅱ)的1,2－环氧化物制备,其中R1、R1′、R2和R2′如说明书中所定义。

Description

神经氨酸苷酶抑制剂R0-64-0796的制备方法
本发明涉及一种由1，2-环氧化物制备1，2-二氨基化合物，特别是可用作病毒性或细菌性神经氨酸苷酶抑制剂的1，2-二氨基化合物的多步骤制备方法；涉及用于由1，2-环氧化物制备2-氨基醇的多步骤方法的新步骤；将2-氨基醇转变成1，2-二氨基化合物的新步骤以及可用于该多步骤方法中的具体中间体。
PCT专利申请96/26933描述了大量用作病毒或细菌性神经氨酸苷酶抑制剂的化合物和其制备方法。这些化合物包含六元部分不饱和的碳环或杂环体系，其可被几个不同的取代基取代。
PCT专利申请98/07685描述了各种制备上述为环己烯甲酸酯衍生物的一类化合物的方法。
一种特别有意义的化合物为(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(C.U.Kim等，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，1997，119，681-690)。由莽草酸为原料分10个步骤制备及由奎尼酸为原料分12个步骤制备该1，2-二氨基化合物的方法在下述文献中有述：J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1998，63，4545-4550。该方法涉及从1，2-环氧(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯经由三种潜在高毒性及***性的叠氮化物中间体的最后4-步骤反应顺序。实施该方法需要专门的技术诀窍和昂贵的设备。在工业方法中，应尽量避免使用叠氮化物试剂和叠氮化物中间体。
因而，本发明要解决的问题是找到一种由1，2-环氧化物制备1，2-二氨基化合物的不包含叠氮化物的方法。
所述问题通过以下所述的及在权利要求中限定的本发明解决。
本发明提供了一种下式的1，2-二氨基化合物和其可药用加成盐的制备方法
Figure A0011813900141
其中
R1、R1′、R2和R2′彼此独立地为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基、或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基，或
R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，或
R1和R1′或R2和R2′以及它们所连的碳原子一起为碳环或杂环体系，
条件是：R1、R1′、R2和R2′中至少一个不为H，
R3和R4彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是R3和R4不同时为H，
该方法的特征在于包含下述步骤：
a)用式R5NHR6的胺处理下式(II)的1，2-环氧化物
Figure A0011813900142
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义
式R5NHR6中，R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R5和R6不同时为H
从而形成下式(III)的2-氨基醇
Figure A0011813900143
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定义；
b)将式(III)的2-氨基醇转化成下式(IV)的2-氨基醇
Figure A0011813900151
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义，
c)将式(IV)的2-氨基醇转化成下式(V)的1，2-二氨基化合物
Figure A0011813900152
其中，R1、R1′、R2、R21′、R5和R6如前定义
d)将位置1的游离氨基官能团酰化形成下式(VI)的酰化的1，2-二氨基化合物
其中，R1、R1′、R2、R2′、R3、R4、R5和R6如前定义，以及，最后
e)释放位置2的氨基，以及必要时
进-步将形成的式(I)的1，2-二氨基化合物转化成其可药用加成盐。
术语″烷基″是指直链或支链的饱和烷基，它们具有1-20，优选1-12个碳原子，并可带有一个或多个取代基。
术语″链烯基″是指直链或支链的链烯基，它们具有2-20，优选2-12个碳原子，并可带有一个或多个取代基。
术语″炔基″是指直链或支链的炔基，它们具有2-20，优选2-12个碳原子，并可带有一个或多个取代基。
术语″环烷基″表示饱和的环状烃基，其具有3-12，优选5-7个碳原子，并可带有一个或多个取代基。
术语″芳基″表示表示单核或双核芳基，其可带有一个或多个取代基，例如，苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基。
术语″杂环基″是指饱和或不饱和的单环或双环基团、其含有1或2个氮、硫和/或氧原子，例如吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、异苯并呋喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、苯并[b]二氢呋喃基、四氢噻吩基、噻噁烷基、二噁烷基、二噻烷基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二硫杂环戊烷基、吡啶基、哌啶基、咪唑烷基、吡咯烷基、喹啉基或异喹啉基，它们可带有一个或多个取代基。
术语″碳环体系″是指具有3-12，优选5-7个碳原子的环烷基，其可包含1个或2个碳-碳双键，并且，其可带有一个或多个取代基，例如环戊烯、取代的环戊烯、环己烯、取代的环己烯、环庚烯或取代的环庚烯。
术语″杂环体系″是指具有1或2个氮、硫和/或氧原子的单环或双环基团，其可包含1个或2个双键，并带有1个或多个取代基，如以上对术语″杂环基″所例举的那些，例如四氢吡喃、二氢吡喃、取代的二氢吡喃、四氢呋喃、异苯并四氢呋喃、噻噁烷、1，4-二噁烷、二噻烷、二硫杂环戊烷、哌啶或哌嗪。
在上述基团上的适宜的取代基为那些在所涉及反应中呈惰性的基团。
在诸如烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基，或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基等基团上的适宜的取代基的实例为低级烷基、低级烷氧基、羧酸低级烷基酯、羧酸、甲酰胺、N-(单/二-低级烷基)-甲酰胺。
这种碳环或杂环体系上的适宜的取代基的实例为1-12个碳原子的烷基，2-12个碳原子的链烯基，2-12个碳原子的炔基，1-12个碳原子的烷氧基，1-12个碳原子的烷基-羧酸酯，羧酸，甲酰胺，N-(单/二-C1-12烷基)-甲酰胺。优选的取代基为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、羧酸、低级烷基-羧酸酯、甲酰胺、N-(单/二-低级烷基)-甲酰胺。
本文中术语″低级″代表具有1-6、优选1-4个碳原子的基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和其异构体以及己基和其异构体。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和1-乙基-丙氧基。羧酸低级烷基酯的实例为羧酸甲基酯、羧酸乙基酯、羧酸丙基酯、羧酸异丙基酯和丁基羧酸酯。低级链烷酰基的实例为乙酰基、丙酰基和丁酰基。
本文中术语″氨基的取代基″是指常规采用并在下述文献中描述的任何取代基：Green，T.，″有机合成中的保护基团″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，315-385，该文献引入本文作为参考。
优选的此类取代基是酰基、烷基、链烯基、炔基、芳基-低级烷基、甲硅烷基甲基，其中甲硅烷基被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、和/或芳基三取代。氨基的活性还可有利地通过如路易斯酸(包括H+)质子化而钝化。
术语″酰基″是指链烷酰基，优选低级链烷酰基、烷氧羰基，优选低级烷氧羰基、芳氧羰基或芳酰基如苯甲酰基。
在本发明优选的实施方案中，包含一种下式(VII)的4，5-二氨基莽草酸衍生物和其可药用加成盐的制备方法
Figure A0011813900171
其中
R11为取代或未取代的烷基，R12为烷基和R3和R4彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R3和R4不同时为H
所述衍生物由下式的环己烯氧化物制备：
其中，R11和R12如前定义。
在R11中的术语“烷基”是指直链或支链的具有1-20个碳原子，便利地1-12个碳原子的烷基。这种烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和其异构体、己基和其异构体、庚基和其异构体、辛基和其异构体、壬基和其异构体、癸基和其异构体、十一烷基和其异构体以及十二烷基和其异构体。
该烷基可被例如WO 98/07685中所限定的一个或多个取代基取代。适宜的取代基为具有1-20个碳原子的烷基(如前定义)、具有2-20个碳原子的链烯基、3-6个碳原子的环烷基、羟基、1-20个碳原子的烷氧基、1-20个碳原子的烷氧羰基、F、Cl、Br和I。
R11优选为1-乙基丙基。
此处的R12为1-12个碳原子的直链或支链的烷基，便利地1-6个碳原子的烷基，如前举例。
R12优选为乙基。
R3和R4中的术语“氨基的取代基”如前定义。适宜的氨基的取代基也在例如WO 98/07685中给出。
优选的R3和R4的氨基的取代基为链烷酰基，更优选1-6个碳原子的低级链烷酰基，如己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲酰基。优选的链烷酰基并因此优选的R3的定义为乙酰基，和R4为H。
更优选的式(I)的1，2-二氨基化合物或式(VII)的4，5-二氨基-莽草酸衍生物为(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯或(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)。因此，最优选的式(II)的1，2-环氧化物或式(VIII)的环己烯氧化物为(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯。
步骤a)
步骤a)包括用式R5NHR6的胺处理式(II)的1，2-环氧化物从而形成相应的式(III)的2-氨基醇。
步骤(a)中的式R5NHR6的胺为伯胺或仲胺，其对打开1，2-环氧化物的环具有活性。
式R5NHR6中的R5和R6便利地为2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，取代或未取代的苄基或三取代的甲硅烷基甲基或杂环基甲基。
2-6个碳原子的直链或支链的链烯基优选为烯丙基或其类似基团，如在α-、β-或γ-碳上被低级烷基、低级链烯基、低级炔基或芳基取代的烯丙基。其适宜的实例为2-甲基烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、2-苯基烯丙基或3-甲基烯丙基。优选的具有1-6个碳原子的直链或支链的链烯基的式R5NHR6的胺为烯丙基胺、二烯丙基胺或2-甲基烯丙基胺，最优选烯丙基胺。
取代或未取代的苄基优选苄基或苄基类似物，其或者在α-碳原子上被1或2个低级烷基、低级链烯基、低级炔基或芳基取代，或者在苯环上被一个或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基或硝基取代。适宜的实例为α-甲基苄基、α-苯基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基或3-甲基苄基。优选的具有取代或未取代的苄基的式R5NHR6的胺为苄基胺、二苄基胺、甲基苄基胺、2-甲氧基苄基胺、3-甲氧基苄基胺或4-甲氧基苄基胺，最优选苄基胺。
三取代的甲硅烷基甲基优选为被芳基、低级烷基、低级链烯基和/或低级炔基三取代的甲硅烷基甲基。适宜的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。优选的具有三取代的甲硅烷基甲基式R5NHR6的胺为三甲基甲硅烷基甲基胺。
杂环基甲基优选为如下的杂环基甲基，其中或者甲基被1个或2个低级烷基、低级链烯基、低级炔基或芳基取代，或者所述的杂环被1个或多个低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基取代。适宜的实例糠基或甲基吡啶基。
最优选的式R5NHR6的胺为烯丙基胺。
式R5NHR6的胺的用量通常为摩尔量1.0-3.0当量，优选1.5-2.5当量，以式(II)的1，2-环氧化物为1当量计。
步骤(a)可在无催化剂下，于常压或升高的压力下进行，但在催化剂存在下，步骤(a)的反应时间通常可大大减少。
适宜的催化剂为金属催化剂或卤化镁。
常规的用来催化采用胺的1，2-环氧化物开环反应的催化剂为三氟甲磺酸的镧系元素盐，如Yb(0Tf)3、Gd(OTf)3和Nd(OTf)3(M.Chini等，《四面体通信》(Tetrahedron Lett.)，1994，35，433-436)，钐的碘化物(P.Van de Weghe，《四面体通信》，1995，36，1649-1652)或其它金属催化剂如铜酸酰胺(amide cuprate)试剂(Y.Yamamoto，《化学会志：化学通讯》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，1993，1201-1203)和Ti(O-i-Pr)4(M.Caron等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1985，50，1557和M.Muller等，《有机化学杂志》，1998，68，9753)。
原则上，采用金属催化剂的开环反应在惰性溶剂如四氢呋喃存在下于20-150℃下进行。
现已发现，卤化镁为优选的采用胺进行的1，2-环氧化物开环反应的催化剂。术语“镁卤化物衍生物”是指无水或水合氯化镁、溴化镁或碘化镁，或其醚合物，特别是其二甲醚醚合物、***醚合物、二丙醚醚合物或二异丙基醚合物。
最优选的催化剂是溴化镁***醚合物。
卤化镁的适宜的用量为0.01-2.0当量的摩尔量，优选0.15-0.25当量，基于1当量的式(II)的1，2-环氧化物。
用于卤化镁催化的适宜的溶剂为质子性溶剂，如乙醇或甲醇，或优选非质子性溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二异丙醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺和二甲亚砜或其混合物。
非质子性溶剂优选选自四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙腈、甲苯或其混合物，首选叔丁基甲基醚和乙腈的混合物。
卤化镁催化在0-20℃、优选50-150℃下进行比较有利。
在反应完成后，可分离出相应的式(III)2-氨基醇，并且如果是这样的话，可采用本领域技术人员公知的方法进行纯化。
步骤b)
步骤b)包括将式(III)的2-氨基醇转化成式(IV)的2-氨基醇。
步骤b)中的转化取决于残基R5和R6。
如果R5和R6彼此独立地为具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，则所述转化为在金属催化剂存在下的异构化反应/水解反应。
如果R5和R6彼此独立地为取代或未取代的苄基或杂环基甲基，则所述转化为在金属催化剂存在下用氢气进行的氢解反应。
如果R5和R6彼此独立地为三取代的甲硅烷基甲基，则所述转化为氧化裂解。
R5和R6优选的意义是2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，如上述步骤a)所述，优选步骤b)中的转化方法为异构化反应/水解反应。
因而，异构化反应/水解反应在适宜的金属催化剂存在下进行，便利地为负载于惰性载体如炭或氧化铝上的贵金属催化剂如Pt、Pd或Rh，或者为配合物形式。优选的催化剂为5-10％炭载钯(Pd/C)催化剂。
催化剂的适宜的用量为2-30wt％、优选5-20wt％，基于式(III)的2-氨基醇。
该异构化/水解反应在含水溶剂中进行比较有利。所述溶剂本身可为质子性溶剂或非质子性溶剂。适宜的质子性溶剂例如为醇如甲醇、乙醇或异丙醇。适宜的惰性溶剂例如为乙腈或二噁烷。
反应温度优选20-150℃。
业已发现，异构化/水解反应优选在伯胺存在下进行。
适用的伯胺为乙二胺、乙醇胺或此前所提到的这些伯胺的适宜的衍生物。特别有利的伯胺为乙醇胺。
所述伯胺的适宜用量为1.0-1.25当量、优选1.05-1.15当量，基于式(III)的2-氨基醇。
如前所述，如果R5和R6彼此独立地为取代或未取代的苄基或杂环基甲基，则所述转化为在金属催化剂存在下用氢气进行的氢解反应。氢解条件在本领域中是公知的，如在下述文献中有述：Green，T.，″有机合成中的保护基″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，364-365。
由此，氢解反应在适宜的金属催化剂存在下进行，便利地为负载于惰性载体如炭或氧化铝上的贵金属催化剂如Pt、Pd或Rh，或者为配合物形式。优选的催化剂为5-10％炭载钯(Pd/C)催化剂。所述催化剂的适宜的用量为2-30wt％、优选5-20wt％，基于式(III)的2-氨基醇。
氢解反应在含水溶剂中进行比较有利。所述溶剂本身可为质子性溶剂或非质子性溶剂。适宜的质子性溶剂例如为醇如甲醇、乙醇或异丙醇。适宜的非质子性溶剂例如为乙腈或二噁烷。反应温度优选20-150℃。
如前所述，如果R5和R6彼此独立地为三取代的甲硅烷基甲基，则所述转化为氧化裂解。
便利地，该反应在卤代酰亚胺存在下进行。
适用于该反应的卤代酰亚胺为N-氯-琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-氯苯磺酰胺(氯胺-T)。
反应可在惰性溶剂存在下于20-150℃下进行。
为了完全水解在步骤b)中可能形成的亚胺，通常将反应混合物用酸如硫酸或盐酸进行处理。
步骤c)
步骤c)包括将式(IV)的2-氨基醇转化成式(V)的1，2-二氨基化合物
更详细地，步骤c)包括下述步骤：
(c1)将氨基取代基引入步骤(b)所获得的式(IV)的2-氨基醇中，
(c2)将该羟基转化成离去基团，和
(c3)断裂氨基的取代基并用式R5NHR6的胺(其中，R5和6如前定义)将反应产物转化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
步骤c1)
如上所采用的术语″取代的氨基″是指常规用来阻碍氨基活性的任何取代基。适宜的取代基如下述文献所述：Green，T.，″有机合成中的保护基″，第7章，John Wiley和Sons，Inc.，1991，315-385。
特别感兴趣的是用含羰基的化合物将氨基转化形成亚胺，即所谓的″席夫碱″。
同样令人感兴趣的是酰基取代基，其是用酰化剂处理式(IV)的2-氨基醇形成的。
形成席夫碱是将游离氨基转化成式(IV)的2-氨基醇的取代的氨基的优选方法。
适用于形成席夫碱的羰基化合物为醛或酮。醛和酮均可为脂族、脂环族或芳族，优选芳族。
适宜的脂族醛的实例为：丙醛、2-甲基戊烯醛(pentenal)、2-乙基丁醛、新戊醛、乙醛酸乙酯和三氯乙醛。脂环族醛的实例为环丙烷甲醛。适宜的芳族醛的实例为糠醛、2-吡啶甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、苯甲醛磺酸盐、糠醛磺酸盐和苯甲醛。特别有用的芳醛为苯甲醛。
适宜的脂族酮的实例为1，1-二甲氧基丙酮和1，1-二乙氧基丙酮。适宜的脂环族酮的实例为环戊酮、环己酮、环庚酮、2-乙基环己酮和2-甲基环戊酮。芳族酮的实例为苯乙酮。
优选的含羰基化合物为苯甲醛。
含羰基的化合物比较有利的用量为1.0-1.50，优选1.10-1.40当量，基于式(IV)的2-氨基醇。
席夫碱的形成在质子性溶剂或非质子性溶剂中进行比较有利，优选在非质子性溶剂中进行。
适宜的非质子性溶剂的实例为四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺和二甲亚砜。优选的非质子性溶剂为叔丁基甲基醚。
所形成的水通常通过共沸蒸馏除去。
席夫碱的形成在30-180℃下、优选60-140℃下进行比较有利。
如果步骤c1)包括如前所述的酰化反应，则式(IV)的2-氨基醇被转化成2-酰基氨基醇。
所述酰化剂可为羧酸或其活泼衍生物，如酰卤、羧酸酯或羧酸酐。适宜的酰化剂为乙酰氯、三氟乙酰氯、苯甲酰氯或乙酸酐。优选的酰基为甲酰基。适宜的甲酰化剂例如为甲酸的混合酸酐，如甲酸乙酸酐，或甲酸酯，如甲酸乙酯或甲酸甲酯或甲酸的活泼酯，如甲酸氰基甲酯。
酰化剂的适宜用量为1.0-1.3、优选1.1-1.2当量，基于式(IV)的2-氨基醇。
溶剂的选择并不关键，只要其不干扰反应物即可。现已发现，乙酸乙酯是适宜的溶剂。但是，反应也可在无溶剂存在下进行，即在相应的酰化剂过量存在下进行。
反应温度通常为-20至100℃。
步骤c2)
步骤(c2)包括将羟基转化成离去基团，从而形成O-取代的2-氨基醇。
进行这种转化过程的化合物和方法均是本领域中公知的，例如描述在下述文献中：“高等有机化学″，由March J.编著，John Wiley & Sons，New York，1992，353-357”。
业已发现，羟基优选被转化成磺酸酯。
常规用来产生磺酸酯的试剂例如为下述磺酸的酰卤或酸酐：甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、对溴苯磺酸或三氟甲磺酸。
优选的磺酰化剂为甲磺酸的酰卤或酸酐，如甲磺酰氯。
磺酰化剂的比较有利的用量为1.0-2.0当量，基于1当量的式(IV)的2-氨基醇。
通常，步骤c2)的反应在惰性溶剂中进行，优选在与前述步骤c1)相同的溶剂中进行，反应温度为-20℃至100℃。
步骤c3)
步骤(c3)包括使氨基的取代基断裂并用式R5NHR6的胺(其中，R5和R6如前定义)将反应产物转化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
在该反应过程中，形成下式IX的氮丙啶中间体
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义。这种氮丙啶可分离，但通常无需分离而进一步转化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
式R5NHR6的胺与步骤a)中的胺相同。其优选与在步骤a)中对胺的相同。因而，用于步骤c3)的最优选的式R5NHR6的胺为烯丙基胺。
步骤c)中的反应过程和反应条件主要取决于步骤c2)中氨基保护的类型。
在席夫碱的情形下，可直接用式R5NHR6的胺进行该转化，而在酰基情况下，在用式R5NHR6的胺进行转化之前，首先必须进行脱酰化处理。
在席夫碱的情形下，基于1当量的式(IV)的2-氨基醇，式R5NHR6的胺的用量至少为2当量，优选2.0-5.0当量，更优选2.5-4.0当量。
用于反应步骤(c3)的溶剂原则上与前述步骤(c2)中的溶剂相同。因而，可以采用质子性溶剂或非质子性溶剂、优选非质子性溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺和二甲亚砜。优选的溶剂为叔丁基甲基醚。
在席夫碱的情形下，该转化在60-170℃、优选90-130℃下进行比较有利，并施以常压至10巴的压力。
在取代的氨基为酰基的情形下，在用式R5NHR6的胺处理之前，必须进行如前所述的脱酰化反应。
脱酰化反应易于在酸性条件下进行如采用硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
因而，形成O-取代的2-氨基醇的磺酸盐或硫酸盐。
式R5NHR6的胺的适宜用量为1.0-5.0当量、优选2.0-4.0当量，基于1当量的式(IV)的2-氨基醇。
溶剂的选择与对转化席夫碱的相同，优选乙酸乙酯或叔丁基甲基醚。
反应温度为60-170℃，优选90-130℃，压力为常压至10巴。
当采用席夫碱进行时，步骤c)可有效地以一锅合成法进行，而无需分离中间体。
步骤d)
步骤d)包括在位置1处的游离氨基官能团的酰化，形成式(VI)的酰化的1，2-二氨基化合物。
酰化反应可在强酸条件下采用本领域中公知的酰化剂进行。酰化剂酰化剂可为脂族或芳族羧酸或其活泼衍生物，如酰卤、羧酸酯或羧酸酐。适宜的酰化剂优选为乙酰化剂，如乙酰氯、三氟乙酰氯或乙酸酐。适宜的芳族酰化剂为苯甲酰氯。适宜采用的强酸例如为甲磺酸和乙酸或硫酸和乙酸的混合物。
酰化反应也可以在非酸条件下，例如采用N-乙酰基咪唑或N-乙酰基-N-甲氧基乙酰胺进行。
优选所述的酰化反应在酸性条件下进行，使用0.5-2.0当量的乙酸酐、0-15.0当量的乙酸和0-2.0当量的甲磺酸在乙酸乙酯中的混合物。
可加入惰性溶剂如叔丁基甲基醚，但也可以在无需加入任何溶剂的条件下进行该反应。反应温度通常为-20℃至100℃。
步骤e)
步骤e)包括释放在位置2的氨基，以及如果必要的话，进一步将形成的式(I)的1，2-二氨基化合物转化成其可药用加成盐。
氨基的释放、即除去位置2上的氨基的取代基可按照步骤b)所述的相同的方法及相同的条件进行。
因而，在步骤e)中的转化也取决于残基R5和R6。
由此，如果R5和R6彼此独立地为具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，则转化为在金属催化剂存在下进行的水解，
如果R5和R6彼此独立地为取代或未取代的苄基或杂环基甲基，则转化为用氢气在金属催化剂存在下进行的氢解，或
如果R5和R6彼此独立地为三取代的甲硅烷基甲基，则转化为氧化裂解。
如步骤b)中相同的优选说明对步骤e)也有效。
更进一步的细节可参考步骤b)。
通常，式(I)的1，2-二氨基化合物可通过例如蒸发或结晶进行分离，但优选将其保持乙醇溶液中，然后进一步转化成其可药用加成盐，采取的方法如下述文献所述：J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》，1998，63，4545-4550；WO 98/07685)。
术语″可药用酸加成盐″包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
盐形成可按照本领域公知且为本领域技术人员所熟悉的方法进行。不仅与无机酸形成的盐，而且应考虑与有机酸形成的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等均是这类盐的实例。
优选的可药用酸加成盐为与磷酸形成的1∶1盐，它可优选在乙醇溶液中于50至-20℃下形成。
本发明也涉及下述新的中间体或其加成盐：
Figure A0011813900271
其中，R11和R12如前定义。
式(X)化合物的优选代表为(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基-丙基，R12＝乙基)或其加成盐
Figure A0011813900281
其中，R5、R6、R11和R12如前定义。
式(XI)化合物的优选代表为(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H和R6＝烯丙基)和(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H和R6＝甲酰基)或其加成盐
Figure A0011813900282
其中，R3、R4、R5、R6、R11和R12如前定义。
式(XII)化合物的优选代表为(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝烯丙基，R3＝H，R4＝乙酰基)和(3R，4R，5S)-4-氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝烯丙基，R3＝H，R4＝H)或其加成盐
Figure A0011813900291
其中，R5、R6、R11和R12如前定义，R13为磺酰基。
式(XIII)化合物的优选代表为(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-4-甲磺酰基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝甲酰基，R13＝甲磺酰基)和(3R，4R，5R)-5-氨基-4-甲磺酰基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯甲磺酸盐(1∶1)(R11＝1-乙基丙基，R12＝乙基，R5＝H，R6＝H，R13＝甲磺酰基)。
本发明也涉及一种制备下式(III)的2-氨基醇的新方法
其中，R1、R1′、R2和R2′彼此独立地为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基，或
R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，或
R1和R1′或R2和R2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，
条件是：R1、R1′、R2和R2′中至少一个不为H，
R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是R5和R6不同时为H，
该方法包括：
在卤化镁催化剂存在下，用式R5NHR6的胺(其中，R5的R6如前定义)处理下式II的1，2-环氧化物
Figure A0011813900301
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义。
该方法相应于如前所述的步骤a)的优选方法。因而，步骤a)所述的有关内容引入这里作为参考。
因而，式R5NHR6的胺优选为烯丙基胺、二烯丙基胺、苄基胺、二苄基胺或三甲基甲硅烷基胺，更优选烯丙基胺，以及优选的卤化镁催化剂为溴化镁的***合物。
本发明还涉及式(IV)的2-氨基醇转化成式(V)的1，2-二氨基化合物的新方法
Figure A0011813900302
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义，
Figure A0011813900303
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定义。
该方法相应于如前所述的步骤c)的方法。因而，步骤c)所述的内容引入这里作为参考。c)中的优选条件这里同样适用。
如前所述，该方法包含下述步骤：
(c1)将氨基取代基引入步骤(b)所获得的式(IV)的2-氨基醇中，
(c2)将该羟基转化成离去基团，和
(c3)使氨基的取代基断裂并用式R5NHR6的胺(其中，R5和R6如前定义)将反应产物转化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
在优选的实施方案中，该方法的特征是，
c1)通过使式(IV)的2-氨基醇与含羰基的化合物、优选与苯甲醛反应形成席夫碱，
c2)将该羟基转化成磺酸酯，优选转化成甲磺酸酯，和
c3)通过进一步与烯丙基胺、二烯丙基胺、苄基胺、二苄基胺或三甲基甲硅烷基胺、优选与烯丙基胺反应形成式(V)的1，2-二氨基化合物。
通过下述实施例进一步说明本发明。
                        实施例1由(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯制备(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(a)制备(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯
在2.5L的4-颈圆底烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中，在氩气氛及搅拌下，将254.3g(1.0mol)的(1S，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯溶解于900mL叔丁基甲基醚和100mL乙腈中，从而将温度降至约10℃。向该澄清的浅黄色溶液中加入51.7g(0.2mol)的溴化镁***合物，再加入150mL(2.0mol)的烯丙基胺，从而使温度升至约20℃。将黄色的悬浮液加热至55℃。在约1.5小时后，悬浮液完全溶解。将黄色的澄清溶液回流15小时。再将该浅黄色的混浊溶液冷却至约30℃，并与1000ML 1M的硫酸铵水溶液剧烈搅拌15分钟，从而在初始混浊后得到澄清的两相混合物。分离出有机相，过滤，并在旋转蒸发器中于48℃/340毫巴下蒸发至体积约为580mL。滤出固体颗粒，将褐色的液体在48℃/340-15巴下蒸发2小时，得到粗产物312.8g(97％)(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯，为棕-黄色油状物，它包含约7.0％的4-烯丙基氨基-5-羟基异构体。
IR(膜)：2966，1715，1463，1244，1095cm-1；MS(EI，70eV)：311(M+)，280，240，210，99m/z。(b)制备(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯
在2.5L的4-颈圆底烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中，在室温、氩气氛及搅拌下，将312.8g上述(a)中获得的(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯溶解于1560mL乙醇中。向该澄清的深黄色溶液中加入66.2mL的乙醇胺(d＝1.015，1.10mol)和31.3g的炭载钯10％。在25分钟内，将该黑色的悬浮液加热至78℃，并回流3小时。将所得悬浮液冷却至40℃以下，用滤纸过滤，滤饼用100mL的乙醇洗涤。合并后的橙色滤液冷却至0-5℃，在保持在低于30℃的温下用59.0ml硫酸(d＝1.83，1.10mol)进行处理。所得黄色的悬浮液(pH＝2.5)在旋转蒸发器上于48℃/160-50毫巴下蒸发，将残余的油状黄色结晶(956g)溶解于1000mL去离子水中，将所形成的橙色溶液用500mL的叔丁基甲基醚和500mL的正己烷的混合物萃取。有机相用260mL的0.5M硫酸水溶液萃取，并将合并后的水相(pH＝2.3)冷却至-10℃，在搅拌下用约128mL的50％氢氧化钾水溶液处理，直至pH＝9.5，在此期间保持温度在5℃-20℃范围内。将有机相与水相分离，并将水相首先用1000mL叔丁基甲基醚萃取，然后再用500mL叔丁基甲基醚萃取两次，总共使用2000mL的叔丁基甲基醚。合并后的有机萃取液用1000g的硫酸钠干燥，过滤。滤饼用约300mL的叔丁基甲基醚洗涤，合并后的滤液在旋转蒸发器中于48℃/360-20毫巴下蒸发，并在48℃/15毫巴下干燥2小时，得到粗产物(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(271.4g)，为红色油状物，其中包含约4％的4-氨基-5-羟基异构体。
IR(膜)：2966，1715，1463，1247，1100cm-1；MS(EI，70eV)：280(M+)，240，183，138，110m/z。
(c1)制备(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯
在4L的4-颈圆底烧瓶(装有Dean-Stark分水器、温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中，在室温、搅拌及氩气氛下，将上述(b)中获得的271.4g的(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯溶解于2710mL的叔丁基甲基醚中。所得红色的溶液用102.1mL的苯甲醛(d＝1.05，1.01mol)处理并回流2小时，在此期间分离出约9mL的水。在30分钟内，蒸馏出1350mL的叔丁基甲基醚。将包含所述中间体的红色的溶液冷却至0℃-5℃，并用167.3mL的三乙胺(d＝0.726，1.18mol)处理。然后，在85分钟内，在保持温度为0-5℃下，滴加入77.7mL的甲磺酰氯(d＝1.452，0.99mol)，在此期间形成橙色的沉淀。在不加冷却下搅拌45分钟后，HPLC分析表明，含有约15％的中间体(3R，4R，5S)-5-(亚苄基-氨基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯。在室温下滴加入7.8mL的甲磺酰氯(d＝1.452，0.09mol)后，搅拌10分钟，HPLC分析表明含有约8％的上述中间体。在室温下滴加7.8mL的甲磺酰氯(d＝1.452，0.09mol)后，搅拌15分钟，HPLC分析表明含有低于1％的上述中间体。将橙色的溶液过滤，黄-橙色滤饼用300mL的叔丁基甲基醚洗涤。合并后的滤液(1291g)包含中间体(3R，4R，5S)-5-(亚苄基-氨基)-4-甲磺酰氧基-环己-1-烯甲酸乙酯，将该滤液用300.5mL的烯丙基胺(d＝0.76，4.0mol)处理。在45分钟内，将该澄清的红色的溶液在3L的高压釜中于1巴的氩气氛下搅拌加热至110-111℃，然后在此温度和3.5-4.5巴的压力下搅拌15小时，之后在1小时内冷却至45℃以下。将所得红色的溶液在旋转蒸发器中于48℃/600-10毫巴下蒸发，将残余的红色凝胶(566g)在强烈搅拌下溶解于1000mL的2N盐酸与1000mL的乙酸乙酯的两相混合物中。有机相用1000mL的2N盐酸萃取，合并后的水相用500mL的乙酸乙酯萃取，冷却至-10℃，并在搅拌下用约256mL的50％氢氧化钾水溶液处理，直至pH＝10.1，期间保持温度在10℃-20°的范围内。分离出有机相，水相先用1000mL、再用500mL(总共1500mL)的叔丁基甲基醚萃取，合并后的萃取液在旋转蒸发器中于48℃/340-10毫巴下蒸发，得到粗产物(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(277.9g)，为一种红-褐色油状物。
IR(膜)：2966，1715，1463，1244，1090cm-1；MS(EI，70eV)：310(M)，222，136，98m/z。(c2)制备(1R，5R，6S)-2-{[3-乙氧羰基-5-(1-乙基-丙氧基)-6-羟基-环己-3-烯基亚氨基]-甲基}-苯磺酸钠盐
在氨气氛及搅拌下，将27.1g(100mmol)(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基环己烯-1-甲酸乙酯和20.8g(100mmol)的2-甲酰基苯磺酸钠盐于270mL乙醇中的悬浮液加热回流2小时。将所得的褐色混浊的混合物在旋转蒸发器中蒸发，残余物用135mL的乙酸乙酯处理两次，并于50℃下在旋转蒸发器中蒸发至干，得到45.88g(99％)(1R，5R，6S)-2-{[3-乙氧羰基-5-(1-乙基-丙氧基)-6-羟基-环己-3-烯基亚氨基]-甲基}-苯磺酸钠盐，为黄色非晶固体。IR(膜)：3417，2924，2726，1714，1638，1464，1378，1237，1091，970cm-1；MS(ISP-MS)：438.3(M+-Na)m/z。制备(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-甲磺酰氧基-环己-1-烯甲酸乙酯
0-5℃下，向搅拌中的9.23g(20mmol)(1R，5R，6S)-2-{[3-乙氧羰基-5-(1-乙基-丙氧基)-6-羟基-环己-3-烯基亚氨基]-甲基}-苯磺酸钠盐和3.50mL(25mmol)三乙胺于90mL乙酸乙酯的悬浮液中加入1.80mL(23mmol)的甲磺酰氯。将形成的棕-浅黄色悬浮液在室温下搅拌2小时，用2.70mL(40mmol)的乙二胺处理，10分钟后，再用90mL的水处理。在将所得两相体系剧烈搅拌1小时后，分离出有机相，并用100mL水萃取和用100mL的1M碳酸氢钠水溶液萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中于48℃/4毫巴下蒸发至干，得到6.36g(91％)的(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-甲磺酰氧基-环己-1-烯甲酸乙酯，为一种橙色油状物。分析试样通过硅胶柱色谱纯化获得，采用包含1％的25％氨的叔丁基甲基醚作洗脱剂。IR(膜)：2966，2936，2878，1711，1653，1463，1351，1246，1172，1068，961cm-1；MS(EI，70eV)：350(M+)，262，224，182，166，136m/z。制备(1R，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯
将0.87g(2.5mmol)(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-甲磺酰氧基-环己-1-烯甲酸乙酯和0.17mL(2.5mmol)乙二胺于4.4mL乙醇中的浅黄色加热回流1小时。将所形成的悬浮液在旋转蒸发器中蒸发至干，再将所得残余物悬浮于5mL乙酸乙酯中，用2mL 1M的碳酸氢钠水溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中于减压下蒸发至干，得到0.52g(82％)(1R，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯，为一种黄色油状物。IR(膜)：3312，2966，2936，2877，1715，1660，1464，1254，1083，1057，799cm-1；MS(EI，70eV))：253(M+)，224，208，182，166，110m/z。(d)制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯
在4L的4-颈圆底烧瓶(装有温度计、机械搅拌器、Claisen冷凝器和惰性气体进口管)中，在室温及搅拌下，于氩气氛中，将根据上述(c)获得的278.0g(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯溶解于2800mL的叔丁基甲基醚中。从该红色的溶液中蒸馏出1400mL的叔丁基甲基醚，再加入1400mL叔丁基甲基醚，并再蒸出。将所得红色溶液冷却至0-5℃，并用512mL乙酸(9.0mol)处理，从而使温度升至约23℃。在冷却至0℃-5℃后，在27分钟内滴加入58.1mL甲磺酸(d＝1.482，0.90mol)，然后在40分钟内滴加入84.7mL乙酸酐(d＝1.08，0.90mol)，并保持温度在0℃-5℃。在不加冷却下将所得褐色的反应混合物搅拌14小时，然后与1400mL的去离子水一起剧烈搅拌30分钟，所得褐色的有机相用450mL的1M甲磺酸水溶液萃取。合并后的水相(pH＝1.6)在搅拌下用约694mL的50％氢氧化钾水溶液处理直至pH＝10.0，并保持温度为10-25℃。所得褐色混浊的混合物首先用1000mL、再用400mL(总共用1400mL)的叔丁基甲基醚萃取，合并后的有机萃取液与大约32g的炭搅拌，并过滤。所得滤饼用约200mL的叔丁基甲基醚洗涤，合并后的滤液在旋转蒸发器中于47℃/380-10毫巴下蒸发，得到285.4g的棕-红色无定形结晶，将其在50℃下搅拌溶解于570mL的叔丁基甲基醚和285mL正己烷的混合物中。在45分钟内，将该褐色溶液在搅拌下冷却至-20℃至-25℃，并搅拌5小时，从而沉淀出褐色的结晶。将该悬浮液在预冷却(-20℃)的玻璃过滤漏斗中过滤，滤饼用预冷却(-20℃)的285mL的叔丁基甲基醚和143mL的正己烷的混合物洗涤，在旋转蒸发器中于48℃＜10毫巴下蒸发，得到200.33g(83％)的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯；熔点：100.2℃-104.2℃。(e)制备(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯
在1L的4-颈圆底烧瓶(装有温度计、机械搅拌器、回流冷凝器和惰性气体进口管)中，在室温下，将根据上述(d)获得的176.2g的(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯和30.0mL乙醇胺(d＝1.015，0.54mol)溶解于880mL乙醇中，并用17.6g的10％钯/炭处理。将所得的黑色悬浮液加热回流3小时，冷却至室温，并过滤。滤饼用100mL的乙醇洗涤，合并后的滤液在旋转蒸发器中于50℃/＜20毫巴下蒸发，所得褐色油状残余物(207.3g)用600mL 2N盐酸处理，该褐色的溶液在旋转蒸发器中于50℃/75毫巴下蒸发5分钟。将溶液冷却至室温，用600mL的叔丁基甲基醚洗涤，再在搅拌和冷却下用约110mL的25％氨水处理，并保持温度低于室温，直至pH＝9-10，形成褐色的乳液。将该乳液用600mL乙酸乙酯萃取三次(总共1800mL)。合并后的萃取液用约200g的硫酸钠干燥，之后过滤。滤饼用约200mL的乙酸乙酯洗涤，合并后的滤液在旋转蒸发器中于50℃/＜20毫巴下蒸发，得到158.6g的褐色油状物，将其溶解于650mL乙醇中。在搅拌下，将所得褐色的溶液在1分钟内加至57.60g的85％磷酸(d＝1.71，0.50mol)的2500mL乙醇热溶液(50℃)中。将形成的溶液在1小时内冷却至22℃。在40℃下，加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯(约10mg)晶种，从而开始结晶。将该米色的悬浮液在2小时内冷却至-20℃至-25℃，并在该温度下搅拌5小时。将悬浮液在预冷却(-20℃)的玻璃过滤漏斗中过滤2小时。将滤饼首先用200预冷却(-25℃)的乙醇洗涤，再用850mL丙酮洗涤两次(总共1700mL)，然后用1000mL正己烷洗涤两次(总共2000mL)，之后在50℃/20毫巴下干燥3小时，得到124.9g(70％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯，为白色结晶；熔点：205-207℃，分解。
                        实施例2由(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯制备(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯
按照实施例1所述进行步骤(a)、(b)、(d)和(e)。
按照下述方法进行步骤(c)，由(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯制备(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯
在氩气氛下，向具有500mL金属反应器的高压釜(装有温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中加入根据上述(b)获得的40.70g(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯(0.12mol)和200.0mL的甲酸乙酯，并在35分钟内将所得溶液在搅拌及4-5巴压力下加热至100℃，在该温度下保持6小时。然后冷却至室温。将红色的溶液用150mL甲苯处理和蒸发2次(总共300mL)，在45℃/300-15毫巴下蒸发，得到作为粗产物中间体的46.24g的(3R，4R，5R)-5-甲酰基氨基-4-羟基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯，为一种红色油状物。
IR(膜)：2967，1715，1385，1247，1100cm-1；MS(电喷雾)：300(M+H+)，270(M-COH)，253，212，138m/z。
在1L的4-颈圆底烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中，将46.24g的上述粗产物中间体(0.15mol)溶解于460mL乙酸乙酯和23.7mL三乙胺(d＝0.726，0.17mol)中。所得橙色的溶液冷却至0℃-5℃，并在30分钟内用13.2mL甲磺酰氯(d＝1.452，0.17mol)滴加处理，在此期间形成白色沉淀。在不加冷却条件下搅拌60分钟后，使悬浮液升温至室温。在室温下45分钟后，将白色的悬浮液过滤，滤饼用45mL乙酸乙酯洗涤，合并后的滤液用116mL的1M碳酸氢钠水溶液洗涤，用130g硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器中于45℃/180-10毫巴下蒸发，得到作为粗产物中间体的58.39g的(3R，4R，5R)-5-甲酰基氨基-4-甲磺酰氧基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯，为一种橙-红色油状物。
IR(膜)：2967，1715，1358，1177，968cm-1；MS(EI，70eV)：377(M)，290，244，148，96m/z。
在1L的4-颈圆底烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中，将58.39g的上述粗产物中间体溶解于290mL乙醇中。将所得橙色溶液用10.7mL甲磺酸(d＝1.482，0.17mol)处理，并加热回流160分钟。将红-褐色的反应混合物在旋转蒸发器中于45℃/190-30毫巴下蒸发，并将残余的红-褐色油状物用260mL的去离子水处理，并用260mL的叔丁基甲基醚洗涤。所得有机相用52mL的萃取，将合并后的水相(pH＝1.3)冷却至0℃-5℃，用13.7mL的50％氢氧化钾水溶液处理，并保持温度低于10℃，直至pH＝9.4，从而形成米色的乳状液。在pH为6.6的条件下，加入260mL乙酸乙酯。水相用70mL乙酸乙酯萃取，并将合并后的有机萃取液用160g硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发器中于45℃/190-20毫巴下蒸发，得到作为粗产物中间体的45.66g的(3R，4R，5R)-5-氨基-4-甲磺酰氧基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯，为红色油状物。
IR(膜)：1720，1362，1250，1170，1070；MS(电喷雾)：350，3(M+H+)，290.3，262.1，202.2，184.3m/z。
在氩气氛下，在具有500mL玻璃反应器的高压釜(装有温度计、机械搅拌器和惰性气体进口管)中加入45.66g(0.13mol)的上述粗产物中间体和29.5mL烯丙基胺(d＝0.76，0.39mol)以及250mL乙酸乙酯。在45分钟内，将所得混合物在1巴的氩气氛及搅拌下加热至111℃-112℃，并在该温度及约3.5巴压力下保持6小时。然后，在50分钟内冷却至室温。将橙色的悬浮液与230ml 1M的碳酸氢钠水溶液一起剧烈搅拌20分钟。将红褐色的有机相用100g硫酸钠干燥，过滤。滤饼用约50mL乙酸乙酯洗涤，合并后的滤液在旋转蒸发器中于45℃/160-10毫巴下蒸发，得到作为粗产物中间体的41.80g的(3R，4R，5S)-5-烯丙基氨基-4-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯，为一种红色油状物。
IR(膜)：3441，1707，1462，1262，1063cm-1；MS(电喷雾)：311.2(M+，H+)，297.2，266.3，245.8，223.2m/z。
                        实施例3由环己烯氧化物制备反式-2-(烯丙基氨基)-环己胺(a)制备反式-2-烯丙基氨基环己醇
在氩气氛及室温下，在250mL的2-颈圆底烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、电磁搅拌器和惰性气体进口管)中，将10.1mL环己烯氧化物(100mmol)溶解于90mL叔丁基甲基醚和10mL乙腈中。在搅拌下，加入5.16g溴化镁***合物(20mmol)和15mL烯丙基胺(200mmol)。将所得的浅黄色溶液在氩气氛下加热回流4.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物与50mL的5M氯化铵水溶液一起剧烈搅拌15分钟。分离出水相，并用100mL叔丁基甲基醚萃取两次(总共200mL)。合并后的有机相用100g硫酸钠干燥，在旋转蒸发器(45℃/340-10毫巴)中蒸发除去溶剂，得到13.7g的黄-褐色油状物，将这种油状物进行GC分析，表明包含约90％的外消旋的反式-2-烯丙基氨基环己醇。
IR(膜)：2928，1450，1071，1030，916cm-1；MS(EI，70eV)：155(M+)，112，96，83，68m/z。(b)制备反式-2-氨基-环己醇
室温下，在250mL的2-颈圆底烧瓶(装有回流冷凝器，电磁搅拌器和惰性气体进口管)中，将根据上述(a)获得的13.6g的外消旋的反式-2-烯丙基氨基环己醇(0.87mmol)溶解于140mL乙醇中，向所得溶液中加入2.88g Pd/C 10％(66.1mmol)。在回流2小时后冷却至室温，将所得黑色的悬浮液用玻璃纤维过滤器过滤，滤饼用60mL的乙醇洗涤。将黄色的溶液与2.55mL硫酸(d＝1.87，47.7mmol)混合，从而立即形成黄色的沉淀。在旋转蒸发器中除去溶剂。将米黄色的结晶在75mL乙醇中进行重结晶(回流0.5小时，冷却至0℃)。将获得的白色结晶用60mL的乙醇洗涤，并在旋转蒸发器中干燥，直至恒重。获得11.17g的硫酸盐，为白色结晶。
将这种物质悬浮于110mL甲醇中，并与13.6mL的5N氢氧化钠的甲醇溶液混合。将所得白色的悬浮液在55℃下搅拌30分钟。除去溶剂，并将白色结晶悬浮于110mL乙酸乙酯中。在加入约4g硫酸钠和2mL水后，将该悬浮液过滤，结晶在旋转蒸发器中干燥。从而获得约7.28g的米白色结晶，为外消旋的反式-2-氨基-环己醇，熔点：65℃-66℃。(c)制备反式-2-(亚苄基氨基)-环己醇
在250mL的圆底烧瓶(装有回流冷凝器和Dean-Stark分水器)中，在氨气氛下，将根据上述(b)获得的6.91g的外消旋的反式-2-氨基环己醇(60mmol)溶解于70mL二异丙醚中，并向该溶液中加入6.1mL苯甲醛(60mmol)，并在氩气氛及110℃下回流50分钟，直至分离出约1mL的水。在旋转蒸发器(45℃/250-10毫巴)中除去溶剂，获得12.11g米白色结晶，为外消旋的反式-2-(亚苄基氨基)-环己醇，熔点：86℃。(d)制备反式-2-(亚苄基氨基)-环己基甲磺酸酯
在250mL的圆底烧瓶(装有回流冷凝器)中，于氨气氛及室温下，将根据上述(c)获得的11.79g的外消旋的反式-2-(亚苄基氨基)-环己醇(58mmol)溶解于120mL乙酸乙酯中，并加入8.9mL三乙胺(63.8mmol)。在冰浴冷却下，在6分钟内向该溶液中加入4.6mL甲磺酰氯(58mmol)。将获得的白色溶液搅拌2.5小时，然后与120mL的1M碳酸氢钠溶液混合，再搅拌10分钟。分液，水相用120mL乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机相用100g硫酸钠干燥，过滤后，在旋转蒸发器(45℃/240-10毫巴)中除去溶剂。将残余的黄橙色结晶悬浮于60mL正己烷中，将所得橙色的悬浮液剧烈搅拌15分钟，过滤，并用20mL正己烷洗涤。将所得结晶在旋转蒸发器中干燥，加至母液中并与30mL叔丁基甲基醚混合。再将所得橙色的悬浮液剧烈搅拌15分钟，滤出结晶，并在旋转蒸发器中于45℃/10毫巴下干燥，获得13.39g几乎白色的结晶，为外消旋的反式-2-(亚苄基氨基)环己基甲磺酸酯，熔点：94℃。(e)制备反式-2-(烯丙基氨基)-环己胺
在75mL的压力反应器(装有电磁搅拌器)中，将根据上述(d)获得的4.16g外消旋的反式-2-(亚苄基氨基)-环己基甲磺酸酯(14.7mmol)溶解于20mL的乙腈中，将所得的黄白色溶液与4.50mL烯丙基胺(59.2mmol)混合。将封闭体系在115℃下加热20小时，然后冷却至0℃，将粘稠的液体浓缩。加入20mL甲苯和22mL 4N盐酸(88.2mmol)，将两相混合物剧烈搅拌2小时，并使两相分离。水相用20mL甲苯萃取。向水相中边剧烈搅拌边加入7.9mL的50％氢氧化钾水溶液(102.9mmol)，所得混合物用20mL甲苯萃取。所得褐色的有机相用10g硫酸钠干燥，过滤，并用10mL甲苯洗涤。在旋转蒸发器(45℃/60-10毫巴)中除去溶剂。将所得产物通过高真空蒸馏于Diekmann蒸发器中在34℃-36℃/0.25-0.3毫巴下纯化，获得0.95g的外消旋的反式-2-(烯丙基氨基)-环己胺，为一种白色的粘稠液体。
IR(膜)：3340，2940，1450，920，758cm-1；MS(EI，70eV)：155(M)，125，96，70，56m/z。
                        实施例4制备(S)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-2-苯基乙醇和(R)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-1-苯基乙醇
在100mL的2-颈烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、电磁搅拌器和惰性气体进口管)中，将20mL四氢呋喃加至2.3mL(R)-苯基环氧乙烷(20mmol)中，并将1.03g溴化镁***合物(4mmol)溶解于其中。将所得浅黄色的溶液与4.9mL的二烯丙基胺混合，并回流2小时。将所得橙褐色的溶液冷却至室温，与20mL的5M氯化铵溶液一起搅拌15分钟，分离出水相。有机相用8.5g硫酸钠干燥，过滤，并用10mL四氢呋喃洗涤。将溶剂浓缩，并将所得橙褐色油状物干燥1小时，得到4.2g(97％)的(S)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-2-苯基乙醇和(R)-2-(N，N-二烯丙基氨基)-1-苯基乙醇。
IR(膜)：2820，1640，1452，1062，700cm-1；MS(电喷雾)：218.3(M+H+)，200.2，172.2，158.2，130.2m/z。
                       实施例5制备反式-2-((S)-甲基苄氨基)-环己醇
在100mL的圆底烧瓶(装有回流冷凝器、温度计、电磁搅拌器和惰性气体进口管)中，在氩气氛下，将4.6mL的环己烯氧化物(45mmol)溶解于30mL四氢呋喃中。将所得无色的溶液在搅拌下与1.17g的溴化镁***合物(4.5mmol)和3.6mL的(S)-α-甲基苄基胺(30mmol，1当量)混合。将微黄色的溶液在氩气氛下回流5.5小时，然后冷却至室温，与30mL的5M氯化铵溶液和15mL的4M盐酸(60mmol，2当量)混合，剧烈搅拌。加入9mL的25％氢氧化铵水溶液(120mmol)，搅拌后将两相分离。有机相用20g硫酸钠干燥，过滤，并用20mL四氢呋喃洗涤，在旋转蒸发器中浓缩(45℃/357-10毫巴)，得到7.47g的黄色油状物。通过柱色谱(硅胶/叔丁基甲基醚+1％氨)分离发现该油状物为包含反式-2-((S)-甲基苄基氨基)-环己醇的两种非对映异构体A和B的混合物。
非对映异构体A的数据：IR(膜)：2928，2857，1449，1062，761，701cm-1；MS(电喷雾)：220.4(M+，H+)，174.2，148.9，116.2，105.1m/z。
非对映异构体B的数据：IR(膜)：2930，2858，1450，1067，762，701cm-1；MS(电喷雾)：220.3(M+H+)，176.9，159.2，139.8，116.2，105.1m/z。
                        实施例6制备(3R，4S，5R)-5-苄氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯
在室温下，向5.08g(20mmol)(1S，5R，6S)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯的20mL四氢呋喃溶液中加入1.03g(4mmol)溴化镁***合物。将形成的悬浮液用4.40mL(40mmol)苄基胺处理，并在氨气氛及搅拌下加热回流12小时。将反应混合物在旋转蒸发器中蒸发，残余物用20mL乙酸乙酯处理，并用20mL的5N氯化铵水溶液萃取6次。将有机相用5g硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到6.88g的(3R，4S，5R)-5-苄氨基3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯，为一种褐色油状物。
IR(膜)：2966，2935，2877，1715，1654，1495，1465，1250，1090，976cm-1；MS(EI，70eV)：361(M+)，343，330，290，274，260，242，218，200，182，166，149，138，120，106，91m/z。
                       实施例7制备2-烯丙基氨基-1-苯基乙醇和2-烯丙基氨基-2-苯基乙醇
在室温下，向0.57mL(5mmol)2-苯基-环氧乙烷于5mL四氢呋喃的溶液中加入0.26g(1mmol)的溴化镁***合物。在密封的容器中，将所得混合物在氩气氛及搅拌下用0.56mL(7.5mmol)烯丙基胺处理，从而形成白色悬浮液，该悬浮液在加热至100℃后溶解。将形成的黄色溶液在100℃下加热2小时，冷却至室温并与5mL的5N氯化铵水溶液一起剧烈搅拌10分钟。分离出有机相，用3g硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器中蒸发。将包含产物的油残余物通过硅胶柱色谱分离(用包含1％浓氨水的叔丁基甲基醚作为洗脱液)，获得0.3g的2-烯丙基氨基-1-苯基-乙醇(化合物A)和0.2g的2-烯丙基氨基-2-苯基-乙醇(化合物B)，为浅黄色油状物。
化合物A的数据：IR(膜)：1460，1115，1061，919，758，701cm-1；MS(EI，70eV)：177(M+)，163，146，132，117，105，97，91，83，79，77，55，43，41m/z。
化合物B的数据：IR(膜)：1500，1460，1049，1027，970，759，701cm-1；MS(70eV)：146(M+-CH2OH)，129，117，106，104，91，77，41m/z。
                      实施例8制备3-(1-苯乙基-氨基)-丁-2-醇
在室温下，向0.445mL(5mmol)顺式-2，3-二甲基-环氧乙烷于5mL四氢呋喃的溶液中加入0.26g(1mmol)溴化镁***合物。在氩气氛及搅拌下，将所得混合物用0.67mL(5.5mmol)(S)-(-)-1-苯基乙胺处理。将形成的黄色的悬浮液在密封的容器中于90℃下加热110小时，在21小时和64小时后，分别加入0.25mL和0.122mL顺式-2，3-二甲基环氧乙烷。将反应混合物冷却至室温，并与5mL的5N氯化铵水溶液一起剧烈搅拌10分钟。分离出有机相，用2g硫酸钠干燥，过滤，并在旋转蒸发器中蒸发，获得0.58g 3-(1-苯基-乙基氨基)-丁-2-醇，为非对映异构体的混合物，是一种褐色油状物。通过硅胶柱色谱对该油状残余物进行分离，采用乙酸乙酯作为洗脱剂，获得两种非对映异构体A和B，为浅黄色油状物。
非对映异构体A的数据：IR(膜)：1451，1180，1053，919，759，698cm-1；MS(电喷雾)：194.3(M++H)，216.3(M++Na)m/z。
非对映异构体B的数据：IR(膜)：1458，1075，761，700cm-1；MS(电喷雾)：194.3(M++H)m/z。

Claims (47)

1.式(I)的1，2一二氨基化合物和其可药用加成盐的制备方法
Figure A0011813900021
其中
R1、R1′、R2和R2′彼此独立地为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基、或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基，或
R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，或
R1和R1′或R2和R2′以及与它们所连的碳原子一起为碳环或杂环体系，
条件是：R1、R1′、R2和R2′中至少一个不为H，
R3和R4彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是R3和R4不同时为H，
该方法的特征在于包含下述步骤：
a)用式R5NHR6的胺处理下式(II)的1，2-环氧化物
Figure A0011813900022
其中R1、R1′、R2和R2′如前定义
式R5NHR6中，R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R5和R6不同时为H
从而形成下式(III)的2-氨基醇
Figure A0011813900031
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定义；
b)将式(III)的2-氨基醇转化成下式(IV)的2-氨基醇
Figure A0011813900032
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义，
c)将式(IV)的2-氨基醇转化成下式(V)的1，2-二氨基化合物
Figure A0011813900033
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定义
d)将位置1上的游离氨基官能团酰化以形成下式(VI)的酰化的1，2-二氨基化合物
Figure A0011813900034
其中，R1、R1′、R2、R2′、R3、R4、R5和R6如前定义，最后
e)释放位置2上的氨基，以及，如果需要的话
进一步将形成的式(I)的1，2-二氨基化合物转化成其可药用加成盐。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，它包含下式(VII)的4，5-二氨基莽草酸衍生物和其可药用加成盐的制备方法其中
R11为取代或未取代的烷基，R12为烷基以及R3和R4彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R3和R4不同时为H
该式(VII)衍生物由下式的环己烯氧化物制备：
Figure A0011813900042
其中，R11和R12如前定义。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述的式(I)1，2-二氨基化合物或式(VII)的4，5-二氨基-莽草酸衍生物为(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯或(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)，或者式(II)的1，2-环氧化物或式(VIII)的环己烯氧化物为(1S，5R，6R)-5-(1-乙基-丙氧基)-7-氧杂-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-甲酸乙酯。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于，在步骤a)中采用的式R5NHR6的胺中的R5和R6彼此独立地为具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基、取代或未取代的苄基或三取代的甲硅烷基甲基或杂环基甲基。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于式R5NHR6的胺为烯丙基胺、二烯丙基胺、苄基胺、二苄基胺或三甲基甲硅烷基胺。
6.根据权利要求4或5的方法，其特征在于式R5NHR6的胺为烯丙基胺。
7.根据权利要求1-6的方法，其特征在于步骤a)的反应在催化剂存在下进行。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于所述催化剂为金属催化剂或卤化镁。
9.根据权利要求7或8的方法，其特征在于所述催化剂为溴化镁***合物。
10.根据权利要求1-9的方法，其特征在于，在步骤b)的转化中，
如果R5和R6彼此独立地为具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，则所述转化为在金属催化剂存在下进行的异构化反应/水解反应；
如果R5和R6彼此独立地为取代或未取代的苄基或杂环基甲基，则所述转化为在金属催化剂存在下用氢气进行的氢解反应；或
如果R5和R6彼此独立地为三取代的甲硅烷基甲基，则所述转化为氧化裂解。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，步骤b)的反应为在金属催化剂存在下的异构化反应/水解反应。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于采用Pd/C催化剂。
13.根据权利要求11和12的方法，其特征在于进一步加入伯胺。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于所述伯胺为乙醇胺。
15.根据权利要求1-14的方法，其特征在于步骤c)包含下述步骤：
(c1)将氨基取代基引入步骤(b)获得的式(IV)的2-氨基醇中，
(c2)将该羟基转化成离去基团，和
(c3)使氨基的取代基断裂并用式R5NHR6的胺，其中R5和R6如前定义，将反应产物转化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于步骤c1)中的取代的氨基为通过使式(IV)的2-氨基醇与含羰基化合物反应形成的席夫碱或通过使式(IV)的2-氨基醇与酰化剂反应形成的酰基。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于所述席夫碱是与苯甲醛形成的席夫碱。
18.根据权利要求15的方法，其特征在于步骤c2)包括使所述的羟基转化成磺酸酯。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于步骤c2)包括使所述的羟基转化成甲磺酸酯。
20.根据权利要求15的方法，其特征在于步骤c3)中所使用的式R5NHR6的胺为烯丙基胺、二烯丙基胺、苄基胺、二苄基胺或三甲基甲硅烷基胺。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于式R5NHR6的胺为烯丙基胺。
22.根据权利要求1-21的方法，其特征在于步骤d)包括酰化位置1上的游离氨基官能团。
23.根据权利要求1-22的方法，其特征在于，在步骤e)的转化中，
如果R5和R6彼此独立地为具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，则所述转化为在金属催化剂存在下进行的异构化反应/水解反应；
如果R5和R6彼此独立地为取代或未取代的苄基或杂环基甲基，则所述转化为在金属催化剂存在下用氢气进行的氢解反应；
如果R5和R6彼此独立地为三取代的甲硅烷基甲基，则所述转化为氧化裂解。
24.根据权利要求23的方法，其特征在于步骤e)的反应为在金属催化剂存在下的异构化反应/水解反应。
25.根据权利要求24的方法，其特征在于所述的催化剂为Pd/C催化剂。
26.根据权利要求24和25的方法，其特征在于进一步加入伯胺。
27.根据权利要求26的方法，其特征在于所述伯胺为乙醇胺。
28.制备式(III)的2-氨基醇的方法
Figure A0011813900071
其中，R1、R1′、R2和R2′彼此独立地为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基，或
R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，或
R1和R1′或R2和R2′以及与它们所连的碳原子一起为碳环或杂环体系，
条件是：R1、R1′、R2和R2′中至少一个不为H，以及
R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是R5和R6不同时为H，
该方法包括：
在卤化镁催化剂存在下，用式R5NHR6的胺处理式(II)的1，2-环氧化物
其中，R1、R1′、R2和R2′如前定义
式R5NHR6中，R5和R6如前定义。
29.根据权利要求28的方法，其特征在于式R5NHR6的胺为烯丙基胺、二烯丙基胺、苄基胺、二苄基胺或三甲基甲硅烷基胺，以及所述的卤化镁催化剂为溴化镁***合物。
30.式(V)的1，2-二氨基化合物的制备方法
Figure A0011813900082
其中，其中，R1、R1′、R2和R2′彼此独立地为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-低级烷基、环烷基-低级链烯基、环烷基-低级炔基、杂环基、杂环基-低级烷基、杂环基-低级链烯基、杂环基-低级炔基、芳基或芳基-低级烷基、芳基-低级链烯基、芳基-低级炔基，或
R1和R2、R1和R2′、R1′和R2或R1′和R2′以及与它们所连的两个碳原子一起为碳环或杂环体系，或
R1和R1′或R2和R2′以及与它们所连的碳原子一起为碳环或杂环体系，
R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是R5和R6不同时为H，
该方法包含下述步骤：
(c1)将氨基取代基引入式(IV)的2-氨基醇中，
Figure A0011813900091
其中，R1、R1′、R2、R2′、R5和R6如前定义
(c2)将羟基转化成离去基团，和
(c3)使氨基的取代基断裂并用式R5NHR6的胺，其中R5和R6如前定义，将反应产物转化成式(V)的1，2-二氨基化合物。
31.根据权利要求30的方法，其特征在于步骤c1)中的取代的氨基为通过使式(IV)的2-氨基醇与含羰基化合物反应形成的席夫碱或通过使式(IV)的2-氨基醇与酰化剂反应形成的酰基。
32.根据权利要求29和30的方法，其特征在于所述的席夫碱是与苯甲醛形成的席夫碱。
33.根据权利要求30的方法，其特征在于步骤c2)包括使所述的羟基转化成磺酸酯。
34.根据权利要求33的方法，其特征在于步骤c2)包括使所述的羟基转化成甲磺酸酯。
35.根据权利要求30的方法，其特征在于步骤c3)中所使用的式R5NHR6的胺为烯丙基胺、二烯丙基胺、苄基胺、二苄基胺或三甲基甲硅烷基胺。
36.根据权利要求35的方法，其特征在于步骤c3)中所使用的式R5NHR6的胺为烯丙基胺。
37.下式(X)的化合物和其加成盐：
其中，R11为取代或未取代的烷基，R12为烷基。
38.(3R，4S，5R)-5-氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯。
39.下式(XI)的化合物和其加成盐：
Figure A0011813900102
其中，R11为取代或未取代的烷基，以及R12为烷基，
R5和R6彼此独立地为H、烷基、环烷基、链烯基或芳基，
条件是，R5和R6不同时为H。
40.(3R，4S，5R)-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯。
41.(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-4-羟基-环己-1-烯甲酸乙酯。
42.下式(XII)的化合物和其加成盐：
Figure A0011813900111
其中，R11为取代或未取代的烷基，和R12为烷基，
R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R5和R6不同时为H；以及
R3和R4彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R3和R4不同时为H。
43.(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯。
44.(3R，4R，5S)-4-氨基-5-烯丙基氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯。
45.下式(XIII)的化合物和其加成盐：
Figure A0011813900112
其中，
R5和R6彼此独立地为H或氨基的取代基，条件是：R5和R6不同时为H；和
R11为取代或未取代的烷基，R12为烷基，以及
R13为磺酰基。
46.(3R，4R，5R)-5-甲酰氨基-4-甲磺酰基-3-(1-乙基-丙氧基)-环己-1-烯甲酸乙酯。
47.(3R，4R，5R)-5-氨基-4-甲磺酰基-3-(1-乙基-丙氧基)环己-1-烯甲酸乙酯甲磺酸盐(1∶1)。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459147A (zh) * 2009-06-09 2012-05-16 国立大学法人冈山大学 含有硝基的醚化合物及其制备方法
CN111153818A (zh) * 2020-03-13 2020-05-15 遂成药业股份有限公司 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法
CN111499536A (zh) * 2020-05-06 2020-08-07 湖南欧亚药业有限公司 一种奥司他韦的制备方法
CN113024396A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种奥司他韦的制备方法及其中间体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2198244T3 (es) * 1999-06-11 2004-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa.
JP2001131144A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Sagami Chem Res Center ７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステル類の製造方法
US6518048B2 (en) * 2000-04-10 2003-02-11 Hoffmann-La Roche Inc. Stereo-specific synthesis of shimikic acid derivatives with improved efficiency
GB0202563D0 (en) * 2002-02-04 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Process
US7122684B2 (en) 2003-03-13 2006-10-17 Roche Colorado Corporation Process for preparing 1,2-diamino compounds
CA2560353A1 (en) 2004-02-23 2005-09-01 Cadila Healthcare Limited Process for manufacture of racemic carvedilol
DK1791808T3 (da) * 2004-09-02 2010-08-09 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af 4,5-diaminoshikiminsyre
KR100819759B1 (ko) * 2005-12-01 2008-04-07 (주)파인켐 아자이드 화합물의 폭발성을 제거한 공정을 이용한 1,2-다이아미노 화합물 또는 이의 부가염 제조 방법
WO2008028057A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 President And Fellows Of Harvard College Shikimic acid-derived compounds for inhibition and detection of aurora a-associated tumors
JP4496351B1 (ja) * 2009-09-01 2010-07-07 国立大学法人 岡山大学 １，３−ジオキソラン化合物及びその製造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1593775A1 (de) * 1967-04-13 1971-03-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaminen
JPS57144247A (en) * 1981-03-02 1982-09-06 Lion Corp Preparation of n-substituted amino-alcohol compound
JPH04368356A (ja) * 1991-06-12 1992-12-21 Nitto Denko Corp Ｎ，ｎ−ジメチル−３−アミノ−２−メチル−２−プロパノールの製造方法。
US5866601A (en) 1995-02-27 1999-02-02 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
HU228450B1 (en) 1995-02-27 2013-03-28 Gilead Sciences Inc Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases
US5763483A (en) 1995-12-29 1998-06-09 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
NZ507106A (en) * 1996-08-23 2003-01-31 Gilead Sciences Inc Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
US5859284A (en) * 1996-08-23 1999-01-12 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
US6518438B2 (en) * 1996-08-23 2003-02-11 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
US5994377A (en) 1996-10-21 1999-11-30 Gilead Sciences, Inc. Piperidine compounds
JPH10251190A (ja) * 1997-03-11 1998-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd 芳香族ケトン化合物、その製造方法およびその中間体
US5886213A (en) 1997-08-22 1999-03-23 Gilead Sciences, Inc. Preparation of carbocyclic compounds
WO1999014185A1 (en) * 1997-09-17 1999-03-25 Gilead Sciences, Inc. Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments
JP3075558B2 (ja) * 1998-01-16 2000-08-14 日本たばこ産業株式会社 光学活性アミノアルコール類の製造方法
ES2198244T3 (es) * 1999-06-11 2004-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de inhibidor ro-64-0796 de la neuraminidasa.

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102459147A (zh) * 2009-06-09 2012-05-16 国立大学法人冈山大学 含有硝基的醚化合物及其制备方法
CN102459147B (zh) * 2009-06-09 2015-07-01 国立大学法人冈山大学 含有硝基的醚化合物及其制备方法
CN113024396A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种奥司他韦的制备方法及其中间体
CN113024396B (zh) * 2019-12-25 2024-01-30 上海奥博生物医药股份有限公司 一种奥司他韦的制备方法及其中间体
CN111153818A (zh) * 2020-03-13 2020-05-15 遂成药业股份有限公司 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法
CN111153818B (zh) * 2020-03-13 2023-03-28 遂成药业股份有限公司 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法
CN111499536A (zh) * 2020-05-06 2020-08-07 湖南欧亚药业有限公司 一种奥司他韦的制备方法
CN111499536B (zh) * 2020-05-06 2022-10-18 湖南欧亚药业有限公司 一种奥司他韦的制备方法

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