JP3075558B2 - 光学活性アミノアルコール類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ウイルス由来のプ
ロテアーゼ阻害作用を有するＨＩＶ治療薬として有用な
下記式〔XVI 〕

【０００２】

【化１６】

【０００３】（式中、Ｍｅはメチル基、Ｂｕ−ｔはｔｅ
ｒｔ−ブチル基、Ｐｈはフェニル基である）で示される
化合物等を製造する為の中間体の製造方法に関する。

【０００４】

【従来の技術】上記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有
用な化合物〔XVI 〕は国際公開番号ＷＯ９５／０９８４
３号で既に公知であり、またその製造方法も、国際公開
番号ＷＯ９７／１１９３７号およびＷＯ９７／１１９３
８号に記載されている。

【０００５】しかし、これらの製造方法では、中間体に
立体選択性が得られておらず、目的とする中間化合物の
収率という点ではまだ満足のいくものではなかった。ま
た、反応を８０〜９０℃にまで加熱して行う必要があっ
た。さらに、生成する中間体が１：１の異性体混合物で
あるため、結晶化させるために精製工程が必要であっ
た。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決しようとするものであり、その目的は、立体選択的
に光学活性アミノアルコール化合物、その鏡像体または
それらの塩を収率よく、しかも高純度の塩として大量に
製造することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、メソエポキシ
ド化合物を、プロトン供与体およびルイス酸からなる混
合触媒を用いて、温和な温度条件下で、キラルまたはア
キラルなアミンにより開環することによって、立体選択
的に光学活性アミノアルコール化合物、その鏡像体また
はそれらの塩を高収率で得ることを見いだした。また、
このときキラルなプロトン供与体を用いれば、アキラル
なアミンによるエポキシ化合物の開環により、十分な不
斉収率を伴ってアミノアルコールの生成も生起すること
を見いだした。更に、引続きこのアミノアルコールの７
員部分を５員構造に異性化した後、窒素原子上の置換基
Ｒ ⁴ および／またはＲ⁵ の除去を行うことにより、後述
する重要中間体化合物〔５〕またはその鏡像体を立体選
択的に極めて効率よく、しかも高純度の結晶性の塩とし
て大量に製造できることを見いだし、本発明を完成させ
た。

【０００８】即ち、本発明は、（１）一般式〔１〕

【０００９】

【化１７】

【００１０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基もしくは置換されていてもよいアラルキル基であ
るか、または互いのＲ¹ とＲ¹、もしくはＲ² とＲ³ と
が一緒になって置換されていてもよい環を形成していて
もよい）で示されるメソエポキシド化合物に、ルイス酸
およびプロトン供与体からなる混合触媒の存在下、一般
式〔２〕

【００１１】

【化１８】

【００１２】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいアラルキル基、もしくはアシ
ル基であるか、またはＲ⁴ とＲ⁵とが隣接する窒素原子
と一緒になって置換されていてもよい環を形成していて
もよく、またはＲ⁴ とＲ⁵ とが一体となって隣接する窒
素原子を含みイミド基もしくはアジド基を形成していて
もよく、Ｒ⁶ は水素原子またはシリル基である）で示さ
れる化合物を反応させることを特徴とする、一般式
〔３〕

【００１３】

【化１９】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ
⁵ は前記と同じである）で示される光学活性アミノアル
コール化合物、その鏡像体またはそれらの塩の製造方
法、（２）一般式〔１’〕

【００１５】

【化２０】

【００１６】（式中、Ｒ²'およびＲ³'は、同一または異
なっていてもよく、それぞれ水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基、もしくはアリール基であるか、
またはＲ²'とＲ³'とが隣接する炭素原子と一緒になって
シクロアルキル環を形成していてもよい）で示されるメ
ソエポキシド化合物に、ルイス酸およびプロトン供与体
からなる混合触媒の存在下、一般式〔２〕

【００１７】

【化２１】

【００１８】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同
じである）で示される化合物を反応させることを特徴と
する、一般式〔３’〕

【００１９】

【化２２】

【００２０】（式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前
記と同じである）で示される光学活性アミノアルコール
化合物、その鏡像体またはそれらの塩を得る上記（１）
の製造方法、（３）一般式〔１’〕

【００２１】

【化２３】

【００２２】（式中、Ｒ²'およびＲ³'は前記と同じであ
る）で示されるメソエポキシド化合物にルイス酸および
プロトン供与体からなる混合触媒の存在下、一般式
〔２〕

【００２３】

【化２４】

【００２４】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同
じである）で示される化合物を反応させ、一般式
〔３’〕

【００２５】

【化２５】

【００２６】（式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前
記と同じである）で示される光学活性アミノアルコール
化合物、その鏡像体またはそれらの塩とし、これを酸の
存在下、５員環に異性化させることを特徴とする、一般
式〔４〕

【００２７】

【化２６】

【００２８】（式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前
記と同じである）で示される光学活性１，３−ジオキソ
ラン化合物またはその鏡像体の製造方法、（４）一般式
〔１’〕

【００２９】

【化２７】

【００３０】（式中、Ｒ²'およびＲ³'は前記と同じであ
る）で示されるメソエポキシド化合物にルイス酸および
プロトン供与体からなる混合触媒の存在下、一般式
〔２〕

【００３１】

【化２８】

【００３２】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同
じである）で示される化合物を反応させ、一般式
〔３’〕

【００３３】

【化２９】

【００３４】（式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前
記と同じである）で示される光学活性アミノアルコール
化合物、その鏡像体またはそれらの塩とし、これを酸の
存在下、一般式〔４〕

【００３５】

【化３０】

【００３６】（式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前
記と同じである）で示される光学活性１，３−ジオキソ
ラン化合物またはその鏡像体とした後、窒素原子上の置
換基Ｒ ⁴ および／またはＲ⁵ を脱離することを特徴とす
る、一般式〔５〕

【００３７】

【化３１】

【００３８】（式中、Ｒ²'およびＲ³'は前記と同じであ
る）で示される１，３−ジオキソランを有する光学活性
アミノアルコール化合物、その鏡像体またはそれらの塩
の製造方法、（５）プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’
−ビ−２−ナフトール、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナ
フトール、カテコール、および４−ｔｅｒｔ−ブチルカ
テコールから選ばれる少なくとも１種であり、ルイス酸
がチタニウムテトライソプロポキシド、四塩化チタン、
塩化スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、アルキ
ルアルミニウム、塩化アルキルアルミニウム、アルミニ
ウムアルコキシド、塩化マグネシウム、ジルコノセン、
ジルコニウムテトラプロポキシド、塩化ジルコニウム、
硫酸ジルコニウム、フッ化ジルコニウム、臭化ホウ素、
塩化ホウ素、およびフッ化ホウ素から選ばれる少なくと
も１種である上記（１）または（２）の製造方法、
（６）プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナ
フトール、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール、カ
テコール、および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコールから
選ばれる少なくとも１種であり、ルイス酸がチタニウム
テトライソプロポキシド、四塩化チタン、塩化スズ、塩
化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウム、アルキルアルミニウ
ム、塩化アルキルアルミニウム、アルミニウムアルコキ
シド、塩化マグネシウム、ジルコノセン、ジルコニウム
テトラプロポキシド、塩化ジルコニウム、硫酸ジルコニ
ウム、フッ化ジルコニウム、臭化ホウ素、塩化ホウ素、
およびフッ化ホウ素から選ばれる少なくとも１種である
上記（３）の製造方法、（７）プロトン供与体が（Ｒ）
−１，１’−ビ−２−ナフトール、（Ｓ）−１，１’−
ビ−２−ナフトール、カテコール、および４−ｔｅｒｔ
−ブチルカテコールから選ばれる少なくとも１種であ
り、ルイス酸がチタニウムテトライソプロポキシド、四
塩化チタン、塩化スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭
化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、アルキルアルミニウム、塩化アルキルアルミニウ
ム、アルミニウムアルコキシド、塩化マグネシウム、ジ
ルコノセン、ジルコニウムテトラプロポキシド、塩化ジ
ルコニウム、硫酸ジルコニウム、フッ化ジルコニウム、
臭化ホウ素、塩化ホウ素、およびフッ化ホウ素から選ば
れる少なくとも１種である上記（４）の製造方法、
（８）プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナ
フトールまたは（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール
であり、ルイス酸がチタニウムテトライソプロポキシド
である上記（１）または（２）の製造方法、（９）プロ
トン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールま
たは（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトールであり、ル
イス酸がチタニウムテトライソプロポキシドである上記
（３）の製造方法、および（１０）プロトン供与体が
（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールまたは（Ｓ）−
１，１’−ビ−２−ナフトールであり、ルイス酸がチタ
ニウムテトライソプロポキシドである上記（４）の製造
方法に関する。

【００３９】

【発明の実施の形態】本明細書において、各基は次のこ
とを意味する。「低級アルキル基」とは、例えば炭素数
１〜６のアルキル基を意味し、直鎖状でも分岐鎖状でも
よく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基等である。好ま
しくは炭素数１〜４個の低級アルキル基であり、具体的
には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およ
びｔｅｒｔ−ブチル基である。

【００４０】「置換されていてもよい低級アルキル基」
とは、例えば上記低級アルキル基が反応に影響のない１
以上の置換基で置換されていてもよいものであり、具体
的な置換基としては、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素等）、水酸基、アミノ基、ニトロ基、アルキ
ルアミノ基〔炭素数１〜６の一級アルキルアミノ基（メ
チルアミノ基、エチルアミノ基等）、炭素数２〜６の二
級アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基等）〕、シアノ基、炭素数３〜７のシクロアルキル
基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシ
ル基等）、炭素数１〜６の低級アルコキシ基（メトキシ
基、エトキシ基等）、アシルオキシ基（アセトキシ基、
ベンゾイルオキシ基等）、アラルキルオキシ基（ベンジ
ルオキシ基等）、炭素数２〜６の低級アルコキシカルボ
ニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
等）等が挙げられる。好ましくは水酸基、ハロゲン原
子、アミノ基、ニトロ基、アラルキルオキシ基、炭素数
１〜６の低級アルコキシ基、およびアシルオキシ基であ
り、特に好ましくは水酸基、アシルオキシ基、ハロゲン
原子、および炭素数１〜６の低級アルコキシ基である。
なお、低級アルキル基に対する置換基の置換位置および
数については、特に制限されるものではなく、好ましく
は１〜３置換体、特に好ましくは１〜２置換体である。

【００４１】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ²'、およびＲ³'における
「置換されていてもよい低級アルキル基」の具体例とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等であり、好ましくは
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅ
ｒｔ−ブチル基であり、より好ましくはメチル基であ
る。

【００４２】「アリール基」とは、例えばフェニル基、
ナフチル基、ビフェニル基等をいい、好ましくはフェニ
ル基である。

【００４３】「置換されてもよいアリール基」とは、例
えば上記アリール基が反応に影響のない１以上の置換基
で置換されていてもよいものであり、具体的な置換基と
しては、炭素数１〜６の低級アルキル基（メチル基、エ
チル基、プロピル基等）、水酸基、ハロゲン原子（塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、アミノ基、ニトロ基、
アルキルアミノ基〔炭素数１〜６の一級アルキルアミノ
基（エチルアミノ基等）、炭素数２〜６の二級アルキル
アミノ基（ジメチルアミノ基等）〕、シアノ基、炭素数
３〜７のシクロアルキル基（シクロヘキシル基等）、炭
素数１〜６の低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ
基等）、アシルオキシ基（アセチルオキシ基、プロピオ
ニルオキシ基等の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ
基）、炭素数２〜６の低級アルコキシカルボニル基（メ
トキシカルボニル基等）等が挙げられる。好ましくは炭
素数１〜６の低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、
アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６の低級アルコキシ
基、および炭素数１〜６のアシルオキシ基が挙げられ、
特に好ましくは炭素数１〜６の低級アルキル基、水酸
基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、ハロゲン原子およ
び炭素数１〜６の低級アルコキシ基が挙げられる。な
お、アリール基に対する置換基の置換位置および数につ
いては、特に制限されるものではなく、好ましくは１〜
３置換体、特に好ましくは１〜２置換体である。

【００４４】「アラルキル基」とはアリール基部がフェ
ニル基であり、かつアルキル基部が、例えば炭素数１〜
６個のアルキル基であるアリールアルキル基であって、
具体的にはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピ
ル基、フェニルブチル基、フェニルヘキシル基等が挙げ
られ、好ましくはベンジル基である。

【００４５】「置換されていてもよいアラルキル基」と
は、上記アラルキル基のアルキル基部位および／または
アリール環上の水素が、反応に影響のない１以上の置換
基で置換されていてもよいものであり、アルキル基部位
としてはアリール環に隣接する炭素上が好ましい。具体
的なアルキル基部位の置換基としては、炭素数１〜６個
の低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基
等）、炭素数３〜７個のシクロアルキル基（シクロヘキ
シル等）等であり、好ましくは炭素数１〜６個の低級ア
ルキル基である。アリール環上置換基としては、炭素数
１〜６個の低級アルキル基（メチル基、エチル基、プロ
ピル基等）、水酸基、ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素等）、アミノ基、ニトロ基、アルキルアミノ
基〔炭素数１〜６個の一級アルキルアミノ基（エチルア
ミノ基等）、炭素数２〜６個の二級アルキルアミノ基
（ジメチルアミノ基等）〕、シアノ基、炭素数３〜７個
のシクロアルキル基（シクロヘキシル等）、炭素数１〜
６個の低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基等）、アシルオキシ基（アセチルオキシ基、
プロピオニルオキシ基等）、炭素数２〜６個のアルコキ
シカルボニル基（メトキシカルボニル基等）等が挙げら
れ、好ましくは炭素数１〜６個の低級アルキル基、水酸
基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、炭素数１〜６
個の低級アルコキシ基、アシルオキシ基等であり、特に
好ましくは炭素数１〜６個の低級アルキル基、水酸基、
アシルオキシ基、ハロゲン原子、および炭素数１〜６個
の低級アルコキシ基である。なお、アラルキル基のアル
キル部位およびアリール環上の置換基の置換位置および
数については、特に制限されるものではなく、それぞれ
好ましくは１〜３置換体、特に好ましくは１〜２置換体
である。

【００４６】Ｒ⁴ とＲ⁵ における「置換されていてもよ
いアラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、１−
フェネチル基、ジフェニルメチル基、２，２−ジフェニ
ルエチル基、トリチル基、フルオレニル基、ジベンゾス
ベラニル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基および
１−フェネチル基である。

【００４７】「アシル基」としては、具体的にはアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基等が挙げられ、好ましくはベンゾイル基であ
る。

【００４８】「シリル基」としては、具体的にはトリメ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が挙げられ、好まし
くはトリメチルシリル基である。

【００４９】「互いのＲ¹ とＲ¹ とが一緒になって置換
されていてもよい環を形成していてもよい」における
「置換されていてもよい環」における「環」とは、具体
的にはメソ構造のシクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン等をい
い、好ましくは、シクロペンタン、およびシクロヘキサ
ンである。これらの環は、メソ構造が維持される限り、
任意の置換基を有していてもよい。置換基としては上記
「置換されてもよいアリール基」で示した置換基が挙げ
られ、好ましくは炭素数１〜６の低級アルキル基であ
り、特に好ましくはメチル基である。置換位置および数
については、特に制限されるものではなく、好ましくは
１〜３置換体、特に好ましくは１〜２置換体である。好
ましい「置換されていてもよい環」の具体的化合物とし
ては、４，４−ジメチルシクロペンタンが挙げられる。

【００５０】「Ｒ² とＲ³ とが一緒になって置換されて
いてもよい環を形成していてもよい」における「置換さ
れていてもよい環」における「環」とは、シクロアルキ
ル環であり、例えば炭素数３〜７のシクロアルキル環を
いい、具体的にはシクロプロピル環、シクロブチル環、
シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル
環、シクロオクチル環、パーヒドロナフチル環等が挙げ
られる。好ましくは、シクロプロピル環、シクロブチル
環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環等の炭素数３
〜６のシクロアルキル環である。置換基としては、上記
「置換されていてもよいアリール基」で示した置換基等
が挙げられ、好ましくは炭素数１〜６の低級アルキル基
であり、特に好ましくはメチル基である。置換位置およ
び数については、特に制限されるものではなく、好まし
くは１〜３置換体、特に好ましくは１〜２置換体であ
る。

【００５１】「Ｒ⁴ とＲ⁵ とが隣接する窒素原子と一緒
になって置換されていてもよい環を形成していてもよ
い」における「置換されていてもよい環」における
「環」としては、具体的にはピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、２，５−ジフェニルピロリジン、２，６−
ジフェニルピペリジン等が挙げられ、好ましくは２，５
−ジフェニルピロリジンである。

【００５２】「Ｒ⁴ とＲ⁵ とが一体となって隣接する窒
素原子を含みイミド基を形成していてもよい」における
「イミド基」としては、具体的にはスクシンイミド基、
マレイン酸イミド基、フタルイミド基等が挙げられ、好
ましくはフタルイミド基である。

【００５３】「Ｒ⁴ とＲ⁵ とが一体となって隣接する窒
素原子を含みアジド基を形成していてもよい」における
「アジド基」としては、例えばトリアルキルシリルアジ
ド等であり、具体的にはトリメチルシリルアジド、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルアジドであり、好ましくは
トリメチルシリルアジドである。

【００５４】「Ｒ²'とＲ³'とが隣接する炭素原子と一緒
になってシクロアルキル環を形成していてもよい」にお
ける「シクロアルキル環」とは、例えば炭素数３〜１０
のシクロアルキル環をいい、具体的にはシクロプロピル
環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシ
ル環、シクロヘプチル環、シクロオクチル環、パーヒド
ロナフチル環等が挙げられる。好ましいシクロアルキル
環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペン
チル環、シクロヘキシル環等の炭素数３〜６のシクロア
ルキル環である。

【００５５】「プロトン供与体」の具体例としては、例
えばカテコール類（カテコール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルカテコール、３−メチルカテコール、４−ニト
ロカテコール、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール等）、
フェノール類〔（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトー
ル、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール、フェノー
ル、２，２’−ビフェノール等〕、有機酸類（酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸等）、アルコー
ル類〔酒石酸ジイソプロピルエステル、酒石酸ジエチル
エステル、（＋）−ｔｒａｎｓ−α，α’−（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ビ
ス（ジフェニルメタノール）、（−）−ｔｒａｎｓ−
α，α’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルメタノール）等〕
等が挙げられる。これらの「プロトン供与体」は、単独
または２種以上組み合わせて使用することができる。好
ましい「プロトン供与体」とはフェノール類であり、よ
り好ましくは（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトールお
よび（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトールである。

【００５６】「ルイス酸」の具体例としては、例えば四
塩化チタン、塩化スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭
化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化マグネシウム、アルコキシチ
タン（メトキシチタン、エトキシチタン、チタニウムテ
トライソプロポキシド等）、塩化セリウム、ヨウ化サマ
リウム、塩化サマリウム、塩化ユーロピウム、塩化イッ
テルビウム、臭化ホウ素、塩化ホウ素、フッ化ホウ素、
塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、アルキルアルミ
ニウム（トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニ
ウム、トリブチルアルミニウム等）、塩化アルキルアル
ミニウム（ジエチルアルミニウムクロライド、エチルア
ルミニウムジクロライド等）、アルミニウムアルコキシ
ド（アルミニウムメトキシド、アルミニウムエトキシ
ド、アルミニウムイソプロポキシド等）、ジルコノセ
ン、ジルコニウムテトラプロポキシド、塩化ジルコニウ
ム、硫酸ジルコニウム、フッ化ジルコニウム等が挙げら
れ、好ましい「ルイス酸」とはアルコキシチタンであ
り、より好ましくはチタニウムテトライソプロポキシド
である。これらの「ルイス酸」は、単独または２種以上
組み合わせて使用することができる。

【００５７】「塩」は、種類は特に限定されるものでは
なく、例えば無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等）、有機酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
等）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、アミノ酸
塩（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等
の医薬上許容される塩が挙げられる。

【００５８】次に、本発明の重要な中間体である一般式
〔３’〕および一般式〔５〕で示される化合物をはじめ
とする化合物の製造方法について詳しく述べる。

【００５９】

【化３２】

【００６０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ²'、Ｒ³'、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、前記と同じである）

【００６１】＜一般製法＞ 第１工程および第１’工程（アミンによるエポキシ開環
反応） 公知方法で得られた化合物〔１〕または〔１’〕を適当
な溶媒中、ルイス酸およびプロトン供与体からなる混合
触媒の存在下、化合物〔１〕または〔１’〕のエポキシ
環を一般式〔２〕で示される化合物で開環することによ
り、光学活性な化合物〔３〕、もしくは〔３’〕または
その鏡像体を得るものである。ここで、化合物〔２〕と
プロトン供与体とは、いずれか一方、または両方がキラ
ルな化合物である。

【００６２】「一般式〔２〕で示される化合物」として
は、具体的にはベンジルアミン類に代表されるアラルキ
ルアミン〔ベンジルアミン、ジフェニルメチルアミン、
１，１−ジフェニルエチルアミン、１−メチル−１−フ
ェネチルアミン、（Ｒ）−１−フェネチルアミン、
（Ｓ）−１−フェネチルアミン、（Ｒ）−１−（１−ナ
フチル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）
エチルアミン、（Ｒ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）
−フェニルグリシノール、トリチルアミン、フルオレニ
ルアミン、ジベンゾスベラニルアミン等〕、アルキルア
ミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
ｔｅｒｔ−ブチルアミン等）、アミノ酸誘導体〔（Ｒ）
−フェニルグリシンメチルエステル、（Ｓ）−フェニル
グリシンメチルエステル、（Ｒ）−セリンメチルエステ
ル、（Ｓ）−セリンメチルエステル等〕、芳香族アミン
（アニリン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン
等）、２級アミン（ジベンジルアミン、モルホリン、ピ
ペリジン、ピロリジン等）、イミド類（スクシンイミ
ド、マレイン酸イミド、フタルイミド等）、シリルアジ
ド（トリメチルシリルアジド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルアジド等）等が挙げられ、好ましくはベンジル
アミン類であり、より好ましくは（Ｒ）−１−フェネチ
ルアミン、および（Ｓ）−１−フェネチルアミンであ
る。

【００６３】反応に用いる適当な溶媒としては、具体的
にはアルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−
プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブ
チルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）、炭
化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレ
ン、ペンタン、ヘキサペンタン、シクロヘキサン、ヘプ
タン等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム
等）、ハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等）、極性溶
媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、アセトン、水等）等が挙げら
れ、これらを単独または二種以上混合して使用してもよ
い。好ましい溶媒は炭化水素系溶媒と水であり、より好
ましくはトルエン、ヘプタン、水、およびこれらの混合
溶媒である。

【００６４】プロトン供与体としては、例えば、カテコ
ール類（カテコール、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカ
テコール、３−メチルカテコール、４−ニトロカテコー
ル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール等）、フェノール
類〔（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトール、（Ｓ）−
１，１’−ビ−２−ナフトール、フェノール、２，２’
−ビフェノール等〕、有機酸類（酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、シュウ酸、マロン酸等）、アルコール類〔酒石酸
ジイソプロピルエステル、酒石酸ジエチルエステル、
（＋）−ｔｒａｎｓ−α，α’−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ビス（ジフェ
ニルメタノール）、（−）−ｔｒａｎｓ−α，α’−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−
ジイル）ビス（ジフェニルメタノール）等〕等が挙げら
れ、好ましくはフェノール類であり、より好ましくは
（Ｒ）−１，１’−ビ−２−ナフトール、および（Ｓ）
−１，１’−ビ−２−ナフトールである。

【００６５】ルイス酸としては、例えば、四塩化チタ
ン、塩化スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、
ヨウ化亜鉛、塩化マグネシウム、アルコキシチタン（メ
トキシチタン、エトキシチタン、チタニウムテトライソ
プロポキシド等）、塩化セリウム、ヨウ化サマリウム、
塩化サマリウム、塩化ユーロピウム、塩化イッテルビウ
ム、臭化ホウ素、塩化ホウ素、フッ化ホウ素、塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、アルキルアルミニウム
（トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、
トリブチルアルミニウム等）、塩化アルキルアルミニウ
ム（ジエチルアルミニウムクロライド、エチルアルミニ
ウムジクロライド等）、アルミニウムアルコキシド（ア
ルミニウムメトキシド、アルミニウムエトキシド、アル
ミニウムイソプロポキシド等）、ジルコノセン、ジルコ
ニウムテトラプロポキシド、塩化ジルコニウム、硫酸ジ
ルコニウム、フッ化ジルコニウム等が挙げられ、好まし
くはアルコキシチタンであり、より好ましくはチタニウ
ムテトライソプロポキシドである。

【００６６】ルイス酸およびプロトン供与体からなる混
合触媒の好ましい例としては、光学活性な１，１’−ビ
−２−ナフトールとチタニウムテトライソプロポキシド
との組み合わせが挙げられる。

【００６７】反応温度としては、０〜１００℃、好まし
くは、２０〜５０℃である。反応時間は、１０〜５０時
間程度、好ましくは１５〜２４時間程度である。

【００６８】第２工程（７員環から５員環への異性化） 本工程は適当な溶媒中、酸の存在下、化合物〔３’〕ま
たはその鏡像体の７員環部分をより熱力学的に安定な５
員環構造に異性化させることにより、キラルな化合物
〔４〕またはその鏡像体を得る反応である。

【００６９】適当な溶媒としては、例えば、炭化水素系
溶媒（ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等）、
エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ジグリム、２，２−ジ
メトキシプロパン等）、ハロゲン系溶媒（ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等）、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸メチル、酢
酸ブチル等）、極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン
等）、およびこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましく
はアセトンである。

【００７０】酸としては、例えば、無機酸（硫酸、塩
酸、硝酸等）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸ピリジニウム、ベンゼンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸等）等が挙げられ、好ましくは有機酸で
あり、より好ましくはメタンスルホン酸である。

【００７１】反応温度としては、０〜１００℃が適当で
あり、好ましくは２０〜５０℃である。反応時間は１〜
５時間が好ましい。

【００７２】第３工程（アミノ保護基の脱保護） 本工程は第２工程で得られた化合物〔４〕を適当な条件
下、窒素原子上の置換基Ｒ⁴ および／またはＲ⁵ を除去
し、キラルな化合物〔５〕またはその鏡像体を得、更に
はその塩を得る反応である。

【００７３】除去条件は、窒素原子上の置換基の種類に
よって適宜選択され、たとえばＲ⁴が１−フェネチル
基、Ｒ⁵ が水素である場合、適当な溶媒中、適当な触媒
存在下、水素源存在下で接触還元することにより窒素原
子上置換基は除去される。また、このとき、反応を加速
すると共に、生成物を塩として取り出すために適当な酸
を加えてもよい。

【００７４】適当な触媒としては、例えば、パラジウム
系触媒、白金系触媒、ロジウム系触媒、ルテニウム系触
媒が挙げられ、好ましくはパラジウム系触媒であり、よ
り好ましくはパラジウム炭素である。

【００７５】水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸
アンモニウム、ギ酸、シクロヘキサジエン等が挙げら
れ、好ましくは水素ガスである。

【００７６】適当な溶媒としては、例えば、アルコール
系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）、炭化水素系溶媒
（ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等）、エー
テル系溶媒（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン、ジグリム等）、ハロゲン系
溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
１，２−ジクロロエタン等）、エステル系溶媒（酢酸エ
チル、酢酸メチル、酢酸ブチル等）、極性溶媒（Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ギ酸、酢酸、水等）、および
これらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはアルコール
系溶媒であり、より好ましくはイソプロピルアルコール
である。

【００７７】適当な酸としては、例えば、無機酸（塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等）、有機酸（ギ酸、酢
酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸
等）、スルホン酸（メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アミノ酸（アルギ
ニン、アスパラギン、グルタミン酸等）等が挙げられ、
好ましくは有機酸であり、より好ましくは安息香酸であ
る。

【００７８】反応温度としては、０〜１００℃であり、
好ましくは、２０〜６０℃である。反応時間は、５〜１
５時間である。

【００７９】

【実施例】以下、実施例を以て本発明を具体的に述べ
る。ただし、本発明はこれらの実施例によって限定され
るものではない。なお、実施例をフローで示せば下記の
通りである。

【００８０】

【化３３】

【００８１】（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル
基であり、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じである）

【００８２】実施例１ （化合物〔３’〕の製造（第
１’工程）） （Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール（１. ８９ｇ）
にヘプタン−トルエン〔９：１（体積比）、３５０ｍ
ｌ〕を添加し、窒素気流下、チタニウムテトライソプロ
ポキシド（Ｔｉ（ＯＰｒⁱ ）₄ ，１．９５ｍｌ）を加
え、室温で１０分間撹拌した。撹拌下、（Ｒ）−１−フ
ェネチルアミン（化合物〔２〕；８５ｍｌ）、水（０．
５ｍｌ）、および既知の方法によって得られた４，４−
ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ−〔５．
１．０〕オクタン（化合物〔１’〕；１００ｇ）を順次
添加し、４０℃で２４時間撹拌した。反応液にトルエン
を注入し、４０℃で１時間撹拌した。その後、１０℃以
下まで１時間かけて冷却し、更に１時間撹拌した。反応
液中の結晶を濾取し、ヘプタン−トルエン〔２：１（体
積比）〕で洗浄後、（５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル
−６−〔（Ｒ）−１−フェネチルアミノ〕−１，３−ジ
オキセパン−５−オール（化合物〔３’〕；１５９ｇ，
収率９１％）を黄色結晶として得た。 mp. 108-109 ℃ δ 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 7.33-7.22(m,5H), 3.95(q,
1H,J=6.5Hz),3.75 (dd,1H, J=1.8 ,12.1Hz), 3.74 (dd,
1H,J=2.0,12.5Hz),3.52 (dd,1H, J=5.5, 12.5Hz), 3.48
(ddd,1H,J=0.5,5.9,12.1Hz),3.37(dt,1H,J=1.4,5.6Hz),
2.44(brs,1H), 2.34(dt,1H,J= 1.7,5.5Hz),1.34(d,3H
,J=6.5Hz), 1.34(s,3H), 1.31(s,3H). IR(KBr): 3406, 2590, 1452, 1374, 1219, 1072, 1052,
841, 758, 696 cm -1 〔α〕D25 +91.0 ゜(c1.00,MeOH)

【００８３】実施例２ （Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトール（４２６ｍｇ）
にトルエン（６０ｍｌ）を添加し、窒素気流下、チタニ
ウムテトライソプロポキシド〔Ｔｉ（ＯＰｒⁱ）₄ ，４
３９μｌ〕を加え、室温で１０分間撹拌した。撹拌下、
ベンジルアミン（２１．６ｍｌ）、水（２２５μｌ）、
および既知の方法によって得られた４，４−ジメチル−
３，５，８−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタ
ン（化合物〔１’〕；３０ｇ）を順次添加し、４０℃で
２４時間撹拌した。反応液に１ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）
を加え、１時間還流（９０℃）後、５０℃で水層を除去
し、得られた有機層に活性炭（０．９ｇ）を添加し、常
圧で共沸脱水した。活性炭をろ去後、ろ液を減圧下で濃
縮することにより、粗（５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−６−ベンジルアミノ−１，３−ジオキセパン−５−
オール（５０ｇ，８８％ee）を黄色油状物質として得、
精製することなく次工程に用いた。データは生成物の一
部をカラムクロマトグラフィーで生成したものから得
た。 δ 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 7.33-7.23(m,5H), 3.92(d,
1H,J=13.2Hz),3.78(d,1H, J=13.2Hz), 3.80-3.76(m,2
H), 3.59-3.49(m,3H), 2.56 (m,1H),2.04(brs,1H), 1.3
3(s,3H), 1.32 (s,3H). IR(CHCl3): 3416, 2941, 1454, 1372, 1219, 1159, 10
47, 842, 739,699 cm -1 〔α〕D+50.6゜(c0.5,MeOH)

【００８４】実施例３ 実施例２と同様に（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトー
ル（１９．９ｍｇ）、トルエン（２ｍｌ）、チタニウム
テトライソプロポキシド〔Ｔｉ（ＯＰｒⁱ ）₄，１０μ
ｌ〕、ジフェニルメチルアミン（１．２ｍｌ）、水（１
０μｌ）、および４，４−ジメチル−３，５，８−トリ
オキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン（化合物
〔１’〕；１．０ｇ）を用いて行い、カラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、（５Ｒ，６Ｓ）−２，
２−ジメチル−６−ベンズヒドリルアミノ−１，３−ジ
オキセパン−５−オール（２．２１ｇ，収率９７％，９
０％ee）を無色ろう状物質として得た。 δ 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 7.44-7.17(m,10H), 5.00
(s,1H),4.02(ddd,1H, J=3.0,14.4,17.1Hz), 3.82(d,1H,
J=11.4Hz),3.77(dd,1H, J=1.8,13.2Hz), 3.60-3.51(m,3
H), 2.54(dt,1H,J=1.2,4.5),1.82(brs,1H), 1.32(s,3
H), 1.31(s,3H). IR(CHCl3) 3345, 2954, 1450, 1373, 1218, 1156, 105
0, 848, 744, 698 cm -1 〔α〕D+42.8゜(c0.5,MeOH)

【００８５】実施例４ ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（６１７ｍ
ｇ）にヘプタン（２ｍｌ）を添加し、窒素気流下、チタ
ニウムテトライソプロポキシド〔Ｔｉ（ＯＰｒⁱ）₄ ，
８１８μｌ〕を加え、室温で２０分間撹拌した。撹拌
下、（Ｒ）−１−フェネチルアミン（１．７９ｍｌ）、
水（２０μｌ）、および既知の方法によって得られた
４，４−ジメチル−３，５，８−トリオキサビシクロ
〔５．１．０〕オクタン（化合物〔１’〕；２．０ｇ）
を順次添加し、室温で２０時間撹拌した。ヘプタン
（４．６ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌し、生成し
た結晶をろ取することにより、（５Ｒ，６Ｓ）−２，２
−ジメチル−６−〔（Ｒ）−１−フェネチルアミノ〕−
１，３−ジオキセパン−５−オール（化合物〔３’〕；
２．１４ｇ，収率５７％）を得た。

【００８６】実施例５ 実施例２と同様な方法で、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−
ナフトール（９．９ｍｇ）、ヘプタン−トルエン〔９：
１（体積比）、３．５ｍｌ）、チタニウムテトライソプ
ロポキシド〔Ｔｉ（ＯＰｒⁱ ）₄ ，１０．２μｌ〕、
（Ｓ）−１−フェネチルアミン（０．８５ｍｌ）、水
（２０μｌ）、および４，４−ジメチル−３，５，８−
トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン（化合物
〔１’〕；１．０ｇ）を用いることにより、粗（５Ｒ，
６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−〔（Ｓ）−１−フェネ
チルアミン〕−１，３−ジオキセパン−５−オール
（１．８ｇ，９７．６％de）を黄色油状物質として得
た。

【００８７】実施例６ 実施例２と同様な方法で、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−
ナフトール（２８４ｍｇ）、ヘプタン−トルエン〔９：
１（体積比）、１０５ｍｌ）、チタニウムテトライソプ
ロポキシド〔Ｔｉ（ＯＰｒⁱ ）₄ ，２９３μｌ〕、
（±）−１−フェネチルアミン（２５．５ｍｌ）、水
（３００μｌ）、および４，４−ジメチル−３，５，８
−トリオキサビシクロ〔５．１．０〕オクタン（化合物
〔１’〕；３０ｇ）を用いることにより、粗（５Ｒ，６
Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェネチルアミ
ノ）−１，３−ジオキセパン−５−オール（５５ｇ，
１：１のジアステレオマー混合物）を黄色油状物質とし
て得、精製することなく次工程に用いた。

【００８８】実施例７（化合物〔４〕の製造（第２工
程）） 実施例１で得られた（５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル
−６−〔（Ｒ）−１−フェネチルアミノ〕−１，３−ジ
オキセパン−５−オール（１００．０ｇ）にアセトン
（２００ｍｌ）、および２，２−ジメトキシプロパン
（４．６３ｍｌ）を添加後、窒素気流下、氷浴にて冷却
した。撹拌下、メタンスルホン酸（２９．３ｍｌ）を内
温２５℃以下を保持するように滴下した。アセトン
（１．０ｍｌ）で洗い込んだ後、氷浴を除去し、室温に
て撹拌した。３時間後、反応液に炭酸カリウム（６２．
５ｇ）／水（３００ｍｌ）溶液を添加し、室温にて１５
分撹拌後、反応液をトルエンで抽出した。有機層を減圧
濃縮することにより、粗（２Ｓ）−２−〔（Ｒ）−１−
フェネチルアミノ〕−２−〔（４Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕エタノール（化
合物〔４〕；１０７．４ｇ）を無色油状物質として得、
精製することなく次工程に用いた。 δ 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 7.34-7.20(m,5H), 4.15(q,
1H,J=7.0Hz),3.97(dd,1H, J=1.0,7.0Hz), 3.87(q,1H,J=
7.0Hz), 3.74-3.69(m,2H),3.48(dd,1H, J=2.0,11.0Hz),
2.45(m,1H), 2.34(brs,1H), 1.38(d,3H,J=7.0Hz), 1.33(s,3H), 1.31(s,3H).

【００８９】実施例８ 実施例７と同様な方法で、実施例２で得られた粗（５
Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−ベンジルアミノ−
１，３−ジオキセパン−５−オール（５０ｇ，８８％e
e）、アセトン（１００ｍｌ）、２，２−ジメトキシプ
ロパン（２．４ｍｌ）、メタンスルホン酸（１５．４ｍ
ｌ）、および炭酸カリウム（３２．９ｇ）／水（１５０
ｍｌ）溶液を用いることにより、粗（２Ｓ）−２−ベン
ジルアミノ−２−〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕エタノール（化合物
〔４〕；５２ｇ）を黄色油状物質として得、精製するこ
となく、次工程に用いた。 δ 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 7.34-7.26(m,5H), 4.20(q,
1H,J=6.6,13.3Hz),4.05(t,1H,J=7.8Hz), 3.90(d,1H,J=1
3.3Hz), 3.80-3.69(m,3H),3.36(d,1H, J=11.3Hz), 2.70
(brt,1H,J=3.6Hz), 2.22(brs,1H), 1.38(s,3H),1.34(s,
3H).

【００９０】実施例９ 実施例７と同様な方法で、実施例６で得られた粗（５
Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェネチル
アミノ）−１，３−ジオキセパン−５−オール（５５
ｇ、１：１のジアステレオマー混合物）、アセトン（１
００ｍｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２．４ｍ
ｌ）、メタンスルホン酸（１５．４ｍｌ）、炭酸カリウ
ム（３２．９ｇ）／水（１５０ｍｌ）溶液を用いること
により、粗（２Ｓ）−２−（１−フェネチルアミノ）−
２−〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕エタノール（化合物〔４〕；５７ｇ、
１：１のジアステレオマー混合物）を黄色油状物質とし
て得、精製することなく、次工程に用いた。

【００９１】実施例１０（化合物〔５〕の製造（第３工
程）） ５％パラジウム炭素（１０．０ｇ）をイソプロピルアル
コール溶液に懸濁し、実施例７で得られた粗（２Ｓ）−
２−〔（Ｒ）−１−フェネチルアミノ〕−２−〔（４
Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル〕エタノール（１０７．４ｇ）、および安息香酸
（４６．０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で、水素気流
下、９時間撹拌した。その後、触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコールを加え（５３
ｍｌ）、７０℃で攪拌し、結晶を溶解した。６５℃でｎ
−ヘプタン（５２６ｍｌ）を滴下し、その後５℃以下ま
で冷却後、さらに１時間攪拌した。濾去後、１重量％の
イソプロピルアルコール／ｎ−ヘプタン溶液で洗浄し、
乾燥することにより（２Ｓ）−２−アミノ−２−〔（４
Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル〕エタノール安息香酸塩（９０．８ｇ、化合物
〔３’〕より収率８５％）を無色結晶として得た。 mp. 112 〜113 ℃ δ 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 7.99(m,2H), 7.44(m,1H),
7.34(m,2H),6.33(brs,3H), 4.18(td,1H,J=6.2,7.7Hz),
4.01(dd,1H,J=2.2,8.4Hz),3.78(dd,1H,J=3.7,12.5Hz),
3.70(dd,1H,J=5.9,8.8Hz),3.63(dd,1H,J=6.2,12.5Hz),
1.32(s,3H), 1.24(s,3H). IR(CHCl3): 2983, 1610, 1517, 1393, 1214, 1080, 104
8, 849, 711, 377 cm -1 〔α〕D20 +2.5゜(c1.00,CHCl3).

【００９２】実施例１１ 実施例１０と同様な方法で、５％パラジウム炭素（５．
０ｇ）、実施例８で得られた粗（２Ｓ）−２−ベンジル
アミノ−２−〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕エタノール（化合物〔４〕；
５２ｇ）、および安息香酸（２４．２ｇ）を用いること
により、（２Ｓ）−２−アミノ−２−〔（４Ｒ）−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕エタ
ノール安息香酸塩（４７．２ｇ、化合物〔３’〕より収
率８４％、８９％ee）を黄色結晶として得た。 〔α〕D +2.2°(c1.00,CHCl3).

【００９３】実施例１２ 実施例１０と同様な方法で、５％パラジウム炭素（５．
０ｇ）、実施例９で得られた粗（２Ｓ）−２−（１−フ
ェネチルアミノ）−２−〔（４Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕エタノール（化合
物〔４〕；５７ｇ、１：１のジアステレオマー混合
物）、および安息香酸（２４．２ｇ）を用いることによ
り、（２Ｓ）−２−アミノ−２−〔（４Ｒ）−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕エタノー
ル安息香酸塩（４６．０ｇ、化合物〔３’〕より収率８
２％、９０％ee）を黄色結晶として得た。 〔α〕D +2.3゜(c1.00,CHCl3).

【００９４】従来は、４０％を上回ることがなかった化
合物〔３’〕の収率が、実施例１〜４では４０％以上
（５７〜９７％）に向上した。また、反応も室温〜４０
℃という温和な温度条件下で進行した。さらに、化合物
〔５〕を安息香酸塩とすることにより、結晶として収率
よく（化合物〔３’〕より収率８２〜８５％）得ること
ができた。

【００９５】

【発明の効果】上記から明らかなとおり、本発明によれ
ば、従来の方法に比べて極めて効率よく立体選択的に希
望するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体化合物等を製
造することができる。また、本発明に係わる立体選択的
光学活性アミノアルコールの合成法は、本中間体化合物
の製造のみならず、各種化合物の製造にも使用すること
ができる非常に有用な方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐川 勝一 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ 産業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者 阿部 博行 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ 産業株式会社医薬総合研究所内 (56)参考文献 国際公開97／119938（ＷＯ，Ａ１) 独国特許出願公開4333686（ＤＥ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 321/00 - 321/06 C07D 317/00 - 317/28 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は同一または異なってい
   てもよく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低
   級アルキル基、置換されていてもよいアリール基もしく
   は置換されていてもよいアラルキル基であるか、または
   互いのＲ¹ とＲ¹、もしくはＲ² とＲ³ とが一緒になっ
   て置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示
   されるメソエポキシド化合物に、ルイス酸およびプロト
   ン供与体からなる混合触媒の存在下、一般式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異なっていてもよ
   く、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級アル
   キル基、置換されていてもよいアリール基、置換されて
   いてもよいアラルキル基、もしくはアシル基であるか、
   またはＲ⁴ とＲ⁵とが隣接する窒素原子と一緒になって
   置換されていてもよい環を形成していてもよく、または
   Ｒ⁴ とＲ⁵ とが一体となって隣接する窒素原子を含みイ
   ミド基もしくはアジド基を形成していてもよく、Ｒ⁶ は
   水素原子またはシリル基である）で示される化合物を反
   応させることを特徴とする、一般式〔３〕 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同
   じである）で示される光学活性アミノアルコール化合
   物、その鏡像体またはそれらの塩の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式〔１’〕 【化４】 （式中、Ｒ²'およびＲ³'は、同一または異なっていても
   よく、それぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
   ルキル基、もしくはアリール基であるか、またはＲ²'と
   Ｒ³'とが隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルキ
   ル環を形成していてもよい）で示されるメソエポキシド
   化合物に、ルイス酸およびプロトン供与体からなる混合
   触媒の存在下、一般式〔２〕 【化５】 （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じである）で
   示される化合物を反応させることを特徴とする、一般式
   〔３’〕 【化６】 （式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同じであ
   る）で示される光学活性アミノアルコール化合物、その
   鏡像体またはそれらの塩を得る請求項１に記載の製造方
   法。
3. 【請求項３】 一般式〔１’〕 【化７】 （式中、Ｒ²'およびＲ³'は前記と同じである）で示され
   るメソエポキシド化合物にルイス酸およびプロトン供与
   体からなる混合触媒の存在下、一般式〔２〕 【化８】 （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じである）で
   示される化合物を反応させ、一般式〔３’〕 【化９】 （式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同じであ
   る）で示される光学活性アミノアルコール化合物、その
   鏡像体またはそれらの塩とし、これを酸の存在下、５員
   環に異性化させることを特徴とする、一般式〔４〕 【化１０】 （式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同じであ
   る）で示される光学活性１，３−ジオキソラン化合物ま
   たはその鏡像体の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式〔１’〕 【化１１】 （式中、Ｒ²'およびＲ³'は前記と同じである）で示され
   るメソエポキシド化合物にルイス酸およびプロトン供与
   体からなる混合触媒の存在下、一般式〔２〕 【化１２】 （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同じである）で
   示される化合物を反応させ、一般式〔３’〕 【化１３】 （式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同じであ
   る）で示される光学活性アミノアルコール化合物、その
   鏡像体またはそれらの塩とし、これを酸の存在下、一般
   式〔４〕 【化１４】 （式中、Ｒ²'、Ｒ³'、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と同じであ
   る）で示される光学活性１，３−ジオキソラン化合物ま
   たはその鏡像体とした後、窒素原子上の置換基Ｒ ⁴ およ
   び／またはＲ⁵ を脱離することを特徴とする、一般式
   〔５〕 【化１５】 （式中、Ｒ²'およびＲ³'は前記と同じである）で示され
   る１，３−ジオキソランを有する光学活性アミノアルコ
   ール化合物、その鏡像体またはそれらの塩の製造方法。
5. 【請求項５】 プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ
   −２−ナフトール、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフト
   ール、カテコール、および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコ
   ールから選ばれる少なくとも１種であり、ルイス酸がチ
   タニウムテトライソプロポキシド、四塩化チタン、塩化
   スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
   鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、アルキルア
   ルミニウム、塩化アルキルアルミニウム、アルミニウム
   アルコキシド、塩化マグネシウム、ジルコノセン、ジル
   コニウムテトラプロポキシド、塩化ジルコニウム、硫酸
   ジルコニウム、フッ化ジルコニウム、臭化ホウ素、塩化
   ホウ素、およびフッ化ホウ素から選ばれる少なくとも１
   種である請求項１または２に記載の製造方法。
6. 【請求項６】 プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ
   −２−ナフトール、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフト
   ール、カテコール、および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコ
   ールから選ばれる少なくとも１種であり、ルイス酸がチ
   タニウムテトライソプロポキシド、四塩化チタン、塩化
   スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
   鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、アルキルア
   ルミニウム、塩化アルキルアルミニウム、アルミニウム
   アルコキシド、塩化マグネシウム、ジルコノセン、ジル
   コニウムテトラプロポキシド、塩化ジルコニウム、硫酸
   ジルコニウム、フッ化ジルコニウム、臭化ホウ素、塩化
   ホウ素、およびフッ化ホウ素から選ばれる少なくとも１
   種である請求項３に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ
   −２−ナフトール、（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフト
   ール、カテコール、および４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコ
   ールから選ばれる少なくとも１種であり、ルイス酸がチ
   タニウムテトライソプロポキシド、四塩化チタン、塩化
   スズ、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜
   鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、アルキルア
   ルミニウム、塩化アルキルアルミニウム、アルミニウム
   アルコキシド、塩化マグネシウム、ジルコノセン、ジル
   コニウムテトラプロポキシド、塩化ジルコニウム、硫酸
   ジルコニウム、フッ化ジルコニウム、臭化ホウ素、塩化
   ホウ素、およびフッ化ホウ素から選ばれる少なくとも１
   種である請求項４に記載の製造方法。
8. 【請求項８】 プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ
   −２−ナフトールまたは（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナ
   フトールであり、ルイス酸がチタニウムテトライソプロ
   ポキシドである請求項１または２に記載の製造方法。
9. 【請求項９】 プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−ビ
   −２−ナフトールまたは（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナ
   フトールであり、ルイス酸がチタニウムテトライソプロ
   ポキシドである請求項３に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】 プロトン供与体が（Ｒ）−１，１’−
    ビ−２−ナフトールまたは（Ｓ）−１，１’−ビ−２−
    ナフトールであり、ルイス酸がチタニウムテトライソプ
    ロポキシドである請求項４に記載の製造方法。