CN1274685C - 苯并咪唑衍生物调节趋化因子受体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(I)化合物，其中A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16如说明书所定义，本发明还提供了用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。

Description

苯并咪唑衍生物调节趋化因子受体
本发明涉及新的化合物、用于制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
趋化因子在各种疾病和病症中对于免疫和炎性应答起重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和***反应性疾病，以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些少量分泌的分子是不断发展的超家族，具有8-14kDa蛋白质，其特征在于储备了四个半胱氨酸基序。本趋化因子超家族可以被分成显示特征结构基元的两个主族，Cys-X-Cys(C-X-C)族和Cys-Cys(C-C)族。这些基于在胱氨酸残基的NH-邻近对之间***单个氨基酸和序列相似性方面与众不同。
C-X-C趋化因子包括一些有效的嗜中性白细胞的化学引诱物和活化剂，诸如白介素-8(IL-8)和嗜中性白细胞-活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括有效的单核白细胞和淋巴细胞而不是嗜中性白细胞的化学引诱物，诸如人单核白细胞趋化性蛋白质1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)，eotaxin和巨噬细胞炎性蛋白质1a和1b(MIP-1α和MIP-1β)。
研究已经证明，趋化因子的作用是通过G蛋白质-偶合受体的亚族介导的，其中受体表示为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。这些受体对于药物研制是适合的目标，因为调节这些受体的药剂可用于治疗诸如前文所述的那些病症和疾病。
因此，根据本发明，提供了通式(I)化合物：
Figure C0281022800101
其中
A是氧原子或基团NH；
各个X独立地表示氮原子或基团CH；
m为0、1、2、3或4；
每个R1独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基或-C(O)NR11R12；
n是0、1或2；
各个R2独立表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CH2OH或者羧基；
Z1是一个键或基团(CH2)q，其中q是1或2；
Z2是一个键或基团CH2，条件是Z1和Z2不同时表示一个键；
Q是氧或硫原子或基团CH2或NH；
R3是-NHC(O)R13、-C(O)NR14R15、-NH-R15a或-O-R15b，或R3与它所连接的六元环一起形成式
Figure C0281022800111
或
Figure C0281022800112
R4、R5、R6和R7彼此独立是氢原子或C1-C6烷基，或R4、R5、R6和R7一起表示一个C1-C4-亚烷基链，其与它们所连接的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环，或R5、R6和R7分别表示氢原子而R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成5-至6-元饱和碳环；
R8是氢原子、C1-C6烷基或与R4如上述定义地连接；
R9和R10彼此独立地是氢原子或C1-C6烷基，或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R11和R12彼此独立地是氢原子或C1-C6烷基；
R13是基团C1-C6烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烷基、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或饱和或不饱和的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至10-元杂环体系，每个基团可任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧(oxo)、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、苯基和-NHC(O)-R17；
R14和R15分别独立地表示：(i)氢原子，(ii)3-至6-元饱和的或不饱和环，其任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，环任选被至少一个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基，或(iii)C1-C6烷基，其任选被至少一个取代基取代，所述的取代基选自卤素、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基和5-至6-元饱和的或不饱和环，所述的环任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，所述的环任选被至少一个选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代，或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R15a和R15b彼此独立地表示5-至6-元饱和的或不饱和的、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，所述环任选被至少一个选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代；
t是0、1、2或3；
每个R16独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)(NH)vR23、苯基或任选被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代的C1-C6烷基；
R17表示C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；
R18和R19彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基，或R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R20和R21彼此独立地表示氢原子或任选被C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基；
v为0或1；
R22表示氢原子或C1-C6烷基；和
R23表示氢原子或任选被至少一个选自羧基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代的C1-C6烷基；或者
其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在本说明书上下文中，烷基或烯基取代基或取代基的烷基部分可以是直链或支链的。卤代烷基或卤代烷氧基取代基含有至少一个卤素原子，例如一个、两个、三个或四个卤素原子。当R9和R10(或R14和R15，或R18和R19)表示4-至7-元饱和的杂环时，应理解为唯一存在的杂原子是氮原子，R9和R10(或R14和R15，或R18和R19)连接在该氮原子上。
在R13的定义中，应注意到的是饱和的或不饱和的5-至10-元杂环体系可以具有脂环族的或芳族的特征。同样，在R14和R15的定义中，5-至6-元饱和的或不饱和任选含有至少一个环杂原子的环可具有脂环族的或芳族的特征。类似的注释适用于R15a和R15b。当R3与其所连接的六元环一起形成下式基团
Figure C0281022800131
或
Figure C0281022800132
应认为该六元环可以被片断(R16)t取代，其中t和R16定义如上。
整数m优选是0或1。
各个R1独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6烷氧基—优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、C1-C6卤代烷基—优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6卤代烷氧基—优选C1-C4卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6烷硫基—优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6烷基羰基—优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基—优选C1-C4烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、磺酰氨基、C1-C6烷基磺酰基—优选C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)或-C(O)NR11R12。
在本发明的一个实施方案中，各个R1独立地表示卤素或C1-C6卤代烷基。
各个R2独立地表示C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、-CH2OH或羧基。在本发明的一个实施方案中，n是1，R2表示甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、-CH2OH或羧基。
在本发明的一个实施方案中，Z1和Z2同时表示CH2。
在本发明的一个实施方案中，Q表示氧原子。
R4、R5、R6和R7彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；或R4、R5、R6和R7一起表示C1-C4亚烷基链，与它们所连接的两个碳原子形成4-至7-元饱和的碳环(例如环戊基或环己基)；或R5、R6和R7分别表示氢原子，而R4和R8与它们所连接的碳原子形成5-至6-元饱和的碳环(特别环戊基)。
R8表示氢原子、C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或如上述定义地连接R4。
R9和R10彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R11和R12彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13表示基团C1-C6烷基—优选C1-C5烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C2-C6烯基—优选C2-C4烯基、C5-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、金刚烷基、C5-C6环烯基、苯基或饱和的或不饱和的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)的5-至10-元杂环体系，其中每个基团(即，每个列举的基团和环系)可以任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)取代基取代，所述取代基独立选自硝基、羟基、氧代、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6烷氧基—优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6烷硫基—优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6烷基羰基—优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)、苯基和-NHC(O)-R17。
饱和的或不饱和5-至10-元杂环体系可以是单环或多环(例如双环)的并含有直到四个的独立选自氮、氧和硫的环杂原子。那些可以使用的环系的例子包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、***基、四唑基和吡啶基。
在本发明的一个实施方案中，R13表示C1-C6烷基、苯基或饱和的或不饱和的5-至6-元含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如独立地含有一个或两个环杂原子)的杂环体系，每个基团任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17。
本发明的另一个实施方案中，R13表示C1-C6烷基、苯基或不饱和的5-至6-元含有至少一个选自氮和氧的环杂原子(例如独立地含有一个或两个环杂原子)的杂环体系，每个基团可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
R14和R15彼此独立地表示(i)氢原子；(ii)3-至6-元饱和的或不饱和的环，任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如独立地含有一个，两个或三个环杂原子)，(环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基(pyrolyl)、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基)，所述的环任选被至少一个取代基(例如独立地被一个，两个或三个取代基取代)取代，所述取代基选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、甲基、甲氧基和三氟甲基；或(iii)C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，任选被至少一个取代基(例如被一个、两个或三个取代基独立地取代)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基和5-至6-元饱和的或不饱和环，所述的环任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如独立地含有一个、两个或三个环杂原子)(环的例子包括环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基)，所述的环任选被至少一个取代基(例如独立地被一个，两个或三个取代基取代)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、甲基和三氟甲基；或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-至7元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
在本发明的一个实施方案中，R14和R15彼此独立地表示(i)氢原子；(ii)3-至6-元饱和的或不饱和的任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的环，所述的环任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基；或(iii)C1-C6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R14和R15彼此独立地表示(i)氢原子；(ii)环丙基或吡啶基，每个基团可任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基；或(iii)C1-C6烷基。
R15a和R15b彼此独立地表示5-至6-元饱和的或不饱和的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如独立地含有一个、两个、三个或四个环杂原子)的杂环，所述的环任选被至少一个取代基(例如独立地被一个，两个或三个取代基取代)取代，所述取代基选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、甲基和三氟甲基。
各个R16独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6烷氧基—优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧基羰基)、C1-C6卤代烷基—优选C1-C4卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6卤代烷氧基—优选C1-C4卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6烷硫基—优选C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6烷基羰基-—优选C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6烷基羰基氨基—优选C1-C4烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、磺酰氨基；C1-C6烷基磺酰基—优选C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)-(NH)vR23、苯基、或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，这些烷基任选被至少一个取代基(例如一个、两个或三个取代基)取代，所述的取代基独立地选自羧基和C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)。
在本发明的一个实施方案中，各个R16独立地表示卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或C1-C4烷基。
R17表示C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基。
R18和R19彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)。
R20和R21彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，这些烷基任选被C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基取代基取代。
R22表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R23表示氢原子或C1-C6烷基—优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，这些烷基任选被至少一个取代基取代(例如独立地被一个、两三个或三个取代基取代)，所述的取代基独立地选自羧基、C1-C6烷氧基—优选C1-C4烷氧基或C1-C6烷氧羰基—优选C1-C4烷氧羰基。
在发明的一个实施方案中，
A表示氧原子或基团NH；各个X表示基团CH；m是0或1；R表示卤素或C1-C6卤代烷基；n是0；
Z1表示CH2；
Z2表示CH2；
Q表示氧原子；
R3表示-NHC(O)R13或-C(O)NR14R15，或
R3与它所连接的六元环一起形成式
Figure C0281022800171
或
Figure C0281022800172
R4、R5、R6和R7各自表示氢原子；
R8表示氢原子或C1-C6烷基；
R13表示C1-C6烷基、苯基或不饱和的5-至6-元含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的杂环体系，每个基团可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R14和R15彼此独立地表示(i)氢原子；(ii)环丙基或吡啶基，每个基团可任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基；或(iii)C1-C6烷基；
t是0、1或2；
以及各个R16独立地表示卤素、羟基或C1-C6烷氧基。
本发明化合物的例子包括：
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐，
N-(2-{2-羟基-2-甲基3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-2-吡啶羧酸酰胺，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺盐酸盐，
2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺，
N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]乙酰胺，
N-(2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
4-氯-N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]苯甲酰胺，
N-[2-({(2R)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺盐酸盐，
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)苯甲酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺盐酸盐，
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰基，
N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]苯甲酰胺，
4-氯-N-[2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)苯甲酰胺，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺，
4-氯-N-[2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羟基丙氧基}苯基]苯甲酰胺，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐，
4-氯-N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，
4-氯-N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，
N-[2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基]-5-异噁唑羧酸酰胺(carboxamide)，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺，
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，
2-[3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺，
N-[4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟醋酸盐，
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐，
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基丙氧基}-N-环丙基-苯甲酰胺，
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基丙氧基}-N-(3-羟基-吡啶-2-基)苯甲酰胺，
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺(三氟醋酸盐)，
2-({(2S)-3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}-N-环丙基苯甲酰胺(三氟醋酸盐)，
N-2-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺，
N-(5-氯-2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}苯基)乙酰胺，
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐，
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-羟基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐，
N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，
N-环丙基-4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]2-羟基丙基}氧基)苯甲酰胺三氟醋酸盐，
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟苯基]乙酰胺，
N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟苯基]乙酰胺，
N-[4，5-二氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，和
N-[5-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺。
本发明进一步提供一种制备定义如上的式(I)化合物的方法，其包括
(a)将通式(II)化合物
其中A、X、m、R1、n、R2、Z1和Z2定义如式(I)，
与通式(III)化合物反应
其中Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16定义如式(I)；或
(b)将通式(IV)化合物
Figure C0281022800213
其中A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、R4、R5、R6、R7和R8定义如
式(I)，
与通式(V)化合物反应
Figure C0281022800221
其中L1表示氢原子或活化基团(例如当Q是CH2时，表示Li)，Q、R3、t和R16定义如式(I)；或
(c)当R3表示-NHC(O)R13时，将通式(VI)化合物
Figure C0281022800222
其中A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、R4、R5、R6、R7、R8、Q、
t和R16定义如(I)，
与通式(VII)化合物反应
Figure C0281022800223
其中L2表示离去基团(例如，羟基或卤素原子，诸如氯)，R13定义如式(I)；或
(d)当R3表示-C(O)NR14R15时，将通式(VIII)化合物
其中L3表示离去基团(例如羟基或卤素原子，诸如氯)，A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、R4、R5、R6、R7、R8、Q、t和R16定义如(I)，
与通式(IX)化合物NHR14R15反应，其中R14和R15定义如式(I)；
并且任选在(a)、(b)、(c)或(d)之后，形成所得式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的方法可以方便地在溶剂中进行，例如有机溶剂，诸如醇(例如甲醇或乙醇)、烃(例如甲苯)或四氢呋喃或乙腈，反应温度为大于等于0℃，诸如0、5、10、15或20℃至100、110或120℃。
通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物或者是市售的、在文献中公知的或可以使用已知的方法容易地制备。
本领域技术人员应当理解，在本发明方法中，在起始反应物或中间体化合物中的一些官能团，比如羟基或氨基，可能需要保护基保护。因此，式(I)化合物的制备可以包括在适当的阶段除去一个或多个保护基。
在下述文献中描述了官能团的保护和脱保护：′Protective Groups inOrganic Chemistry′，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和′ProtectiveGroups in Organic Synthesis′，第二版，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，WileyInterscience(1991)。
式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物可以立体异构的形式存在。很清楚，本发明包括式(I)化合物的所有几何和旋光异构体(包括阻转异构体)和包括外消旋物的其混合物的应用。互变异构体和其混合物的用途也构成本发明的一个方面。对映异构纯的形式是特别需要的。
式(I)化合物具有药物活性，尤其是作为趋化因子受体(特别是MIP-1α趋化因子受体)活性的调节剂，并且可以用于治疗自身免疫，炎性、增殖和过渡增殖性疾病(hyperproliperative diseases)和免疫-介导的疾病—包括移植器官或组织的排斥反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
这些病症的例子是：
(1)(呼吸道)气管疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，诸如不可逆的COPD；哮喘(asthma)，诸如支气管、***反应性、内因性(intrinsic)、外因性(extrinsic)和尘埃性(dust)哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气管过度易感性哮喘)；支气管炎；急性、***反应性、萎缩性鼻炎(atrophicrhinitis)和慢性鼻炎(rhinitis)，包括干酪性鼻炎(rhinitis caseosa)，肥厚性鼻炎(hypertrophic rhinitis)，脓性鼻炎(rhinitis purulenta)，干燥性鼻炎(rhinitis sicca)和药物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)；膜性鼻炎(membranous rhinitis)，包括格鲁布性(croupous rhinitis)、纤维蛋白性(fibrinous)和伪膜性(pseudomembranous)和腺病性(scrofoulous)鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉状瘤病(sarcoidosis)，农民尘肺(farmer’slung)和相关疾病，纤维状肺和自发的慢性纤维性肺炎；
(2)(骨骼和关节)类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，血清反应阴性的关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病(Behcet’s disease)，舍格伦的综合征(sjogren’s syndrome)和***性硬化；
(3)(皮肤)牛皮癣(psoriasis)，特异(反应)性皮炎(atopical dermatitis)，接触性皮炎及其它湿疹性皮肤病，溢脂性皮炎，扁平苔癣(Lichen planus)，天疱疮(Pemphigus)，大疱性天疱疹(bullous Pemphigus)，大疱性表皮松解(Epidermolysis bullosa)，荨麻疹，皮血管炎(angiodermas)，vasculitides，红斑(erythemas)，皮肤的嗜曙红细胞增多(cutaneous eosinophilias)，眼色素层炎(uveitis)，斑秃(Alopecia areata)和春季结膜炎(vernal conjunctivitis)；
(4)(胃肠道)乳糜泻(Coeliac disease)，直肠炎(proctitis)，嗜酸细胞性胃肠炎(eosinopilic gastro-enteritis)，肥大细胞增多症(mastocytosis)，克罗恩氏病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎，与食品相关的变应性——其具有远离内脏的影响，例如，周期性偏头痛，鼻炎和湿疹；
(5)(其它组织和全身性疾病)多发性硬化(multiple sclerosis)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，红斑狼疮(lupuserythematosus)，***性狼疮(systemic lupus)，红皮病(erythematosus)，桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)，重症肌无力(myasthenia gravis)，I型糖尿病，肾病综合征(nephrotic syndrome)，嗜曙红细胞增多性筋膜炎(eosinophilia fascitis)，极度IgE综合征(hyper IgE syndrome)，瘤型麻风(lepromatous leprosy)，西泽里综合征(sezary syndrome)和自发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenia pupura)；
(6)(同种异体移植物的排斥)在例如肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后的急性和慢性排斥；慢性的移植物抗宿主疾病；
(7)癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞状肉瘤；
(8)与血管生成有关并且趋化因子浓度上升的疾病；和
(9)囊性纤维化，中风，在心、脑、***四肢中的再灌注损伤(re-perfusioninjury)和脓血症(sepsis)。
因此，本发明提供上文定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，用于所述的治疗。
在另一方面，本发明提供了上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非存在过特定的相反指示。因此，术语“治疗的”和“治疗地”也视为如此。
本发明还提供了一种治疗炎性疾病的方法，其包括对需要的患者给予治疗有效量的上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明更进一步提供了一种治疗气管疾病的方法，其包括对需要的患者给予治疗有效量的上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于上述治疗用途，给药剂量当然是随着所使用的化合物、给药形式、需要的治疗和显示的病症而变化。式(I)化合物日常的剂量可以在0.001mg/kg至30mg/kg范围内。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物可单独使用，但是通常以药物组合物的形式给药，在组合物中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。根据给药的形式，药物组合物优选含有0.05-99重量％(重量百分比)、更优选0.05-80重量％、尤其优选0.10-70重量％、最优选0.10-50重量％的活性成分，所有重量百分比基于组合物总量。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。
本发明进一步地提供了一种制备本发明药物组合物的方法，其包括将上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
药物组合物可局部给药(例如施用到皮肤或肺和/或气管)，其形式为例如、霜剂、溶液、悬浮液、七氟烷烃气雾剂和干粉剂；或全身给药，例如通过以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式口服；或以溶液或悬浮液的形式通过肠胃外投药；或通过皮下给药；或用栓剂形式通过直肠给药；或从眼部给药。
现在参考以下例证性的实施例进一步说明本发明，其中1H NMR谱是通过Varian Unity Inova 400记录的。氯仿-d的中央溶剂峰(δH 7.27ppm)用作内标。低分辨率质谱和精确的质量测定使用配备有APCI/ESI电离室的HewlettPackard 1100LC-MS体系。
所有溶剂和购买的反应物是实验室级的，以收到时的标准使用。
化合物所用的命名由ACD/IUPAC Name Pro生成。
实施例1
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐
(i)3-(4-哌啶基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮
2-氨基酚(0.109g，1.0mmol)、4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(0.199mg，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.318g，1.5mmol)在THF-HOAc(20∶1，3.15ml)中在室温搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钾水溶液(10％)洗涤，干燥(Na25O4)然后浓缩。残余物与甲苯-THF共蒸发，溶于THF(10ml)，然后加入羰基二咪唑(0.178g，1.1mmol)。在室温搅拌0.5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用HCl(0.5M)和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。残余物在二氯甲烷(10ml)中与三氟乙酸-水(95∶5，3ml)在室温反应15分钟。溶液用NaOH(1M)洗涤，干燥(Na2SO4)然后浓缩，得到标题化合物，其不经进一步提纯，用于随后的步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22-7.07(m，4H，)，4.24(m，1H)，3.24(m，2H)，2.74(m，2H)，2.24(m，2H)，1.88(bs，1H)，1.86(m，2H).
APCI-MS：m/z 219[MH+]
(ii)N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐
在密封的玻璃瓶中，将3-(4-哌啶基)-1，3-苯并噁唑-2(3H)酮(0.022g，0.10mmol)、N-[2-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯基]乙酰胺(0.021g，0.10mmol)在EtOH(95％、2ml)中在77℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在二氧化硅上(二氯甲烷-甲醇、12∶1、含有1％的NH4OH(25％))提纯。纯化产物在二氯甲烷(2ml)中的溶液用HCl(在***中2M)酸化，残余物与甲醇-甲苯共蒸发三次，得到标题化合物白色粉末(37mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30-724(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，7.07(d，1H)，6.98(bt，1H)，4.59-4.49(m，2H)，4.11(d，2H)，3.88(bd，2H)，3.44-3.30(m，4H)，2.92-2.76(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，2.21(s，3H).
APCI-MS：m/z 426[MH+]
实施例2
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-2-吡啶羧酸酰胺
(i)2-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]苯胺
3-氯-2-甲基-1-丙烯(5.43g，60mmol)，2-硝基酚(5.56g，40mmol)，碳酸钾(11.05g，80mmol)，四丁基硫酸氢铵(0.271g，0.89mmol)和乙腈(120ml)加热回流16小时。在甲苯和碳酸钾水溶液(5％)之间分配混合物，干燥然后浓缩有机相。残余物和连二亚硫酸钠(13.9g，80mmol)在EtOH-THF-H2O(2∶1∶1，100ml)中加热回流3小时，然后在冰箱中放置过周末。然后，加入另外的连二亚硫酸钠(7g，40mmol)，混合物沸腾2小时。反应混合物在二氯甲烷和碳酸钾水溶液(10％)之间分配，干燥(Na2SO4)有机层。浓缩溶液，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.82-6.65(m，4H)，5.05(d，2H)，4.47(s，2H)，3.83(bs，2H)，1.86(s，3H).
APCI-MS：m/z 164[MH+]
(ii)2，2，2-三氟-N-{2-[(2-甲基2-环氧乙烷基)甲氧基]苯基}乙酰胺
三氟乙酸酸酐(1.7ml，12.3mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至2-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]苯胺(1.0g，6.13mmol)在二氯甲烷-吡啶(4∶1，10ml)在0℃的溶液中，然后缓慢升至室温。在16小时后，反应混合物冷却至0℃，加入水(1ml)。在室温1小时后，反应混合物用碳酸钾水溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)然后浓缩。残余物和3-氯过苯甲酸酸(75％，2g，9mmol)在二氯甲烷(35ml)中沸腾回流3小时。反应混合物用碳酸钾水溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)然后浓缩，得到所述标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.72(bs，1H)，8.29(dd，1H)，7.16(dt，1H)，7.07(dt，1H)，6.92(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.08(d，1H)2.92(d，1H)，2.80(d，1H)，1.50(s，3H).
(iii)1-{1-[3-(2-氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙基]-4-哌啶基}-，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.10g，5.05mmol)、2，2，2-三氟-N-{2-[(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲氧基]苯基}乙酰胺(1.39g，5.05mmol)在EtOH(95％，20ml)中的溶液在78℃搅拌2小时。将氢氧化铵(25％，7.5ml)加入到所述反应混合物中，再继续加热5小时。在室温放置过夜后，浓缩所述反应混合物，然后将残余物在二氧化硅上提纯(二氯甲烷-甲醇，12∶1，含有1％的NH4OH(25％))，得到所述标题化合物(1.54g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.88(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.12-7.04(m，3H)，6.85-6.79(m，2H)，6.76-6.70(m，2H)，4.31(m，1H)，3.91-3.83(m，3H)，3.10(d，1H)，3.01(d，1H)，2，81(d，1H)，2.62-2.46(m，5H)，1.77(bt，2H)，1.55(bs，2H)，1.35(s，3H).APCI-MS：m/z 397[MH+]
(iv)N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-2-吡啶羧酸酰胺
将HATU在乙腈(0.2M，0.375ml，0.075mmol)中的溶液加入1-{1-[3-(2-氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.020g，0.05mmol)、2-吡啶羧酸(0.006g，0.05mmol)和Huenigs碱(0.013ml，0.075mmol)在THF(0.5ml)中的溶液。在40℃0.5小时和在室温2小时后，浓缩所述反应混合物，残余物在二氧化硅上提纯(二氯甲烷-甲醇，12∶1，含有1％的NH4OH(25％))。得到20mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.69(bd，1H)，8.39(bd，1H)，8.21(d，1H)，8.01(dt，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.24(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.98(m，4H)，4.25(m，1H)，4.17(d，1H)，4.01(d，1H)，3.32(bs，1H)，3.17(bd，1H)，2.96(bd，1H)，2.85(bs，1H)，2.63-2.48(m，4H)，1.67(bt，2H)，1.48(s，3H).
APCI-MS：m/z 502[MH+]
实施例3
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺盐酸盐
(i)1-{1-[3-(2-氨基苯氧基)-2-羟基丙基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.434g，2.0mmol)、2-[(2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(0.390g，2.0mmol)在EtOH(95％，3ml)中的溶液在78℃搅拌2小时。冷却所述反应混合物，加入Pd-C(5％，0.20g)。然后在5分钟期间分批加入甲酸铵(1.26g，20mmol)。90分钟后，用硅藻土(elite)过滤反应混合物，浓缩，在二氯甲烷和氢氧化铵(25％)之间分配，在二氧化硅上提纯(二氯甲烷-甲醇，12∶1，含有1％的NH4OH(25％))，得到所述标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.41-7.37(m，1H)，7.08-7.02(m，3H)，6.86(dd，1H)，6.77-6.72(m，2H)，6.70-6.65(m，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.06(dd，1H)，3.96(dd，1H)，3.20(bt，2H)，2.71-2.49(m，4H)，2.32(bq，2H)，1.755(bd，2H).
(ii)N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺盐酸盐-2-酮
将苯甲酰氯(0.006ml，0.052mmol)加入1-{1-[3-(2-氨基苯氧基)-2-羟丙基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.020g，0.052mmol)和Huenigs碱(0.018ml，0.105mmol)在THF(1.5ml)中在0℃的溶液。在室温下静置反应物过夜，浓缩，在二氧化硅上提纯(二氯甲烷-甲醇，12∶1，含有1％的NH4OH(25％))。纯化产物在甲醇(2ml)中的溶液用HCl(1M)酸化至pH3，浓缩，所述残余物与乙醇-甲苯共蒸发三次，得到所述标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(bd，2H)，7.77(bd，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.31-7.20(m，3H)，7.18-7.06(m，4H)，4.54-4.47(m，1H)，4.46-4.41(m，1H)，4.19-4.14(m，2H)，3.77-3.61(m，2H)，3.29-3.04(m，4H)，2.87-2.74(m，2H)，2.04-1.95(bs，2H).APCI-MS：m/z 487[MH+]
实施例4至29的化合物通过类似于上述实施例的方法制备。
实施例4
2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 425[MH+]
实施例5
N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]乙酰胺
APCI-MS：m/z 493[MH+]
实施例6
N-(2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}-4-甲基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 535[MH+]
实施例7
4-氯-N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 589[MH+]
实施例8
N-[2-({(2R)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺盐酸盐
APCI-MS：m/z 443[MH+]
实施例9
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 505[MH+]
实施例10
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺盐酸盐
APCI-MS：m/z 443[MH+]
实施例11
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺
APCI-MS：m/z 443[MH+]
实施例12
N-(2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺
APCI-MS：m/z 459[MH+]
实施例13
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰基
APCI-MS：m/z 535[MH+]
实施例14
N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 555[MH+]
实施例15
4-氯-N-[2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]羟基丙氧基}苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 555[MH+]
实施例16
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 502[MH+]
实施例17
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺
APCI-MS：m/z 439[MH+]
实施例18
4-氯-N-(2-[3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基]苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 539[MH+]
实施例19
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 488[MH+]
实施例20
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 519[MH+]
实施例21
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐
APCI-MS：m/z 425[MH+]
实施例22
4-氯-N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 522[MH+]
实施例23
4-氯-N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 522[MH+]
实施例24
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 501[MH+]
实施例25
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-5-异噁唑羧酸酰胺
APCI-MS：m/z 496[MH+]
实施例26
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺
APCI-MS：m/z 4261[MH+]
实施例27
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺
APCI-MS：m/z 425[MH+]
实施例28
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并噁唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 501[MH+]
实施例29
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺
APCI-MS：m/z 443[MH+]
实施例30
N-[4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟醋酸盐
i)(2S)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷
在烧瓶中加入(R)-缩水甘油(0.994g，13.4mmol)和三苯基膦(3.52g，13.4mmol)以及THF(20ml，用分子筛干燥)和5-氟-2-硝基酚(2.10g，13.4mmol)。搅拌直到得到均匀的溶液。溶液在冰浴中冷却，用数分钟滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，2.11ml，13.4mmol)。在加入结束后，烧瓶升至室温，再搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将氯仿(5-10ml)加入残余物。过滤除去沉淀(PPh3O)，固体用另外的氯仿(5-10ml)洗涤。将滤液加入闪蒸塔(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯4∶1)，提纯，浓缩纯馏分之后得到2.02g(71％)的所述标题化合物晶体物质。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(1H，dd，J9.3，6.0Hz)；6.86(1H，dd，J 10.0，2.5Hz)；6.80-6.74(1H，m)；4.44(1H，dd，J 11.4，2.6Hz)；4.12(1H，dd，J 11.2，5.1Hz)；3.44-3.38(1H，m)；2.95(1H，t，J4.5Hz)；2.90(1H，dd，J4.8，2.6)
ii)N-{4-氟-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯基}乙酰胺
将(2S)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(0.32g，1.5mmol)溶于乙酸乙酯(40ml)。加入在炭上的铂(0.15g)，混合物在氢气氛中在室温和大气压下搅拌3小时。过滤催化剂，在滤过器上用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将乙酸酐(0.31g，0.28ml，3mmol)和乙基二(异丙基)胺(0.39g，0.52ml，3mmol)加入所述溶液。所述反应混合物在室温搅拌3小时，然后用1M氢氧化钠(NaOH)(30ml)和盐水(30ml)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥。蒸发溶剂，在硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯(从25％到75％)进行闪式层析，得到标题化合物(0.21g，0.92mmol，61％)无色固体。
APCI-MS：m/z 226[MH+].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(dd，1H，J＝9.0，J＝5.2)，7.71(br.s，1H)，6.6-6.8(m，2H)，4.37(dd，1H，J＝11.3，J＝2.3)，3.90(dd，1H，J＝11.3，J＝6.3)，3.40(m，1H)，2.97(t，1H，J＝4.4)，2.78(dd，1H，J＝4.8，J＝2.7)，2.21(s，3H).
iii)N-[4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟醋酸盐
将5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(100mg，0.42mmol，类似于实施例1i)制备)和N-{4-氟-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯基}乙酰胺(96mg，0.42mmol)在乙醇(5ml，99.5％)中的溶液回流3小时。减压蒸馏出溶剂。通过制备性HPLC纯化残余物(Kromasil柱；洗脱液：[乙腈+0.1％三氟乙酸(TFA)/水+0.1％TFA])，得到无色固体(229mg，0.40mmol，95％)。
APCI-MS：m/z 461[MH+].
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，9.83(br.s，1H)，9.10(s，1H)，7.83(t，1H，J＝8.4)，7.37(m，1H)，6.7-7.0(m，4H)，4.56(m，1H)，4.40(m，1H)，4.00(m，2H)，3.73(d，2H，J＝11.2)，3.0-3.4(m，4H)，2.6-2.8(m，2H)，2.09(s，3H)，1.92(t，2H，J＝14.0).
实施例31
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐
i)2-甲基-4-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]-1，3-苯并噁唑
将2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-醇(0.146g，0.98mmoL)(P.Crabbe，A.Villarinoand J.M.Muchowski，J.Chem.Soc.Perk.I，1973，2220-2222.)，(2S)-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(0.192g，1.08mmol)和碳酸铯(0.478g，1.47mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(4ml)中的悬浮液在室温搅拌4小时。再加入环氧乙烷(0.04g，0.2mmol)，反应再继续1小时。反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用水洗涤3次，干燥然后浓缩。用闪蒸色谱提纯残余物(硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯，10∶1)，得到所述标题化合物(0.14g，69.6％)无色油，干燥后固化。
APCI-MS：m/z 206[MH+].
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(t，1H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.0and 8.2Hz)，6.79(dd.1H.J＝0.8and 8.0Hz)，4.45(dd，1H，J＝3.7and 11.2Hz)，4.29(dd，1H，J＝5.6和11.2Hz)，3.44(m，1H)，2.91(t，1H，J＝6.6Hz)，2.76(dd，1H，J＝2.6and5.0Hz)和2.60(s，3H).
ii)5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐
根据实施例30描述的方法，从5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和2-甲基-4-[环氧乙烷基甲氧基]-1，3-苯并噁唑制备标题化合物。产率为72％。
APCI-MS：m/z 441[MH+].
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.58(br.s，1H)，9.10(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)，6.7-7.0(m，3H)，4.54(m，1H)，4.39(m，1H)，4.26(m，2H)，3.71(m，2H)，3.0-3.4(m，4H)，2.5-2.8(m，2H)，2.57(s，3H)，1.91(t，2H，J＝14.0).
实施例32
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺
i)N-(2-羟基-4-甲氧苯基)乙酰胺
将溶于四氢呋喃(THF)(1.5升)中的2-硝基5-甲氧基苯酚(R.J.Maleski，Synthetic Communications，23(3)，343-348(1993))(48.5g，0.287mol)在环境温度下用10％Pd/C(10g)氢化过夜直到耗尽20.3升的氢气。过滤并蒸发后，残余物悬浮在脱气水(1.7升)中，然后加入乙酸酐(42.5ml)同时搅拌。混合物加热至60℃1小时，然后冷却。分离的固体用水充分洗涤，在真空中干燥，得到红砖色的晶体(41.7g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.98(s，1H)；7.34(bs，1H)；6，81(d，1H)；6.58(d，1H)；6.44(dd，1H)；3.78(s，3H)；2，26(s，3H)
ii)N-{4-甲氧基-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯基}乙酰胺
N-(2-羟基-4-甲氧苯基)乙酰胺(18.12g，0.1mol)和S-(+)-缩水甘油基nosylate(25.92g，0.1mol)溶于干二甲基甲酰胺(DMF)(75ml)，然后在N2下在冰浴上搅拌。加入碳酸铯(35.8g，01lmol)并在N2下在环境温度连续搅拌过夜。混合物倾入醋酸乙酯(1L)和水(250mL)中。有机相用水(3×250ml)洗涤，干燥和蒸发，得到橙色固体粗产物(29g)，其是用乙醇(100ml)重结晶的，用***洗涤，得到白色晶体。蒸发和用2-丙醇重结晶后，从母液得到更白的晶体。总产量15g(63％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(d，1H)；7.64(bs，1H)；6.53(dd，1H)；6.50(d，1H)；4.34(dd，1H)；3.92(dd，1H)；3.79(s，3H)；3.38(m，1H)；2.96(t，1H)；2.78(dd，1H)；2.20(s，3H)
iii)N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧苯基]乙酰胺
根据上述实施例30描述的方法，从5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和N-{4-甲氧基-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯基}乙酰胺制备标题化合物。通过制备性HPLC(Kromasil柱；洗脱液：乙腈/水)提纯产物，得到无色固体(84％)。
APCI-MS：m/z 473[MH+].
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，8.92(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.9)，7.19(dd，1H，J＝8.6，J＝4.5)，6.7-6.9(m，2H)，6.64(d，1H，J＝2.5)，6.48(dd，1H，J＝8.9，J＝2.5)，5.05(br.s，1H)，4.0-4.2(m，3H)，3.9(m，1H)，3.73(s，3H)，3.08(d，1H，J＝10.9)，3.01(d，1H，J＝10.9)，2.54(s，2H)，2.1-2.5(m，5H)，2.06(s，3H)，1.62(d，2H，J＝11.0)
实施例33
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}-N-环丙基-苯甲酰胺
i)(S)-2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯甲酸叔丁基酯
将5-氟-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(235mg，0.5mmol)和2-环氧乙烷基甲氧基-苯甲酸叔丁基酯(250mg，1.0mmol)在异丙醇(iPrOH)(10ml)中的溶液在70℃搅拌14小时，随后在真空中除去溶剂。所述残余物通过梯度闪蒸色谱在硅胶上(CH2Cl2至EtOH)提纯，生成浅白色固体(240mg，99％)。
APCI-MS：m/z 486[MH+]
ii)2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-N-环丙基苯甲酰胺
将(S)-2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯甲酸叔丁基酯(240mg，0.5mmol)和浓HCl(0.5ml)在CHCl3(2ml)和CH2Cl2(15ml)中的溶液在室温搅拌17小时，随后在真空中除去溶剂。所述残余物再溶解在H2O/乙腈中。冷冻升华得到所述羧酸中间体红色固体(210mg；99％)。
APCI-MS：m/z 430[MH+]
向聚合物负载的碳二亚胺在20％DMF/CH2Cl2(5ml)中的悬浮液相继加入环丙基胺(7.0mg，0.12mmol)和上述得到的羧酸中间体(50mg，0.12mmol)。所述反应混合物摇动17个小时，随后过滤。珠粒用CH2Cl2洗涤，合并的有机层在真空中除去溶剂。所述残余物使用高压液相色谱法提纯(Kromasil柱；乙腈+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA)，得到白色固体(4mg，6％)。
APCI-MS：m/z 469[MH+]
实施例34
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基丙氧基}-N-(3-羟基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺
所述标题化合物通过类似于实施例33的方法制备。使用高压液相色谱法(HPLC)纯化，得到白色固体(12mg，15％)。
APCI-MS：m/z 522[MH+]
实施例35
N-[2-({(2R)-3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺(三氟醋酸盐)
i)4-(4-氯-2-硝基苯氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯HCl(2.00g，10.0mmol)、4-氯-1-氟-2-硝基苯(1.75g，10.0mmol)和碳酸铯(6.50g，20.0mmol)在THF(20ml)中的悬浮液在75℃搅拌36小时。过滤后，在真空除去溶剂，得到亮橙色油(3.23g，9.1mmol，90％)。
APCI-MS：m/z 256[MH+-BOC].
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.17(d，1H，J＝2.6)，8.06-8.03(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，6.83(d，1H，J＝9.4)，4.04-4.00(m，2H)，3.65-3.63(m，1H)，3.08-3.00(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.64-1.49(m，2H)，1.46(s，9H).
ii)4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(4-氯-2-硝基苯氨基)-哌啶-1-羧酸正丁基酯(3.23g，9.0mmol)和在Pt/C5％(1.0g)在THF(120ml)中的悬浮液在50psi在室温氢化1小时。过滤后，真空除去溶剂，得到深紫色的油(2.72g，8.4mmol，84％)。APCI-MS：m/z 226[MH+BOC-]，将其再溶解在THF(50ml)中。加入1，1-羰二咪唑(1.63g，10.0mmol)，所述反应混合物在室温下搅拌于48小时。在真空中除去溶剂，所述残余物通过梯度闪蒸色谱在硅胶上(CH2Cl2至EtOH)提纯，得到黄白色固体(1.85g，63％)。
APCI-MS：m/z 252[MH+BOC-]；
1H-NMR(300MH2，CDCl3)：δ10.19(s，1H)，7.13(s，1H)，7.03(s，2H)，4.49-4.31(m，3H)，2.91-2.83(m，2H)，2.33-2.22(m，2H)，2.84(m，2H)，1.50(s，9H).
iii)5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
将4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.50g，4.3mmol)和H2O/TFA 5％(15ml)在CH2Cl2(20ml)中的溶液在室温搅拌1小时，随后在真空中除去溶剂。残余物通过梯度闪蒸色谱在硅胶(CH2Cl2至EtOH)上提纯，得到黄白色/带粉红色的固体(0.97g，90％)。
APCI-MS：m/z 252[MH+]；
1H-NMRR(300MHz，CDCl3)：δ11.12(s，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，4.53-4.45(m，1H)，3.10-3.04(m，2H)，2.55-2.44(m，2H)，1.89-1.74(m，2H).
iv)N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺(三氟醋酸盐)
将N-{2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯基}乙酰胺(85mg，0.41mmol)，5-氯-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、三氟醋酸(盐)(150mg，0.41mmol)、K2CO3(62mg，0.45mmol)在乙醇(3ml)中的混合物在80℃搅拌2.5小时。冷却反应混合物至室温，在醋酸乙酯和水之间分配，有机相用Na2SO4干燥，滤过，然后浓缩。通过逆相HPLC提纯残余物，得到述标题化合物(47mg)。
APCI-MS：m/z 459(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.22(s，1H)；9.50(br.s，1H)；9.00(s，1H)；7.90(d，J＝8.2Hz，1H)；7.41(d，J＝8.5Hz，1H)；7.05(m，4H)；6.93(m，1H)；6.08(br.s，1H)；4.56(m，1H)；4.38(m，1H)；4.00(m，2H)；3.65(m，2H)；3.28(m，2H)；3.19(m，2H)；2.75(m，1H)；2.63(m，1H)；2.10(s，3H)；1.90(m，2H).
实施例36
2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}-N-环丙基苯甲酰胺(三氟醋酸盐)
将N-环丙基-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺(96mg，0.41mmol)、5-氯-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、三氟醋酸盐(参见实施例35：i-iv)(150mg，0.41mmol)、K2CO3(62mg，0.45mmol)在乙醇(3ml)中的混合物在80℃搅拌2.5小时。冷却反应混合物至室温，在醋酸乙酯和水之间分配，有机相用Na2SO4干燥，滤过然后浓缩。通过逆相HPLC提纯残余物，得到述标题化合物(77mg)。
APCI-MS：m/z 485(MH+).
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.18(s，1H)；9.50(br.s，1H)；8.28(d，J＝5.4Hz，1H)；7.65(dd，J＝1.7，7.6Hz，1H)；7.46(m，1H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；7.10(m，4H)；6.18(br s，1H)；4.60(m，1H)；4.39(m，1H)；4.18(m，2H)；3.75(m，2H)；3.30(m，4H)；2.95(m，1H)；2.70(m，2H)；1.98(m，1H)；0.71(m，2H)；0.55(m，2H).
实施例37
N-2-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺
将5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(125mg，0.5mmol)和N-(4-氟-2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酰胺(120mg，0.5mmol)在异丙醇(i-PrOH)(5ml)中的溶液在70℃搅拌17小时，随后在真空中除去溶剂。所述残余物使用高压液相色谱法提纯(Kromasil柱；乙腈+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA)，得到白色固体(71mg，24％)。
APCI-MS：m/z 477[MH+]
实施例38
N-(5-氯-2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}苯基)乙酰胺
将5-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(480mg，2.0mmol)和N-(5-氟-2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酰胺(490mg，2.0mmol)在异丙醇(i-PrOH)(10ml)和EtOH(10mL)中的溶液在80℃搅拌17小时，随后在真空中除去溶剂。所述残余物使用梯度闪蒸色谱(CH2Cl2至甲醇)提纯，生成需要的产物白色固体(960mg，99％)。
APCI-MS：m/z 477[MH+]
实施例39
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
(i)1-(二苯甲氧基(benzhydryloxy))-2-硝基苯
将邻硝基苯酚(2.08g，15.0mmol)、1-[溴-(苯基)甲基]苯(3.70g，15.0mmol)和碳酸钾(K2CO3)(4.14g，30.0mmol)在丙酮(60ml)保持在回流温度5小时。所述反应混合物冷却至室温、在真空中浓缩。残余物在二氯甲烷(CH2Cl2)和水(H2O)之间分配，有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥，滤过，浓缩。残余物用硅胶闪蒸色谱提纯，得到标题化合物(1.81g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.87(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)；7.51(b r.d，J＝7.2Hz，5H)；7.35(m，5H)；7.26(m，2H)；7.05(m，1H)；6.84(s，1H).
(ii)二苯甲基(benzhydryl)-2-甲基-1H-吲哚-7-基-醚
向1-(二苯甲氧基)-2-硝基苯(500mg，1.63mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在-45℃缓慢地加入0.5M异丙基溴化镁的THF溶液。加料完成后，反应混合物在-45℃继续搅拌40分钟，然后将反应混合物倾入氯化铵(NH4Cl)水溶液，用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取。将有机层用水(H2O)洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，滤过，浓缩，残余物用硅胶闪蒸色谱提纯，得到标题化合物(85mg)。
APCI-MS：m/z 314(MH+)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(br.s，1H)；7.50-7.25(m，10H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；6.86(t，J＝7.8Hz，1H)；6.52(d，J＝7.8Hz，1H)；6.39(s，1H)；6.20s，1H)；2.43(s，3H).
(iii)2-甲基-1H-吲哚-7-酚
在20％氢氧化钯(Pd(OH)2)(40mg)存在下，将二苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-7-基-醚(85mg，0.271mmol)在甲醇(MeOH)(3ml)和甲苯(3ml)中在40p.s.i和室温下氢化70分钟。滤去催化剂，浓缩滤液，述残余物用硅胶闪蒸色谱提纯，得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(br.s，1H)；7.14(d，J＝7.9Hz，1H)；6.90(t，J＝7.8Hz，1H)；6.52(d，J＝7.4Hz，1H)；6.21(s，1H)；2.44(s，3H).
APCI-MS：m/z 148(MH+).
(iv)2-甲基-7-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-1H-吲哚
将(2S)-2-{[(3-硝基苯基)磺酰基]甲基}环氧乙烷(39mg，0.15mmol)、2-甲基-1H-吲哚-7-酚(15mg，0.1mmol)、碳酸铯(Cs2CO3)(65mg，0.2mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物在室温持续搅拌5小时。反应混合物在醋酸乙酯和水之间分配，有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥，滤过，然后浓缩。所述残余物用硅胶闪蒸色谱提纯，得到标题化合物(12mg)。
APCI-MS：m/z 204(MH+).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.48(br.s，1H)；7.18(d，J＝7.9Hz，1H)；6.97(t，J＝7.8Hz，1H)；6.60(d，J＝7.7Hz，1H)；6.22(d，J＝1.1Hz，1H)；4.45(dd，J＝2.8，11.3Hz，1H)；4.10(dd，J＝5.9，11.3Hz，1H)；2.97(t，J＝4.8Hz，1H)；2.83(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)；2.43(s，3H).
(v)5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
将5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(13.7mg，0.058mmol)、2-甲基7-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-1H-吲哚(12mg，0.058mmol)在乙醇(2ml)总的混合物在80℃持续搅拌5小时。在真空中除去挥发性物质，残余物用硅胶闪蒸色谱提纯，得到标题化合物(18mg)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32(dd，J＝4.4，8.7Hz，1H)；7.02(d，J＝7.9Hz，1H)；6.89-6.74(m，3H)；6.58(d，J＝7.6Hz，1H)；6.00(s，1H)；4.30(m，2H)；4.16(dd，J＝4.3，9.9Hz，1H)；4.09(dd，J＝5.7，9.9Hz，1H)；3.35(s，3H)；3.25(m，1H)；2.80(m，2H)；2.62-2.31(m，5H)；1.78(m，2H).
APCI-MS：m/z 439(MH+).
实施例40
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐
i)N-(2，6-二羟基-4-甲氧苯基)乙酰胺
2，6-二羟基-4-甲氧基硝基苯(0.60g，3.24mmol)在乙酸酐(0.29g，4.86mmol)和10％Pd/C(0.2g)存在下在甲醇(30ml)中在大气压和室温下氢化。经硅藻土衬垫过滤除去催化剂，粗产物用闪蒸色谱提纯(SiO2，甲苯-乙酸乙酯，3∶3然后1∶2)，得到所述标题化合物(0.43g，67.9％)。
APCI-MS：m/z 198(MH+)
ii)6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-酚
将2，6-二羟基-4-甲氧基硝基苯(0.27g，1.12mmol)在封闭的玻璃瓶中加热至200℃30分钟。深色的粗产物用闪蒸色谱提纯(SiO2，庚烷-乙酸乙酯，3∶1然后1∶1)，得到标题化合物(112mg，56％)。
APCI-MS：m/z 180(MH+)
iii)6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基(2S)环氧乙烷基甲基醚
将6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-酚(0.11g，0.60mmol)、(2S)-2-[(3-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(0.16g，0.79mmol)和碳酸铯(0.44g，1.37mmol)在干燥的DMF(4ml)中的悬浮液在室温搅拌5小时。在水处理后，粗产物用闪蒸色谱提纯(SiO2，甲苯-乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物(0.118g，83.7％)。
APCI-MS：m/z 236(MH+)
iv)5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐
从6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基(2S)-环氧乙烷基甲基咪和5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(制备类似于实施例1的i))按照实施例39v)的方法制备所述标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26(m，1H) 6.82-6.88(m，3H)，6.53(d，1H，J＝1.9Hz)，4.47-4.62(m，2H)，4.21(d，2H，J＝5.0Hz)，3.3.87-3-94(m，2H)，3.84(s，3H)，3.48-350(m，2H)，2.84-2.97(m，2H)，2.60(s，3H)，2.09-2.16(m，2H).
APCI-MS：m/z 471(MH+).
实施例41
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-羟基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐
冷的(0℃)5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐(制备类似于实施例1的i))(66mg，0.11mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的搅拌的溶液用1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.68ml)处理，使悬浮液在室温下过夜。加入甲醇(4ml)，将透明溶液在降低的温度浓缩。标题化合物用HPLC提纯。
APCI-MS：m/z 471(MH+)
实施例42
N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧苯基]乙酰胺
向加有数滴DMF的N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧苯基]乙酰胺(实施例32iii))(0.17g，0.36mmol)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌的悬浮液中，在氮气下，滴加三溴化硼(BBr3)在二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液(1M，1.08mmol，1.08ml)。在室温继续搅拌过夜。然后用甲醇猝灭所述反应混合物，用水稀释，用二氯甲烷(CH2Cl2)(2×10ml)和乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥然后在真空浓缩。残余物用硅胶闪蒸色谱提纯(CH2Cl2/甲醇，9∶1)，得到无色固体(89mg，0.16mmol，45％)。
APCI-MS：m/z 551[MH+].
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.01(br.s，1H)，9.18(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.9)，7.20(m，1H)，6.7-6.9(m，3H)，5.05(br.s，1H)，4.0-4.2(m，3H)，3.9(m，1H)，3.73(s，3H)，3.08(m，1H)，3.01(m，1H)，2.54(s，2H)，2.1-2.5(m，5H)，2.06(s，3H)，1.62(m，2H)，
实施例43
N-环丙基-4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯甲酰胺三氟醋酸盐
i)N-环丙基-4-氟-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺
将4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(0.17g，1mmol)和环丙胺(1ml)的混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去环丙胺，残余物溶于干燥的DMF(5ml)。加入(2S)-2-[(3-硝基苯氧基)-甲基]环氧乙烷(0.195g，1.0mmol)和碳酸铯(0.478g，1.5mmol)，混合物在室温下搅拌2天。反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(25ml)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥然后浓缩。残余物用闪蒸色谱提纯(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到所述标题化合物(0.104g，0.41mmol，41％)无色固体。
APCI-MS：m/z 252[MH+].
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(dd，1H)，7.81(br.s，1H)，6.80(m，1H)，6.63(dd，1H)，4.42(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.39(m，1H)，2.98(mt，2H)，2.82(dd，1H)，0.85(m，2H)，0.64(m，2H).
ii)N-环丙基-4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯甲酰胺三氟醋酸盐
根据实施例30iii)描述的方法，从5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和N-环丙基-4-氟-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯甲酰胺制备标题化合物。产率61％。
APCI-MS：m/z 487[MH+]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，8.22(s，1H)，7.79(m，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.09(m，1H)，6.8-7.0(m，3H)，4.0-4.6(m，5H)，3.5-3.8(m，2H)，2.4-3.3(m，6H)，1.85(m，2H)，0.71(m，2H)，0.55(M，2H).
实施例44
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟苯基]乙酰胺
在实施例32iii)得到的N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧苯基]乙酰胺(300mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，然后在氮气(N2)下在环境温度下(20-22℃)搅拌。滴加三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，2ml，2mmol)。在环境温度下搅拌17小时后，加入二氯甲烷(5ml)和水(5ml)。在1小时后，在真空中除去溶剂。残余物用硅胶上的梯度闪蒸色谱提纯(CH2Cl2/MeOH，100/0至70/30)，冷冻干燥得到标题化合物白色固体(134mg，49％)。
APCI-MS：m/z 459[MH+].
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4δ：7.42(dd，2H，J＝8.6，J＝2.6)；6.8-6.9(m，2H)；6.52(d，1H，J＝2.4)；6.40(dd，1H，J＝8.6，J＝2.5)；4.6-4.7(m，1H)；4.5-4.6(m，1H)；4.05(d，2H，J＝5.1)；3.90(br，d，2H，J＝11.9)；3.4-3.5(m，4H)；2.8-3.0(m，2H)；2.19(s，3H)；2.10(br.t，2H，J＝13.3)
实施例45
N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟苯基]乙酰胺
由N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧苯基]乙酰胺为起始原料，类似于实施例44方法制备所述标题化合物。使用HPLC提纯(Kromasil C18-柱，乙腈/H2O/0.1％TFA)，得到白色固体(14mg，20％)。
APCI-MS：m/z 538[MH+].
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：7.78(s，1H)；7.2-7.3(m，1H)；6.8-6.9(m，2H)；6.64(s，1H)；4.5-4.6(m，1H)；4.4-4.5(m，1H)；4.04(d，2H，J＝4.6)；3.86(br.t，2H，J＝12.3)；3.2-3.4(m，2H)；3.38(d，2H，J＝6.7)；2.8-3.0(m，2H)；2.16(s，3H)；2.12(br.t，2H，J＝14.6)
实施例46
N-[4，5-二氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺
i)4，5-二氟-2-硝基苯酚
3，4-二氟苯酚(3.10g，23.7mmol)溶于乙酸(15ml)。向该搅拌的溶液滴加发烟硝酸(HNO3)(1.25g，29.7mmol)在乙酸(6ml)中的溶液。在整个加入期间，温度保持在50℃。在加入结束以后，混合物再搅拌1小时。将反应混合物倾入冰-水，得到微黄色固体沉淀。过滤收集所述固体，干燥。固体在二氧化硅上提纯(庚烷∶乙酸乙酯(EtOAc)5∶1)，得到标题化合物(2.05g，50％)黄色油，静置后结晶。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.61(1H，s)；8.00(1H，dd，J9.68.2Hz)；7.00(1H，dd，J10.46.8Hz)
ii)N-(4，5-二氟-2-羟基-苯基)-乙酰胺
在烧瓶中加入i)得到的产物(0.59g，3.37mmol)和乙酸(10ml)。所述溶液搅拌加热至90℃，加入锡(粉末、1.60g，13.5mmol)。将烧瓶密封，再搅拌加热一小时，将热溶液用硅藻土过滤。然后用另外的10ml热乙酸洗涤滤过器。向滤液加入水(25ml)和乙酸酐(0.5ml、5.29mmol)，然后将得到的混合物在60℃搅拌加热20分钟。冷却混合物，在乙酸乙酯(EtOAc)和水之间分配。收集有机相，用水和盐水洗涤。蒸发有机相，得到0.63g(100％)所述标题化合物固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.25(1H，s)；9.31(1H，bs)；7.88(1H，dd，J 12.8 7.9Hz)；6.83(1H，dd，J12.17.7Hz)；2.08(3H，s)
iii)N-(4，5-二氟-2-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-乙酰胺
在ii)得到的产物(182mg，0.97mmol)和(2R)-环氧乙烷基甲基-3-硝基苯磺酸盐(221mg，1.18mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(1ml)。加入碳酸钾(295mg，2.1mmol)。得到的混浊溶液在氮气(N2)下在环境温度搅拌17小时。加入水(2ml)和乙酸乙酯(2ml)，分离各层。用水洗涤有机层数次，干燥(MgSO4)然后蒸发。粗产物用HPLC提纯(Kromasil C18-柱、乙腈/H2O)。
APCI-MS：m/z 244[MH+]
iv)N-[4，5-二氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺
将在iii)中得到的产物(10mg，0.04mmol)和5-氟-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(类似于实施例1的i)制备)(12.3mg，0.05mmol)溶于2-丙醇(1ml)中，在90℃搅拌4小时。蒸发溶剂，粗产物用HPLC提纯(Kromasil C18-柱、乙腈/H2O/0.1％TFA)。最后冷冻干燥，得到标题化合物白色固体(15mg，75％)。
APCI-MS：m/z 479[MH+]
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：7.9-8.0(m，1H)；7.3-7.4(m，1H)；7.07(dd，1H，J＝11.9，J＝7.3)；6.8-6.9(m，2H)；4.5-4.6(m，1H)；4.4-4.5(m，1H)；4.0-4.1(m，2H)；3.89(br.d，2H，J＝11.4)；3.41(d，2H，J＝7.9)；3.2-3.5(m，2H)；2.8-3.0(m，2H)；2.19(s，3H)；2.11(br.t，2H，J＝13.5)
实施例47
N-[5-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺
i)N-(5-氟-2-羟苯基)-乙酰胺
从市售的5-氟-2-硝基苯酚开始，类似于实施例46ii)制备所述标题化合物。
ii)N-{5-氟-2-[(2S)环氧乙烷基甲氧基]苯基}乙酰胺
从在i)得到的产物开始，类似于实施例46iii)制备所述标题化合物。
APCI-MS：m/z 226[MH+]
iii)N-[5-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺
从在ii)中得到的产物开始，类似于实施例46iv)制备所述标题化合物。使用HPLC提纯(Kromthesil C18-柱，乙腈/H2O/0.1％TFA)，得到白色固体标题化合物(107mg，69％)。
APCI-MS：m/z 461[MH+]
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ：7.88(dd，1H，J＝10.6，J＝3.2)；7.2-7.3(m，1H)；7.0-7.1(m，1H)；6.8-6.9(m，3H)；4.5-4.6(m，1H)；4.4-4.5(m，1H)；4.08(d，2H，J＝4.1)；3.88(br.t，2H，J＝9.9)；3.42(d，2H，J＝8.6)；3.2-3.5(m，2H)；2.8-3.0(m，2H)；2.21(s，3H)；2.11(br.t，2H，J＝11.9)
THP-1趋化性试验
介绍
该试验测定在人单核细胞细胞系THP-1中由MIP-1α趋化因子引起的趋化应答。通过测定实施例化合物降低趋化应答至MIP-1α趋化因子标准浓度的能力而评估实施例化合物。
方法
THP-1细胞的培养
细胞在37℃迅速地从冷冻等分试样解冻并悬浮在25cm烧瓶中的5mlRPMI-1640培养基中，该培养基补充了Glutamax和10％加热失活胎牛血清，且不含抗生素(RPMI+10％HIFCS)。在第3天，清除该培养基并用新鲜的培养基替换。
THP-1细胞通常在RPMI-1640培养基中培养，该培养基补充了10％加热失活胎牛血清和glutamax，但不含抗生素。细胞的最佳生长要求其每3天更换一次(passage)，最低再次培养密度为4×10+5细胞/ml。
趋化性试验
将细胞从烧瓶中移出，用离心法在RPMI+10％ HIFCS+glutamax中洗涤。然后将细胞以2×10+7细胞/ml再悬浮在新鲜的培养基中(RPMI+10％HIFCS+glutamax)，向其中加入钙黄绿素-AM(5μl原液至1ml，达到最后浓度5×10-6M)。在进行温和的混合后，细胞在37℃在二氧化碳恒温箱中培养30分钟。然后用培养基稀释细胞至50ml，用离心法在400xg洗涤两次。然后将标记的细胞以细胞浓度1×10+7细胞/ml再悬浮，在增湿的CO2恒温箱中与等体积的MIP-1α拮抗剂一起在37℃培养(10-10M至10-6M最后浓度)30分钟。
使用Neuroprobe 96-孔趋化性板，使用8μm滤过器(cat no.101-8)，进行趋化性分析。将30微升补充了各种浓度的拮抗剂或溶剂的化学引诱物一式三份加入培养板空穴的下部。然后小心地将滤过器放置在顶部，然后将预先与相应浓度的拮抗剂或溶剂一起培养的细胞25μl加到滤过器的表面。然后板在37℃在增湿的CO2恒温箱中培养2小时。然后然后通过吸附除去留在表面的细胞，整个板在2000Rpm离心10分钟。然后除去滤过器，通过结合了钙黄绿素-AM的细胞的荧光定量测定那些那些已经迁移到下部的孔穴的细胞。然后用减去试剂空白试验后的荧光单位表示细胞迁移，通过比较荧光数值和已知标记细胞数的荧光数值将数值统一为％迁移。当迁移细胞数与溶剂相比时，拮抗剂的作用作为％抑制计算。

Claims (17)

1.通式(I)化合物：
Figure C028102280002C1
其中
A代表氧原子或基团NH；
各个X独立地表示基团CH；
m为0、1、2、3或4；
每个R1独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基羰基；
n是0；
各个R2独立表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CH2OH或者羧基；
Z1是键或基团(CH2)q，其中q是1或2；
Z2是键或基团CH2，条件是Z1和Z2不同时表示键；
Q是氧或硫原子；
R3代表-NHC(O)R13、-C(O)NR14R15、-NH-R15a或-O-R15b，或R3与它所连接的六元环一起形成式
或
Figure C028102280002C3
R4、R5、R6和R7彼此独立代表氢原子或C1-C6烷基；
R8代表氢原子或C1-C6烷基；
R13是基团C1-C6烷基、C3-C6环烷基、金刚烷基、苯基或饱和或不饱和的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至7-元杂环体系，每个基团可任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基和苯基；
R14和R15分别独立地表示：(i)氢原子，(ii)3-至6-元饱和的或不饱和环，其任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，该环任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基，或(iii)C1-C6烷基，其任选被至少一个取代基取代，所述的取代基选自卤素、羧基和C1-C6烷氧羰基，或
R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R15a和R15b彼此独立地表示5-至6-元饱和的或不饱和的、含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，所述环任选被至少一个选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代；
t是0、1、2或3；
每个R16独立地表示卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR18R19、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、磺酰氨基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷基，其任选被至少一个选自羧基和C1-C6烷氧羰基的取代基取代；
R18和R19彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基，或R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A表示NH。
3.根据权利要求1的化合物，其中每个R1独立地表示卤素或C1-C6卤代烷基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中Z1和Z2均表示CH2。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢原子或C1-C6烷基。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中
R3表示-NHC(O)R13，其中R13表示基团C1-C6烷基、苯基或饱和的或不饱和的含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-元杂环体系，其中每个基团任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、羟基、氧代、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基和苯基；或
R3表示-C(O)NR14R15，其中R14和R15彼此独立地表示(i)氢原子；(ii)3-至6-元饱和的或不饱和的任选含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的环，所述的环任选被至少一个取代基取代，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基；或(iii)C1-C6烷基。
7.根据权利要求1的化合物，是：
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐，或
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-2-吡啶羧酸酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺盐酸盐，或
2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺，或
N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]乙酰胺，或
N-(2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，或
4-氯-N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或
N-[2-({(2R)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺盐酸盐，或
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)苯甲酰胺，或
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺盐酸盐，或
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺，或
N-(2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺，或
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲氧基苯甲酰基，或
N-[2-(2-羟基-3-{4-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}丙氧基)苯基]苯甲酰胺，或
4-氯-N-[2-{3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基]苯甲酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，或
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺，或
4-氯-N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基]苯甲酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，或
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺盐酸盐，或
4-氯-N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，或
4-氯-N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，或
N-(2-{2-羟基-2-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)苯甲酰胺，或
N-(2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基]-5-异噁唑羧酸酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙酰胺，或
N-(2-{2-羟基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)-4-甲基苯甲酰胺，或
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}-N-甲基苯甲酰胺，或
N-[4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺三氟醋酸盐，或
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐，或
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，或
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基丙氧基}-N-环丙基-苯甲酰胺，或
2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基丙氧基}-N-(3-羟基-吡啶-2-基)苯甲酰胺，或
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺(三氟醋酸盐)，或
2-({(2S)-3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}-N-环丙基苯甲酰胺(三氟醋酸盐)，或
N-2-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-氟-苯基)-乙酰胺，或
N-(5-氯-2-{3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}苯基)乙酰胺，或
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(2-甲基-1H-吲哚-7-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，或
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-甲氧基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐，或
5-氟-1-(1-{(2S)-2-羟基-3-[(6-羟基-2-甲基-1，3-苯并噁唑-4-基)氧基]丙基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮三氟醋酸盐，或
N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，或
N-环丙基-4-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]2-羟基丙基}氧基)苯基]苯甲酰胺三氟醋酸盐，或
N-[2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟苯基]乙酰胺，或
N-[5-溴-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)-4-羟苯基]乙酰胺，或
N-[4，5-二氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺，或
N-[5-氟-2-({(2S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶基]-2-羟基丙基}氧基)苯基]乙酰胺。
8.制备如权利要求1定义的式(I)化合物的方法，其包括：
(a)将通式(II)化合物
其中A、X、m、R1、n、R2、Z1和Z2定义如式(I)，
与通式(III)化合物反应
其中Q、R3、R4、R5、R6、R7、R8、t和R16定义如式(I)；或
(b)将通式(IV)化合物
Figure C028102280007C3
其中A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、R4、R5、R6、R7和R8定义
如式(I)，
与通式(V)化合物反应
其中L1表示氢原子或活化基团，Q、R3、t和R16定义如式(I)；或
(c)当R3表示-NHC(O)R13时，将通式(VI)化合物
Figure C028102280008C2
其中A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、R4、R5、R6、R7、R8、Q、t和R16定义如(I)，
与通式(VII)化合物反应
Figure C028102280008C3
其中L2表示离去基团，R13定义如式(I)；或
(d)当R3表示-C(O)NR14R15时，将通式(VIII)化合物
其中L3表示离去基团，A、X、m、R1、n、R2、Z1、Z2、R4、R5、R6、R7、R8、Q、t和R16定义如(I)，
与通式(IX)化合物NHR14R15反应，其中R14和R15定义如式(I)；
并且任选在(a)、(b)、(c)或(d)之后，形成所得式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-7任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体结合。
10.一种制备权利要求9的药物组合物的方法，其包括将权利要求1-7任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
11.权利要求1-7任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗调节趋化因子受体活性对其有益的人类疾病或病况的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，用于制备治疗炎性疾病的药物组合物。
13.权利要求11的用途，用于制备治疗气管疾病的药物组合物。
14.权利要求11的用途，用于制备治疗类风湿性关节炎的药物。
15.权利要求11的用途，用于制备治疗慢性阻塞性肺病的药物。
16.权利要求11的用途，用于制备用于治疗哮喘的药物。
17.权利要求11的用途，用于制备用于治疗多发性硬化的药物。
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