CN1266161C - 单磷酸阿糖腺苷的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，是以单磷酸腺苷为原料，经保护后溴化，再经氨化、巯基化、氢化等反应，得到单磷酸阿糖腺苷，在溴代反应完成后，将反应物减压蒸干，不经分离直接进行乙酰化反应，将环氧化产物在强酸性离子交换树脂作用下，不经保护直接在用硫化氢开环，得到8- 巯基单磷酸阿糖腺苷(VIII)，后者经氢化得到目标化合物。本发明工艺路线短、收率较高、容易实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明是关于制备抗病毒药物单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。
技术背景
单磷酸阿糖腺苷[化学名化学名称为：9-(β-D-***呋喃糖)腺膘呤5’-单磷酸酯，I]为核苷酸类抗病毒药物，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。
单磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的水溶性衍生物，对各种DNA病毒如I型和II型单纯性疱疹病毒、带状疱疹病毒、水痘病毒、牛痘病毒都有明显的抑制活性；在中国，单磷酸阿糖腺苷还广泛用于治疗病毒性乙型肝炎。
但是，单磷酸阿糖腺苷临床用药剂量较大，为满足临床用药需要必须具备适合工业生产的单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。
文献报道的化学合成方法主要有两种。
第一条合成路线(M.Ikebara，et al.Tetrahedron Let 1972；28：3695.)以单磷酸腺苷为原料，先制备阿糖腺苷，后者经磷酸化得到单磷酸阿糖腺苷：
反应过程包括脱磷酸和磷酸化两个过程，步骤较长，产率较低，总产率只有8％；特别是磷酸化反应副产物较多，给分离纯化带来困难。
第二条合成路线(Masakatsu Kaneko，et al.Chem Pharm Bull 1977；25：1892.)以单磷酸腺苷为原料，经保护后溴化，再经氨化、巯基化、氢化等反应，得到单磷酸阿糖腺苷：
此工艺整个过程无需脱磷酸和磷酸化，总产率可达到12％.但是大部分中间体及最终产品需用活性碳亲和层析和离子交换树脂层析分离，而且反应涉及多次保护和脱保护，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以单磷酸腺苷为原料，工艺路线短、收率较高、可实现工业化生产的一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺。
本发明的目的是这样实现的：一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，是以单磷酸腺苷为原料，经保护后溴化、乙酰化，再经氨化、巯基化、氢化反应，得到单磷酸阿糖腺苷，在溴代反应完成后，将反应物减压蒸干，不经分离直接进行乙酰化反应，将氨化反应所得的环氧化产物在强酸性离子交换树脂作用下，不经保护直接在用硫化氢开环，得到8-巯基单磷酸阿糖腺苷(VIII)，后者经氢化得到单磷酸阿糖腺苷。
本发明中单磷酸阿糖腺苷的具体合成路线如下：
本发明的工艺中革除了活性碳亲和层析，简化了操作；省去了保护和脱保护两步反应，提高了产率；同时革除了活性碳亲和层析；简化了操作。改进后的合成工艺反应步骤简化为5步；总产率以单磷酸腺苷计算可达到20％左右，而且操作大为简化。
附图说明
图1是本发明的工艺流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步地描述，但不构成对本发明的任何限制。
如图1所示，本发明的工艺流程为：单磷酸腺苷保护、溴化后减压蒸干、乙酰化、化、在强酸性离子交换树脂作用下用硫化氢开环然后氢化得到单磷酸阿糖腺苷。
实施例：
(一)2’-氧-对-甲苯磺酰酯-5’-磷酸腺苷(II)的制备
在150毫升二氧六环和350毫升1当量氢氧化钠的混合溶液中加入34.7克5’-AMP；待溶解后，向此溶液中加入22.8克研细的对-甲苯磺酰氯，于0℃搅拌反应15小时后，加入6当量盐酸35毫升，调节pH至4.0。滤集析出的结晶，得46.4克结晶粉末II。
(二)8-溴-2’-氧-对-甲苯磺酰酯-5’-磷酸腺苷(III)的制备
在240毫升2M醋酸钠(pH 4)溶液中，加入46克II，冷却至0-5℃。然后向此溶液中滴加19毫升溴，保持0-5℃。在此温度下搅拌18小时。在0-5℃，向反应液中加入28克亚硫酸氢钠。搅拌15分钟后，以5当量氢氧化钠调节pH至4.0(约90-100毫升)。减压蒸干，所得固体直接用于下步反应。
(三)8-羟基-氮’，3’-二乙酰基-2’-氧-对-甲苯磺酰酯-5’-磷酸腺苷(IV)的制备
在上步反应产物中加入80毫升乙酸和80毫升乙酸酐，搅拌回流反应2小时。冷至室温后，加入60毫升甲醇。蒸干。加入乙醇，蒸干；再加入乙醇，再蒸干。将残留物以尽可能少量的水加热溶解，搅拌下冷却至5℃，放置过夜。过滤，以少量水洗，真空干燥，得60.2克固体。
(四)5’-磷酸8，2’-环氧腺苷(V)的制备
在反应釜中，将60克IV悬浮于300毫升乙醇，在0-5℃通氨气至饱和，密封后于65-70℃搅拌反应20小时。冷至室温后，将钢釜置于干冰-甲醇浴(或冰盐浴)中2小时。滤集析出的固体，以冷甲醇洗，得35克V，可用于下步反应。
(五)单磷酸阿糖腺苷(I)的制备
将35克V以240毫升吡啶溶解，装于钢釜中，加入5克Dowex 50x4；通干燥的硫化氢至饱和。密封后于95-100℃加热15小时。通氮气赶去过量的硫化氢，将反应液减压浓缩至干。将残留物以600毫升水溶解，滤去不溶物。在滤液中加入20克瑞尼镍，回流反应2.5小时；再补加6克瑞尼镍，回流反应0.5小时，再补加4克瑞尼镍，回流反应0.5小时。滤去不溶物，将滤液减压浓缩至200毫升，用37％的盐酸调节pH2.5，加入晶种，搅拌下冷却至5℃，放置过夜。过滤，以少量水洗，真空干燥，得7.2克单磷酸阿糖腺苷(I)白色固体。
Claims (1)
1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，是通过如下所示的合成路线，以简称为AMP的单磷酸腺苷为原料，经过保护后溴化、乙酰化，再经氨化、巯基化、氢化反应，得到式I的单磷酸阿糖腺苷，其特征在于：溴代反应完成后，将反应物减压蒸干；将氨化反应所得的环氧化产物在强酸性离子交换树脂作用下，不经保护直接用硫化氢开环，得到8-巯基单磷酸阿糖腺苷，经氢化得到单磷酸阿糖腺苷。
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