CN1261881A - 作为il－5－抑制剂的6－氮杂尿嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关式(Ⅰ)化合物,其N－氧化物,其医药上可接受的加成盐与其立体化学异构物于制造适用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的药物上的用途:其中p代表0,1,2或3;q代表0,1,2,3或4;R1代表氢、C1－6烷基、单－或二－(C1－6烷基)氨基C1－6烷氧基、氢硫基、C1－6烷硫基、C3－7环烷基、芳基或经单－或二(C1－6烷基)氨基、C1－6烷氧基、芳基或Het取代的C1－6烷基;R2代表氰基或如式－C(=X)－Y－R5自由基;其中X代表O或S;Y代表O、S、NR6或一个直接键;R5代表氢,C3－7环烷基;芳基或可视需要经取代的C1－6烷基;且其中Y为一个直接键,R5也可为卤素或Het;R3与R4分别代表卤素、卤素C1－6烷基、C1－6烷基、羟基、C1－6烷氧基、C1－6烷羰基氧基、氢硫基、C1－6烷硫基、C1－6烷磺酰基、C1－6烷亚磺酰基、卤素C1－6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单－与二(C1－6烷基)氨基或(C1－6烷羰基)氨基;芳基代表苯基或经取代的苯基,且Het代表可视需要经取代的杂环。本发明也有关新颖化合物、其制法及含其之组合物。

Description

作为IL-5抑制剂的 6-氮杂尿嘧啶衍生物
本发明是有关抑制IL-5的6-氮杂尿嘧啶衍生物供制造适用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的药物的用途。其尚有关某些新颖的6-氮杂尿嘧啶衍生物，其制法及含其的组合物。
嗜曙红细胞流入所造成的组织伤害为支气管性气喘与过敏性疾病的重要病理现象。细胞素间白素-5(IL-5)主要由T淋巴细胞产生，为一种醣蛋白，会诱发骨髓中嗜曙红细胞分化，并使嗜曙红细胞于周边血液中活化，保持其于组织中的存活性。因此IL-5在嗜曙红细胞的炎过程中扮演重要的角色。因此抑制IL-5生产的抑制剂可能减少嗜曙红细胞生产、活化及/或存活性，即有可能提供一种治疗支气管性气喘与过敏性疾病如：异位性皮肤炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、及其他与嗜曙红细胞有关的炎症的医疗方法。
于试管内强力抑制IL-5生产的类固醇长久以来即为对支气管性气喘及异位性皮肤炎独具显著功效的唯一药物，但其会导致严重的不良反应如：糖尿病、高血压及白内障。因此，需要寻求具有抑制在人类T细胞中生产IL-5的能力且不良反应很少或没有的非类固醇化合物。
US 4,631,278揭示α-芳基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈及US 4,767,760揭示的2-(取代苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮均具有抗原生虫活性，特别是抗球虫活性。本发明6-氮杂尿嘧啶衍生物，包括相关技艺已知的1，2，4-三嗪二酮衍生物，意外地证实为IL-5生产作用的强力抑制剂。
本发明是有关式(I)化合物、其N-氧化物、其医药上可接受的加成盐及其立体化学异构型于制造适用于治疗与治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的药物上的用途，
Figure A9880691800101
其中：p代表0，1，2，3或4的整数；q代表0，1，2，3，4或5的整数；R1代表氢、C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氢硫基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、芳基或经单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、芳基或Het取代的C1-6烷基；R2代表氰基或如式-C(＝X)-Y-R5的自由基；其中X代表O或S；Y代表O、S、NR6或一个直接键；R5代表氢，C1-6烷基；C3-7环烷基；芳基或经芳基、羟基或Het取代的C1-6烷基；且其中Y为一个直接键，R5也可为卤素或Het；R6代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；
各R3分别代表卤素、卤素C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰氧基、氢硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、卤素C1-6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；
各R4分别代表卤素、卤素C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基氧基、氢硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、卤素C1-6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；
芳基代表苯基或经一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、羟基、氢硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷亚磺酰基、卤素C1-6烷磺酰基、硝基、氰基、氨基、单-及二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷羰氨基；且
Het代表选自下列的杂环：吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫醇烷基、二氧戊环基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二氧六环基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、及噻唑并吡啶基；该杂环可分别经一个、二个或三个选自下列的取代基取代：羟基、氢硫基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、硝基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二-(C1-4烷基)胺羰基、单-或二(芳基)氨基、卤素、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、C1-4烷羰基哌啶基与经羟基、C1-4烷氧基、芳基、哌啶基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C3-7环烷基取代的C1-4烷基。
式(I)化合物确为新颖化合物，但不包括US 4,631,278所公开的α-芳基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈及US 4,767,760公开的2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。
因此，本发明也有关下式新颖化合物：
Figure A9880691800111
其N-氧化物、医药上可接受的加成盐及其立体化学异构型，其中p、q、R1、R2、R3与R4如式(I)化合物中的定义，但其限制条件为如下一般结构式的化合物中的R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R4c、R1与R2等代号的条件如下
a)若R3a、R3b为氯；R4a为4-氯；且R1、R3c、R4b与R4c为氢时，则R2不为胺羰基、羧基、氯羰基、1-哌啶羰基、甲氧羰基、甲胺羰基、1-吡咯烷羰基、4-甲基-1-哌嗪羰基、甲基羰基、NH2-C(＝S)-、苯基羰基；及
b)若R3a为氯；R4a为4-氯；且R1、R3b、R3c、R4b与R4c为氢时，则R2不为胺羰基、羧基、NH2-C(＝S)-、氯羰基、甲胺羰基、(4-甲基羰基-1-哌嗪基)羰基、(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-羰基或甲氧羰基；及
c)当R1、R3a、R3b、R3c、R3a、R4b与R4c的组合如下列定义之一时：
R1 R3a R3b  R3c  R4a  R4b  R4c
4-氯苯基1-丙基1-丁基CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HH ClClClClHHCF3ClClClFClCl HHHHHClHHClCH3HCH3H  HHHHHHHHHHHHH  HHHHHHH3-CF3HHHHH  4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-H4-F4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-Cl4-F  HHHHHHHHHHHHH
 R1  R3a  R3b  R3c  R4a  R4b  R4c
 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH3H  ClClClCH3CH3ClClClClClClClClOHClClCH3ClClClClClClClClClH  HClCH3CH3CH3ClHHHHClClClHHClCH3HClHClHClHClHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHCH3OCH3  HHHHHHH2-Cl2-ClHHHHHHHH3-CH33-CH3HHHHHH4-Cl4-Cl  4-CH34-F4-F4-F4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Br4-Br4-CH3C(＝O)O4-OH4-Cl4-CH3S4-CH3S4-CH3S4-CH3S4-CH3S4-CH3SO4-CH3SO4-CH3S(O)24-CH3S(O)24-SH4-SHHH  HHHHHHHH6-ClHHHHHHHHHHHHHHHHHH
则R2不为氰基。
上文及下文定义中采用的卤素是通指氟、氯、溴与碘；C3-7环烷基通指环丙基、环丁基、环戊基、环己基与环庚基；C1-4烷基指含1至4个碳原子的直链与分支链的饱和烃基，如，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基，等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及其含5或6个碳原子的较高碳同系物，如，例如：戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基，等等；卤素C1-6烷基的定义为多卤素取代的C1-6烷基，特别是1至6个卤原子取代的C1-6烷基，更特别是二氟或三氟甲基。
Het是包括Het定义中述及的杂环的所有可能异构型，例如：吡咯基包括2H-吡咯基；***基包括1，2，4-***基与1，3，4-***基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括：2H-吡喃基与4H-吡喃基；噻唑并吡啶基包括噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[5，4-d]吡啶基、噻唑并[5，4-e]吡啶基。
由Het代表的杂环可利用任何适当的环碳或杂原子附接式(I)分子其余部分。因此，例如：当杂环为咪唑基时，可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基与5-咪唑基；当其为***基时，可为1，2，4-***-1-基、1，2，4-***-3-基、1，2，4-***-5-基、1，3，4-***-1-基与1，3，4-***-2-基、当其为苯并噻唑基时，可为2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基与7-苯并噻唑基；当其为噻唑并吡啶基时，可为噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-4-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-7-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-4-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-7-基、噻唑并[5，4-e]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-e]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-e]吡啶-6-基和噻唑并[5，4-e]吡啶-7-基。
上文中医药上可接受的盐包括式(I)化合物可形成的医疗活性的无毒性酸加成盐型。后者的适宜制法为由碱型经适当酸处理如：无机酸，例如：氢卤酸，例如：盐酸、氢溴酸，等等；硫酸；硝酸；磷酸，等等；或有机酸，例如：乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟丁二酸、2，3-二羟丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己胺磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸类。反之盐型可经碱处理转化成游离碱型。
含酸性质子的式(I)化合物可经适当有机碱及无机碱处理转化成其医疗活性无毒性金属或氨加成盐型。适当碱盐型包括例如：铵盐、碱金属与碱土金属盐，例如：锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐类，例如双苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、哈胺青霉素等盐类，及与氨基酸形成的盐类如，例如：精氨酸、赖氨酸，等。反之此等盐型可经酸处理转化成游离酸型。
加成盐一词也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加合物。此等型式实例为例如：水合物、醇合物，等等。
本化合物的N-氧化物型包括式(I)化合物中，一个或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
有些式(I)化合物也可呈其互变异构型。上式中虽未指明此等型式，但仍包括在本发明范围内。
上文中采用的“立体化学异构型”一词的定义为式(I)化合物可能出现的所有立体异构型，除非另外说明或指示，否则化合物的化学表示法代表所有可能立体化学异构型的混合物，该化合物包含基本分子结构的所有非对映异构物与对映异构物。更具体地说，立体化中心可呈R-或S-构型(此用法是根据“化学文摘”(ChemicalAbstracts)命名法)。式(I)化合物的立体化学异构型显然包括在本发明范围内。
本发明式(I)化合物及某些中间物含有一个或多个不对称碳原子。式(I)化合物的纯立体化学异构型及其混合物均包括在本说明范围内。
下文中只要采用到“式(I)化合物”一词时，即亦包括其N-氧化物型、其医药上可接受的加成盐型及其立体化学异构型。
带有R4取代基的苯环的编号示于下图，且当该苯环上指出R4取代基的位置时，即以此编号法表示，除非另有说明。
Figure A9880691800161
带有二个苯环及R1与R2取代基的碳原子在本文中称为中心手性碳原子。
一组合适的副族群包括式(I)或(I′)化合物，其中Het不为吡咯烷基。
一组特殊的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中R2为如式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y为一个直接键且R5为Het。
另一组特殊的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中R1为单-或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基，氢硫基、C1-6烷硫基或经单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基。
一组值得注意的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中6-氮杂尿嘧啶部分连接苯环的相对于中心手性碳原子的对位或间位上，特别是对位。
另一组值得注意的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中R2为氰基。
另一组值得注意的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中R2为如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中R5为氢、C1-6烷基或芳基，而Y为O、S或NR6，其中R6为氢或C1-6烷氧基；或R5为芳基、C1-6烷基、卤素、Het或经芳基取代的C1-6烷基，而Y为一个直接键。Het宜为可视需要经取代的哌嗪基、咪唑基、噻唑基或苯并噻唑基。
另一组值得注意的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中R1为氢、芳基、C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或Het C1-6烷基。
特别的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中R3与R4分别为卤素、卤素C1-6烷基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基或芳基，更具体是溴、氯、氟、三氟甲基、甲基、羟基、甲氧基、甲基羰氧基或苯基。
其他特别的化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中p为0、1或2，且q为0、1、2或3，更特别的是，p与q分别为1或2。
较佳化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中q为1或2，且其中一个R4取代基最好选自：氯、氟、甲基、羟基、甲氧基、甲基羰氧基及苯基，且位于4-位置上。
其他较佳化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中p为1或2，且其中一个或二个R3取代基最好选自溴、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，且位于中心手性碳原子的邻位。
更佳化合物为那些式(I)或(I′)化合物，其中6-氮杂尿嘧啶部份位于中心手性碳原子的对位；p为1或2，且其中一个R3取代基为位于中心手性碳原子的邻位的氯；q为1或2且其中一个R4取代基为位于4-位置的氯。
特别佳的化合物为那些上述更佳化合物中，R2为氰基或如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中Y为一个直接键。
本发明化合物的一般制法说明于US 4,631,278与US 4,767,760中。
特别是，式(I′)化合物的制法是由式(II)中间物环化，并使所得到的式(III)二酮脱除E基团。
Figure A9880691800171
脱除E基团(例如：羧基)的合适方法可由式(III)中间物与氢硫基乙酸或其官能衍生物反应。
式(I′)化合物的制法也可是脱除式(IV)中间体的保护基团P。
Figure A9880691800181
脱除P基团(例如：烷氧基烷氧基烷基部分)的合适方法可由式(IV)中间体与酸或酸混合物(如：盐酸、乙酸或其混合物)反应。或者，脱除保护基团P的方法可由式(IV)中间物与合适试剂如，例如：三溴化硼，于反应惰性溶剂中如，例如：二氯甲烷中反应。
式(I′)中R2为氰基的化合物由式(I′-a)代表，其制法为转化式(V)中间物的羟基官能基成为合适离去基W，如，例如：卤素或磺酰氧基，随后转化所形成式(VI)中间物中的该离去基W形成腈官能基。
Figure A9880691800182
式(I′)中R1为氢且R2为氰基的化合物由式(I′-a-1)代表，其制法可由式(VII)中间物的羰基与合适试剂如，例如：1-[(异氰甲基)磺酰基]-4-甲基苯或其官能衍生物反应。
Figure A9880691800191
式(I)化合物可依相关技艺已知的官能基转换法互相转化，且说明于US 4,767,760中。本文说明的一些值得注意的转换反应将说明于下文中。
为了简化式(I′)化合物的代表性结构式，下式基团将于下文中以符号D代表。
Figure A9880691800192
式(I′-a)化合物可部分或完全水解，因而产生式(I′)中R2为胺羰基或羧基的化合物，前者以式(I′-f)代表，后者则以(I′-b)代表。式(I′-f)化合物可再水解成式(I′-b)化合物。
式(I′-a)化合物也可转化成式(I′-g)化合物，其中R2为氨基硫代甲基。
式(I′-b)化合物可转化成相应的式(I′-c)酰基卤化物。该式(I′-c)酰基卤化物可使用HN(R5)(R6)再衍化成相应的式(I′-d)酰胺，其再与合适的金属烷基化物如：丁基锂，于反应惰性溶剂中如，例如：四氢呋喃、己烷、***或其混合物中反应，产生式(I′-e)杂芳基酮。后项反应宜在惰性大气下，如，例如：无氧的氮气下，及于低反应温度下，优选约-70℃进行。式(I′-c)酰基卤化物亦可与格林纳试剂，例如：RMgX反应，其中X为合适的抗衡离子如：卤素，且R为C3-7环烷基或C1-6烷基，其可视需要经芳基或Het取代，因而得到式(I′-h)中间物。
Figure A9880691800201
此外，式(I′)化合物可依相关技艺上已知用于转化三价氮形成其N-氧化物型的方法，转化成相应的N-氧化物型。进行该N-氧化反应的方法通常由式(I)起始物与适当有机或无机过氧化物反应。适当的无机过氧化物包括例如：过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如：过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸类如，例如：过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如：3-氯过氧苯甲酸、过氧烷酸，例如：过氧乙酸、烷基过氧化氢、例如：叔丁基过氧化氢。合适溶剂为例如：水、低碳数烷醇，例如：乙醇，等，烃类，例如：甲苯，酮类，例如：2-丁酮，卤化烃类，例如：二氯甲烷，及此等溶剂的混合物。
式(I′)化合物的纯立体化学异构型可采用相关技艺已知的方法制得。非对映异构物可利用物理方法分离，如：选择性结晶及层析技术，例如：逆流分布法、液相层析法，等等。
依上述方法制备的式(I′)化合物通常为对映异构物的消旋混合物，其可依相关技艺已知的解析法互相分离。具充分碱性或酸性的式(I′)消旋化合物可通过分别与合适的手性酸及合适的手性碱反应而转化成相应的非对映异构性盐型。该非对应异构性盐型随后再例如：通过选择性或部分结晶法分离，并利用碱或酸释出对映异构物。另一种分离式(I’)化合物的对映异构物型的方法涉及使用手性固定相进行的液相层析法。该纯立体化学异构型亦可衍生自适当起始物的相应的纯立体化学异构型，但其限制条件为该反应为立体专一性。若需要专一性立体异构物时，该化合物则优选采用立体专一性制法合成。此等方法宜使用对映异构性纯起始物。
另一种分离式(I)化合物与中间物的对映异构型的方法包括液相层析法，特别是使用手性固定相的液相层析法。
上述制法中许多中间物及起始物可自商品取得或为可根据相关技艺上制备该中间或类似中间物的方法制备的已知化合物。具体说，式(II)、(IV)、(V)与(VII)中间物的制法已说明于US 4,631,278，US 4,767,760，US 3,883,527及卡洛(Carroll)等人的J.Med.Chem.1983，26，96-100。
IL-5，亦已知为嗜曙红细胞分化因子(EDF)或嗜碱细胞群落刺激因子(Eo-CSF)为嗜曙红细胞及嗜碱细胞的主要生存与分化因子，因此被视为嗜曙红细胞渗入组织中的关键因子。有许多证据证实，嗜曙红细胞流入现象为支气管性气喘及过敏性疾病如：唇炎、刺激性肠部疾病、湿疹、荨麻疹、脉管炎、脚冻伤、异位性皮肤炎、花粉病、过敏性鼻炎、及过敏性结膜炎，及其他炎症如：嗜曙红细胞症候群、过敏性血管炎、嗜曙红细胞性筋膜炎、嗜曙红细胞性肺炎、PIE症候群、自发性嗜曙红细胞过多症、嗜曙红细胞性肌痛、克隆氏症、溃疡性结肠炎，及类似疾病的重要病原。
本化合物亦抑制其他化学素的生产如：单核细胞向化性蛋白质-1与-3(MCP-1和MCP-3)。已知MCP-1会吸收T细胞(IL-5主要在此处产生)及单核细胞(已知其与嗜曙红细胞具有增效作用(卡尔(Carr)等人，1994，Immunology，91，3652-3656)。MCP-3亦在过敏性炎症中扮演重要角色，已知其动员并活化嗜碱细胞与嗜曙红细胞(巴奇里尼(Baggiolini)等人，1994，Immunology Today，15(3)，127-133)。
本化合物对其他化学素如：IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干扰素(IFN-γ)及粒性细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)的生产的影响很小或没有，此表示本IL-5抑制剂没有广效免疫性抑制剂的作用。
本化合物的选择性化学素抑制效果可于试管内的人类血液中测定化学素来证明，IL-5的试验结果示于下文的实验部分中。于小白鼠耳部进行活体内观察对嗜曙红细胞过多症的抑制作用时，是于阿斯卡(Ascaris)小白鼠模式中抑制血液的嗜曙红细胞过多症；由小白鼠的抗CD3抗体诱发血清IL-5蛋白质生产量与脾脏IL-5与RNA表现下降及天竺鼠受过敏原或Sephadex诱发肺部嗜曙红细胞流入作用受到抑制的现象证实，本化合物适用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症。
本发明的IL-5生产作用抑制剂为口服活性化合物。
就上述医药性质而言，本化合物可用于制造药物供治疗上述与嗜曙红细胞有关的疾病，特别是支气管性气喘、异位性皮肤炎、过敏性鼻炎及过敏性结膜炎。本发明亦包括两组用为药物的新颖化合物。此等式(I′)化合物中的一组包括那些式(I′)中R1为单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氢硫基、C1-6烷硫基或经单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基的化合物，其他组化合物包括那些式(I′)中R2为如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中Y为一个直接键且R5为Het的化合物。
就式(I)化合物的用途而言，它提供一种治疗患与嗜曙红细胞有关的炎症，特别是支气管性气喘、异位性皮肤炎、过敏性鼻炎、及过敏性结膜炎的温血动物的方法。该方法包括为温血动物，包括人类全身或局部给予有效量的式(I)化合物、其N-氧化物型、医药上可接受的加成盐或可能的立体异构型。
本发明也提供用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的组合物，其包括医疗有效量的式(I)化合物及医药上可接受的载体或稀释剂，并附上说明治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的用法。
具体说来，本发明提供一种用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的组合物，其包含医疗有效量的式(I′)化合物，其中R2为式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y为一个直接键且R5为Het，或式(I′)化合物，其中R1为单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氢硫基、C1-6烷硫基或经单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基，及医药上可接受的载体或稀释剂。
制备上述医药组合物，是由医疗有效量的特定化合物(可视需要呈加成盐型)作为活性成分与医药上可接受的载体均匀混合，该载体可依所需投药的制剂形式而呈各种形式。此等医药组合物优选呈适合经全身给药(如：口服、经皮肤、或非经肠式给药)的单位剂型；或可如通过吸入法、鼻喷液、眼药水或利用乳霜、凝胶、洗发精、等等局部给药的单位剂型。例如：制备口服剂型组合物时，任何常用的医药介质均可使用，如，例如：水、甘醇、油、醇类等用于口服液体制剂如：悬浮液、糖浆、酏剂及溶液；或由固体载体如：淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等用于散剂、丸剂、胶囊与片剂。片剂与胶囊因方便给药，因此代表最合宜的口服剂型，此时通常使用固体医药载体。用于非经肠式组合物时，载体通常包括无菌水，至少大部分为无菌水，但也可包含其他成分，例如：促进溶解的成分。制备注射用溶液时，例如可使用包括生理食盐溶液、葡萄糖溶液或生理食盐水与葡萄糖溶液的混合物的载体。含式(I)化合物的注射用溶液可于油中调配，以延长作用时间。适合此目的的油为例如：花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯及此等物质与其他油类的混合物。也可制备注射用悬浮液，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。适合经皮给药的组合物中，载体可视需要包含渗透加强剂及/或合适湿化剂，可视需要与少量任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不应对皮肤引起任何显著的不良反应。此等添加剂可促进对皮肤投药及/或有助于制备所需组合物。此等组合物可依各种不同方式投药，例如：呈皮肤贴布、定点式投药或呈软膏。适合局部投药的组合物可述及一般用于局部给药的所有组合物，例如：乳霜、凝胶、敷药、洗发精、酊剂、贴布、软膏、膏药、散剂、等等。该组合物的施用法可为气溶胶，例如：使用推进剂，如：氮、二氧化碳、氟利昂，或不使用推进剂如：泵喷雾、滴液、洗液、或半固体如：增稠组合物，可利用药棉施药。特别是，宜使用半固体组合物如：膏药、乳霜、凝胶、软膏，等等。
特别适合将上述医药组合物调配成容易给药且给药均匀的单位剂型。本文的说明书及权利要求中采用的单位剂型是指物理性分离且适合单位给药的剂型，各单位含有预定量的活性成分(该含量经过计算可产生所需的医疗效果)与所需的医药载体组合。此等单位剂型实例为片剂(包括画线或包衣片剂)、胶囊、丸剂、散剂药包、扁囊剂、注射用溶液或悬浮液、茶匙量、汤匙量，等等，及其分开的多重剂量。
优选组合物为那些含式(I′)新颖化合物的组合物，其中R2为式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y为一个直接键且R5为Het，或含式(I′)新颖化合物的组合物，其中R1为单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氢硫基、C1-6烷硫基或经单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基，且是呈单位剂型，其每个剂量单位包含有效量的活性成分与合适载体混合。
为了加强医药组合物中式(I)化合物的溶解性与/或稳定性，宜使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。也可使用共溶剂如：醇类来改善医药组合物中式(I)化合物的溶解性与/或稳定性。制备水性组合物时，该化合物的加成盐由于水溶解性提高，因此显然更合适。
适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精或其醚类及混合醚类，其中环糊精的无水葡萄糖单位中一个或多个羟基经下列基团取代：C1-6烷基，特别是经甲基、乙基或异丙基取代，例如：随机甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷羰基；特别是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基-C1-6烷氧基C1-6烷基，特别是羧甲氧丙基或羧乙氧丙基；C1-6烷羰氧基C1-6烷基，特别是2-乙酰氧丙基。尤其应注意作为复合剂及/或溶解剂者为β-CD、随机甲基化的β-BD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD及(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚类一词是指环糊精衍生物中至少二个环糊精羟基部分经不同基团如，例如，羟丙基及羟乙基醚化。
由于上述定义的式(I)化合物作为IL-5抑制剂时具有高度选择性，因此也适用于标记或鉴别受体。因此，本发明化合物必须利用放射性同位素部分或完全标记分子中一个或多个原子，特别是利用置换法标记。值得注意的标记化合物实例为那些具有至少一个碘、溴或氟的放射性同位素的卤素的化合物；或那些具有至少一个11C原子或氚原子的化合物。
一组特别化合物为那些式(I)中R3与/或R4为放射性卤原子的化合物。原则上，含有卤原子的任何式(I)化合物容易由合适的同位素置换卤原子而进行放射性标记。此目的的合适卤素放射性同位素为放射性碘离子，例如：122I、123I、125I、131I；放射性溴离子，例如：75Br、76Br、77Br及82Br，及放射性氟离子，例如：18F。放射性卤原子的引进法可利用合适的交换反应或使用上述任何一种制备式(I)卤素衍生物的方法。
另一种值得注意的放射性标记形式为利用11C原子替代碳原子或利用氚原子替代氢原子。
因此，该放射性标记的式(I)化合物可用于生物材料中专一标记受***置的方法。该方法包括步骤(a)放射性标记式(I)化合物，(b)在生物材料中施用此放射性标记的化合物，及随后(c)检测放射性标记的化合物的发散强度。生物材料一词是包括来自生物的任一种材料。更具体说，此名词是指组织样本、血浆或体液，且也指动物，尤指温血动物，或动物的部分如：器官。
式(I)放射性标识化合物亦适用为筛选试验化合物是否有能力占据或结合特定受***置的试剂。试验化合物从此等特定受***置置换式(I)化合物的程度将代表此试验化合物作为该受体的促效剂、拮抗剂或混合促效剂/拮抗剂的能力。
当放射性标记的化合物用于活体内分析法时，是呈适当组合物给予动物，并使用显像技术，如，例如：单质子发射电脑照相术(SPECT)或质子发射照相术(PET)，等等，来检测该放射性标记化合物的位置。依此方式，可检测身体内特定受***置的分布，且可利用上述显像技术看到含该受***置的器官。这种通过采用式(I)放射性标记化合物并检测放射性化合物的发射程度而使器官显像的方法亦构成本发明的一部分。
合适的每日医疗有效量为0.01毫克/千克至50毫克/千克体重，特别是0.05毫克/千克至10毫克/千克体重。治疗方法亦包括依每天服用2至4次的疗程给予活性成分。实验部分A.中间化合物的制法
下文中，“THF”代表四氢呋喃，“RT”代表室温，“DIPE”代表二异丙基醚，“EtOA”代表乙酸乙酯，且“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺。实例A.1
a) RT下滴加含4-氯-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.114摩尔)的THF(100毫升)溶液至含1，2，3-三氯-5-硝基苯(0.114摩尔)与N，N，N-三乙基氯化苯甲铵(3克)的NaOH(150毫升)与THF(100毫升)溶液中。混合物于RT搅拌2小时后，倒至冰上，以浓HCl溶液酸化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质自DIPE中结晶。滤除沉淀物，干燥，产生40.4克(86.5％)(±)-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-硝基苯乙腈(中间物1)。
b)取含(3，4-二氯苯基)乙腈(0.149摩尔)的DMF(100毫升)混合物于0℃及N2流下搅拌。分批添加氢化钠(0.223摩尔)。混合物于0℃及N2流下搅拌1小时。于0℃N2流下滴加含2-甲氧基-1，3-二甲基-5-硝基苯(0.149摩尔)的DMF(100毫升)混合物。混合物于RT下搅拌6小时后，冷却，以H2O及以3N HCl水解，以EtOAc萃取。分离有机相，以H2O洗涤数次，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质自DIPE中结晶。滤除沉淀及干燥，产生43.4克(87％)的(±)-α-(3，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-4-硝基苯乙腈(中间物48)。
c)取含中间物1(0.0466摩尔)、碘甲烷(0.0606摩尔)、KOH(0.1864摩尔)与N，N，N-三乙基苯甲基氯化铵(0.0466摩尔)的甲苯(200毫升)溶液于50℃下搅拌2小时。混合物倒至水中，以HCl(3N)酸化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液；环己烷/EtOAc 90/10)。收集纯溶离分，蒸发溶剂，产生11克(55％)(±)-2，6-二氯-α-[ 4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-α-甲基-4-硝基苯乙腈(中间物2)。实例A.2
a)取含中间物2(0.0259摩尔)的甲醇(200毫升)混合物于40℃下，使用铂/活性碳(1％，1克)为催化剂，于噻吩(10％乙醇溶液，1毫升)的存在下氢化一夜。吸收氢气后，经celite过滤催化剂，以CH3OH洗涤，蒸发滤液，产生10克(98％)(±)-4-氨基-2，6二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-α-甲苯乙腈(中间物3)。
b)取含中间物1(0.138摩尔)的甲醇(300毫升)混合物于RT及3巴压力下，以阮来镍(50克)为催化剂，于10％噻吩的乙醇溶液(5毫升)存在下氢化。吸收氢氧后，经celite过滤催化剂，以CH3OH及CH2Cl2洗涤，滤液蒸发，产生49.5克(94％)(±)-4-氨基-2，6二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯乙腈(中间物46)。
c)于RT下，滴加15％TiCl3的水溶液(0.13摩尔)至含(±)-2，6-二溴-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(0.026摩尔)的THF(200毫升)溶液中。混合物于RT下搅拌2小时，倒至H2O中，以CH2Cl2萃取。有机层以水及K2CO3 10％洗涤，脱水，过滤，蒸发溶剂。取部分此残质(2克)自***中结晶。滤除沉淀，干燥，产生1.3克(±)-4-氨基-2，6-溴-α-(4-氯苯基)苯乙腈(中间物47)。实例A.3
a)于5℃下，滴加亚硝酸钠(0.0243摩尔)的水(10毫升)溶液至含中间物3(0.0243摩尔)的乙酸(75毫升)与浓HCl(20毫升)的溶液中。混合物于0℃下搅拌35分钟后，滴加至含(氰乙酰基)胺甲酸乙酯(0.0326摩尔)与乙酸钠(112克)的冰水(1300毫升)溶液中。混合物于0℃下搅拌45分钟。滤除沉淀，以水洗涤，溶于CH2Cl2中。分离有机层，以水洗涤，脱水，过滤，蒸发溶剂产生15.2克(±)-2-氰基-2-【{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}亚联氨基】-1-氧乙基胺甲酸乙酯(中间物4)。
b)由含中间物4(0.0271摩尔)与乙酸钾(0.0285摩尔)的乙酸(150毫升)混合物搅拌回流3小时后，倒至冰上。滤除沉淀物，以水洗涤，溶于EtOAc中。分离有机层，以水洗涤，脱水，过滤，及蒸发溶剂，产生12克(86％)(±)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-腈(中间物5)。
c)取含中间物5(0.0223摩尔)的HCl(40毫升)与乙酸(150毫升)混合物搅拌回流3小时后，倒至冰水中。滤除沉淀，溶于CH2Cl2与CH3OH中，以水洗涤，脱水，过滤，及蒸发溶剂，产生11.4克(96％)(±)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间物6)。
下列中间物是根据实例A.3的方法制备。表1
 中间体号  R1  R2  R3a  R3b  R3c  R4a  R4b  R4c  R4d
 78910111213141516171819202133  CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3H  CNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCN  ClClClClClClOCH3ClClClClClHCH3ClCH3  HHHHHHHHClHHHHHHCH3  HHHHCH3HHHHHHHHHHH  HHHHHHHOCH3HHHHHCF3HH  ClOCH3OCH3ClClClClOCH3ClClCH3ClClCl苯基Cl  ClOCH3HOCH3CF3OCH3CF3OCH3ClCH3OCH3HHHHCl  HHHHHHHHHHHClClHHH
 中间体号  R1  R2  R3a  R3b  R3c  R4a  R4b  R4c  R4d
 3435363738  HCH3HHCH3  CNCNCNCNC(＝O)OC2H5  ClClClBrCl  ClClClBrCl  HHHHH  HHHHH  ClClClClCl  CH3FOCH3HH  HHHHH
实例A.4
a)取含(±)-4-氯-α-[2-氯-3-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.005422摩尔)、1-(氯甲氧基)-2-甲氧乙烷(0.006摩尔)与三乙胺(0.0065摩尔)的THF(15毫升)混合物于RT下搅拌2小时。混合物倒至水中，以EtOAc萃取。分离有机层，脱水，过滤，及蒸发溶剂，产生3.4克(±)-4-氯-α-{2-氯-3-[4，5-二氢-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯乙腈(中间物22)。依类似方法制备(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-{4，5-二氢-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)基}苯乙腈(中间物39)。
b)于0℃及N2流下，分批添加2-甲基-2-丙醇钾盐(0.0193摩尔)至含中间物22(0.00642摩尔)与碘甲烷(0.0321摩尔)的DMF(10毫升)溶液中。混合物于0℃下搅拌2小时后，倒至冰水中，以***萃取。分离有机层，以水洗涤，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析(溶离液：环己烷/EtOAc 50/50至35/65)。收集纯溶离份，蒸发溶剂，产生2.07克(60％)(±)-4-氯-α-{2-氯-3-[4，5-二氢-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)基]苯基}-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(中间物23)。
依类似方法制备(±)-4-氯-α-{2-氯-5-[4，5-二氢-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基}-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(中间物24)。实例A.5
a)于N2流下滴加含4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(0.165摩尔)的THF(30毫升)溶液至含Mg(0.181摩尔)与一粒I2晶体的THF(20毫升)悬浮液中。混合物于30至35℃下搅拌2.5小时后，冷却至10℃。混合物于5℃及N2流下滴加至含N-(2-氯-3-甲酰苯基)乙酰胺(0.0788摩尔)的THF(500毫升)溶液中。混合物于RT下搅拌3小时，倒至冰与NH4Cl中，以EtOAc萃取。分离有机层，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质经管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)。收集纯溶离份，蒸发溶剂，产生22.2克(74％)(±)-N-{2-氯-3-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]羟甲基]苯基}乙酰胺(中间物25)。
b)取含中间物25(0.0587摩尔)与氧化锰(IV)(0.587摩尔)的CH2Cl2(400毫升)混合物于RT下搅拌24小时后，经celite过滤。蒸发溶剂，产生19.21克(87％)N-{2-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]苯基}乙酰胺(中间物26)。
c)取含中间物26(0.0511摩尔)的HCl(6N；200毫升)混合物搅拌回流5小时。混合物冷却，倒至冰中，以NH4OH碱化，以CH2Cl2萃取。有机层经脱水，过滤，及蒸发溶剂，产生17.1克(100％)(3-氨基-2-氯苯基)[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮(中间物27)。
d)根据实例A2.a)、A2.b)、与A2.c)所述方法，制备2-[2-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]苯基}-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间物28)。
e)取含中间物28(0.0207摩尔)的氢硫基乙酸(10毫升)混合物于160℃下加热3小时。倒至冰上。添加EtOAc，以NaHCO3碱化混合物。分离有机层，脱水，过滤，及蒸发溶剂，0.8克残质自2-丙醇/DIPE中结晶析出。滤除沉淀，干燥，产生0.5克(93％)2-{2-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间物29)。
依实例A5.a)至A5.e)的方法，制备2-{4-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间物30)。实例A.6
a)取含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(0.05摩尔)、乙醇(150毫升)，水(150毫升)及NaOH(50％，10毫升)混合物于10℃下搅拌，以15分钟时间，滴加NaBH4(0.05摩尔)、水(50毫升)及NaOH(50％，2毫升)的混合物。搅拌3小时后，添加300毫升冰。混合物以浓HCl酸化。以CHCl3萃取产物，产生5.8克2-[4-[(4-氯苯基)羟甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中间物31)。有基层脱水，过滤及蒸发。残质自2-丙醇中结晶。滤出产物，以2，2′-氧双丙烷洗涤及干燥，产生第二份5.5克中间物31。
b)取含中间物31(0.053摩尔)、亚硫酰氯(50毫升)及CHCl3(200毫升)的混合物搅拌回流2小时。蒸发溶剂，添加甲苯后，再次蒸发溶剂，产生18.4克2-{4-[氯-(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中间物32)。实例A.7
a)于10℃及N2流下，分批添加NaH(0.042摩尔，80％油中)至含中间物39(0.0325摩尔)的DMF(90毫升)溶液中。混合物搅拌15分钟。滴加含1-溴-3-氯-丙烷(0.065摩尔)的DMF(20毫升)溶液。混合物于RT下搅拌24小时，加H2O(250毫升)。混合物经celite过滤，以H2O洗涤。以CH2Cl2萃取，分离有机层，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/EtOAc 85/15)。收集纯溶离份，蒸发溶剂，产生7.5克(43％)(±)-2氯-α-(4-氯苯基)-α-(3-氯丙基)-4-{4，5-二氢-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基}苯乙腈(中间物40)。
b)取含中间物40(0.0132摩尔)、二甲胺(0.066摩尔)与碳酸钾(0.066摩尔)的乙腈(100毫升)混合物回流搅拌12小时后，冷却至RT，加水。混合物以CH2Cl2萃取。分离有机层，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.5)。收集纯溶离分，蒸发溶剂，产生2.5克(35％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-{4，5-二氢-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基}-α-[3-(二甲氨基)丙基]苯乙腈(中间物41)。实例A.8
a)取含(±)-4-氨基-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-α-甲基苯乙腈(0.08摩尔)的乙酸(250毫升)与浓氯酸(0.24摩尔)的混合物于±10℃下搅拌。于±10℃下，以30分钟时间滴加含亚硝酸钠(0.08摩尔)的水(15毫升)溶液。混合物搅拌1小时。一次添加全量乙酸钠(0.24摩尔)(1，3-二氧-1，3-丙二基)双胺甲酸二乙酯(0.088摩尔)。所得反应于RT下搅拌2小时。混合物倒至冰-水中，滤除形成的沉淀物，以水洗涤后，溶于CH2Cl2中。有机溶液脱水，过滤及蒸发溶剂。取残质样本(2克)于玻璃滤器上，经硅胶纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需溶离份，蒸发溶剂。残质于DIPE中搅拌，过滤，洗涤及干燥，产生0.95克(A)-N，N′-{2-[[3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基]亚联氨基]-1，3-二氧-1，3-丙二基}二胺甲酸二乙酯(中间物42；[α]D 20＝+37.83°@20.3毫克/2毫升甲醇中)。
b)取含中间物42(0.08摩尔)与乙酸钾(0.08摩尔)的乙酸(350毫升)溶液回流搅拌4小时。蒸发溶剂，产生(A)-{[2-[3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基]-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6基]羰基]胺甲酸乙酯(中间物43)。
c)取含中间物43(0.08摩尔)的浓氯酸(100毫升)与乙酸(350毫升)溶液回流搅拌一夜。反应混合物倒至冰水中，滤除形成的沉淀，以水洗涤后，溶于CH2Cl2/CH3OH 98/2中。有机溶液脱水，过滤，蒸发溶剂，产生(A)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间物44；[α]D 20＝+33.76°@20.38毫克/2毫升甲醇中)。
依类似方法，制备(B)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中间物45)。B.最终化合物的制法实例B.1
取含中间物6(0.044摩尔)的氢硫基乙酸(23毫升)的混合物于175℃下搅拌2小时。混合物冷却，倒至冰上，以K2CO3碱化，以EtOAc萃取。分离有机层，脱水，过滤及蒸发溶剂，残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集纯溶离份，蒸发溶剂。残质自***中结晶。滤出沉淀物及干燥，产生3.7克(17.2％)(±)-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(化合物1.7)。实例B.2
于-70℃下滴加三溴化硼(0.01932摩尔)至含中间物23(0.00322摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液中。混合物于-70℃下搅拌5小时后，倒至冰水中，以K2CO3碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，以H2O洗涤，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集纯溶离份，蒸发溶剂。残质干燥，产生0.30克(±)-4-氯-α-[2-氯-3-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(化合物1.36)。实例B.3
于10℃及N2流下，一次添加全量2-甲基-2-丙醇钾盐(0.0428摩尔)至含1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯(0.0155摩尔)的二甲亚砜(192毫升)混合物中。混合物搅拌10分钟，添加中间物29(0.0119摩尔)与甲醇(0.9毫升)。混合物于RT下搅拌4小时后，倒至水中，以HCl(3N)中和，并以EtOAc萃取。分离有机层，以水洗涤，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯溶离份，蒸发溶剂。产生2.39克(46％)(±)-4-氯-α-[2-氯-3-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯乙腈(化合物1.38)。实例B.4
取含中间物32(18.4克)与氰化亚铜(I)(6.7克)的混合物于180℃下搅拌30分钟。冷却后，反应混合物溶于CHCl3/CH3OH(90∶10)混合物中。全部过滤，滤液蒸发，残质自CHCl3/CH3OH(98∶2)中结晶。滤出产物，以2，2′-氧双丙烷洗涤，干燥，产生6.7克(37.3％)α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈(化合物1.41；mp206.3℃)。实例B.5
取含2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(0.01摩尔)与三乙胺(0.01摩尔)的吡啶(115毫升)混合物于60℃下加热。使H2S通过混合物5小时。混合物于60℃下搅拌16小时。再使H2S通过混合物8小时。混合物于60℃下搅拌48小时。再使H2S通过混合物3天。蒸发溶剂，残质溶于CH2Cl2中，以HCl(3N)及水洗涤，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯溶离份，蒸发溶剂，产生1.5克(36％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-α-甲基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙烷硫代酰胺(化合物1.21)。实例B.6
a)分批添加化合物2.8(0.00474摩尔)至H2SO4(5毫升)、乙酸(5毫升)及H2O(5毫升)中。混合物于140℃下搅拌14小时后，倒至H2O中。滤出沉淀物，以H2O洗涤，溶于EtOAc中，以H2O洗涤，脱水，过滤及蒸发溶剂，残质自EtOAc及***中结晶。滤出沉淀物，干燥，产生0.7克(33％)(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(化合物1.11)。
b)取含2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(0.026摩尔)的H2SO4(75毫升)、乙酸(75毫升)及H2O(75毫升)混合物于140℃下搅拌24小时。再添加H2SO4(25毫升)与乙酸(25毫升)。混合物搅拌回流18小时后，倒至冰上。滤出沉淀，溶于EtOAc中，以H2O洗涤，脱水，过滤及蒸发溶剂。残质溶于CH2Cl2中，以H2O洗涤，脱水过滤及蒸发溶剂。取部分残质(1克)溶于H2O与3N NaOH中，以活性炭处理，经celite过滤，以CH2Cl2萃取，并分层。以3N HCl酸化水层，以CH2Cl2萃取。合并的有机层以H2O洗涤，脱水，过滤及蒸发溶剂，产生0.56克(±)-2-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸(化合物1.12)。实例B.7
a)取含2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸(0.0178摩尔)的亚硫酰氯(30毫升)混合物回流搅拌2小时。混合物冷却，蒸发溶剂，产生6.5克(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰氯(化合物1.5)。
b)取含化合物1.56(0.0038摩尔)的亚硫酰氯(11毫升)混合物回流搅拌2小时。蒸发溶剂，产生(±)-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰氯(化合物1.57)。实例B.8
取含化合物1.5(0.0158摩尔)、O，N-二甲基羟胺(0.0237摩尔)与三乙胺(0.0521摩尔)的CH2Cl2(150毫升)混合物于RT下搅拌12小时。混合物以K2CO3(10％)及以水洗涤，脱水，过滤，蒸发溶剂。残质溶于CH2Cl2中，以HCl(3N)及水洗涤，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份，蒸发溶剂。残质自CH3CN及***中再结晶。滤出沉淀物，干燥，产生2.15克(34％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰胺(化合物1.6)。实例B.9
于RT下，添加含(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酰氯(0.007摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液至含40％甲胺的水溶液(0.105摩尔)中。混合物于RT下搅拌4小时，然后倒至水中，以HCl(3N)酸化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集纯溶离份，蒸发溶剂，产生1.25克(43％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α，N-二甲基苯乙酰胺(化合物1.14)。实例B.10
于-70℃及N2流下，添加正丁基锂(1.6M己烷溶液；0.0575摩尔)至含苯并噻唑(0.0575摩尔)的THF(150毫升)溶液中，混合物于-70℃下搅拌30分钟。滴加化合物1.6(0.0115摩尔)的THF(100毫升)溶液，混合物于-70℃下搅拌3小时，倒至水中，以EtOAc萃取。分离有机层，脱水，过滤，蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。残质(1.7克)自2-丙酮中结晶。滤出沉淀物，干燥，产生1.35克(±)-2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基]-3-氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物1.20)。实例B.11
于RT下，添加乙酸铵盐(3克)至含(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酰氯(0.007摩尔)的2-丙酮(30毫升)溶液中。混合物于RT下搅拌5小时。滤除乙酸铵盐，蒸发溶剂。残质溶于CH2Cl2中，以水洗涤，脱水、过滤，蒸发溶剂。残质经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯溶离份，蒸发溶剂，产生1.6克(57％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酰胺(化合物1.18)。实例B.12
取含化合物1.68(0.031摩尔)的HBr的乙酸溶液(110毫升；33％溶液)及HBr(65毫升；48％水溶液)的混合物搅拌回流一夜，然后倒至冰水中。滤出沉淀，以水洗涤，溶于CH2Cl2及少量CH3OH中，有机溶液脱水，过滤，蒸发溶剂，产生13.6克(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸(化合物1.69)。实例B.13
取含中间物(41)(0.00457摩尔)的浓HCl(25毫升)与乙酸(44毫升)混合物回流搅拌一夜。混合物冷却至RT，倒至冰上，以K2CO3碱化，以CH2Cl及少量CH3OH萃取。分离有机层，脱水，过滤，蒸发溶剂。残质(2.1克)经硅胶管柱层析纯化(溶离液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1与70/30/1)。收集纯溶离份，蒸发溶剂。残质自EtOAc及2-丙酮中结晶。沉出沉淀物，干燥，产生0.95克(45％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-[3-(二甲氨基)丙基]苯乙腈，mp140℃(考弗勒(Kofler))(化合物1.58)。实例B.14
取含化合物1.5(0.05摩尔)的THF(350毫升)混合物于-75℃下搅拌。于-75℃下，以1小时时间添加含氯(苯甲基)镁(0.1摩尔，2M/THF)的THF(50毫升)溶液混合物于-75℃下搅拌4小时后，提高温度至-20℃，并以15分钟滴加饱和NH4Cl溶液(50毫升)。加水，并分层。有机层蒸发。残质溶于CH2Cl2/CH3OH 90/10中。有机层脱水，过滤，及蒸发溶剂。残质于CH2Cl2中搅拌。滤出固体，滤液蒸发，残质经硅胶使用CH2Cl2/CH3OH 98/2为溶离液过滤。收集所需产物溶离份，蒸发溶剂，产生4.3克(±)-2-[3-氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-氧-3-苯丙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物1.67)。
表2至5出示根据上述实例之-(“实例号”栏)制备的式(I)化合物。
表2
Figure A9880691800391
Figure A9880691800401
Figure A9880691800411
表3
Figure A9880691800412
化合物号 实例号   R1  R3a  R3b
  1.351.361.371.38    B.2B.2B.3B.3   CH3CH3HH  HClHCl  ClHClH
表4
Figure A9880691800421
Figure A9880691800422
表5
Figure A9880691800431
化合物号 实例号   R1   R3a   R3b   R4a
  1.731.741.75    B.5B.5B.5   CH3HH   CH3OCH3Br   HCH3Br   CF3ClH
表6出示上述实验部分制备的化合物的碳(C)、氢(H)与氮(N)的实验值(“实验”栏)与理论值(“理论”栏)的元素分析结果。
表6
 化合物号          C           H            N
 理论   实验   理论   实验  理论 实验
 1.11.21.31.41.61.71.81.91.111.121.141.151.171.181.191.201.211.221.231.251.301.351.361.371.421.431.441.451.461.471.481.491.501.521.531.541.581.611.71  51.2750.1354.6951.1952.4346.6048.5947.4049.1753.2254.4355.2856.8753.3551.2756.5951.3252.353.4751.458.3350.1350.134958.1959.6154.6953.2956.9660.5355.8355.2567.2159.3546.6046.6057.6557.5656.87   51.2849.7254.0451.352.2546.848.2247.2549.4751.7353.254.1856.3351.7851.3856.454***4.1852.551.4858.2550.2150.1949.3458.3157.7954.7853.356.1360.7855.8355.3665.8759.3946.6246.5156.5557.6256.69   2.632.973.382.793.712.063.222.212.983.233.853.313.523.482.632.773.352.634.042.883.012.442.442.064.153.953.383.134.324.323.123.254.003.142.062.064.623.223.52   2.212.623.442.713.892.002.902.223.113.173.883.393.463.532.672.663.352.93.932.983.042.352.511.884.233.873.463.084.134.413.083.214.133.041.951.964.653.223.58  13.2913.7613.4311.9412.8711.4411.9312.2812.7410.3413.3615.3513.9613.8313.291113.312.212.4714.2710.4612.3112.3112.713.5714.6413.4312.4312.6514.1214.4712.8913.0612.8211.4411.4415.288.3913.96 13.0612.9512.9611.7512.6911.311.4511.9511.929.8812.8514.8313.4313.1713.1510.7712.6211.5412.1413.9110.2712.1211.7912.4513.4414.1913.0612.1412.413.6314.3012.9012.6812.6311.3711.4414.128.4513.41
C.医药实例实例C.1：于试管内抑制人体血液中的IL-5生产人体全血刺激作用
自健康男性捐血者抽取周边血液至含肝素的针筒中(12.5单位肝素/毫升)。以补充2mM L-麦酰胺、100单位/毫升青霉素与100微克/毫升悬浮液的RMPI 1640培养基(比利时生命技术公司(LifeTechnology，Belgium)稀释血样3倍，各取300微升分布在24孔微滴定板上。血样于含湿气的6％CO2-大气中，与100微升药物溶剂(终浓度含0.02％二甲亚砜的RPMI 1640)或与100微升适当剂量的试验化合物进行预培养(37℃下60分钟)，然后添加100微升植物血凝集素HA 17(英国慕瑞克斯公司)(Murex，UK))，终浓度2微克/毫升。48小时后，离心收集活细胞的上清液，保存在-70℃下至试验是否含IL-5为止。IL-5测定法
依凡瓦伟(Van Wauwe)等人述于1966，Inflamm.Res.，45，357-363，p358的方法，使用ELISA测定IL-5。
表8出示在试验剂量1×10-6M(或1×10-5M，以“*”标记)下抑制IL-5生产的百分比，该等本发明化合物包括已揭示于US4,631,278(Ref.A)或US 4,767,760(Ref.B)(如表7所指示)的式I化合物。表7
Figure A9880691800451
表8
 化合物号  ％抑制
   1.11.21.31.41.61.71.81.91.111.141.151.171.191.201.211.231.241.251.351.36    63114087499242841297063498033621263344
化合物号   ％抑制
  1.371.391.411.421.431.441.451.461.471.481.491.501.531.541.581.611.712.12.22.3     12311322546413338269249595287223142237
化合物号   ％抑制
  2.42.52.62.72.82.92.102.112.122.132.142.152.162.172.182.192.202.212.222.23     16678185872181533748*3714102392031258347
D.组合物实例
下列调配物例举适合根据本发明对动物或人体进行全身或局部给药的典型医药组合物。
此等实例中采用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物或其医药上可接受的加成盐。实例D.1：膜衣片片剂核心的制法
均匀混合含A.I.(100克)、乳糖(570克)及淀粉(200克)的混合物，之后使用含十二烷基硫酸酯钠(5克)与聚乙烯吡咯烷酮(10克)的约200毫升水溶液湿化。湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛一次。然后添加微晶纤维素(100克)与氢化植物油(15克)。全部混合均匀，压成各含10毫克活性成分的10000粒片剂。包衣
添加含乙基纤维素(5克)的二氯甲烷(150毫升)溶液至含甲基纤维素(10克)的变性乙醇(75毫升)溶液中。然后添加二氯甲烷(75毫升)与1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。使聚乙二醇(10克)熔化并溶于二氯甲烷(75毫升)中。后项溶液加至前项溶液中。再添加十八酸镁(2.5克)、聚乙烯-吡咯烷酮(5克)及浓缩色素悬浮液(30毫升)，一起均质化。于包覆设备中，以所得混合物包覆片剂核心。实例D.2：2％局部用乳霜
搅拌添加A.I.(20毫克)至含羟丙基β-环糊精(200毫克)的纯水溶液中。添加盐酸至全溶解为止，其次添加氢氧化钠至pH6.0。同时搅拌添加甘油(50毫克)与聚山梨酸酯60(35毫克)，混合物加热至70℃。所得混合物加至70℃的含矿物油(100毫克)、硬脂醇(20毫克)、鲸蜡醇(20毫克)、单硬脂酸甘油酯(20毫克)与山梨酸酯60(15毫克)的混合物中，同时缓缓混合。冷却至25℃以下后，添加适量纯水至1克，混合混合物至均匀为止。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物、其N-氧化物、医药上可接受的加成盐或立体化学异构物在制备用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症的医药中的应用，p代表0，1，2、3或4的整数；q代表0，1，2，3，4或5的整数；R1代表氢、C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氢硫基、C1-6烷硫基、C3-7环烷基、芳基或经单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、芳基或Het取代的C1-6烷基；R2代表氰基或如式-C(＝X)-Y-R5的自由基；其中X代表O或S；Y代表O、S、NR6或一个直接键；R5代表氢，C1-6烷基；C3-7环烷基；芳基或经芳基、羟基或Het取代的C1-6烷基；且其中Y为一个直接键，R5也可为卤素或Het；R6代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；各R3分别代表卤素、卤素C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰氧基、氢硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、卤素C1-6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；
各R4分别代表卤素、卤素C1-6烷基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基氧基、氢硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亚磺酰基、卤素C1-6烷磺酰基、芳基、氰基、硝基、氨基、单-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；
芳基代表苯基或经一、二或三个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、羟基、氢硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷亚磺酰基、卤素C1-6烷磺酰基、硝基、氰基、氨基、单-及二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷羰氨基；且
Het代表选自下列的杂环。吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫醇烷基(thiolanyl)、二氧戊环基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫码啉基、二氧六环基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、及噻唑并吡啶基；该杂环可分别经一个、二个或三个选自下列的取代基取代：羟基、氢硫基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、硝基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二-(C1-4烷基)胺羰基、单-或二(芳基)氨基、卤素、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、C1-4烷羰基哌啶基与经羟基2、C1-4烷氧基、芳基、哌啶基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C3-7环烷基取代的C1-4烷基。
2.根据权利要求1的化合物的应用，其中该与曙红细胞有关的炎症为支气管性气喘。
3.根据权利要求1的化合物的应用，其中该与曙红细胞有关的炎症为异位性皮肤炎。
4.根据权利要求1的化合物的应用，其中该与曙红细胞有关的炎症为过敏性鼻炎。
5.根据权利要求1的化合物的应用，其中该与曙红细胞有关的炎症为过敏性结膜炎。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物的应用，其中6-氮杂尿嘧啶部分位于中心手性碳原子的对位；p为1或2，且一个R3取代基为位于中心手性碳原子的邻位上的氯；q为1或2，且一个R4取代基为位于4-位上的氯。
7.一种下式化合物：其N氧化物、医药上可接受的加成盐或立体化学异构型，其中p、q、R1、R2、R3与R4如权利要求1中的定义，但其限制条件为如下一般结构式的化合物中的R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R4c、R1与R2的条件如下
Figure A9880691800042
a)若R3a、R3b为氯；R4a为4-氯；且R1、R3c、R4b与R4c为氢时，则R2不为胺羰基、羧基、氯羰基、1-哌啶羰基、甲氧羰基、甲胺羰基、1-吡咯烷羰基、4-甲基-1-哌嗪羰基、甲基羰基、NH2-C(＝S)-、苯基羰基；及
b)若R3a为氯；R4a为4-氯；且R1、R3b、R3c、R4b与R4c为氢时，则R2不为胺羰基、羧基、NH2-C(＝S)-、氯羰基、甲胺羰基、(4-甲基羰基-1-哌嗪基)羰基、(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-羰基或甲氧羰基；及
c)若R1、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b与R4c的组合如下列定义之一时：  R1  R3a  R3b  R3c  R4a  R4b  R4c  4-氯苯基1-丙基1-丁基CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  ClClClClHHCF3ClClClFClClClClClCH3CH3ClClClClClClClClOHClClCH3ClClClClClCl  HHHHHClHHClCH3HCH3HHClCH3CH3CH3ClHHHHClClClHHClCH3HClHClHCl  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHH3-CF3HHHHHHHHHHHH2-Cl2-ClHHHHHHHH3-CH33-CH3HHHH  4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-H4-F4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-F4-Cl4-F4-CH34-F4-F4-F4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Br4-Br4-CH3C(＝O)O4-OH4-Cl4-CH3S4-CH3S4-CH3S4-CH3S4-CH3S4-CH3SO4-CH3SO4-CH3S(O)24-CH3S(O)2  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH6-ClHHHHHHHHHHHHHH
 R1  R3a  R3b  R3c  R4a  R4b  R4c  HHCH3H  ClClClH  HClHH  HHCH3OCH3  HH4-Cl4-Cl  4-SH4-SHHH  HHHH
8.根据权利要求7的化合物，其中R2为氰基或如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中R5为氢、C1-6烷基或芳基，而Y为O、S或NR6，其中R6为氢或C1-6烷氧基；或R5为芳基、C1-6烷基、卤素、Het或经芳基取代的C1-6烷基，而Y为一个直接键。
9.根据权利要求7或8的化合物，其中R3与R4分别为卤素、卤素C1-6烷基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰氧基或芳基。
10.根据权利要求7或9的化合物，其中6-氮杂尿嘧啶部分位于中心手性碳原子的对位；p为1或2，且一个R3取代基为位于中心手性碳原子的邻位的氯；q为1或2，且一个R4取代基为位于4-位上的氯。
11.根据权利要求7的化合物，其中R2为式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y为一个直接键且R5为Het。
12.根据权利要求7的化合物，其中R1为单-或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氢硫基、C1-6烷硫基或经单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基。
13.一种制备根据权利要求7的式(I′)化合物的方法，其特征为：
a)由式(II)中间物环化，并自所得的式(III)二酮中脱除基团E：
Figure A9880691800061
b)脱除式(IV)中间物的基团p：
c)将式(V)中间物的官能基转化成合适离去基W如，例如：卤素或磺酰氧基，随后使所形成式(VI)中间物中该离去基W转化成腈官能基；因此形成式(I′-a)化合物；
Figure A9880691800072
d)由式(VII)中间物的基团与合适试剂1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯或其官能衍生物反应：
Figure A9880691800073
e)依相关技艺上已知的转形法，由式(I′)化合物互相转化，随后若需要时，由式(I′)化合物经酸处理，转化成具医疗活性且无毒性的酸加成盐，或经碱处理，转化成有医疗活性、无毒的碱加成盐，或相反，由酸加成盐经碱处理，转化成游离碱，或由碱加成盐经酸处理，转化成游离酸；且若需要时，制备其立体化学异构型或N-氧化物型。
14.一种组合物，其包含医疗上可接受的载体及作为活性成分的医疗有效量的根据权利要求11或12的化合物。
15.一种组合物，其包含医疗上可接受的载体及作为活性成分的医疗有效量的、权利要求1限定的式(I)化合物以及其用于治疗与嗜曙红细胞有关的炎症疾病的说明书。
16.根据权利要求11或12的化合物，其是作为医药用。
17.一种标记受体的方法，其包括下列步骤：
a)放射性标记根据权利要求1的化合物；
b)将该放射性标记的化合物用于生物材料中；
c)检测该放射性标记的化合物的发射程度。
18.使器官成像的方法，其特征在于给与在适当组合物中的、足量的、放射性标记的式(I)化合物，并检测自放射性化合物的发射程度。
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