KR20010012614A - Ｉｌ-5 저해제로서의 6-아자우라실 유도체 - Google Patents

Ｉｌ-5 저해제로서의 6-아자우라실 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010012614A
KR20010012614A KR1019997010573A KR19997010573A KR20010012614A KR 20010012614 A KR20010012614 A KR 20010012614A KR 1019997010573 A KR1019997010573 A KR 1019997010573A KR 19997010573 A KR19997010573 A KR 19997010573A KR 20010012614 A KR20010012614 A KR 20010012614A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
amino
aryl
Prior art date
Application number
KR1019997010573A
Other languages
English (en)
Inventor
프레인에디장에드가드
뵉스구스타프마리아
반와우웨장삐에르프랑스
딜스가스톤스타니슬라스마르셀라
Original Assignee
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디르크 반테, 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 디르크 반테
Publication of KR20010012614A publication Critical patent/KR20010012614A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0461—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 호산구-의존 염증성 질병을 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기식에서,
p 는 0, 1, 2 또는 3 의 정수를 나타내고;
q 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수를 나타내며;
R1은 수소, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시, 아릴 또는 Het로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 시아노 또는 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼을 나타내며(여기에서,
X 는 O 또는 S 를 나타내고;
Y 는 O, S, NR6또는 직접 결합을 나타내며;
R5는 수소; C3-7사이클로알킬; 아릴; 또는 임의로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; Y 가 직접 결합인 경우 R5는 또한 할로 또는 Het일 수 있다);
R3및 R4는 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내고;
아릴은 페닐 또는 치환된 페닐을 나타내며;
Het는 임의로 치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명은 또한 신규 화합물, 그 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-5 저해제로서의 6-아자우라실 유도체 {6-Azauracil derivatives as IL-5 inhibitors}
차후의 조직 손상을 일으키는 호산구 유입은 기관지 천식 및 알러지 질병에 있어서 중요한 병원성 사건이다. 주로 T-림프구에 의해 당단백으로서 생산되는 사이토킨(cytokine) 인터루킨-5(interleukin-5, IL-5)는 골수에서의 호산구의 분화를 유도하고, 호산구가 말초 혈액에서 활성화되도록 준비하고, 그들의 조직에서의 생존을 유지한다. 그러하듯, IL-5 는 호산구성 염증 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, IL-5 생산의 저해제가 호산구의 생산, 활성화 및/또는 생존을 감소시킬 것이라는 가능성은 기관지 천식 및 알러지 질병, 예를 들어 아토피성 피부염, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 및 또한 다른 호산구-의존 염증성 질병의 치료에 치료학적 접근을 제공한다.
생체내에서 IL-5 생산을 강력하게 저해하는 스테로이드는 기관지 천식 및 아토피성 피부염에 대한 현저한 유효성을 갖는 유일한 약으로서 오랫동안 사용되어 왔지만, 다양하고 심각한 부작용, 예를 들어 당뇨병, 고혈압 및 백내장 등을 야기한다. 따라서, 인간의 T-세포에서 IL-5 생산을 저해하는 능력이 있고, 부작용이 거의 또는 전혀 없는 비-스테로이드성 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다.
US 4,631,278 은 α-아릴-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-벤젠아세토니트릴을 개시하고, US 4,767,760 은 2-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온을 개시하며, 모두 항-원충류(protozoa) 활성, 특히 항-콕시디아 활성을 갖는다. 뜻밖에도, 상기 공지 기술인 1,2,4-트리아진디온 유도체를 포함하는 본 발명의 6-아자우라실 유도체가 IL-5 생산의 강력한 저해제임이 판명났다.
본 발명은 호산구(eosinophil)-의존 염증성 질병을 치료하는데 유용한 의약의 제조에 있어서, IL-5 를 저해하는 6-아자우라실 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한 일정한 신규 6-아자우라실 유도체, 그 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 호산구-의존 염증성 질병을 치료하는 데 유용한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수를 나타내고;
q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 의 정수를 나타내며;
R1은 수소, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시, 아릴 또는 Het로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R2는 시아노 또는 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼을 나타내며(여기에서,
X 는 O 또는 S 를 나타내고;
Y 는 O, S, NR6또는 직접 결합을 나타내며;
R5는 수소; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 아릴; 또는 아릴, 하이드록시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; Y 가 직접 결합인 경우 R5는 또한 할로 또는 Het일 수 있으며;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬을 나타낸다);
R3는 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내고;
R4는 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내며;
아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;
Het는 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 티아졸로피리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 하이드록시, 머캅토, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(아릴)아미노, 할로, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, C1-4알킬카보닐피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴, 피페리디닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C3-7사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 신규한 것으로 간주되며, 단, US 4,631,278 에 공개된 α-아릴-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-벤젠아세토니트릴 및 US 4,767,760 에 공개된 2-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온은 여기에서 제외한다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 I'의 신규 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기식에서,
p, q, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
단, 하기 일반 구조를 갖는 화합물에 있어서, 하기 조건이 치환기 R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R4c, R1및 R2에 적용된다:
a) R3a, R3b가 클로로이고; R4a가 4-클로로이며; R1, R3c, R4b및 R4c가 수소인 경우; R2는 아미노카보닐, 카복실, 클로로카보닐, 1-피페리디닐카보닐, 메톡시카보닐, 메틸아미노카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 메틸카보닐, NH2-C(=S)-, 페닐카보닐이 아니고;
b) R3a가 클로로이고; R4a가 4-클로로이고; R1, R3b, R3c, R4b및 R4c가 수소인 경우; R2는 아미노카보닐, 카복실, NH2-C(=S)-, 클로로카보닐, 메틸아미노카보닐, (4-메틸카보닐-1-피페라지닐)카보닐, (4-페닐메틸-1-피페라지닐)카보닐 또는 메틸옥시카보닐이 아니며;
c) R1, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b및 R4c의 조합이 하기하는 것 중의 하나인 경우, R2는 시아노가 아니다:
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 일반명이며; C1-4알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등을 의미하고; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 이보다 더 높은, 5 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함하고; 할로C1-6알킬은 폴리할로치환된 C1-6알킬, 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬, 더욱 특히 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸로 정의된다.
Het는 Het의 정의에서 언급한 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하며, 예를 들어 피롤릴은 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하며; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하며; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함하고; 티아졸로피리디닐은 티아졸로[5,4-b]피리디닐, 티아졸로[5,4-c]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]피리디닐 및 티아졸로[5,4-e]피리디닐을 포함한다.
Het가 나타내는 헤테로사이클은 환의 적합한 탄소 또는 헤테로원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지(remainder)에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 그것은 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 트리아졸릴인 경우, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있으며; 벤즈티아졸릴인 경우, 2-벤즈티아졸릴, 4-벤즈티아졸릴, 5-벤즈티아졸릴, 6-벤즈티아졸릴 및 7-벤즈티아졸릴일 수 있고; 티아졸로피리디닐인 경우, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-4-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘 -5-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-c]피리딘 -7-일, 티아졸로[5,4-d]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리딘-4-일, 티아졸로[5,4-d]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-d]피리딘-7-일, 티아졸로[5,4-e]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-e]피리딘-5-일, 티아졸로[5,4-e]피리딘-6-일 및 티아졸로[5,4-e]피리딘-7-일일 수 있다.
상기 언급한 약제학적으로 허용되는 부가 염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성의 양성자를 포함하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 비-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어, 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 "부가 염" 은 또한 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 이른바 N-옥사이드로 산화된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부는 또한 그의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 비록 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태" 는 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 의미한다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 에난티오머 (enantiomer) 를 포함한다. 더욱 특히, 키랄탄소원자(stereogenic center)가 R- 또는 S-배열 (configuraton)을 가질 수 있고, 본 명세서에서 화학 초록(Chemical Abstract) 명명법에 따라 사용된다. 화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물 및 중간체 일부는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자(asymmetric carbon atom)를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 순수 또는 혼합 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
이후 사용될 때마다, 용어 "화학식 I의 화합물" 은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함한다.
치환체 R4를 포함하는 페닐 환의 넘버링(numbering)은 하기에서 주어지며, 본 명세서에서 따로 규정하지 않는 한, 상기 페닐 환의 R4치환체의 위치를 나타내는 경우 그러한 의미로 사용된다:
2개의 페닐 환 및 R1및 R2치환체를 포함하는 탄소 원자는 본 명세서에서 중심 키랄 탄소 원자라 칭한다.
적합한 서브그룹(subgroup)은 Het가 피롤리디닐을 제외하는 화학식 I 또는 I' 의 화합물로 구성된다.
화합물의 특별한 그룹은 R2가 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서, Y 가 직접 결합을 나타내며, R5가 Het인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
화합물의 다른 특별한 그룹은 R1이 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
화합물의 흥미로운 그룹은 6-아자우라실 부위가 페닐 환에 중심 키랄 탄소 원자에 대한 파라 또는 메타 위치로, 특히 파라 위치로 연결된 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
화합물의 다른 흥미로운 그룹은 R2가 시아노인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
화합물의 또다른 흥미로운 그룹은 R2가 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서, R5는 수소, C1-6알킬 또는 아릴이며, Y 가 O, S 또는 NR6이거나(여기에서, R6는 수소 또는 C1-6알킬옥시이다); R5는 아릴, C1-6알킬, 할로, Het 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고, Y 가 직접 결합인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다. 적합하게는 Het가 임의로 피페라지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 벤조티아졸릴로 치환된다.
화합물의 또다른 흥미로운 그룹은 R1이 수소, 아릴, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 HetC1-6알킬인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
특별한 화합물은 R3및 R4가 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시 또는 아릴이고, 더욱 특히, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 메틸카보닐옥시 또는 페닐인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 p 가 0, 1 또는 2 이고, q 가 0, 1, 2 또는 3 이며, 더욱 특히, p 및 q 가 각각 독립적으로 1 또는 2 인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
바람직한 화합물은 q 가 1 또는 2 이고, 바람직하게는 클로로, 플루오로, 메틸, 하이드록시, 메톡시, 메틸카보닐옥시 및 페닐로부터 선택된 1개의 R4치환체가 4번 위치에 있는 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 p 가 1 또는 2 이고, 바람직하게는 브로모, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1개 또는 2개의 R3치환체가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 오르토(ortho) 위치에 있는 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 6-아자우라실 부위가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 파라 위치에 있고; p 가 1 또는 2 이며, 1개의 R3치환체가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 오르토에 위치한 클로로이고; q 가 1 또는 2 이며, 1개의 R4치환체가 4번 위치의 클로로인 화학식 I 또는 I' 의 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R2가 시아노 또는 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서 Y 가 직접 결합인 더욱 바람직한 화합물로 상기 기술한 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 US-4,631,278 및 US-4,767,760 에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
특히, 화학식 I'의 화합물은 화학식 II의 중간체를 폐환시키고, 수득한 화학식 III의 디온으로부터 그룹 E 를 제거시켜 제조할 수 있다.
그룹 E, 예를 들어 카복시 그룹을 제거하는 적합한 방법은 화학식 III의 중간체를 머캅토아세트 산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키는 것이다.
화학식 I'의 화합물은 또한 화학식 IV의 중간체에서 보호 그룹 P 를 제거시켜 제조할 수 있다.
그룹 P, 예를 들어 알킬옥시알킬옥시알킬 부위를 제거하는 적합한 방법은 화학식 IV의 중간체를 산 또는 산 혼합물, 예를 들어 염산, 아세트산 또는 그 혼합물과 반응시키는 것이다. 대안으로, 화학식 IV의 중간체와 적합한 시약, 예를 들어, 보론 트리브로마이드를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 내에서 반응시켜 보호 그룹 P 를 제거할 수 있다.
R2가 시아노인 화학식 I'의 화합물, 즉 화학식 I'-a 로 나타낸 상기 화합물은 화학식 V의 중간체의 하이드록실 작용기를 적합한 이탈 그룹 W, 예를 들어, 할로겐 또는 설포닐옥시 그룹으로 전환시키고, 이어서 형성된 화학식 VI의 중간체내의 상기 이탈 그룹 W 를 니트릴 작용기로 전환시켜 제조할 수 있다.
R1이 수소이고, R2가 시아노인 화학식 I' 의 화합물, 즉 화학식 I'-a-1 로 나타낸 상기 화합물은 화학식 VII의 중간체 내의 카보닐 그룹을 적합한 시약, 예를 들어, 1-[(이소시아노메틸)설포닐]-4-메틸벤젠 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 작용기 치환의 방법에 따라 서로 전환될 수 있고 이는 US 4,767,760 에 기술되어 있다. 그곳에 기술된 일부 흥미로운 그룹의 치환 반응은 이하에서 언급한다.
화학식 I'의 화합물의 구조적 표현을 단순화하기 위해서, 그룹을 이하에서 기호 D 로 표현할 것이다.
화학식 I'-a 의 화합물은 부분적으로 또는 완전히 가수분해될 수 있고, 이렇게 수득한, R2가 아미노카보닐 또는 카복실 그룹인 화학식 I'의 화합물에 있어서, 전자는 화학식 I'-f로, 후자는 화학식 I'-b로 나타낸다. 화학식 I'-f의 화합물은 더 가수분해되어 화학식 I'-b의 화합물로 될 수 있다.
화학식 I'-a의 화합물은 또한 R2가 아미노티옥소메틸기인 화학식 I'-g 의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I'-b의 산은 대응하는 화학식 I'-c의 아실할라이드로 전환될 수 있다. 상기 화학식 I'-c의 아실할라이드는 또한 HN(R5)(R6)을 사용하여 대응하는 화학식 I'-d의 아마이드로 유도될 수 있고, 이것은 이번에는 또한 적합한 금속 알킬, 예를 들어 부틸 리튬을 사용하여 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 헥산, 디에닐에테르 또는 그 혼합물 내에서 화학식 I'-e의 헤테로아릴 케톤으로 반응될 수 있다. 후자의 반응은 불활성 대기, 예를 들어, 산소-부존재 질소하에 낮은 반응 온도에서, 바람직하게는 약 -70℃에서 용이하게 수행할 수 있다. 화학식 I'-c의 아실할라이드는 또한 그리냐드 시약, 예를 들어, RMgX(여기에서, X 는 적합한 반대 이온, 예를 들어 할로겐이고, R 은 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이다)반응할 수 있고, 이렇게 화학식 I'-h의 중간체를 수득할 수 있다.
또한, 화학식 I' 의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환하는 하기 공지기술의 방법에 의해서 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다.
화학식 I'의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분포(counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
상기 기술된 제조방법에서 제조된 화학식 I'의 화합물은 일반적으로 에난티오머의 라세미 혼합물로서, 하기 공지기술의 분리 방법에 의해 각각 분리될 수 있다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식 I'의 라세미 화합물은 적합한 카이럴 (chiral) 산과 적합한 카이럴 염기를 각각 반응시켜 대응하는 부분입체이성체의 염 형태로 전환시킬 수 있다. 상기 부분입체이성체 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정에 의해서 분리될 수 있고, 에난티오머는 알칼리 또는 산에 의해 그들로부터 유리된다. 화학식 I'의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 카이럴 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도되며, 단, 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게 특이적 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이러한 방법은 순수한 에난티오머 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 카이럴 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
상기 제조 방법에서의 수많은 중간체 및 출발 물질은 상업적으로 이용할 수 있거나 상기 또는 유사한 중간체를 제조하는 공지 기술 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이다. 특히, 화학식 II, IV, V 및 VII의 중간체의 제조는 US-4,631,278, US-4,767,760, US-3,883,527 및 문헌[Carroll et al. in J.Med.Chem. 1983, 26, 96-100]에 기술되어 있다.
호산구 분화 인자(eosinophil differentiating factor, EDF) 또는 호산구 군체 자극 인자(eosinophil colony stimulating factor, Eo-CSF)로 또한 알려진 IL-5는 호산구 및 호염기구(basophil)의 주된 생존 및 분화 인자이므로, 호산구를 조직으로 침투시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 호산구 유입이 기관지 천식 및 알러지성 질병, 예를 들어, 구순염, 과민성 장 질병, 습진, 두드러기, 혈관염, 외음염, 윈터피트(winterfeet), 아토피성 피부염, 화분병, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염; 및 다른 염증성 질병, 예를 들어, 호산구성 증후군, 알러지성 혈관염, 호산구성 근막염, 호산구성 폐렴, PIE 증후군, 특발성 호산구증가, 호산구성 근육통, 크론병, 궤양성 대장염 등의 질병에 있어서, 중요한 병원성 사건이라는 충분한 증거가 있다.
본 화합물은 또한 다른 케모카인(chemokine), 예를 들어, 단핵구(monocyte) 화학주성 단백질-1 및 -3 (MCP-1 및 MCP-3) 의 생산을 억제한다. MCP-1 은 IL-5 생산이 주로 일어나는 T-세포 및 호산구와 상승 작용하는 것으로 알려진 단핵구 (Carr et al., 1994, Immunology, 91, 3652-3656) 를 모두 끌어 당기는 것으로 알려져 있다. MCP-3 은 호염기구 및 호산구 백혈구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있듯이 알러지성 염증에서 또한 주된 역할을 한다(Baggiolini et al., 1994, Immunology Today, 15(3), 127-133)
본 화합물은 다른 케모카인, 예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, γ-인터페론(IFN-γ) 및 과립구-대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF) 의 생산에 전혀 또는 거의 효과가 없으며, 이들은 본 IL-5 저해제가 광범위 면억억제제로 작용하지 않는다는 것을 가리킨다.
본 화합물의 선택적 케모카인 저해 효과는 생체 내에서 인간 혈액내의 케모카인 측정에 의해 나타낼 수 있으며, IL-5 에 대한 그 결과는 이하의 실험부분에서 기술한다. 생체 내 관찰, 예를 들어, 마우스 귀에서의 호산구 증가 억제, 아스카리스(Ascaris) 마우스 모델에서의 혈액 호산구 증가의 억제; 마우스에서의 항-CD3 항체에 의해 유발되는 혈청 IL-5 단백질 생산 및 비장 IL-5 mRNA 발현의 감소 및 기니아 피그에서의 알러지원- 또는 세파덱스(Sephadex)-유발된 호산구의 폐 유입의 억제는 호산구-의존 염증성 질병 치료에 있어서 본 화합물의 유용성을 가리킨다.
본 IL-5 생산 저해제는 경구적으로 활성 화합물이다.
상기 약물학적 특성의 관점에서, 본 화합물은 상기 언급한 바와 같은 호산구-의존 염증성 질병, 특히, 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염의 치료를 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 신규 화합물의 2개의 군과 관련있다. 상기 군 중의 하나는 R1이 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물로 구성되고, 다른 군은 R2가 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, Y 가 직접 결합이고, R5가 Het인 화학식 I'의 화합물로 구성된다.
화학식 I의 화합물의 유용성의 관점에서, 호산구-의존 염증성 질병, 특히 기관지 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 비염 및 알러지성 결막염에 걸린, 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 가능한 입체이성체 형태의 유효량을 인간을 포함하는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 그의 호산구-의존 염증성 질병의 치료를 위한 용도의 지시와 함께 포함하는, 호산구-의존 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 R2가 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서, Y 가 직접 결합이고, R5가 Het인 화학식 I'의 화합물 또는 R1이 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 치료학적 유효량의 화학식 I'의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 호산구-의존 염증성 질병을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 언급한 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서 임의의 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료학적 유효량이 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로 배합되어, 투여하고자 하는 제제 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취한다. 이러한 약제학적 조성물은 전신 투여, 예를 들어, 경구, 경피, 또는 비경구 투여; 또는 국소 투여, 예를 들어, 흡입, 비내분무(nose spray), 점안을 통한 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물 제조시 예를 들어, 경구 액상 제제, 예를 들어 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우 고형 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 어떠한 통상의 약제학적 매개체도 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 용이한 경구 단위 제형을 대표하며 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구용 조성물을 위해서, 담체는 예를 들어 용해도를 돕기 위한 다른 성분들이 포함될 수 있지만, 통상적으로 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 주사용 용액은 지속성을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 그밖의 다른 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적합한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는, 어떠한 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 국소 적용을 위한 적합한 조성물로서, 국소 투여 약제, 예를 들어, 크림제, 겔제, 드레싱제(dressing), 샴푸제, 틴크제, 파스타제, 연고제, 고약(salve), 산제 등에 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.
상기 조성물의 적용은 예를 들어, 분사제, 예컨대, 질소, 이산화탄소, 프레온과 함께 에어로솔에 의해, 또는 분사제 없이, 예를 들어, 펌프 분무, 점적(drop), 로션, 또는 반고형, 예를 들어, 농조화된 조성물로 면봉에 의해 적용될 수 있다. 특히, 반고형 조성물, 예를 들어, 고약, 크림제, 겔제, 연고제 등이 용이하게 사용될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(눈금이 새겨진(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
바람직한 조성물은 R2가 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서, Y 가 직접 결합이고, R5가 Het인 화학식 I'의 신규 화합물, 또는 R1이 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화학식 I'의 화합물을 포함하는 조성물로, 단위 투여 당 적합한 담체와의 혼합물 내에 유효량의 활성 성분을 포함하는 단위 제형이다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 공-용매, 예를 들어, 알콜이 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물을 제조하는 데 있어서, 주제 화합물의 부가 염이 그의 높은 수용해도 때문에 명백히 더욱 적합하다.
적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르로, 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기가 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들어, 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히, 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 주목할 만한 복합화제(complexant) 및/또는 가용화제 (solubilizer) 는 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD이며, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD) 이다.
용어 "혼합된 에테르" 는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시기가 상이한 기로, 예를 들어, 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
IL-5 저해제로서 매우 높은 선택성 때문에. 상기 정의된 화학식 I의 화합물은 또한 수용체를 표지하거나 동정하는데 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 특히 분자내 하나 이상의 원자를 그의 방사성 동위원소에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체시켜 표지시킬 필요가 있다. 흥미로운 표지 화합물의 예로는 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 할로를 적어도 하나 갖는 화합물, 또는11C-원자 또는 삼중수소원자를 적어도 하나 갖는 화합물이 있다.
특별한 그룹중 하나는 R3및/또는 R4가 방사성 할로겐 원자인 화학식 I의 화합물이다. 원칙적으로, 할로겐 원자를 포함하는 화학식 I의 어떠한 화합물도 할로겐 원자를 적합한 동위원소로 대체함으로써 쉽게 방사성표지시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 할로겐 방사동위원소는 방사성 요오다이드, 예를 들어122I,123I,125I 및131I; 방사성 브로마이드, 예를 들어75Br,76Br,77Br 및82Br; 및 방사성 플루오라이드, 예를 들어18F 이다. 적합한 교환 반응에 의해 또는 화학식 I의 할로겐 유도체를 제조하기 위한 상술된 방법중 어느 한 방법을 이용하여 방사성 할로겐 원자의 도입을 수행할 수 있다.
다른 흥미로운 방사성표지 형태는 탄소원자를11C-원자로 치환하거나, 수소원자를 삼중수소원자로 치환시키는 것이다.
따라서, 상기 방사성표지된 화학식 I의 화합물은 생물학적 재료(biological material)에 수용체 부위를 특이적으로 표지시키는 방법에 사용될 수 있다. 이 과정은 (a) 화학식 I의 화합물을 방사성표지시키고, (b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료에 투여한 후, 계속해서, (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다. 용어 "생물학적 재료"란 생물학적 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 이 용어는 조직 샘플, 혈장 또는 체액뿐만 아니라 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관과 같은 동물의 일부분을 말하는 것이다.
방사성표지된 화학식 I의 화합물은 또한 시험 화합물이 특정 수용체를 점유하거나 이에 결합할 수 있는지의 여부를 스크리닝하기 위한 약제로서 유용하다. 시험 화합물이 특정 수용체 부위로부터 화학식 I의 화합물을 대체시키는 정도는 시험 화합물이 상기 수용체의 효현제, 길항제 또는 혼합 효현제/길항제로서 작용할 수 있는지의 여부를 나타낸다.
생체내 분석에 사용될 경우, 방사성표지된 화합물은 적합한 조성물에 포함되어 동물에 투여되며, 이러한 방사성표지된 화합물의 위치는 영상 기술, 예를 들어 단일광자 방사형 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 등을 이용하여 검출한다. 이러한 방법을 이용함으로써 몸체 전반에 걸쳐 분포된 특정 수용체 부위의 분포를 검출할 수 있으며, 상기 수용체 부위를 포함하는 기관을 상기 언급된 영상 기술에 의해 영상화시킬 수 있다. 방사성표지된 화학식 I의 화합물을 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함으로써 기관을 영상화하는 방법 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
적합한 치료학적 1일 유효량은 0.01mg/kg 내지 50mg/kg 체중, 특히, 0.05mg/kg 내지 10mg/kg 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 2 내지 4회 용법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험부분
A. 중간체 화합물의 제조
이하에서, "THF" 는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, "RT" 는 실온을 의미하며, "DIPE" 는 디이소프로필에테르를 의미하고, "EtOAc" 는 에틸아세테이트를 의미하며, "DMF" 는 N,N-디메틸포름아마이드를 의미한다.
실시예 A.1
a) THF(100㎖) 내의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴 (0.114mol) 용액을 RT에서 NaOH (150㎖) 및 THF (100㎖) 내의 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.114mol) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드(3g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 교반하고, 얼음에 붓고, 농축 HCl 용액으로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-니트로벤젠아세토니트릴 (중간체 1) 40.4g(86.5%) 을 수득하였다.
b) DMF (100㎖) 내의 (3,4-디클로로페닐)아세토니트릴 (0.149mol) 혼합물을 0℃에서 N2유입하에 교반하였다. 소듐 하이드라이드 (0.223mol) 를 조금씩 가하였다. 혼합물을 0℃에서 N2유입하에 1시간 교반하였다. DMF(100㎖)내의 2-메톡시-1,3-디메틸-5-니토르벤젠 (0.149mol) 혼합물을 0℃에서 N2유입하에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 6시간 교반하고, 냉각시키고, H2O 및 HCl 3N 로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, H2O 로 여러 번 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 (±)-α-(3,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴 (중간체 48) 43.4g(87%) 을 수득하였다.
c) 톨루엔(200㎖) 내의 중간체 1(0.0466mol), 요오도메탄(0.0606mol), KOH (0.1864mol) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드(0.0466mol)의 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, HCl (3N) 로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액:사이클로헥산/EtOAc 90/10)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-α-메틸-4-니트로벤젠아세토니트릴 (중간체 2) 11g (55%) 을 수득하였다.
실시예 A.2
a) 메탄올(200㎖) 내의 중간체 2(0.0259mol)의 혼합물을 활성 탄소상의 백금(1%;1g) 촉매로 티오펜(10%/에탄올;1㎖) 존재하에 40℃에서 밤새 수소화하였다. 수소를 얻은 후, 촉매를 셀라이트를 통하여 여과하고, CH3OH 로 세척하고, 여액을 증발시켜 (±)-4-아미노-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-α-메틸벤젠아세토니트릴 (중간체 3) 10g (98%) 을 수득하였다.
b) 메탄올(300㎖) 내의 중간체 1(0.138mol)의 혼합물을 레이니 니켈촉매로 에탄올(5㎖) 내의 10% 티오펜 용액 존재하에 RT에서 3바 압력하에 1시간 수소화하였다. 수소를 얻은 후, 촉매를 셀라이트를 통하여 여과하고, CH3OH 및 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 증발시켜 (±)-4-아미노-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤젠아세토니트릴 (중간체 46) 49.5g (94%) 을 수득하였다.
c) 물(0.13mol)내의 15% TiCl3용액을 RT에서 THF (200㎖) 내의 (±)-2,6-디브로모-α-(4-클로로페닐)-4-니트로벤젠아세토니트릴(0.026mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 교반하고, H2O 에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O 및 K2CO310% 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이 잔사의 일부(2g)를 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (±)-4-아미노-2,6-디브로모-α-(4-클로로페닐)벤젠아세토니트릴 (중간체 47) 1.3g 을 수득하였다.
실시예 A.3
a) 물(10㎖) 내의 소듐 니트라이트(0.0243mol) 용액을 5℃에서 아세트산 (75㎖) 및 농축 HCl(20㎖) 내의 중간체 3(0.0243mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 35분간 교반하고, 얼음 물 (1300㎖) 내의 에틸 (시아노아세틸)카바모에이트 (0.0326mol) 및 소듐 아세테이트 (112g) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분간 적가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-에틸 2-시아노-2-[[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]하이드라조노]-1-옥소에틸카바메이트 (중간체 4) 15.2g 을 수득하였다.
b) 아세트산(150㎖) 내의 중간체 4(0.0271mol) 및 포타슘 아세테이트 (0.0285mol) 혼합물을 3시간 교반 및 환류시키고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc 에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 (중간체 5) 12g (86%) 을 수득하였다.
c) HCl (40㎖) 및 아세트산 (150㎖) 내의 중간체 5(0.0233mol)의 혼합물을 3시간 교반 및 환류시키고, 얼음 물에 부었다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2및 CH3OH 에 용히시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실 산 (중간체 6) 11.4g (96%) 을 수득하였다.
하기 중간체들을 실시예 A.3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
[표 1]
실시예 A.4
a) THF(15㎖) 내의 (±)-4-클로로-α-[2-클로로-3-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴(0.00542mol), 1-(클로로메톡시)-2-메톡시에탄 (0.006mol) 및 트리에틸아민 (0.0065mol) 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-4-클로로-α-[2-클로로-3-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴 (중간체 22) 3.4g 을 수득하였다.
(±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]벤젠아세토니트릴(중간체 39)을 유사한 방법으로 제조하였다.
b) 2-메틸-2-프로판올, 칼륨 염 (0.0193mol) 을 DMF (10㎖) 내의 중간체 22(0.00642mol) 및 요오도메탄 (0.0321mol) 에 0℃에서 N2유입하에 조금씩 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 얼음 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액:사이클로헥산/EtOAc 50/50)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-4-클로로-α-[2-클로로 -3-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-α-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴 (중간체 23) 2.07g (60%) 을 수득하였다.
(±)-4-클로로-α-[2-클로로-5-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-α-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴(중간체 24)을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 A.5
a) THF (30㎖) 내의 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.165mol) 용액을 N2유입하에 THF (20㎖) 내의 Mg (0.181mol) 및 I2결정 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30-35℃에서 2.5시간 교반하고, 10℃로 냉각하였다. 혼합물을 5℃에서 N2유입하에 THF (500㎖) 내의 N-(2-클로로-3-포르밀페닐)아세트아마이드 (0.0788mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 RT에서 3시간 교반하고, 얼음 및 NH4Cl 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 98.5/ 1.5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-N-[2-클로로-3-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]하이드록시메틸]페닐]아세트아마이드 (중간체 25) 22.2g (74%) 을 수득하였다.
b) CH2Cl2(400㎖) 내의 중간체 25 (0.0587mol) 및 산화망간(IV) (0.587mol) 혼합물을 RT에서 24시간 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 용매를 증발시켜 N-[2-클로로-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]아세트아마이드 (중간체 26) 19.21g (87%) 을 수득하였다.
c) HCl (6N; 200㎖) 내의 중간체 26 (0.0511mol) 혼합물을 5시간 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, NH4OH 로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (3-아미노-2-클로로페닐)[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메타논 (중간체 27) 17.1g (100%) 을 수득하였다.
d) 2-[2-클로로-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실 산(중간체 28)을 실시예 A2.a), A2.b) 및 A2.c)에 기술한 방법에 따라 제조하였다.
e) 머캅토아세트산 (10㎖) 내의 중간체 28 (0.0207mol) 의 혼합물을 160℃에서 3시간 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 얼음에 부었다. EtOAc 를 가하고, 혼합물을 NaHCO3로 염기성화하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 0.8g 을 2-프로판올/DIPE 로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 2-[2-클로로-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (중간체 29) 0.5g (93%) 을 수득하였다.
2-[4-클로로-3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (중간체 30) 을 실시예 A5.a) 내지 e) 에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 A.6
a) 2-[4-(4-클로로벤조일]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (0.05mol), 에탄올 (150㎖), 물 (150㎖) 및 NaOH (50%; 10㎖)의 혼합물을 10℃에서 교반하였다. NaBH4(0.05mol), 물 (50㎖) 및 NaOH (50%; 2㎖)의 혼합물을 15분간 적가하였다. 3시간 교반한 후, 300㎖ 의 얼음을 가하였다. 혼합물을 농축 HCl 로 산성화하였다. 생성물을 CHCl3로 추출하여 2-[4-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (중간체 31) 5.8g 을 수득하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 2-프로판올로 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조시켜 중간체 31 의 두 번째 분획 5.5g 을 수득하였다.
b) 중간체 31 (0.053mol), 티오닐클로라이드 (50㎖) 및 CHCl3(200㎖) 의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가한 후, 용매를 다시 증발시켜 2-[4-[클로로-(4-클로로페닐)메틸]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (중간체 32) 18.4g 을 수득하였다.
실시예 A.7
a) NaH (0.042mol; 80%/오일) 을 10℃에서 N2유입하에 DMF (90㎖) 내의 중간체 39 (0.0325mol) 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. DMF (20㎖) 내의 1-브로모-3-클로로-프로판 (0.065mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 교반하였다. H2O (250㎖) 을 가하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, H2O 로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 85/15)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-α-(3-클로로프로필)-4-[4,5-디하이드로-4-[2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]벤젠아세토니트릴 (중간체 40) 7.5g (43%) 을 수득하였다.
b) 아세토니트릴 (100㎖) 내의 중간체 40 (0.0132mol), 디메틸아민 (0.066mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.066mol) 의 혼합물을 12시간 교반 및 환류시키고, RT로 냉각시켰다. H2O 를 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-[4,5-디하이드로-4-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]-α-[3-디메틸아미노)프로필]-벤젠아세토니트릴 (중간체 41) 2.5g (35%) 을 수득하였다.
실시예 A.8
a) 아세트산(250㎖) 농축 염산(0.24mol) 내의 (±)-4-아미노-2,6-디클로로-α-[4-클로로-(3-트리플루오로메틸)페닐]-α-메틸벤젠아세토니트릴 (0.08mol) 및 의 혼합물을 ±10℃에서 교반하였다. 물(15㎖) 내의 소듐 니트라이트 (0.08mol) 용액을 30분간 ±10℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 교반하였다. 소듐 아세테이트 (0.24mol) 및 카밤 산, (1,3-디옥소-1,3-프로판디일)-비스-, 디에틸 에스테르(0.088mol) 를 일부 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 생성되는 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사의 표본(2g)을 유리 섬유 상의 실리카겔(용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 내에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 건조시켜 디에틸(A)-N,N'-[2-[[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]하이드라조노]-1,3-디옥소-1,3-프로판디일]디카바메이트 (중간체 42; [α]D 20= +37.83°@20.3mg/2㎖/메탄올) 0.95g 을 수득하였다.
b) 아세트산 (350mol) 내의 중간체 42(0.08mol) 및 포타슘 아세테이트 (0.08mol) 의 용액을 4시간 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 (A)-[[2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-일]카보닐]카바메이트 (중간체 43) 을 수득하였다.
c) 농축 염산 (100㎖) 및 아세트 산 (350㎖) 내의 중간체 43 (0.08mol) 의 용액을 밤새 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 생성되는 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, CH2Cl2/CH3OH 98/2 에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (A)-2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실 산 (중간체 44; [α]D 20= +33.76°@20.38mg/2㎖/메탄올) 을 수득하였다.
(B)-2-[3,5-디클로로-4-[1-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-시아노에틸]페닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-6-카복실 산 (중간체 45) 을 유사한 방법으로 제조하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
머캅토아세트산 (23㎖) 내의 중간체 6 (0.044mol) 의 혼합물을 175℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, K2CO3로 염기성화하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세토니트릴 (화합물 1.7) 3.7g (17.2%) 을 수득하였다.
실시예 B.2
보론 트리브로마이드 (0.01932mol) 을 -70℃에서 CH2Cl2(20㎖) 내의 중간체 23(0.00322mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 5시간 교반하고, 얼음 물에 붓고, K2CO3로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, H2O 로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 건조시켜 (±)-4-클로로-α-[2-클로로-3-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-α-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴 (화합물 1.36) 0.30g 을 수득하였다.
실시예 B.3
2-메틸-2-프로판올, 칼륨 염 (0.0428mol) 을 10℃에서 N2유입하에 디메틸 설폭사이드 (19㎖) 내의 1-[(이소시아노메틸)설포닐]-4-메틸벤젠 (0.0155mol) 혼합물에 일부분 가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다. 중간체 29 (0.0119mol) 및 메탄올 (0.9㎖) 을 가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 교반하고, 물에 붓고, HCl (3N)로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-4-클로로-α-[2-클로로-3-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일]페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴 (화합물 1.38) 2.39g (46%) 을 수득하였다.
실시예 B.4
중간체 32 (18.4g) 및 시안화구리(I) (6.7g) 의 혼합물을 180℃에서 30분간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 CHCl3/CH3OH (90:10) 혼합물에 용해시켰다. 전체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 CHCl3/CH3OH (98:2) 의 혼합물로부터 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조시켜 α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세토니트릴 (화합물 1.41; 융점 206.3℃) 6.7g (37.3%) 를 수득하였다.
실시예 B.5
피리딘(115㎖) 내의 2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세토니트릴 (0.01mol) 및 트리에틸아민 (0.01mol) 혼합물을 60℃에서 가열하였다. H2S 를 혼합물을 통하여 5시간 거품을 내었다. 혼합물을 60℃에서 16시간 교반하였다. H2S 를 혼합물을 통하여 다시 8시간 거품을 내고, 혼합물을 60℃에서 48시간 교반하였다. H2S 를 혼합물을 통하여 3일간 거품을 내었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, HCl (3N) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 97/3) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-α-메틸-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠에탄티오아마이드 (화합물 1.21) 1.5g (36%) 을 수득하였다.
실시예 B.6
a) 화합물 2.8 (0.00474mol) 을 H2SO4(5㎖), 아세트산(5㎖) 및 H2O (5㎖) 에 조금씩 가하였다. 혼합물을 140℃에서 14시간 교반하고, H2O 에 부었다. 침전물을 여과하여, H2O 로 세척하고, EtOAc 에 용해시키고, H2O 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (±)-2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세토니트릴 (화합물 1.11) 0.7g (33%) 을 수득하였다.
b) H2SO4(75㎖), 아세트산 (75㎖) 및 H2O (75㎖) 내의 2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세토니트릴 (0.026mol) 의 혼합물을 140℃에서 24시간 교반하였다. H2SO4(25㎖) 및 아세트산 (25㎖) 을 다시 가하였다. 혼합물을 18시간 교반 및 환류시키고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, EtOAc 에 용해시키고, H2O 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, H2O 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 이 잔사의 일부(1g)를 H2O 및 NaOH 3N 에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 셀라이트로 여과하고, CH2Cl2로 추출하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 HCl 3N 로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세트 산 (화합물 1.12) 0.56g 을 수득하였다.
실시예 B.7
a) 티오닐 클로라이드 (30㎖) 내의 2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세트 산 (0.0178mol) 의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세틸 클로라이드 (화합물 1.5) 6.5g 을 수득하였다.
b) 티오닐클로라이드 (11㎖) 내의 화합물 1.56 (0.0038mol)의 혼합물을 2시간 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세틸 클로라이드 (화합물 1.57) 를 수득하였다.
실시예 B.8
CH2Cl2(150㎖) 내의 화합물 1.5 (0.0158mol), O,N-디메틸하이드록실아민 (0.0237mol) 및 트리에틸아민(0.0521mol)의 혼합물을 RT에서 12시간 교반하였다. 혼합물을 K2CO3(10%) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, HCl (3N) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : CH2Cl2/CH3OH 98/2) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N-메틸-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)벤젠아세트아마이드 (화합물 1.6) 2.15g (34%) 을 수득하였다.
실시예 B.9
CH2Cl2(20㎖) 내의 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소 -1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세틸 클로라이드 (0.007mol) 용액을 RT에서 물(0.105mol) 내의 메탄아민 40% 에 가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 교반하고, 물에 붓고, HCl (3N) 로 산성화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 97/3) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α,N-디메틸벤젠아세트아마이드 (화합물 1.14) 1.25g (43%) 을 수득하였다.
실시예 B.10
n-부틸리튬 (1.6M 용액/헥산; 0.0575mol) 을 -70℃에서 N2유입하에 THF (150㎖) 내의 벤조티아졸 (0.0575 mol) 용액에 가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반하였다. THF (100㎖) 내의 화합물 1.6 (0.0115mol) 을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 3시간 교반하고, 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 99/1) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사(1.7g)를 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (±)-2-[4-[2-(2-벤조티아졸릴)-1-(4-클로로페닐)-2-옥시에틸]-3-클로로페닐] -1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (화합물 1.20) 1.35g 을 수득하였다.
실시예 B.11
아세트산, 암모늄 염 (3g) 을 RT에서 2-프로파논 (30㎖) 내의 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세틸 클로라이드 (0.007mol) 용액에 가하였다. 혼합물을 RT에서 5시간 교반하였다. 아세트산, 암모늄 염을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH 97/3) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-메틸벤젠아세트아마이드 (화합물 1.18) 1.6g (57%) 을 수득하였다.
실시예 B.12
HBr/아세트산 (110㎖; 33% 용액) 및 HBr (65㎖; 48% 수성 용액) 내의 화합물 1.68 (0.031mol) 의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시키고, 얼음 물에 부었다. 침전물을 여과하고, H2O 로 세척하고, CH2Cl2및 소량의 CH3OH 에 용해시켰다. 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-2,6-디클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일-α-메틸벤젠아세트 산 (화합물 1.69) 13.6g 을 수득하였다.
실시예 B.13
농축 HCl(25㎖) 및 아세트 산 (44㎖) 내의 중간체 (41) (0.00457mol) 의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 얼음에 붓고, K2CO3로 염기성화하고, CH2Cl2및 소량의 CH3OH 로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사(2.1g)를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 및 70/30/1) 로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 (±)-2-클로로-α-(4-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로-3,5-디옥소-1,2,4-트리아진-2(3H)-일)-α-[3-(디메틸아미노)프로필]-벤젠아세토니트릴 (융점 140℃ (코플러, Kofler)) (화합물 1.58) 0.95g (45%) 을 수득하였다.
실시예 B.14
THF (350㎖) 내의 화합물 1.5 (0.05mol) 의 혼합물을 -75℃에서 교반하였다. THF (50㎖) 내의 클로로(페닐메틸) 마그네슘 용액(0.1mol; 2M/THF)을 -75℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -75℃에서 4시간 교반하고, 온도를 -20℃로 올리고, 포화 NH4Cl 용액 (50㎖) 을 15분에 걸쳐 적가하였다. 물을 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2/CH3OH 90/10에 용해시켰다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔사를 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH 98/2 혼합물을 사용하여 실리카겔로 여과하였다. 목적하는 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 (±)-2-[3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-페닐프로필]페닐]-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 (화합물 1.67) 4.3g 을 수득하였다.
표 2 내지 5 에 상기 실시예("실시에 번호" 열)에 따라 제조된 화학식 I 의 화합물을 실었다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
표 6 에 상기 실험 부분에서 제조된 화합물의 탄소(C), 수소(H) 및 질소(N) 의 실험("실험치" 열) 및 이론("이론치" 열)상의 원소 분석치를 실었다.
[표 6]
C. 약물학적 실시예
실시예 C.1 : 인간의 혈액에서 IL-5 생산의 생체내 저해
인간 전체 혈액 자극
건강한 남성 제공자로부터의 말초 혈액을 헤파린 처리된 시린지(12.5U 헤파린/㎖)에 넣었다. 혈액 검체를 RMPI 1640 배지(라이프 테크놀로지, 벨기에)에서 3번 희석하고, 2mM L-글루타민, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 추가하고, 300㎕ 분획을 24-웰 멀티디스크 플레이트에 분포시켰다. 혈액 검체를 습한 6% CO2-대기에서 100㎕ 의 약물 용매(최종 농도 0.02% 디메틸설폭사이드/RPMI 1640)로 또는 100㎕ 의 적합한 투여량의 시험 화합물로 전인큐베이션하고(60분, 37℃), 100㎕ 의 식물성적혈구응집소(phytohemagglutinin) HA 17 (뮤렉스, 영국)를 최종 농도 2㎍/㎖ 에서 첨가하여 자극하였다. 48시간 후, 세포-유리 상등액을 원심분리에 의해 모으고, IL-5 존재를 검사할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
IL-5 측정
IL-5 를 문헌[Van Wauwe et al., 1996, Inflamm Res, 45, 357-363] 358 면에 기술된 바에 따라 ELISA 를 사용하여 측정하였다.
표 7 에 요약된 바와 같이 US 4,631,278 (참조 A) 또는 US 4,767,760 (참조 B)에 개시되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물에 대한 시험 투여량 1×10-6M, 또는 백분율 저해가 "*"로 표시된 경우 1×10-5M 에서의 IL-5 생산 저해 백분율("% 저해" 열)을 표 8 에 실었다.
[표 7]
[표 8]
D. 조성물 실시예
하기 제제는 본 발명에 따라 동물 및 인간 대상자에 전신 또는 국소 투여하는 데 적합한 전형적인 약제학적 조성물을 예시한다.
이러한 실시예를 통하여 사용된 바와 같은 "활성 성분" (A.I.) 은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 필름-코팅정
핵정 제조
A.I.(100g), 락토스(570g) 및 전분(200g)의 혼합물을 잘 혼합하고, 이후 약 200㎖ 물 내의 소듐 도데실 설페이트 (5g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10g) 용액으로 습하게 하였다. 젖은 분말 혼합물을 사분하고, 건조하고, 다시 사분하였다. 미결정 셀룰로오스 (100g) 및 경화 식물성 오일(15g)을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 타정하여 각각 10mg 의 활성 성분을 포함하는 10,000 개의 정제를 얻었다.
코팅
변성 에탄올(75㎖) 내의 메틸 셀룰로오스 (10g) 용액에 디클로로메탄 (150㎖) 내의 에틸 셀룰로오스(5g) 용액을 가하였다. 이후 디클로로메탄 (75㎖) 및 1,2,3-프로판트리올(2.5㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌 글리콜(10g)을 녹이고, 디클로로메탄(75㎖)에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가하고, 마그네슘 옥타데카노에이트 (2.5g), 폴리비닐-피롤리돈(5g) 및 농축 착색 현탁액(30㎖)을 가하고, 전체를 균질화시켰다. 핵정을 코팅 기구에서 상기 수득한 혼합물로 코팅하였다.
실시예 D.2 : 2% 국소 크림
정제수 내의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 (200mg) 용액에 A.I. (20mg)을 교반하면서 가하였다. 염산을 완전히 용해될 때까지 가하고, 다음에 수산화나트륨을 pH 6.0 이 될 때까지 가하였다. 교반하면서, 글리세롤(50mg) 및 폴리소르베이트 60(35mg) 을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 광유 (100mg), 스테아릴 알콜(20mg), 세틸 알콜(20mg), 글리세롤 모노스테아레이트 (20mg) 및 소르베이트 60(15mg) 혼합물에 70℃에서 천천히 혼합하면서 가하였다. 25℃ 이하로 냉각시킨 후, 나머지 정제수를 1g 이 되게하는 적량으로 가하고, 혼합물을 균질하게 혼합하였다.

Claims (18)

  1. 호산구-의존 염증성 질병을 치료하는데 유용한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태의 용도:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수를 나타내고;
    q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 의 정수를 나타내며;
    R1은 수소, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C3-7사이클로알킬, 아릴, 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시, 아릴 또는 Het로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R2는 시아노 또는 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼을 나타내며(여기에서,
    X 는 O 또는 S 를 나타내고;
    Y 는 O, S, NR6또는 직접 결합을 나타내며;
    R5는 수소; C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 아릴; 또는 아릴, 하이드록시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬을 나타내고; Y 가 직접 결합인 경우 R5는 또한 할로 또는 Het일 수 있으며;
    R6는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 아릴C1-6알킬을 나타낸다);
    R3는 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내고;
    R4는 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 아릴, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 또는 (C1-6알킬카보닐)아미노를 나타내며;
    아릴은 페닐 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로C1-6알킬, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐옥시, C1-6알킬설피닐, 할로C1-6알킬설포닐, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬카보닐아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;
    Het는 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 티에닐, 티올라닐, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리티아닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 티아졸로피리디닐로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내고; 상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로 하이드록시, 머캅토, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(아릴)아미노, 할로, 할로C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, C1-4알킬카보닐피페리디닐, 및 하이드록시, C1-4알킬옥시, 아릴, 피페리디닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 C3-7사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 호산구-의존 염증성 질병이 기관지 천식인 화합물의 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 호산구-의존 염증성 질병이 아토피성 피부염인 화합물의 용도.
  4. 제 1 항에 있어서, 호산구-의존 염증성 질병이 알러지성 비염인 화합물의 용도.
  5. 제 1 항에 있어서, 호산구-의존 염증성 질병이 알러지성 결막염인 화합물의 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 6-아자우라실 부위가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 파라 위치에 있고; p 가 1 또는 2 이며, 1개의 R3치환체가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 오르토에 위치한 클로로이고; q 가 1 또는 2 이며, 1개의 R4치환체가 4번 위치의 클로로인 화합물의 용도.
  7. 화학식 I'의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태:
    [화학식 I']
    상기식에서,
    p, q, R1, R2, R3및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    단, 하기 일반 구조를 갖는 화합물에 있어서, 하기 조건이 치환기 R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R4c, R1및 R2에 적용된다:
    a) R3a, R3b가 클로로이고; R4a가 4-클로로이며; R1, R3c, R4b및 R4c가 수소인 경우; R2는 아미노카보닐, 카복실, 클로로카보닐, 1-피페리디닐카보닐, 메톡시카보닐, 메틸아미노카보닐, 1-피롤리디닐카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 메틸카보닐, NH2-C(=S)-, 페닐카보닐이 아니고;
    b) R3a가 클로로이고; R4a가 4-클로로이고; R1, R3b, R3c, R4b및 R4c가 수소인 경우; R2는 아미노카보닐, 카복실, NH2-C(=S)-, 클로로카보닐, 메틸아미노카보닐, (4-메틸카보닐-1-피페라지닐)카보닐, (4-페닐메틸-1-피페라지닐)카보닐 또는 메틸옥시카보닐이 아니며;
    c) R1, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b및 R4c의 조합이 하기하는 것 중의 하나인 경우, R2는 시아노가 아니다:
  8. 제 7 항에 있어서, R2가 시아노 또는 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서, R5는 수소, C1-6알킬 또는 아릴이며, Y 가 O, S 또는 NR6이거나(여기에서, R6는 수소 또는 C1-6알킬옥시이다); R5는 아릴, C1-6알킬, 할로, Het 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고, Y 가 직접 결합인 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R3및 R4가 각각 독립적으로 할로, 할로C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬카보닐옥시 또는 아릴인 화합물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, 6-아자우라실 부위가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 파라 위치에 있고; p 가 1 또는 2 이며, 1개의 R3치환체가 중심 키랄 탄소 원자에 대해서 오르토에 위치한 클로로이고; q 가 1 또는 2 이며, 1개의 R4치환체가 4번 위치의 클로로인 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, R2가 화학식 -C(=X)-Y-R5의 라디칼이고, 여기에서, Y 가 직접 결합이며, R5가 Het인 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서, R1이 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, 머캅토, C1-6알킬티오, 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬옥시 또는 Het로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  13. a) 화학식 II의 중간체를 폐환시키고, 수득한 화학식 III의 디온으로부터 그룹 E 를 제거시키거나;
    b) 화학식 IV의 중간체에서 그룹 P 를 제거시키거나;
    c) 화학식 V의 중간체의 작용기를 적합한 이탈 그룹 W, 예를 들어, 할로겐 또는 설포닐옥시 그룹으로 전환시키고, 이어서 형성된 화학식 VI의 중간체내의 상기 이탈 그룹 W 를 니트릴 작용기로 전환시켜; 화학식 I'-a 의 화합물을 형성하거나;
    d) 화학식 VII의 중간체내의 그룹을 적합한 시약 1-[(이소시아노메틸)설포닐]-4-메틸벤젠 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키거나;
    e) 화학식 I'의 화합물을 공지된 치환 기술에 따라 서로 전환시키고, 추가로, 원하는 경우, 화학식 I'의 화합물을 산으로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염으로, 또는 염기로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 비-독성 염기 부가 염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기로 전환시키거나, 또는 염기 부가 염을 산으로 처리함으로써 유리 산으로 전환시키고; 원하는 경우 그의 입체화학적 이성체 형태 또는 N-옥사이드 형태를 제조함을 특징으로 하는 제 7 항에 따른 화학식 I'의 화합물을 제조하는 방법:
  14. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 11 항 또는 제 12 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 그의 호산구-의존 염증성 질병의 치료를 위한 용도의 지시와 함께 포함하는 조성물.
  16. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  17. a) 제 1 항에 따른 화합물을 방사성표지시키고;
    b) 상기 방사성표지된 화합물을 생물학적 재료(biological material)에 투여하고;
    (c) 방사성표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는
    단계를 포함하는 수용체의 표지 방법.
  18. 충분한 양의 방사성표지된 화학식 I의 화합물을 적합한 조성물로 투여하고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함을 특징으로 하는 기관의 영상화 방법.
KR1019997010573A 1997-07-10 1998-07-02 Ｉｌ-5 저해제로서의 6-아자우라실 유도체 KR20010012614A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202117 1997-07-10
EP97202117.4 1997-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010012614A true KR20010012614A (ko) 2001-02-15

Family

ID=8228530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997010573A KR20010012614A (ko) 1997-07-10 1998-07-02 Ｉｌ-5 저해제로서의 6-아자우라실 유도체

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6743792B2 (ko)
EP (1) EP1003729A1 (ko)
JP (1) JP2002508001A (ko)
KR (1) KR20010012614A (ko)
CN (1) CN1261881A (ko)
AU (1) AU756637B2 (ko)
BR (1) BR9811499A (ko)
CA (1) CA2294533A1 (ko)
EE (1) EE9900585A (ko)
HR (1) HRP990333A2 (ko)
HU (1) HUP0002826A3 (ko)
ID (1) ID24224A (ko)
IL (1) IL133915A0 (ko)
NO (1) NO20000094L (ko)
NZ (1) NZ501627A (ko)
PL (1) PL337875A1 (ko)
SK (1) SK180999A3 (ko)
TR (1) TR199903249T2 (ko)
WO (1) WO1999002504A1 (ko)
ZA (1) ZA986095B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0987265A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
JP2002530391A (ja) * 1998-11-23 2002-09-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｉｌ−５阻害性６−アザウラシル誘導体
EE200100320A (et) 1998-12-18 2002-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-asauratsiili derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, kompositsioon ja selle valmistamismeetod, retseptori märgistamismeetod ja organi visualiseerimismeetod
CZ2002356A3 (cs) 1999-08-06 2002-06-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Deriváty 6-azauracilu inhibující interleukin-5
US8073380B2 (en) * 2005-12-30 2011-12-06 Nokia Corporation Media content delivery and recording over broadcast network

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3883527A (en) 1973-10-19 1975-05-13 Pfizer Process for preparation of 2-aryl-1,3,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones
US4631278A (en) * 1984-08-01 1986-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-protozoal α-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)-benzeneacetonitrile derivatives, pharmaceutical compositions, and method of use therefor
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
DE4120138A1 (de) * 1991-06-19 1992-12-24 Bayer Ag Substituierte hexahydro-1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte dafuer und ihre verwendung
EP0476439A1 (de) * 1990-09-18 1992-03-25 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-Triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung
TW263495B (ko) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
DE69615601T2 (de) * 1995-04-14 2002-07-11 Takeda Schering Plough Animal Verfahren zur Herstellung von Triazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
TR199903249T2 (xx) 2000-09-21
HUP0002826A3 (en) 2003-01-28
US20020042416A1 (en) 2002-04-11
PL337875A1 (en) 2000-09-11
WO1999002504A1 (en) 1999-01-21
BR9811499A (pt) 2000-09-19
AU756637B2 (en) 2003-01-16
EP1003729A1 (en) 2000-05-31
NZ501627A (en) 2002-02-01
NO20000094L (no) 2000-03-08
HRP990333A2 (en) 2000-04-30
CN1261881A (zh) 2000-08-02
ZA986095B (en) 2000-01-10
IL133915A0 (en) 2001-04-30
US6951857B2 (en) 2005-10-04
AU8441398A (en) 1999-02-08
HUP0002826A2 (hu) 2001-04-28
NO20000094D0 (no) 2000-01-07
SK180999A3 (en) 2000-10-09
JP2002508001A (ja) 2002-03-12
US20030220331A1 (en) 2003-11-27
CA2294533A1 (en) 1999-01-21
EE9900585A (et) 2000-08-15
ID24224A (id) 2000-07-13
US6743792B2 (en) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100795484B1 (ko) 인터루킨-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체
KR20010014049A (ko) Ｉｌ-5를 저해하는 6-아자우라실 유도체
KR20010012614A (ko) Ｉｌ-5 저해제로서의 6-아자우라실 유도체
US6498158B1 (en) Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP1114046B1 (en) Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
KR100635721B1 (ko) Ｉｌ-5 억제성 6-아자우라실 유도체
US6469001B1 (en) IL-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
CZ457699A3 (cs) Deriváty 6-azauracilii jako IL-5 inhibitory, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky
MXPA00000362A (en) 6-azauracil derivatives as il-5 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid