CN1253442C - 新型噻嗪和吡嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由通式[I]代表的新型化合物，它们带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架：其中X是S或R6-(A2)-N；R1-R4各自为H、烷基、环烷基、(杂)芳基等；R5是H、烷基、环烷基、芳基或-A3-A4-R7；R6是H、(环)烷基、OH、烷氧基、芳基、芳氧基等；R7是H、烷基、OH、烷氧基、芳基、芳氧基、(取代的)氨基或杂环基；A1和A3各自为亚烷基；A2是羰基或磺酰基；且A4是羰基或草酰基。
Description
技术领域
本发明涉及用作药物的新型3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物。
背景技术
从未研究过带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架的化合物，它们是在其环上带有一个双键的化合物。仅有报导涉及将苯基引入3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物的第5位上的研究(日本未审专利公开号27869/1990)、合成2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物作为用于止痛药或镇咳药的1，5-亚氨基-3-苯并吖辛因衍生物的合成中间体方面的研究(日本未审专利公开号35176/1983)等。
更没有涉及将各种取代基引入3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物第4位上的氮原子或引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第1位上的氮原子和对其进行药物用途实验方面的研究。根本没有对将羧基-低级亚烷基转化成酰胺的化合物进行特别地研究，它们属于本发明的主题。
它是一个极为有意义的合成带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架、其中将各种取代基引入其环上的氮原子的新型化合物及其药物用途的主题。
本发明的公开内容
本发明者研究了带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架的各种新型化合物的制备方法。本研究的目的在于：1)制备新型化合物，其中将转化成酰胺的羧基-低级亚烷基引入3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物第4位上的氮原子或引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第1位上的氮原子；和2)制备新型化合物，其中将各取代基引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第4位上的氮原子。结果是本发明者成功地制备了如下所述的许多新型化合物。对其药理作用的研究发现这些新型化合物表现出胃促胰酶抑制作用且用作药物。本发明者还成功地制备了用作制备上述3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物工艺中的合成中间体的新型化合物。
本发明涉及由下列通式[I]代表的新型化合物及其盐(下文称作“本发明化合物”，就此而言不附加任何条件)、包括它们用作活性组分的药物组合物和由通式[II]代表的用作本发明化合物合成中间体和该中间体的盐的化合物(下文称作“本发明的合成中间体”，就此而言，不附加任何条件)：
其中
X是S或R6-(A2)n-N；
R1和R2相同或不同，它们是氢、低级烷基、环烷基或芳基；
R3和R4相同或不同，它们是氢、低级烷基、环烷基、芳基或芳香杂环；
R5是氢、低级烷基、环烷基、芳基或-A3-A4-R7；
R6是氢、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或芳香杂环；
R7是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳香杂环或非芳香杂环；
n是0或1；
A1是低级亚烷基；
A2是羰基或磺酰基；
A3是低级亚烷基；且
A4是羰基或草酰基。
上述定义的各低级烷基可以被卤素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。
上述定义的各低级烷氧基可以被芳基取代。
上述定义的各低级亚烷基可以被芳基取代。将相同的定义用于下文。
[其中Q是-CH(OH)CO-或-CH(OH)-。将相同的定义用于下文。]
在本说明书的上下文中，上述定义的基团具有下列含义。
卤素是氟、氯、溴或碘。
低级烷基是带有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。低级烷基可以被卤素、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。
环烷基是带有3-8个碳原子的环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。
低级烷氧基是带有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或己氧基。低级烷氧基可以被卤素、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。
低级亚烷基是带有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、丁基亚甲基、异丁基亚甲基、仲丁基亚甲基、叔丁基亚甲基、叔丁基亚乙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、异丙基亚乙基、甲基三亚甲基或亚丙基。低级亚烷基可以被卤素、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。
芳基是单环或稠合芳香烃，诸如苯基或萘基。芳基可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、酰基或硝基取代。
芳香杂环是：在环上带有1个杂原子的芳香杂环，诸如吡咯、呋喃、噻吩或吡啶；吡咯芳香杂环，诸如咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、异噁唑或异噻唑；在环上带有2个氮原子的芳香杂环，诸如吡嗪或嘧啶；或稠合芳香杂环，诸如吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或喹啉。各芳香杂环可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或酰基取代。
非芳香杂环是：在环上带有1个杂原子的饱和非芳香杂环，诸如吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃或高哌嗪；在环上带有2个杂原子的饱和非芳香杂环，诸如咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌啶或高吗啉；在环上带有1个杂原子的不饱和非芳香杂环，诸如吡咯啉、二氢呋喃、二氢噻吩、四氢哌啶、二氢哌啶、二氢吡喃或吡喃；在环上带有2个杂原子的不饱和非芳香杂环，诸如咪唑啉、噁唑啉、噻唑啉或吡唑啉。各非芳香杂环可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或氨基甲酰基取代。
酰基是带有2-6个碳原子的低级烷酰基，诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基或戊羰基或苯甲酰基。苯甲酰基的苯环可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、酰基或硝基取代。
当本发明化合物或本发明的合成中间体带有游离羟基或游离氨基、-NHR(其中R是低级烷基)或亚氨基时，它们可以被一般的保护基保护。
可以将羟基的一般保护基用作羟基保护基。该保护基的具体实例是：酰基，诸如甲酰基、低级烷酰基、卤代-低级烷酰基或苯甲酰基；烷氧基羰基，诸如低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、低级烷氧基-低级烷基、取代的低级烷氧基-低级烷基、苯基-低级烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基；和取代的甲硅烷基，诸如低级烷基甲硅烷基或苯基甲硅烷基。上述苯甲酰基、苯基-低级烷氧基羰基、苯基-低级烷基和苯基甲硅烷基的每个苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基取代。
羟基保护基的更具体的实例是：酰基，诸如甲酰基、乙酰基、新戊酰基、一氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基；和取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
氨基或亚氨基的保护基可以是那些广泛用作胺的保护基的保护基。这些保护基的具体实例是：甲酰基、低级烷酰基、卤代-低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷氧基羰基、取代的低级烷氧基羰基或苯氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、苯基-低级烷基和苯甲酰基-低级烷基；取代的磺酰基，诸如低级烷基磺酰基或苯基磺酰基；和低级烷氧基。上述苯甲酰基、苯氧基羰基、苯基-低级烷基、苯甲酰基-低级烷基和苯基磺酰基的每个苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基取代。
氨基或亚氨基的保护基的更具体的实例是：酰基，诸如甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基或苄氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、苄基和三苯甲基；和取代的磺酰基，诸如苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基或甲苯磺酰基。
本发明化合物的优选实例是基团是由通式[I]代表的化合物中的下列基团的化合物或其盐：
(1a)X是选自S或R6-(A2)n-N的基团；和/或
(2a)R1和R2相同或不同，它们是选自氢、低级烷基、环烷基或芳基的基团，其中所述的低级烷基可以被选自羟基和低级烷氧基的基团取代；和/或
(3a)R3和R4相同或不同，它们是选自氢、低级烷基、芳基或芳香杂环的基团或环，其中所述的芳基可以被选自卤素、低级烷氧基和低级烷氧基羰基的基团取代且所述的低级烷氧基可以被芳基取代；和/或
(4a)R5是-A3-A4-R7；和/或
(5a)R6是选自氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳基和芳香杂环的基团或环，其中所述的低级烷基可以被选自烷氧基、芳基和芳氧基的基团取代，各低级烷氧基可以被芳基取代，且各芳基可以被选自卤素、低级烷氧基和硝基的基团取代；和/或
(6a)R7是选自氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、低级烷基氨基、芳香杂环和非芳香杂环的基团或环，其中所述的环烷基可以被低级烷基取代，所述的低级烷基可以被卤素或羟基取代，且所述的非芳香杂环可以被低级烷基、环烷基或氨基羰基取代；和/或
(7a)n是1；和/或
(8a)A1是低级亚烷基；其中所述的低级亚烷基可以被芳基取代；和/或
(9a)A2是选自羰基或磺酰基的基团；和/或
(10a)A3是低级亚烷基；其中所述的低级亚烷基可以被芳基取代且所述的芳基可以被卤素取代；和/或
(11a)A4是选自羰基或草酰基的基团。
即：
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(2a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(3a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(4a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(5a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(6a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(7a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(8a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(9a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(10a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(11a)定义的化合物或其盐；和
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)和(11a)中的两个或多个的任意组合定义的化合物或其盐。
本发明化合物的更优选实例是基团是由通式[I]代表的化合物中的下列基团的化合物或其盐：
(1a)X是选自S或R6-(A2)n-N的基团；和/或
(2a)R1和R2相同或不同，它们是选自氢和低级烷基的基团，和/或
(3a)R3和R4相同或不同，它们是选自氢和芳基的基团，其中所述的芳基可以被选自卤素、低级烷氧基和低级烷氧基羰基的基团取代且所述的低级烷氧基可以被芳基取代；和/或
(4a)R5是-A3-A4-R7；和/或
(5a)R6是选自低级烷基、低级烷氧基、芳基和芳香杂环的基团，其中所述的低级烷基可以被选自低级烷氧基、芳基和芳氧基的基团取代；和/或
(6a)R7是选自低级烷基、低级烷氧基、芳香杂环和非芳香杂环的基团，所述的低级烷基可以被卤素取代，且所述的非芳香杂环可以被低级烷基取代；和/或
(7a)n是1；和/或
(8a)A1是低级亚烷基；和/或
(9a)A2是选自羰基或磺酰基的基团；和/或
(10a)A3是低级亚烷基；其中所述的低级亚烷基可以被芳基取代；和/或
(11a)A4是选自羰基或草酰基的基团。
即：
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(2a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(3a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(4a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(5a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(6a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(7a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(8a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(9a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(10a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(11a)定义的化合物或其盐；和
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)和(11a)中的两个或多个的任意组合定义的化合物或其盐。
本发明化合物的进一步优选实例是基团是由通式[I]代表的化合物中的下列基团的化合物或其盐：
(1a)X是选自S或R6-(A2)n-N的基团；和/或
(2a)R1和R2相同或不同，它们是选自氢和异丙基的基团，和/或
(3a)R3和R4相同或不同，它们是选自氢和苯基的基团；和/或
(4a)R5是-A3-A4-R7；和/或
(5a)R6是选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苯基、苯乙基、苄氧基和吡啶的基团或环；和/或
(6a)R7是选自甲基、三氟甲基、七氟甲基、甲氧基、异丙氧基、吡咯烷、二氢呋喃、噁唑啉、4，4-二甲基噁唑啉、噻唑烷、5，5-二甲基噻唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、噁唑、噻唑和苯并噻唑的基团或环；和/或
(7a)n是1；和/或
(8a)A1是亚甲基；和/或
(9a)A2是选自羰基或磺酰基的基团；和/或
(10a)A3是苯基甲基亚甲基；和/或
(11a)A4是选自羰基或草酰基的基团。
即：
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(2a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(3a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(4a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(5a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(6a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(7a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(8a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(9a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(10a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(11a)定义的化合物或其盐；和
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)和(11a)中的两个或多个的任意组合定义的化合物或其盐。
本发明化合物的最优选实例是基团是由通式[I]代表的化合物中的下列基团的化合物或其盐：
(1a)X是选自S或R6-(A2)n-N的基团；和/或
(2a)R1和R2相同或不同，它们是选自氢和异丙基的基团，和/或
(3a)R3和R4相同或不同，它们是选自氢和苯基的基团；和/或
(4a)R5是-A3-A4-R7；和/或
(5a)R6是选自甲基、苯基和吡啶的基团或环；和/或
(6a)R7是选自三氟甲基、异丙氧基、噁唑啉、噻唑啉、4，4-二甲基噁唑啉、5，5-二甲基噻唑啉和苯并噻唑的基团或环；和/或
(7a)n是1；和/或
(8a)A1是亚甲基；和/或
(9a)A2是羰基；和/或
(10a)A3是苯基甲基亚甲基；和/或
(11a)A4是选自羰基或草酰基的基团。
即：
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(2a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(3a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(4a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(5a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(6a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(7a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(8a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(9a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(10a)定义的化合物或其盐；
-由上述通式[I]代表的化合物中的(11a)定义的化合物或其盐；和
-由上述通式[I]代表的化合物中的(1a)、(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)和(11a)中的两个或多个的任意组合定义的化合物或其盐。
本发明中的盐指的是任意药物上可接受的盐且以与诸如盐酸、硝酸或硫酸这样无机酸形成的盐、与诸如乙酸、富马酸、马来酸或酒石酸这样的有机酸形成的盐、与诸如钠、钾或钙这样碱金属或碱土金属形成的盐、与有机卤代化合物形成的季铵盐等为典型。
季铵盐的优选实例是与烷基卤衍生物形成的季铵盐。该季铵盐的具体实例是与甲基碘、苄基溴、溴乙酸甲酯、2-溴乙酰胺、2-碘乙酰胺、4-溴-2-甲基-2-丁烯、法呢基溴、香叶基溴等形成的季铵盐。
此外，本发明化合物或本发明中间体的某些带有不对称碳原子。当存在几何异构体或旋光异构体时，这些异构体也包括在本发明的范围内。本发明化合物或本发明的中间体可以是诸如水合物这样的溶剂合物的形式。
例如，可以通过下列典型方法或按照本方法来合成由通式[I]代表的本发明化合物。
上述方法包括下列三种合成途径。
合成途径A：化合物[III]→化合物[I]
合成途径B：化合物[III]→化合物[II]→化合物[I]
合成途径C：化合物[III]→化合物[IV]→化合物[V]→化合物[IV]→化合物[II]→化合物[I]
这些合成途径具体如下所述。
合成方法A：
通过形成酰胺键的一般方法使化合物[III]与胺衍生物[VII]缩合而得到本发明的化合物[I]。该方法的具体实例是使用诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1，3-二环己基碳二亚胺这样的脱水缩合剂的方法和使用诸如氯甲酸异丁酯这样的混合酸酐的方法。
合成方法B：
按照与合成方法A类似的方法使化合物[III]与胺衍生物[VIII]缩合而得到本发明的合成中间体[II]。然后通过一般氧化方法(例如Swern氧化法、Moffatt氧化法、Dess-Martin氧化法等)氧化化合物[II]的羟基而得到本发明的化合物[I]。
合成方法C：
按照与合成方法A类似的方法使化合物[III]与胺衍生物[IX]缩合而得到化合物[IV]。然后通过一般氧化方法(例如Swern氧化法、Moffatt氧化法、Dess-Martin氧化法等)氧化化合物[IV]的羟基而得到化合物[V]。此外，使化合物[V]与***反应而得到羟腈衍生物[VI]。接着使化合物[VI]与乙酰氯和低级醇(例如乙醇等)反应而将其转化成亚氨基酯衍生物并使该衍生物与氨基醇衍生物[X]反应而得到本发明的合成中间体[II]。然后通过与合成方法B相同的氧化方法氧化该中间体而得到本发明的化合物[I]。
在这些方法中使用的胺衍生物[VII]、[VIII]和[IX]可以通过WO93/25574或《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)33，2707-2714(1990)中所述的方法合成。
例如，可以通过下列典型方法或类似方法合成上述化合物[III]。
在上述合成途径中，X是S或R6-(A2)n-N且Y是-SH、-NH2或-NHR(其中R是R6-(A2)n)。Ra和Rb相同或不同，它们是低级烷基。
具体描述该合成途径。
在碱性条件下使化合物[XI]与化合物[XVI]反应而得到化合物[XII]。(当Y是-NH2时，化合物[XI]与化合物[XVI]反应且然后与酸酐[XVIII]或酰氯[XIX]反应而得到化合物[XII]。)。然后，使化合物[XII]与氨反应而将其转化成酰胺衍生物[XIII]并通过在酸性条件下将其回流而使该衍生物环化而得到化合物[XIV]。接下来在添加金属氢化物后，使化合物[XIV]与化合物[XVII]反应而得到化合物[XV]。在碱性条件下使化合物[XV]的酯部分水解而得到化合物[III]。
还可以通过日本未审专利公开号35176/1983中所述的方法来合成化合物[III]。
化合物[II]是一种新型化合物且是一种合成本发明化合物[I]的有用的中间体。在该通式中，X、R1、R2、R3、R4、R7、A1和A3具有与通式[I]中相同的定义。本发明合成中间体[II]的优选实例是相当于上述本发明化合物[I]的优选实例的化合物。
可以通过常规方法将通过上述方法获得的化合物[I]和[II]转化成上述的盐。如上所述，当由通式代表的非对映异构体和旋光异构体存在时，所有这些异构体均包括在本发明中。当使用旋光活性成分作为原料时，获得了单一的非对映异构体和单一的旋光异构体。当将外消旋物用作原料时，可以通过诸如旋光拆开法这样的一般方法分离相应的异构体。
正如“背景技术”部分中所述，从未研究过带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架的化合物。
即本发明的化合物是文献中未知的新型化合物。包括主要骨架的其化学结构的特征如通式[I]中所示。本研究的目的在于：1)制备新型化合物，其中将转化成酰胺的羧基-低级亚烷基引入3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物第4位上的氮原子或引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第1位上的氮原子；和2)制备新型化合物，其中将各取代基引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第4位上的氮原子。
由于将注意力集中在这两点上且进行了精确地研究，所以本发明者已经成功地制备了许多新型化合物。
药物的给药方法可以是给予活性化合物本身或在体内分解或转化成活性化合物形式、即前体药物形式的药物的给药方法。两种方法均得到广泛使用。本发明的化合物在其分子上带有羧基。可以以羧酸的形式且也可以以可以通过水解转化成羧酸的酯的形式给予本发明的化合物。当本发明的化合物在其分子上带有氨基或羟基时，可以给予这些基团被合适的保护基保护的本发明化合物。
此外，为了找到本发明化合物的用途，研究了本发明化合物的胃促胰酶抑制作用。详细内容描述在下面的“药理试验”部分中。本发明的化合物表现出极佳的胃促胰酶抑制作用。已经报导了胃促胰酶存在于诸如内脏这样的***组织、皮肤和位于心血管***组织周围的肺中且与诸如心血管损害、炎症、免疫功能和组织重建这样的生理功能受到破坏相关(《临床和实验药物杂志》(Journal of Clinical and Experimental Medicine，743(10)，743(1995)))。已经报导了胃促胰酶还与心肌梗死、心衰、PTCA后血管再狭窄等(《血管和内皮》(Blood Vessel&Endothelium)5(5)，37(1995)、高血压(《FEBS通讯》(FEBS Lett.)406，301(1997)、糖尿病并发症(《生物化学》(Biol.Chem.)，HoppeSeyler(GERMANY，WEST)，369增刊，299页)、过敏性疾病(NobuhikoKatsunuma，《胞内蛋白水解》(Intracellular Proteolysis))、哮喘(《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)244(1)，133(1987))等的发作相关。预计胃促胰酶抑制剂可有效地治疗这些疾病。
可以通过口服或非肠道方式给予本发明的化合物。剂型的实例是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、注射剂、滴眼剂等。可以通过常规方法将本发明的化合物配制成制剂。例如，可以通过选择性使用下列添加剂来制备诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉剂这样的口服制剂：稀释剂，诸如乳糖、结晶纤维素、淀粉或植物油；润滑剂，诸如硬脂酸镁或滑石；粘合剂，诸如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，诸如羧甲基纤维素钙或低取代的羟丙基甲基纤维素；包衣剂，诸如羟丙基甲基纤维素、大粒凝胶或硅氧烷树脂；或成膜剂，诸如明胶薄膜。可以通过使用下列添加剂或不使用下列添加剂来制备滴眼剂：等渗剂，诸如氯化钠或浓甘油；缓冲液，诸如磷酸钠或乙酸钠；表面活性剂，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油；稳定剂，诸如柠檬酸钠或乙二胺四乙酸二钠；或防腐剂，诸如苯扎氯铵或对羟基苯甲酸酯。pH可以在眼用制剂可接受的范围内且更优选它在4-8的范围。
可以根据症状、年龄、剂型等适当选择本发明化合物的剂量。就口服制剂而言，可以将本发明的化合物每天给予一次到几次，每日使用剂量为0.1-5000mg、优选1-1000mg。
本发明的最佳实施方式
本发明的制备方法和制剂的实施例以及药理试验结果如下所示。这些实施例并不限定本发明的范围而用来使得本发明更清楚地得到理解。
参比实施例
化合物的制备
下列参比实施例1-33表示“本发明的公开内容”部分中所述的胺衍生物[VII]或氨基醇衍生物[VIII]的合成实施例。
参比实施例1
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醇(参比物号1-1)
将二碳酸二叔丁酯(1.44g)溶于四氢呋喃(5ml)所得到的溶液逐滴加入到(2S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.00g)溶于四氢呋喃(15ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。然后在减压条件下浓缩该反应混合物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(1.70g)。
mp 95.2-96.7℃
[α]D 20-26.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3355，1688，1529，1444，1367，1316，1270，1252，1169，1006，702
按照与参比实施例1中类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基-1-戊醇(参比物号1-2)
[α]D 20-25.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3337，2957，2870，1685，1522，1469
参比实施例2
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基丙醛(参比物号2-1)
将三乙胺(17ml)加入到(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醇(5.00g，参比物号1-1)溶于二甲亚砜(100ml)所得到的溶液中。然后向该混合物中加入三氧化硫-吡啶复合物(11.1g)并将整个体系搅拌40分钟。向该反应混合物中加入水并用***提取整个体系。将提取物用饱和氯化铵水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤并用硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(4.48g)。
IR(KBr，cm-1)1731，1672，1561
按照与参比实施例2中类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4-甲基丙醛(参比物号2-2)
[α]D 20+1.8°(c＝0.99，氯仿)
IR(膜，cm-1)3349，2960，2871，1708，1512，1391
(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-3-苯基丙醛(参比物号2-3)
IR(膜，cm-1)3331，3063，3030，2949，1706，1604，1585，1517，1454
参比实施例3
(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(参比物号3-1)
在冰冷却的条件下将亚硫酸氢钠(0.92g)溶于水(5ml)所得到的溶液加入到(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-苯基丙醛(2.00g，参比物号2-1)溶于水(20ml)所得到的混悬液中，然后使温度升至室温并将该混合物搅拌过夜。向该混合物中加入乙酸乙酯(100ml)并将整个体系搅拌1小时。然后向其中加入***(0.58g)溶于水(5ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌4小时。用乙酸乙酯提取该反应混合物并用饱和盐水洗涤该提取物。将该提取物用无水硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩而得到标题的参比物(1.18g)。
按照与参比实施例3中类似的方法获得下列化合物。
(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-5-甲基己腈(参比物号3-2)
IR(膜，cm-1)3350，2960，2872，2248，1688，1523，1454，1393
(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-2-羟基丁腈(参比物号3-3)
mp 110-119.5℃
IR(膜，cm-1)3499，3381，2955，2932，2253，1684，1512
(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-5-苯基戊腈(参比物号3-4)
mp 62.0-73.0℃
IR(KBr，cm-1)3499，3381，2955，2932，2253，1684，1512
(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(参比物号3-5)
IR(膜，cm-1)3331，3063，3030，2949，1706，1604，1585，1517，1454
参比实施例4
(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(参比物号4-1)
在冰冷却的条件下将(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(1.00g，参比物号3-1)溶于异丙醇(40ml)所得到的溶液用氯化氢饱和，然后使温度升至室温并将该溶液搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应混合物、向所得残余物中加入0.1N盐酸并在室温下将整个体系搅拌20分钟。用***洗涤该反应混合物、向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。用水和饱和盐水依次洗涤该提取物并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(0.54g)。
按照与参比实施例4中类似的方法获得下列化合物。
(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-甲基己酸异丙酯(参比物号4-2)
IR(膜，cm-1)3360，3298，2956，2870，1733，1590，1468，1386
(2RS，3S)-3-氨基-4-(4-氯苯基)-2-羟基丁酸异丙酯(参比物号4-3)
IR(KBr，cm-1)3360，3302，2983，2836，1732，1594，1491，1229，1207
(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-5-苯基戊酸异丙酯(参比物号4-4)
IR(膜，cm-1)3499，3381，2955，2932，2253，1684，1512
参比实施例5
(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸对甲苯磺酸苄酯(参比物号5-1)
使用Dean-Stark装置将(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(1.42g，参比物号4-1)、对甲苯磺酸一水合物(1.37g)和苄醇(6ml)溶于苯(20ml)所得到的溶液进行共沸蒸馏过夜并分离水和异丙醇。向该反应混合物中加入***并过滤出沉淀的结晶而得到标题的参比物(1.68g)。
mp 135.0-150.0℃
IR(KBr，cm-1)3335，2923，1742，1631，1499，1172，1125，1037，1012，815，699，679
参比实施例6
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(参比物号6-1)
将三乙胺(1.05ml)加入到对氯苯丙氨酸(1.00g)溶于水(5ml)所得到的混悬液中。然后向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.20g)溶于四氢呋喃(5ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌3小时。在减压条件下浓缩该反应混合物、向所得残余物中加入柠檬酸水溶液并将整个体系用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水依次洗涤该提取物并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(1.47g)。
mp 108.9-112.4℃
[α]D 20+12.7°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3347，2990，2930，1713，1689，1522
按照与参比实施例6中类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4-苯基丁酸(参比物号6-2)
[α]D 20+31.5°(c＝0.54，氯仿)
IR(膜，cm-1)3322，2978，1716，1497，1455，1368
参比实施例7
N1-甲基-N1-甲氧基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苯基)丙酰胺(参比物号7-1)
将羰基二咪唑(876mg)加入到(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苯基)丙酸(1.35g，参比物号6-1)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(483mg)和二异丙基乙胺(941μl)溶于二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌3天。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤该体系。将有机层用无水硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩而得到标题的参比物(1.53g)。
mp 59.5-61.1℃
[α]D 20+2.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3352，2983，1703，1652，1510
按照与参比实施例7中类似的方法获得下列化合物。
N1-甲基-N1-甲氧基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4-苯基丁酰胺(参比物号7-2)
[α]D 20+35.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3324，2976，2934，1712，1662，1497
参比实施例8
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苯基)丙醛(参比物号8-1)
将氢化铝锂(183mg)溶于***(7.5ml)所得到的混悬液冷却至-15℃并向该混悬液中加入N1-甲基-N1-甲氧基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苯基)丙酰胺(1.5g，参比物号7-1)溶于***(7.5ml)所得到的溶液。将温度升至-5℃并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(4ml)、将整个体系搅拌分钟并向其中加入5％的亚硫酸氢钾水溶液(10ml)。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩有机层而得到标题的参比物(1.16g)。
mp 117.3-120.5℃
[α]D 20-35.3°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3366，2984，2737，1731，1688，1517
按照与参比实施例8中类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基丁醛(参比物号8-2)
[α]D 20+15.5°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3350，2977，2930，1698，1497
参比实施例9
(1RS，2S)-1-(2-苯并噻唑基)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醇(参比物号9-1)
在氮气环境中用干冰/甲醇将苯并噻唑(0.74g)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液冷却。向其中逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(3.5ml)并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醛(1.25g，参比物号2-1)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、将温度升至室温并将整个体系搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯提取并将该提取物用水和饱和盐水依次洗涤且用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(0.93g)。
IR(KBr，cm-1)3338，1691，1497，1392，1367，1168，759，700
按照与参比实施例9中类似的方法获得下列化合物。
(1RS，2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-(2-噻唑基)-1-丙醇(参比物号9-2)
(1RS，2S)-1-(2-苯并噁唑基)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醇(参比物号9-3)
(1RS，2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-(2-噁唑基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号9-4)
参比实施例10
(1RS，2S)-2-氨基-1-(2-苯并噻唑基)-3-苯基-1-丙醇盐酸盐(参比物号10-1)
在冰冷却的条件下将4N的氯化氢/二噁烷溶液(6.3ml)加入到(1RS，2S)-1-(2-苯并噻唑基)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙醇(0.64g，参比物号9-1)中，然后使温度升至室温并将该混合物搅拌30分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物、向残余物中加入***并过滤出沉淀的结晶而得到标题的参比物(0.56g)。
IR(KBr，cm-1)2857，1600，1495，1454，1117，1067，759，700
按照与参比实施例10中类似的方法获得下列化合物。
(1RS，2S)-2-氨基-3-苯基-1-(2-噻唑基)-1-丙醇盐酸盐(参比物号10-2)
(1RS，2S)-2-氨基-1-(2-苯并噁唑基)-3-苯基-1-丙醇盐酸盐(参比物号10-3)
(1RS，2S)-2-氨基-1-(2-噁唑基)-3-苯基-1-丙醇盐酸盐(参比物号10-4)
参比实施例11
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号11-1)
在冰冷却的条件下将乙酰氯(7.8ml)加入到乙醇(7.6ml)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌15分钟。向该混合物中加入(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(2.00g，参比物号3-5)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应混合物并向所得残余物中加入二氯甲烷(30ml)。将该溶液用冰冷却、向该溶液中加入三乙胺(3.60ml)并将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入2-氨基乙硫醇盐酸盐(1.46g)，然后使温度升至室温并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(1.70g)。
IR(膜，cm-1)3328，3062，3029，2942，1703，1620，1585，1497，1454
按照与参比实施例11中类似的方法获得下列化合物。
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号11-2)
IR(膜，cm-1)3318，3062，3028，2972，1706，1670，1585，1496，1454
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号11-3)
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号11-4)
IR(膜，cm-1)3321，3029，2957，1715，1667，1604，1504，1454
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号11-5)
IR(膜，cm-1)3330，3063，3030，2958，2927，1714，1614，1514，1454
参比实施例12
(1RS，2S)-2-氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号12-1)
将碘三甲基硅烷(10ml)加入到(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(650mg，参比物号11-1)溶于乙腈(10ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物、向所得残余物中加入乙酸乙酯并将整个体系用1N盐酸提取。向该提取物中加入碳酸氢钠以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(323mg)。
mp 82.3-90.0℃
IR(膜，cm-1)3320，3024，2916，1649，1578，1542，1495，1453
按照与参比实施例12中类似的方法获得下列化合物。
(1RS，2S)-2-氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号12-2)
IR(膜，cm-1)3400-2900，1620，1528，1495，1451
(1RS，2S)-2-氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号12-3)
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(3-噁-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号12-4)
IR(膜，cm-1)3286，2955，1659，1603，1524，1496，1454
(1RS，2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(参比物号12-5)
IR(KBr，cm-1)3350，3280，3028，2922，1612，1559，1496，1456参比实施例13
(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(参比物号13-1)
将水(10ml)和碳酸钠(765mg)加入到(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(800mg，参比物号4-1)溶于***(10ml)所得到的溶液中。向该混合物中加入氯甲酸苄酯(691mg)并将整个体系搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并将整个体系用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤且用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(1.02g)。
IR(膜，cm-1)3360，2981，1726，1520
参比实施例14
(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-4-苯基-1，2-丁二醇(参比物号14-1)
将乙醇(1ml)和溴化锂(36.7mg)加入到(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(150mg，参比物号13-1)溶于四氢呋喃(1ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却，向该混合物中加入硼氢化钠(42.1mg)并将温度升至室温。将整个体系搅拌过夜，向其中加入水并将整个体系进一步搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并用乙酸乙酯提取所得的残余物。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(105mg)。
IR(KBr，cm-1)3362，3214，2933，2889，1694，1604，1525
参比实施例15
(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧-4-苯基-2-丁醇(参比物号15-1)
将三乙胺(69μl)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)加入到(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-4-苯基-1，2-丁二醇(130mg，参比物号14-1)溶于二氯甲烷(2ml)所得到的溶液中。向该混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(68.3mg)并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯、用水和饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩该有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(149mg)。
IR(膜，cm-1)3430，2929，2857，1701，1497
参比实施例16
(2RS，3S)-3-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-4-苯基-2-丁醇(参比物号16-1)
将5％钯-碳(130mg)加入到(2RS，3S)-3-(苄氧基羰基)氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-4-苯基-2-丁醇(130mg，参比物号15-1)溶于甲醇(5ml)所得到的溶液中并在氢气环境中(1atm)将该混合物搅拌3小时。过滤该反应混合物以除去催化剂。在减压条件下浓缩滤液而得到标题的参比物(89.2mg)。
IR(膜，cm-1)3433，2928，2884，2857，1698，1497
参比实施例17
(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(参比物号17-1)
将(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(200mg，参比物号4-1)溶于甲醇(3ml)所得到的溶液用氨气饱和并将该溶液密封并搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应溶液而得到标题的参比物(162mg)。
IR(KBr，cm-1)3395，3269，2909，1668，1619，1600，1584
参比实施例18
(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(参比物号18-1)
将二碳酸二叔丁酯(101mg)溶于四氢呋喃(1ml)所得到的溶液中加入(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(100mg，参比物号4-1)溶于四氢呋喃(1ml)所得到的溶液并将该混合物搅拌3.5小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(121mg)。
IR(膜，cm-1)3381，2979，2933，1716，1604，1497
参比实施例19
(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(参比物号19-1)
将1N氢氧化锂水溶液(4mg)加入到(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(950mg)溶于甲醇(10ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物用***洗涤、将1N盐酸加入到该混合物中以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(801mg)。
参比实施例20
N1-异丙基-(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(参比物号20-1)
将N-甲基吗啉(200μl)加入到(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(440mg，参比物号19-1)溶于四氢呋喃(5ml)所得到的溶液中并将该混合物冷却至-10℃。向该混合物中加入氯甲酸异丁酯(230μl)并将整个体系搅拌20分钟。此外，向其中加入异丙胺和N-甲基吗啉(200μl)溶于四氢呋喃(5ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并用二异丙基醚洗涤所得的残余物而得到标题的参比物(329mg)。
mp 126.0-145.0℃
IR(KBr，cm-1)3444，3310，2979，1705，1678，1634，1526，1496
按照与参比实施例20类似的方法获得下列化合物。
N1，N1-二甲基-(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(参比物号20-2)
参比实施例21
N1-异丙基-(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(参比物号21-1)
将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(2ml)加入到N1-异丙基-(2RS，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酰胺(300mg，参比物号20-1)中并将该混合物搅拌5小时。在减压条件下浓缩该反应混合物、向所得残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(212mg)。
按照与参比实施例21类似的方法获得下列化合物。
N1，N1-二甲基-(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(参比物号21-2)
参比实施例22
N1-甲氧基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基丙酰胺(参比物号22-1)
将N-甲基吗啉(0.54ml)、1-羟基苯并***(611mg)和O-甲基羟基胺盐酸盐(350mg)加入到(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙酸(1.00g)溶于二氯甲烷(7.5ml)中所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却并向该混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(867mg)。使温度升至室温并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用0.1N氢氧化钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层而得到标题的参比物(1.11g)。
[α]D 20-6.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3334，3241，1667，1522
按照与参比实施例22类似的方法获得下列化合物。
N1-甲氧基-N1-甲基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基丙酰胺(参比物号22-2)
[α]D 20+4.3°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3323，1712，1662，1496
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-吗啉代-3-苯基丙酮(参比物号22-3)
[α]D 20+9.0°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3306，2975，2929，2859，1708，1640，1495，1454，1391
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-哌啶子基-1-丙酮(参比物号22-4)
[α]D 20+1.8°(c＝0.99，甲醇)
IR(膜，cm-1)3293，2975，2936，1708，1632，1494
(2S)-1-{(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基}-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙酮(参比物号22-5)
IR(膜，cm-1)3318，1692，1641，1445，1168，752
参比实施例23
N1-甲氧基-(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺三氟乙酸氢盐(参比物号23-1)
将三氟乙酸(4.0ml)加入到N1-甲氧基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基丙酰胺(600mg，参比物号22-1)中并将该混合物搅拌10分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物、向所得残余物中加入乙酸乙酯并用1N盐酸提取整个体系。将饱和碳酸氢钠溶液加入到该提取物中以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(70.8g)。
按照与参比实施例23类似的方法获得下列化合物。
N1-甲氧基-N1-甲基-(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺三氟乙酸氢盐(参比物号23-2)
参比实施例24
(2S)-2-氨基-1-吗啉代-3-苯基-1-丙酮盐酸盐(参比物号24-1)
将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(7ml)加入到(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-1-吗啉代-3-苯基-1-丙酮(3.10g，参比物号22-3)溶于乙酸乙酯(7ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌4小时。在减压条件下浓缩该反应混合物而得到标题的参比物(2.36g)。
mp 232.4-236.6℃
[α]D 20+63.9°(c＝1.00，甲醇)
IR(膜，cm-1)3050，2856，1659，1597，1573，1506，1468，1453，1442
按照与参比实施例24类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-氨基-3-苯基-1-哌啶子基-1-丙酮三氟乙酸氢盐(参比物号24-2)
mp 149-154℃
[α]D 20+54.4°(c＝1.00，甲醇)
IR(膜，cm-1)3050，2856，1659，1597，1573，1506，1468，1453，1442
(2S)-2-氨基-1-{(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基}-3-苯基丙酮盐酸盐(参比物号24-3)
mp 120℃
[α]D 20-13.9°(c＝1.00，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3700-2500，1653，1497
参比实施例25
(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-{4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-1-基}-3-苯基-1-丙酮(参比物号25-1)
将N-甲基吗啉(1.3ml)、羟基苯并***(2.03g)和哌嗪羧酸叔丁酯(2.24ml)加入到(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-3-苯基-1-丙酸(2.99g)溶于二氯甲烷(30ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却、向该混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.30g)并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，用0.1N氢氧化钠水溶液、0.1N盐酸和饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层而得到标题的参比物(4.68g)。
[α]D 20+14.4°(c＝1.00，甲醇)
IR(膜，cm-1)3292，3007，2976，2930，1699，1640，1529，1497
参比实施例26
(2S)-2-氨基-1-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}-3-苯基-1-丙酮(参比物号26-1)
将(2S)-2-(苄氧基羰基)氨基-1-{4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基}-3-苯基-1-丙酮(4.2g，参比物号25-1)溶于乙醇(30ml)所得到的溶液用氮气饱和。然后向该溶液中加入5％氢氧化钯/碳(2.1g)并在氢气(4.2kgf/cm-1)中将整个体系搅拌过夜。将该反应混合物过滤以除去催化剂。在减压条件下浓缩滤液，向所得残余物中加入乙酸乙酯并用10％柠檬酸水溶液提取整个体系。向该提取物中加入碳酸氢钠以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用无水硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩而得到标题的参比物(1.32g)。
IR(KBr，cm-1)3367，1694，1641，1454，1419
参比实施例27
(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-1，3-二苯基-1-丙酮(参比物号27-1)
将N1-甲氧基-N1-甲基-(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-3-苯基丙酰胺(700mg，参比物号22-2)溶于无水四氢呋喃(10ml)所得到的溶液冷却至-78℃，向其中加入1.8N苯基锂/环己烷/***溶液(6.31ml)并将该混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20ml)并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(425mg)。
mp 109.0-110.0℃
[α]D 20+15.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3353，3325，1685，1597，1530
参比实施例28
(2S)-2-氨基-1，3-二苯基-1-丙酮盐酸盐(参比物号28-1)
将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(8ml)加入到(2S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-1，3-二苯基丙酮(300mg，参比物号27-1)溶于乙酸乙酯(10ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌3小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并用己烷洗涤所得的残余物而得到标题的参比物(224mg)。
mp 215.0-226.0℃
[α]D 20+72.4°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3065，2820，1690，1594，1497
参比实施例29
(4RS)-2-苯基-4-苯基甲基-5(4H)-噁唑酮(参比物号29-1)
在80℃下和氮气环境中将N-苯甲酰基-DL-苯丙氨酸(5.39g)和乙酐(12.3g)的混悬液搅拌40分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物而得到标题的参比物(4.30g)。
mp 70.0-72.0℃
IR(KBr，cm-1)1826，1813，1647，1297，1079，1048，902，695
参比实施例30
(3RS)-3-苯甲酰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(参比物号30-1)
在氮气环境中将(4RS)-2-苯基-4-苯基甲基-5(4H)-噁唑酮(3.65g，参比物号29-1)溶于三氟乙酐(6.13g)所得到的溶液搅拌1天。在减压条件下浓缩该溶液，向所得残余物中加入草酸(1.97g)。在120℃下加热该混合物并搅拌30分钟。用冰冷却该反应混合物，向该混合物中加入水并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(3.23g)。
mp 148.5-157.0℃
IR(KBr，cm-1)3344，1763，1654，1624，1554，1166，1110，695
通过与参比实施例30类似的方法获得下列化合物。
(2RS)-3-苯甲酰基氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟-3-氧-1-苯基己烷(参比物号30-2)
mp 120.0-125.0℃
IR(KBr，cm-1)3292，3031，2908，1753，1723，1653，1580，1525，1491，1445，1347
参比实施例31
(2RS，3RS)-3-苯甲酰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(参比物号31-1)
将硼氢化钠(0.37g)加入到(3RS)-3-苯甲酰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(3.12g，参比物号30-1)溶于乙醇(25ml)所得到的溶液中并在35℃下将该混合物搅拌4小时。用冰冷却该反应混合物、向该混合物中加入6N盐酸并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(3.00g)。
mp 176.0-183.0℃
IR(KBr，cm-1)3309，1646，1538，1237，1261，1190，1133，699
通过与参比实施例31类似的方法获得下列化合物。
(2RS，3RS)-3-苯甲酰基氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟-3-羟基-1-苯基己烷(参比物号31-2)
mp 152.0-160.0℃
IR(KBr，cm-1)3216，3065，3030，2931，1644，1576，1538，1494，1454，1356
参比实施例32
(2RS，3RS)-3-氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷盐酸盐(参比物号32-1)
将12N盐酸加入到(2RS，3RS)-3-苯甲酰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(3.00g，参比物号31-1)、乙醇(60ml)和水(60ml)的混悬液中并将该混合物回流1天。在稳定后，在减压条件下浓缩该反应混合物，向所得的残余物中加入***并用水提取整个体系。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(1.58g)。
mp 218.0-226.0℃
IR(KBr，cm-1)3318，3128，2924，1601，1513，1285，1181，1156
参比实施例33
(2RS，3RS)-3-氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟-3-羟基-1-苯基己烷(参比物号33-1)
将氢化铝锂(118mg)加入到(2RS，3RS)-3-苯甲酰基氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟-3-羟基-1-苯基己烷(1.10g，参比物号31-2)溶于无水四氢呋喃(20ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌3天。将该反应混合物通过C盐过滤以除去杂质。在减压条件下浓缩滤液，向所得的残余物中加入***并用0.1N盐酸提取整个体系。向该提取物中加入碳酸氢钠以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(164mg)。
IR(膜，cm-1)3357，3312，3065，2915，2873，1644，1614，1558，1540，1496
下面的参比实施例34-65表示在“本发明的公开内容”部分中具体描述的合成羧酸衍生物[III]的实施例。
参比实施例34
2-(2，2-二乙氧基乙硫基)乙酸乙酯(参比物号34-1)
将乙醇钠(2.83g)加入到硫基乙醇酸乙酯(5.00g)和溴乙醛二乙基乙缩醛(8.20g)溶于乙醇(150ml)所得到的溶液中并将该混合物回流3小时。使该反应混合物在室温下保持稳定，向该混合物中加入水并用***提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(5.75g)。
IR(膜，cm-1)3439，1735，1478，1445，1273
参比实施例35
2-(2，2-羟基丁硫基)乙酸甲酯(参比物号35-1)
将甲醇钠(1.94g)加入到硫基乙醇酸甲酯(3.18g)溶于甲醇(60ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌10分钟。然后向该混合物中加入2-亚丁基氧(3.1ml)并将整个体系搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(4.35g)。
IR(膜，cm-1)3437，1735，1437，1284
参比实施例36
2-(2-氧丁硫基)乙酸甲酯(参比物号36-1)
将三乙胺(28.3ml)加入到2-(2-羟基丁硫基)乙酸甲酯(6.00g，参比物号35-1)溶于二甲亚砜(180ml)所得到的溶液中。向该混合物中加入三氧化硫-吡啶复合物(20.0g)并将整个体系搅拌1小时。向该反应混合物中加入水并将整个体系搅拌20分钟且用乙酸乙酯提取。将该提取物用水、1N盐酸和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(5.93g)。
IR(膜，cm-1)1736，1710，1588，1436，1410，1351，1280
参比实施例37
2-(2，2-二甲氧基丁硫基)乙酸甲酯(参比物号37-1)
将原甲酸甲酯(10.8ml)和对甲苯磺酸一水合物(催化量)加入到2-(2-氧丁硫基)乙酸甲酯(5.80g，参比物号36-1)溶于甲醇(60ml)所得到的溶液中并将该混合物回流2小时。将该反应混合物冷却至0℃，向该混合物中加入甲醇钠(1.98g)并将整个体系搅拌20分钟。在减压条件下浓缩该反应混合物，向所得残余物中加入乙酸乙酯并用饱和盐水洗涤整个体系。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下蒸馏出溶剂而得到标题的参比物(6.85g)。
IR(膜，cm-1)1735，1458，1436，1344，1281，1197，1156
参比实施例38
2-(2，2-二乙氧基乙硫基)乙酰胺(参比物号38-1)
在冰冷却的条件下使氨气通过2-(2，2-二乙氧基乙硫基)乙酸乙酯(4.90g，参比物号34-1)溶于甲醇(100ml)所得到的溶液发泡20分钟。使温度升至室温并将该溶液搅拌20小时。在减压条件下浓缩该反应溶液通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(3.88g)。
IR(膜，cm-1)3421，3197，1673，1124，1057
按照与参比实施例38类似的方法获得下列化合物。
2-(2，2-二甲氧基丁硫基)乙酰胺(参比物号38-2)
IR(膜，cm-1)3368，3174，1643，1460，1431，1403，1385，1345，1304
参比实施例39
3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号39-1)
将对甲苯磺酸一水合物(催化量)加入到2-(2，2-二乙氧基乙硫基)乙酰胺(3.19g，参比物号38-1)溶于甲苯(30ml)所得到的溶液中并将该混合物回流15小时。使反应混合物在室温下保持稳定并用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩且通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(1.21g)。
mp 73.0-74.0℃
IR(KBr，cm-1)3252，3106，3003，1615，1468，1382，1320，1240
按照与参比实施例39类似的方法获得下列化合物。
5-乙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号39-2)
IR(KBr，cm-1)3191，3081，1691，1635，1484，1456，1439，1405，1371，1274，1230
参比实施例40
2-巯基乙酰胺(参比物号40-1)
使氨气通过硫基乙醇酸甲酯(3.00g)发泡4小时。使氮气通过该反应混合物以便用氮气取代氨气。在减压条件下蒸馏出产生的甲醇而得到标题的参比物(2.15g)。
IR(KBr，cm-1)3370，2546，1655，1381，1248
参比实施例41
5-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号41-1)
将三乙胺(4.55g)加入到2-巯基乙酰胺(8.00g，参比物号40-1)溶于乙醇(70ml)所得到的溶液中，然后向该混合物中加入苯甲酰甲基溴(17.5g)并将整个体系搅拌4小时。在减压条件下浓缩该反应混合物，向所得的残余物中加入水和0.1N盐酸并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物。将所得的残余物悬浮于乙醇(200ml)中，向该混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(催化量)并将该混合物回流5天。将该反应混合物冷却至室温以便沉淀出结晶。过滤出结晶并用乙醇洗涤而得到标题的参比物(11.6g)。
mp 158.0-160.0℃
IR(KBr，cm-1)3174，3072，1666，1471
按照与参比实施例41类似的方法获得下列化合物。
5-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号41-2)
mp 142.0-160.0℃
IR(KBr，cm-1)3072，1659，1459，1157
5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号41-3)
mp 150.0-152.5℃
IR(KBr，cm-1)3213，1670，1608，1515
参比实施例42
(2RS)-2-异丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-1)
在氮气环境中将二异丙基酰胺锂(10.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)所得到的溶液冷却至-78℃并向其中逐滴加入3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(500mg，参比物号39-1)溶于四氢呋喃(5ml)所得到的溶液。然后向其中逐滴加入2-溴丙烷(640mg)并将该混合物搅拌3小时。使温度升至室温并将该混合物搅拌2天。在冰冷却的条件下向该反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(100mg)。
mp 101.0-105.5℃
IR(KBr，cm-1)3188，1664，1613
按照与参比实施例42类似的方法获得下列化合物。
(2RS)-5-乙基-2-异丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-2)
(2RS)-2-异丙基-5-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-3)
mp 134.5-140.5℃
IR(KBr，cm-1)3186，3072，1657，1469，1340
(2RS)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-4)
IR(KBr，cm-1)3190，3069，1660，1608，1509，1237
(2RS)-2-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-5)
mp 99.0-110.0℃
IR(KBr，cm-1)3187，3066，1660，1607，1513，1256
(2RS)-2-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-6)
IR(KBr，cm-1)3238，1664，1445，1381
(2RS)-2-乙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-7)
IR(KBr，cm-1)3775，3231，3082，2967，2875，1673，1456，1378
(2RS)-2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-8)
IR(KBr，cm-1)3189，3073，1670，1614，1387
(2RS)-2-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(参比物号42-9)
IR(膜，cm-1)3238，1674，1618，1117
参比实施例43
2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-1)
在冰冷却的条件下将(2RS)-2-异丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮(70mg，参比物号42-1)溶于无水四氢呋喃(1ml)所得到的溶液加入到氢化钠(39mg)溶于无水四氢呋喃(1ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入溴乙酸甲酯(74.3mg)，使温度升至室温且整个体系搅拌20分钟。将该反应混合物用冰冷却、向该混合物中加入水并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用1N盐酸、水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(90.2mg)。
IR(膜，cm-1)1756，1667，1386，1286
按照与参比实施例43类似的方法获得下列化合物。
2-{(2RS)-5-乙基-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸乙酯(参比物号43-2)
IR(膜，cm-1)1752，1669，1465，1368，1200
2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-5-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-3)
IR(膜，cm-1)1754，1674，1209
2-{(2RS)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-4)
IR(膜，cm-1)1754，1673，1508，1365，1213
2-{(2RS)-2-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-5)
mp.99.0-110.0℃
IR(膜，cm-1)1753，1671，1609，1511，1364，1248，1210，1177
2-{(2RS)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-6)
IR(膜，cm-1)1753，1667，1389，1207
2-{(2RS)-2-乙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸乙酯(参比物号43-7)
IR(膜，cm-1)1749，1667，1455，1385
2-{(2RS)-3-氧-2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-8)
IR(膜，cm-1)1754，1668，1619，1208
2-{(2RS)-2-(甲氧基乙基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(参比物号43-9)
IR(膜，cm-1)1753，1668，1387，1208
(2RS)-2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}丙酸甲酯(参比物号43-10)
(2RS)-2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}丁酸乙酯(参比物号43-11)
(2RS)-2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}-3-苯基丙酸苄酯(参比物号43-12)
参比实施例44
2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-1)
在冰冷却的条件下将甲醇(0.15ml)和1N氢氧化钠水溶液(0.34ml)加入到2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸甲酯(70mg，参比物号43-1)溶于四氢呋喃(0.15ml)所得到的溶液中，然后使温度升至室温且整个体系搅拌15分钟。将***加入到该反应混合物中并将整个体系用水提取。向该提取物中加入2N盐酸以碱化该体系并将整个体系用乙酸乙酯提取。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(65.7mg)。
IR(KBr，cm-1)1733，1627，1390，1201
按照与参比实施例44类似的方法获得下列化合物。
2-{(2RS)-5-乙基-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-2)
2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-5-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-3)
mp 107.5-111.0℃
IR(膜，cm-1)1749，1627，1185，757
2-{(2RS)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-4)
mp 139.5-146.0℃
IR(KBr，cm-1)3279，1752，1724，1673，1605，1507
2-{(2RS)-2-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-5)
IR(膜，cm-1)3440，1732，1609，1510
2-{(2RS)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-3-酮}乙酸(参比物号44-6)
mp 72.0-80.5℃
IR(膜，cm-1)1735，1629，1434，1402，1199
2-{(2RS)-2-乙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-7)
IR(膜，cm-1)1731，1662，1393，1355
2-{(2RS)-3-氧-2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-8)
2-{(2RS)-2-(甲氧基乙基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙酸(参比物号44-9)
IR(膜，cm-1)3422，1729，1642，1397，1217
(2RS)-2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}丙酸(参比物号44-10)
(2RS)-2-{(2RS)-3，4-二氢-2-异丙基-3-氧-2H-1，4-噻嗪-4-基}丁酸(参比物号44-11)
(2RS)-2-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}-3-苯基丙酸(参比物号44-12)
参比实施例45
DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-1)
将甲醇(50ml)冷却至-15℃，然后向甲醇中逐滴加入亚硫酰氯(21.2g)并将该溶液搅拌20分钟。向该溶液中加入缬氨酸并将该混合物搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应混合物并向所得残余物中加入***以沉淀结晶。过滤出沉淀的结晶而得到标题的参比物(8.68g)。
DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-2)
mp 162.5-166.0℃
[α]D 21-24.0°(c＝2.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3463，2975，1981，1740，1595，1508
按照与参比实施例45类似的方法获得下列化合物。
L-缬氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-3)
甘氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-4)
2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(参比物号45-5)
mp 186.0-186.5℃
IR(KBr，cm-1)2960，1748，1596，1522，1468，1438
(2RS)-2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(参比物号45-6)
mp 148.0-149.1℃
IR(KBr，cm-1)2958，1748，1591，1522，1455
DL-异亮氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-7)
IR(KBr，cm-1)3416，1745，1595，1510，1442
DL-亮氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-8)
mp 136.5-138.9℃
IR(KBr，cm-1)2960，1756，1517，1232
DL-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-9)
mp 150.0-157.0℃
IR(KBr，cm-1)1740，1590，1522，1442
DL-苏氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-10)
IR(KBr，cm-1)3441，2633，1752，1594，1509
(2RS)-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯盐酸盐(参比物号45-11)
mp 138.2-139.4℃
IR(KBr，cm-1)2935，1747，1587，1519，1477，1441
DL-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(参比物号45-12)
IR(KBr，cm-1)1744，1581，1514，1494，1460，1430
参比实施例46
(2RS)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异戊酸甲酯(参比物号46-1)
将二异丙基乙胺(7.66ml)和2-溴乙酰苯(4.2g)加入到DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(3.36g，参比物号45-1)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的混悬液中并将该混合物回流4天。使该反应混合物稳定在室温下、向该混合物中加入***并用0.1N盐酸提取整个体系。向该提取物中加入碳酸氢钠以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩有机层而得到标题的参比物(4.92g)。
mp 32.5-50.8℃
IR(KBr，cm-1)3334，2964，2614，1730，1687，1598，1448
按照与参比实施例46类似的方法获得下列化合物。
(2R)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异戊酸甲酯(参比物号46-2)
mp 41.5-46.0℃
[α]D 20+33.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3333，3085，3029，3000，2971，2954，1727，1685，1596
(2S)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异戊酸甲酯(参比物号46-3)
mp 44.0-48.5℃
IR(KBr，cm-1)3436，3333，2954，1727，1685，1596，1580，1468，1449
2-(2-氧-2-苯乙基)氨基乙酸乙酯(参比物号46-4)
2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异丁酸甲酯(参比物号46-5)
mp 51.0-61.0℃
IR(KBr，cm-1)3327，1725，1683，1593，1450
(2RS)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基丁酸甲酯(参比物号46-6)
IR(KBr，cm-1)3333，1736，1690，1598，1550，1447
(2RS，3RS)-3-甲基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基戊酸甲酯(参比物号46-7)
IR(膜，cm-1)3330，1736，1691，1597，1580，1546，1529，1502
(2RS)-4-甲基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基戊酸甲酯(参比物号46-8)
IR(KBr，cm-1)3323，1730，1684，1453
(2RS)-2-环己基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基乙酸甲酯(参比物号46-9)
IR(膜，cm-1)3323，1727，1687，1597，1581，1495，1450
(2RS，3RS)-3-羟基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基丁酸甲酯(参比物号46-10)
mp 76.0-78.5℃
IR(KBr，cm-1)3067，1737，1604，1449
(2RS)-3-甲氧基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基丙酸甲酯(参比物号46-11)
IR(KBr，cm-1)3345，3061，1740，1691，1598，1581，1449
(2RS)-4-甲氧基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基丁酸乙酯(参比物号46-12)
IR(膜，cm-1)3322，1735，1688，1598，1580，1528，1448
(2RS)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基-2-苯基乙酸甲酯(参比物号46-13)
mp 45.0-54.0℃
IR(KBr，cm-1)3332，3083，3023，1741，1686，1597，1580，1447
(2RS)-2-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基}氨基-异戊酸甲酯(参比物号46-14)
mp 103.0-104.3℃
IR(KBr，cm-1)3332，2961，2842，1726，1677，1585，1511，1467
(2RS)-2-{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}氨基异戊酸甲酯(参比物号46-15)
IR(膜，cm-1)3338，2960，2840，1732，1679，1595，1516，1514
(2RS)-2-{2-(3-甲氧基苯基)-2-氧乙基}氨基异戊酸甲酯(参比物号46-16)
(2R)-2-{2-(3-甲氧基苯基)-2-氧乙基}氨基异戊酸甲酯(参比物号46-17)
参比实施例47
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-1)
将吡啶(10.7ml)加入到(2RS)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异戊酸甲酯(16.5g，参比物号46-1)溶于二氯甲烷(70ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却并向该混合物中加入乙酰氯(7.06ml)。然后使温度升至室温并将整个体系搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应混合物并用乙酸乙酯稀释所得的残余物。将稀释的溶液用盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤并用硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩所稀释的溶液并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(18.6g)。
mp 85.5-86.0℃
IR(KBr，cm-1)1729，1697，1640
按照与参比实施例47类似的方法获得下列化合物。
(2R)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-2)
[α]D 20+70.7°(c＝1.1，甲醇)
IR(膜，cm-1)3454，2965，2875，1738，1702，1653，1598，1449
(2S)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-3)
[α]D 20-74.5°(c＝0.99，甲醇)
IR(膜，cm-1)3460，2964，2875，1739，1701，1653，1598，1581，1449
2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基乙酸乙酯(参比物号47-4)
2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异丁酸甲酯(参比物号47-5)
IR(膜，cm-1)1736，1698，1649，1596，1580
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基丁酸甲酯(参比物号47-6)
IR(膜，cm-1)1737，1702，1654，1597，1580，1449
(2RS，3RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-3-甲基戊酸甲酯(参比物号47-7)
IR(膜，cm-1)1739，1702，1657，1598，1581
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-4-甲基戊酸甲酯(参比物号47-8)
mp 66.6-68.3℃
IR(膜，cm-1)1729，1702，1635，1582，1471，1452
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-2-环己基乙酸甲酯(参比物号47-9)
IR(膜，cm-1)3006，1734，1702，1654，1598，1581
(2RS，3RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁酸甲酯(参比物号47-10)
IR(膜，cm-1)3062，1745，1705，1660，1598，1581
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-3-甲氧基丙酸甲酯(参比物号47-11)
IR(膜，cm-1)1745，1699，1655，1598，1449
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-4-甲氧基丁酸甲酯(参比物号47-12)
IR(膜，cm-1)1736，1702，1658，1597，1580
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-2-苯基乙酸甲酯(参比物号47-13)
mp 133.5-136.0℃
IR(KBr，cm-1)3037，3008，1742，1685，1645，1598，1580
(2RS)-2-{N-异丁酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-14)
IR(膜，cm-1)1737，1702，1654，1470
(2R)-2-{N-异丁酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-15)
[α]D 20+59.1°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)1732，1697，1648，1450
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-新戊酰基}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-16)
(2RS)-2-{N-环己基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-17)
IR(膜，cm-1)2931，2854，1737，1701，1648，1598，1449
(2R)-2-{N-甲氧基乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-18)
[α]D 20+53.1°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)2963，2876，2825，1738，1700，1666，1448
(2RS)-2-{N-苯甲酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-19)
[α]D 20+88.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)2963，1739，1702，1645，1599，1580，1493，1448
(2RS)-2-{N-(4-氯苯甲酰基)-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-20)
IR(KBr，cm-1)1740，1701，1646，1597
(2RS)-2-{N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-21)
IR(膜，cm-1)1740，1707
(2RS)-2-{N-(4-硝基苯甲酰基)-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-22)
mp 117℃
IR(KBr，cm-1)1743，1711，1657，1600，1531
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-乙酰基-(3-苯基丙酰基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-23)
IR(膜，cm-1)3379，3061，3027，2963，2874，1738，1701，1656，1449
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-苯氧基乙酰基}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-24)
mp 100.0-109.5℃
IR(KBr，cm-1)3375，3056，2958，2875，1729，1696，1660，1591，1496
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(2-吡啶基羰基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-25)
IR(膜，cm-1)1737，1701，1646，1449
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(3-吡啶基羰基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-26)
IR(膜，cm-1)2964，2875，1740，1701，1645，1590
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(4-吡啶基羰基)}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-27)
IR(膜，cm-1)2965，2875，1741，1703，1650，1597，1582
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-苯基磺酰基}氨基-异戊酸甲酯(参比物号47-28)
IR(膜，cm-1)1740，1707
(2RS)-2-[N-乙酰基-N-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-29)
IR(膜，cm-1)2964，2840，1739，1696，1652，1586，1540，1506，1456
(2RS)-2-[N-苯甲酰基-N-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-30)
IR(KBr，cm-1)2964，2840，2645，1742，1696，1642，1586，1540，1506
(2RS)-2-[N-甲氧基乙酰基-N-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-31)
IR(膜，cm-1)2962，2829，1740，1692，1664，1586，1506，1453
(2RS)-2-[N-乙酰基-N-{2-氧-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-32)
IR(膜，cm-1)2964，2875，2841，1738，1691，1650，1596，1547，1517
(2RS)-2-[N-苯甲酰基-N-{2-氧-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-33)
IR(膜，cm-1)3011，2964，2874，2840，1739，1689，1644，1596，1515
(2RS)-2-[N-{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}-N-甲氧基乙酰基]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-34)
IR(膜，cm-1)2962，2839，1738，1688，1596，1553，1516，1454
(2RS)-2-[N-苯甲酰基-N-{2-(3-甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-35)
(2RS)-2-{N-甲氧基乙酰基-N-(2-氧-2-苯基乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-36)
(2RS)-2-{N-苯甲酰基-N-(2-氧-2-苯基乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-37)
(2R)-2-{N-(2-氧-2-苯基乙基)-N-(2-吡啶基羰基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-38)
(2R)-2-{N-(2-氧-2-苯基乙基)-N-(3-吡啶基羰基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-39)
(2R)-2-{N-(2-氧-2-苯基乙基)-N-(4-吡啶基羰基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号47-40)
(2R)-2-[N-乙酰基-N-{2-(3-甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酸甲酯(参比物号47-41)
参比实施例48
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-1)
将(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(1.0g，参比物号47-1)溶于甲醇(5ml)所得到的溶液用氨气饱和且然后将该溶液密封并搅拌6天。在减压条件下浓缩该反应溶液并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(926mg)。
IR(膜，cm-1)3121，1659，1448，1297
按照与参比实施例48类似的方法获得下列化合物。
(2R)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-2)
[α]D 20+3.1°(c＝1.1，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3215，2965，2874，1668，1449
(2S)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-3)
[α]D 20-3.0°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3233，2964，2874，1670，1449
2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基乙酰胺(参比物号48-4)
2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异丁酰胺(参比物号48-5)
IR(膜，cm-1)3208，1682，1597，1449
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基丁酰胺(参比物号48-6)
IR(膜，cm-1)3242，1663，1449
(2RS，3RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-3-甲基-戊酰胺(参比物号48-7)
IR(膜，cm-1)3208，1659，1449
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-4-甲基-戊酰胺(参比物号48-8)
mp 166.7-170.7℃
IR(KBr，cm-1)3320，3284，1661，1630，1467，1423
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-2-环己基乙酰胺(参比物号48-9)
mp 175.0-192.3℃
IR(KBr，cm-1)3271，3060，3020，1656，1640，1467
(2RS，3RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丁酰胺(参比物号48-10)
IR(膜，cm-1)3197，3089，1674，1435
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-3-甲氧基丙酰胺(参比物号48-11)
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-4-甲氧基丁酰胺(参比物号48-12)
IR(膜，cm-1)3246，1666，1448
(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基-2-苯基乙酰胺(参比物号48-13)
mp 174.5-176.5℃
IR(KBr，cm-1)3276，3016，1660，1642，1602，1497
(2RS)-2-{N-甲酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-14)
IR(膜，cm-1)3212，2964，1666，1449
(2RS)-2-{N-异丁酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-15)
(2R)-2-{N-异丁酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-16)
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-新戊酰基}氨基异戊酰胺(参比物号48-17)
IR(膜，cm-1)3338，2965，2875，1668，1650，1643，1633，1469
(2RS)-2-{N-环己基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-18)
IR(膜，cm-1)3260，2931，2854，1664，1449
(2RS)-2-{N-甲氧基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-19)
mp 133.5-136.0℃
IR(KBr，cm-1)3233，2961，1690，1653，1471
(2RS)-2-{N-乙氧基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-20)
IR(膜，cm-1)3345，2965，1681，1448
(2R)-2-{N-甲氧基乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-21)
[α]D 20-0.8°(c＝0.52，甲醇)
IR(膜，cm-1)3270，2963，2825，1666，1449
(2R)-2-{N-苯甲酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-22)
[α]D 20+12.1°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3349，2964，1667，1494，1448
(2RS)-2-{N-(4-氯苯甲酰基)-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-23)
(2RS)-2-{N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-24)
(2RS)-2-{N-(4-硝基苯甲酰基)-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-25)
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(4-苯基丙酰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-26)
IR(膜，cm-1)3338，3062，3027，2963，2874，1662，1496，1450
(2RS)-2-{N-苯甲酰氧基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-27)
IR(膜，cm-1)3341，2964，1679，1450
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-苯氧基乙酰基}氨基异戊酰胺(参比物号48-28)
IR(膜，cm-1)3339，3064，3012，2965，2874，1666，1599，1496，1449
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(2-噻吩基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-29)
mp 137.0-138.5℃
IR(KBr，cm-1)3266，2964，1662，1616，1522，1448
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(2-吡啶基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-30)
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(3-吡啶基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-31)
IR(膜，cm-1)3209，2964，1646
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(4-吡啶基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-32)
IR(膜，cm-1)3204，1650，1552，1494，1448
(2RS)-2-{N-甲磺酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-33)
IR(膜，cm-1)3212，1659，1448，1292
(2RS)-2-{N-苯磺酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-34)
(2RS)-2-[N-乙酰基-N-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基}]氨基异戊酰胺(参比物号48-35)
IR(膜，cm-1)3305，2965，2837，1667，1591，1506，1463
(2RS)-2-[N-苯甲酰基-N-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基}]氨基异戊酰胺(参比物号48-36)
IR(膜，cm-1)3304，3010，2964，2837，1672，1650，1594，1552，1504，1454
(2RS)-2-[N-甲氧基乙酰基-N-{2-氧-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基}]氨基异戊酰胺(参比物号48-37)
IR(膜，cm-1)3304，2964，2830，1666，1591，1552，1504，1462
(2RS)-2-[N-甲氧基乙酰基-N-{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酰胺(参比物号48-38)
IR(膜，cm-1)3325，2964，2839，1684，1636，1596，1516，1464
(2RS)-2-[N-苯甲酰基-N-{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酰胺(参比物号48-39)
IR(膜，cm-1)3325，3010，2963，2838，1676，1636，1600，1516，1448
(2RS)-2-[N-{2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧乙基}-N-甲氧基乙酰基]氨基异戊酰胺(参比物号48-40)
IR(膜，cm-1)3326，2964，2936，2836，1670，1596，1516，1464
(2RS)-2-[N-苯甲酰基-N-{2-(3-甲氧基苯基)-2-氧乙基}]氨基异戊酰胺(参比物号48-41)
(2RS)-2-{N-甲氧基乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-42)
(2RS)-2-{N-苯甲酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-43)
(2R)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(2-吡啶基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-44)
(2R)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(3-吡啶基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-45)
(2R)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(4-吡啶基羰基)}氨基异戊酰胺(参比物号48-46)
IR(膜，cm-1)3204，1650，1552，1494，1448
(2R)-2-[N-乙酰基-N-{2-(3-甲氧基苯基)-2-氧乙基})]氨基异戊酰胺(参比物号48-47)
参比实施例49
(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-1)
将对甲苯磺酸一水合物(催化量)加入到(2RS)-2-{N-乙酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酰胺(900mg，参比物号48-1)溶于甲苯(15ml)所得到的溶液中并将该混合物回流过夜。使该反应混合物稳定在室温下、用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(757mg)。
mp 181.5-185.0℃
IR(KBr，cm-1)3231，1698，1626，1503
按照与参比实施例49类似的方法获得下列化合物。
(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-2)
mp 152.0-157.5℃
[α]D 20-483.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3184，3085，2971，2931，1957，1887，1694，1644，1468
(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-3)mp 151.5-155.5℃
[α]D 20+470.2°(c＝0.99，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3186，3082，2971，2932，1959，1887，1696，1644，1468，1444
4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-4)
4-乙酰基-3，3-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-5)
mp 160.0-195.0℃
IR(KBr，cm-1)3190，3088，1694，1674，1509，1478，1460，1445
(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-6)
mp 181.0-185.0℃
IR(KBr，cm-1)3184，3088，1874，1652，1446
(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-7)
mp 176.0-177.0℃
IR(KBr，cm-1)3200，3088，1686，1648，1452
(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-8)
mp 165.0-173.5℃
IR(KBr，cm-1)3196，3088，1689，1674，1649，1470
(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-9)
mp 226.5-228.5℃
IR(KBr，cm-1)3195，3088，1679，1647，1504，1470，1449
(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-10)
IR(膜，cm-1)3222，3109，1683，1463，1446
(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-11)
IR(膜，cm-1)3230，3110，1684，1654，1558，1540，1447
(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-12)
IR(膜，cm-1)3223，3109，1682，1651，1446
(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-13)
mp 180℃
IR(KBr，cm-1)3196，3095，1683，1668，1656，1467，1448
(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-14)
IR(膜，cm-1)3229，3102，2967，1680，1643
(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-15)
IR(KBr，cm-1)3219，3112，1680，1642，1468
(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-16)
[α]D 20-401.6°(c＝0.51，甲醇)
IR(膜，cm-1)3218，3104，1682，1467，1446
(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-17)
mp 158.3-167.3℃
IR(KBr，cm-1)3191，3087，2970，2932，1679，1639，1473
(3RS)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-18)
mp 209.1-211.4℃
IR(KBr，cm-1)3212，3110，2924，2859，1676，1643，1601，1473，1446
(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-19)
mp 117.5-127.5℃
IR(KBr，cm-1)3188，2962，1725，1670，1443
(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-20)
mp 106.5-108.5℃
IR(KBr，cm-1)3192，3088，2961，2933，1719，1673，1479
(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-21)
[α]D 20-379.3°(c＝1.3，甲醇)
IR(膜，cm-1)3230，3109，2965，2932，2823，1686，1655，1601，1465，1447
(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-22)
[α]D 20-430.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3216，3102，2966，1683，1642，1600，1578，1464，1447
(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-23)
mp 175.0-186.0℃
IR(KBr，cm-1)3852，1680，1646，1590
(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-24)
mp 202.1-206.6℃
IR(KBr，cm-1)3855，1676，1643，1601
(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-25)
mp 216.4-221.0℃
IR(KBr，cm-1)1683，1627，1603，1522
(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-26)
IR(膜，cm-1)3219，3103，3026，2964，1932，1684，1651，1602
(3RS)-4-苯甲酰氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-27)
mp 122.0-124.0℃
IR(KBr，cm-1)3218，3104，2961，1679，1498
(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-28)
mp 166.2-171.1℃
IR(KBr，cm-1)3204，3101，2963，1684，1652，1596，1494
(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-29)
mp 139.5-155.0℃
IR(KBr，cm-1)3211，1674，1636
(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-30)
mp 195.0-196.0℃
IR(KBr，cm-1)3300-2000，1697，1643
(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-31)
mp 170℃
IR(KBr，cm-1)3210，3104，2985，2936，1738，1679，1644，1586，1503，1464
(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-32)
mp 199.0-202.5℃
IR(KBr，cm-1)3230，3109，3050，2971，1684，1645，1597，1552，1496，1460
(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-33)
(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-34)
(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-35)
mp 197.4-200.4℃
IR(KBr，cm-1)3227，3110，2965，2829，1678，1652，1585，1516，1466
(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-36)
IR(膜，cm-1)3219，3102，3011，2965，2936，2840，1683，1644，1583，1514，1466
(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-37)
mp 146.6-149.7℃
IR(KBr，cm-1)3208，3094，2971，2874，2824，1700，1678，1662，1583，1512，1467
(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-38)
IR(膜，cm-1)3221，3105，3011，2965，2935，2838，1683，1650，1522，1466
(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-39)
mp 135.0℃
IR(KBr，cm-1)3228，3109，2963，2872，1679，1643，1599，1534，1490，1466，1442
(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-40)
mp 137.0-140.2℃
IR(KBr，cm-1)3209，3096，2963，2831，1674，1648，1586，1526，1470
(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-41)
(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-42)
(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-43)
(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-44)
(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-45)
(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-46)
(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪(参比物号49-47)
参比实施例50
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-1)
在冰冷却的条件下将60％氢化钠(27.9mg)加入到(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪(150mg，参比物号49-1)溶于四氢呋喃(1ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入溴乙酸乙酯(77μl)，然后使温度升至室温并将整个体系搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并向其中加入氯化铵水溶液。将稀释的溶液用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩所稀释的溶液并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(195mg)。
mp 96.0-98.0℃
IR(KBr，cm-1)1751，1686，1666，1645，1576
按照与参比实施例50类似的方法获得下列化合物。
{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-2) mp 115.7-118.0℃
[α]D 20-186.0°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3083，2966，2905，2877，1753，1688，1666，1643
{(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-3)mp 114.5-117.5℃
[α]D 20+181.7°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3083，2966，2905，2877，1753，1689，1668，1644
(4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)乙酸甲酯(参比物号50-4)
IR(KBr，cm-1)1751，1680
(4-乙酰基-3，3-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)乙酸乙酯(参比物号50-5)
IR(膜，cm-1)1749，1681，1549，1446
{(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-6)
mp 126.0-128.0℃
IR(KBr，cm-1)1745，1733，1669，1687，1648，1574，1480
[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸乙酯(参比物50-7)
IR(膜，cm-1)1749，1682，1446
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-8)
mp 127.5-134.0℃
IR(KBr，cm-1)3105，1745，1684，1668，1647，1401
{(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-9)
mp 121.0-123.0℃
IR(膜，cm-1)3082，1751，1685，1666，1644，1448
[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸乙酯(参比物号50-10)
IR(KBr，cm-1)1750，1691，1472
{(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-11)
IR(膜，cm-1)1749，1684，1446
{(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-12)
IR(膜，cm-1)1748，1682，1446
{(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-13)
mp 144.7-147.9℃
IR(膜，cm-1)3086，3054，1740，1694，1678，1650，1446
{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-14)
IR(膜，cm-1)2966，1748，1690，1467，1446
{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-15)
IR(膜，cm-1)1755，1685，1652
{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-16)mp 69.5-74.0℃
[α]D 20-165.5°(c＝0.52，甲醇)
IR(KBr，cm-1)1755，1684，1455
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-17)
IR(膜，cm-1 2968，2935，2874，1751，1691，1667，1642
{(3RS)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-18)
mp 125.6-128.6℃
IR(KBr，cm-1)2934，2861，1749，1686，1667，1645，1470，1450
{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-19)
IR(膜，cm-1)2960，1755，1720，1692，1445
{(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-20)
IR(膜，cm-1)2964，1755，1714，1693
{(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-}乙酸乙酯(参比物号50-21)
[α]D 20-150.1°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)2965，2824，1749，1690，1657
{(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-22)mp 110.0-116.8℃
[α]D 20-211.5°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3108，3059，3030，2968，1747，1672，1647，1600，1579，1492
{(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-23)
mp 125.5-128.0℃
IR(KBr，cm-1)1753，1685，1636，1590
{(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-24)
mp 179.6-185.8℃
IR(KBr，cm-1)1744，1683，1651，1630，1607
{(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-25)
mp 162.0-165.5℃
IR(KBr，cm-1)1760，1688，1638，1600，1524
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-26)
mp 131.7-134.0℃
IR(KBr，cm-1)3086，3032，2967，2941，1745，1669，1645，1600，1577
{(3RS)-4-苯甲酰氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-27)
IR(膜，cm-1)3032，2963，1755，1714，1692，1446
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-28)
mp 133.8-137.3℃
IR(KBr，cm-1)3058，2978，1759，1680，1598，1497
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-29)
IR(膜，cm-1)2962，1752，1690，1630，1516
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-30)
IR(膜，cm-1)1753，1688，1600
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸叔丁酯(参比物号50-31)
IR(膜，cm-1)2972，2934，2875，1741，1690，1671，1648，1588，1467，1446
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸叔丁酯(参比物号50-32)
IR(膜，cm-1)2971，1741，1688，1651，1596，1550，1447
{(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-33)
IR(膜，cm-1)2967，2934，2875，1747，1690，1492，1467
{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号50-34)
IR(膜，cm-1)3062，2968，2875，1749，1691，1468，1449
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-35)
mp 129.8-134.2℃
IR(KBr，cm-1)3083，2962，2887，2838，1738，1692，1668，1587，1509，1458
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-36)
mp 161.0-165.4℃
IR(KBr，cm-1)3097，2981，2957，2826，1749，1670，1648，1586，1559，1540，1508，1490，1458
{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-37)
IR(膜，cm-1)2964，2828，1748，1691，1582，1540，1507，1464
{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-38)
IR(膜，cm-1)2965，2937，2838，1748，1682，1653，1603，1582，1517，1465
{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-39)mp 147.7-149.8℃
IR(KBr，cm-1)3086，2965，2938，2874，2842，1746，1669，1648，1602，1583，1519，1493，1465，1449
{(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-40)
IR(膜，cm-1)2964，2936，2837，1747，1689，1657，1603，1582，1547，1517，1466
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-41)
IR(KBr，cm-1)3083，3057，2962，1755，1667，1643，1600，1496，1226
{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-42)
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-43)
mp 123.0-124.0℃
IR(KBr，cm-1)3103，3059，2957，2890，2870，1752，1672，1645，1492
{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸叔丁酯(参比物号50-44)
mp 113.9-117.0℃
IR(KBr，cm-1)2971，2930，1753，1691，1669，1640，1439
{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸叔丁酯(参比物号50-45)
IR(膜，cm-1)2972，2930，1742，1690，1674，1649，1387，1230，1155，756，702
{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸叔丁酯(参比物号50-46)
IR(膜，cm-1)1741，1690，1388，1230，1155，756
{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号50-47)
[α]D 20-173.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)1752，1684，1599，1579
参比实施例51
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-1)
将4N氢氧化锂溶液(0.4ml)加入到{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(185mg，参比物号50-1)溶于乙醇(5ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌35分钟。向该反应混合物中加入1N盐酸酸化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(167mg)。
IR(膜，cmU)3400-2000，1743，1691，1640，1495，1446
按照与参比实施例51类似的方法获得下列化合物。
{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-2)
[α]D 20+186.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3450，2968，1725，1681，1617
{(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-3)
[α]D 20-178.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)2966，2606，1742，1683，1467，1447
(4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)乙酸(参比物号51-4)
mp 210℃
IR(KBr，cm-1)3250-2500，1739，1684，1665，1614
(4-乙酰基-3，3-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)乙酸(参比物号51-5)
IR(膜，cm-1)3016，1676，1558，1385
{(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-6)
mp 203.5-206.0℃
IR(KBr，cm-1)1748，1674，1624，1450
[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸(参比物51-7)
IR(KBr，cm-1)1742，1683，1395
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-8)
IR(膜，cm-1)1742，1687，1393
{(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-9)
IR(KBr，cm-1)1743，1688，1448
[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸(参比物号51-10)
mp 92.0-101.0℃
IR(KBr，cm-1)1745，1677，1628，1404
{(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-11)
IR(膜，cm-1)3015，1741，1686，1657，1492，1447
{(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-12)
mp 107.5-118.0℃
IR(KBr，cm-1)1740，1684，1646，1497，1487
{(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号51-13)
IR(膜，cm-1)3022，1738，1682，1495，1447
{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-14)
IR(KBr，cm-1)3500-2500，1748，1690，1470，1448
{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-15)
[α]D 20-158.8°(c＝0.53，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3500-2800，1744，1687
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号51-16)
IR(膜，cm-1)2968，1745，1690，1664，1446
{(3RS)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-17)
IR(膜，cm-1)3410，2933，2856，1685，1674，1646，1558，1540，1506，1496，1447
{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-18)
mp 159.0-162.0℃
IR(KBr，cm-1)2969，1745，1710，1616，1448
{(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号51-19)
mp 172.3-174.5℃
IR(KBr，cm-1)2983，2938，1751，1711，1661，1629
{(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-20)
[α]D 20-95.8°(c＝0.99，甲醇)
IR(膜，cm-1)3500，2966，1742，1686，1653，1447
{(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-21)
[α]D 20-221.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3087，2960，1746，1670，1605，1572，1492，1448
{(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-22)
mp 181.5-183.5℃
IR(KBr，cm-1)3150，1751，1692，1668，1626
{(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-23)
mp 186.5-188.0℃
IR(KBr，cm-1)3500-2200，1737，1688，1611
{(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-24)
mp 186.5-188.0℃
IR(膜，cm-1)3500-2200，1737，1688，1611
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-25)
IR(膜，cm-1)2963，1742，1685，1549，1448
{(3RS)-4-苯甲酰氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-26)
mp 182.0-192.0℃
IR(KBr，cm-1)2966，2725，1754，1713，1625，1448
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-27)
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-28)
IR(膜，cm-1)2966，1745，1692，1632，1516，1446
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-29)
IR(膜，cm-1)3500-2200，1734，1684
{(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(参比物号51-30)
IR(膜，cm-1)3400-2750，1748，1660，1636，1447
{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸甲酯(参比物号51-31)
IR(膜，cm-1)3400-2750，1748，1660，1636，1447
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-32)
IR(膜，cm-1)2966，1688，1583，1507，1463
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-33)
mp 240.0℃
IR(KBr，cm-1)3515，2969，1664，1585，1508，1465
{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-34)
IR(膜，cm-1)2968，2831，1688，1649，1584，1503，1464
{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-35)
IR(膜，cm-1)3019，2967，1736，1686，1649，1632，1517，1465
{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-36)
IR(膜，cm-1)3018，2965，2840，1742，1689，1666，1644，1601，1578，1517，1464，1447
{(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-37)
IR(膜，cm-1)2966，2838，1739，1687，1652，1605，1584，1517，1465
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-38)
{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-39)
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-40)
{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-41)
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号51-42)
参比实施例52
DL-N-叔丁氧基羰基苯基甘氨酸(参比物号52-1)
将三乙胺(14.4ml)和水(50ml)加入到DL-苯丙氨酸(15.1g)溶于四氢呋喃(100ml)所得到的混悬液中。向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入***并用饱和碳酸氢钠水溶液提取整个体系。向该提取物中加入10％柠檬酸水溶液以酸化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(25g)。
IR(膜，cm-1)3300，1720，1657，1497，1455
参比实施例53
DL-N-叔丁氧基羰基环己基甘氨酸(参比物号53-1)
在氮气环境中将5％铑/氧化铝(3.00g)加入到DL-N-丁氧基羰基苯基甘氨酸溶于乙醇(80ml)所得到的溶液中。将所述气体用加压氢气(4.0kgf/cm2)取代并搅拌10天。过滤出5％铑/氧化铝。在减压条件下浓缩滤液并通过硅胶柱层析纯化残余物而得到标题的参比物(25.0g)。
参比实施例54
(2RS)-2-氨基-4-甲氧基丁酸乙酯盐酸盐(参比物号54-1)
在冰冷却的条件下将氢化钠(1.8g)加入到N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯溶于四氢呋喃所得到的溶液中，然后使温度升至室温并将该混合物搅拌1小时。将2-溴乙基甲基醚(4.22ml)加入到该混合物中并将整个体系回流过夜。将该反应混合物冷却至室温、向其中加入0.1N盐酸并将整个体系搅拌4小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并将整个体系用0.1N盐酸提取。将该提取物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物、向所得残余物中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液并在减压条件下浓缩整个体系而得到标题的参比物(2.67g)。
IR(膜，cm-1)3418，1746，1595，1504
参比实施例55
(2RS，3RS)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基丁酸甲酯(参比物号55-1)
将二异丙基乙胺(3.1ml)加入到(2RS，3RS)-3-羟基-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基丁酸甲酯(参比物号46-10)溶于二氯甲烷(35ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却并向该混合物中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4.06ml)。然后使温度升至室温并将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入***并将整个体系用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤且用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(4.21g)。
IR(膜，cm-1)3342，3062，1742，1693，1598，1580
参比实施例56
(2RS)-2-{N-甲酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号56-1)
在冰冷却的条件下将甲酸(0.46ml)加入到1，1’-草酰基二咪唑溶于乙腈所得到的混悬液中并将该混合物搅拌5分钟。使温度升至室温并将该混合物搅拌15分钟。然后向该混合物中加入(2RS)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异戊酸甲酯(3.00g，参比物号46-1)并将整个体系搅拌2小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并用乙酸乙酯稀释所得的残余物。将所稀释的溶液用水、0.1N盐酸和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该溶液并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(2.60g)。
IR(膜，cm-1)2965，2875，1740，1703，1677，1598，1582，1449
参比实施例57
(2RS)-2-{N-甲氧基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号57-1)
将水(4ml)和碳酸钠(1.87ml)加入到(2RS)-2-(2-氧-2-苯乙基)氨基异戊酸甲酯(2.0g，参比物号46-1)溶于乙酸乙酯(20ml)所得到的溶液中。向该混合物中加入氯甲酸甲酯(1.12ml)并将整个体系搅拌1天。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并将整个体系用水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(2.45g)。
IR(膜，cm-1)2960，1739，1710，1452
按照与参比实施例57类似的方法获得下列化合物。
(2RS)-2-{N-乙氧基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号57-2)
IR(膜，cm-1)2965，1739，1708，1598，1448
(2RS)-2-{N-苄氧基羰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号57-3)
IR(膜，cm-1)2963，1736，1702，1598，1449
(2RS)-2-{N-(2-氧-2-苯乙基)-N-(2-噻吩基羰基)}-氨基异戊酸甲酯(参比物号57-4)
IR(膜，cm-1)2963，1738，1702，1628，1521
参比实施例58
(2RS)-2-(N-甲磺酰基)氨基异戊酸甲酯(参比物号58-1)
将三乙胺(6.7ml)加入到DL-缬氨酸甲酯盐酸盐(3.35g，参比物号45-1)溶于二氯甲烷(70ml)所得到的溶液中。将该混合物中用冰冷却、向该混合物中加入甲磺酰氯(1.9ml)并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并将整个体系用0.1N盐酸和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(4.00g)。
IR(膜，cm-1)3287，3024，2967，2877，1793
参比实施例59
(2RS)-2-{N-甲磺酰基-N-(2-氧-2-苯乙基)}氨基异戊酸甲酯(参比物号59-1)
在冰冷却的条件下将氢化钠(574mg)加入到(2RS)-2-(N-甲磺酰基)氨基异戊酸甲酯(2.5g，参比物号58-1)溶于二甲基甲酰胺(30ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。向该混合物中加入苯甲酰甲基溴并在70℃下将整个体系搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温并向该反应混合物中加入乙酸乙酯。将整个体系用水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(3.00g)。
IR(膜，cm-1)2968，2877，1740，1703，1598，1581，1450
参比实施例60
{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号60-1)
将氢碳酸钾(983mg)和水(6ml)加入到{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸乙酯(1.96g，参比物号50-1)溶于乙醇(14ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌过夜。向该混合物中加入乙酸乙酯并将整个体系用水提取。向该提取物中加入10％柠檬酸水溶液以碱化该体系并再次用乙酸乙酯提取整个体系。将整个体系用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的参比物(0.90g)。
IR(膜，cm-1)2967，2608，1684，1447
参比实施例61
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号61-1)
将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(4.00ml)加入到{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸叔丁酯(300mg，参比物号50-31)并将该混合物搅拌4小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并用***/正己烷洗涤所得的残余物而得到标题的参比物(1.29g)。
mp 230-240℃
IR(KBr，cmU)3056，2965，2879，1682，1603，1543，1465，1448
按照与参比实施例61类似的方法获得下列化合物。
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号61-2)
IR(KBr，cm-1)3087，2965，2879，2726，1733，1678，1655，1599，1501，1447
{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号61-3)
{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号61-4)
参比实施例62
{(3R)-4-乙酰基-6-(3-羟基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号62-1)
将{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(1.5g，参比物号51-42)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液冷却至-78℃并向该溶液中加入三溴化硼(1.06g)。使温度升至室温，然后将该化合物搅拌3小时并向该反应混合物中加入二氯甲烷和冰冷的水。用乙酸乙酯提取整个体系并用饱和盐水洗涤提取物。用无水硫酸镁干燥该提取物并在减压条件下浓缩而得到标题的参比物(1.49g)。
[α]D 20-167.9°(c＝0.22，甲醇)
IR(膜，cm-1)3500-3000，1734，1651
按照与参比实施例62类似的方法获得下列化合物。
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三羟基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号62-2)
IR(膜，cm-1)3424，1643，1537
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三羟基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号62-3)
IR(KBr，cm-1)3454，1660，1605，1538，1495，1464
{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二羟基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号62-4)
IR(膜，cm-1)3425，1636，1522
参比实施例63
{(3R)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸苄酯(参比物号63-1)
将碳酸钾(920mg)和苄基溴(0.48ml)加入到{(3R)-4-乙酰基-6-(3-羟基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(221mg，参比物号62-1)溶于丙酮(10ml)所得到的溶液中。然后使温度升至50℃并将该化合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入1N盐酸以酸化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的参比物(276mg)。
[α]D 20-123.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)1748，1682
按照与参比实施例63类似的方法获得下列化合物。
[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3-氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸3-氯苄酯(参比物号63-2)
[α]D 20-113.9°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)1752，1682
[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3，5-二氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸3，5-二氯苄酯(参比物号63-3)
[α]D 20-101.9°(c＝0.51，甲醇)
IR(膜，cm-1)1755，1682，1652，1593，1570，1436，1386
参比实施例64
{(3R)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号64-1)
将4N氢氧化锂水溶液(1.5ml)加入到{(3R)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸苄酯(276mg，参比物号63-1)溶于乙醇(8ml)/***(2ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入6N盐酸以酸化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩而得到标题的参比物(215mg)。
IR(膜，cm-1)1740，1689
按照与参比实施例64类似的方法获得下列化合物。
[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3-氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸(参比物号64-2)
[α]D 20-127.6°(c＝0.95，甲醇)
IR(膜，cm-1)3500-3000，1740，1687
[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3，5-二氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]乙酸(参比物号64-3)
[α]D 20-123.1°(c＝0.48，甲醇)
IR(膜，cm-1)3500-2400，1739，1688，1389
参比实施例65
{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号65-1)
将乙酐(1.5ml)加入到{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三羟基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(630mg，参比物号62-2)溶于丙酮(10ml)所得到的混悬液中并将该混合物搅拌1周。在减压条件下浓缩该反应混合物而得到标题的参比物(790mg)。
IR(膜，cm-1)3023，2968，1779，1690，1501
按照与参比实施例65类似的方法获得下列化合物。
{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号65-2)
IR(KBr，cm-1)3024，2968，1775，1666，1578，1515，1494，1447
{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二乙酰氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(参比物号65-3)
实施例
下列实施例1-21表示合成“本发明公开内容”部分中具体描述的本发明合成中间体[II]或本发明化合物[I]的实施例。
实施例1
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-1)
将N-甲基吗啉(67μl)、1-羟基苯并***(103mg)和(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(144mg，参比化合物号4-1)加入到(2RS，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(144mg，参比物号4-1)加入到{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(160mg，参比物51-1)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却，向该混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(116mg)并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用0.1N氢氧化钠水溶液、饱和盐水、0.1N盐酸和饱和盐水依次洗涤整个体系且用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(259mg)。
IR(膜，cm-1)3328，1731，1680，1531，1447
按照与实施例1类似的方法获得下列化合物。
(2RS，3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-2)
[α]D 20-96.2°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3419，3062，3012，2978，1733，1673，1538，1496
(2RS，3S)-3-{(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-3)
[α]D 20+92.7°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3338，3011，2978，1735，1676，1539，1496，1467，1447
(2RS，3S)-3-{4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-4)
IR(膜，cm-1)3325，1732，1678
(2RS，3S)-3-{4-乙酰基-3，3，-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-5)
IR(膜，cm-1)3338，3062，1732，1679，1655，1531
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-6)
IR(膜，cm-1)3328，3061，1734，1676，1534，1469，1446
(2RS，3S)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-7)
IR(膜，cm-1)3339，1733，1678，1532，1447
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-8)
IR(膜，cm-1)3337 3062，1732，1680，1646，1535
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-9)
IR(膜，cm-1)3337，3061，3010，1733，1682，1539，1496，1447
(2RS，3S)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-10)
IR(膜，cm-1)3336，3061，1732，1681，1533，1446，1404
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-11)
IR(膜，cm-1)3324，1734，1677，1654，1530，1496，1447
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-12)
IR(膜，cm-1)3328，3060，1733，1680，1532
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-13)
IR(膜，cm-1)3328，3062，1729，1678，1530，1495，1447
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-14)
IR(膜，cm-1)3338，3061，2975，1733，1683，1537，1448
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-15)
IR(膜，cm-1)3338，1730，1682
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-16)
IR(膜，cm-1)3338，1732，1682，1537，1391，1227，1106
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-17)
IR(膜，cm-1)3341，3061，2974，2935，2875，1730，1682，1637，1532
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-18)
IR(膜，cm-1)3337，2933，2856，1730，1680，1644，1530，1496，1467，1447
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-19)
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-20)
IR(膜，cm-1)3348，2978，1714，1687，1529
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-21)
[α]D 20-88.4°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3324，3061，2978，2935，2825，1733，1680，1533，1448
(2RS，3S)-3-{(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-22)
[α]D 20-128.1°(c＝0.97，甲醇)
IR(膜，cm-1)3339，3061，2969，1732，1668，1640，1577，1537，1494，1447
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-23)
IR(膜，cm-1)3338，1732，1682，1596
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-24)
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-25)
IR(膜，cm-1)3852，1733，1684，1675，1602，1526
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-26)
IR(膜，cm-1)3319，3027，2967，1732，1687，1530，1496，1447
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苄氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-27)
IR(膜，cm-1)3350，3015，2967，1690，1528
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-28)
IR(膜，cm-1)3317，3061，3027，2974，2932，1730，1681，1650，1600，1496
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-29)
IR(膜，cm-1)3338，2971，1732，1685，1654，1634，1519
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-30)
IR(膜，cm-1)3336，1732，1680，1600，1530
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-31)
IR(膜，cm-1)3345，2977，1731，1681，1589，1531，1496，1448
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-32)
IR(膜，cm-1)3341，2977，1730，1680，1645，1599，1549，1495，1447
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-33)
IR(膜，cm-1)3365，3061，3026，2977，2934，2875，1730，1686，1602，1529
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-34)
IR(膜，cm-1)3358，3027，2978，2934，1727，1682，1525，1496，1467
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-35)
IR(膜，cm-1)3338，2969，2939，2838，1734，1681，1583，1507，1456
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-36)
IR(膜，cm-1)3338，2969，2835，1732，1684，1582，1507，1454
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-37)
IR(膜，cm-1)3339，2968，2938，2828，1734，1682，1583，1507，1456
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-38)
IR(膜，cm-1)3343，2968，2839，1732，1678，1516，1464
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-39)
IR(膜，cm-1)3345，3013，2967，2936，2838，1731，1684，1580，1517，1450
(2RS，3S)-3-{(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-40)
IR(膜，cm-1)3416，2967，2936，2838，1732，1678，1583，1517，1466
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-(3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-41)
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-42)
IR(膜，cm-1)3339，2981，2936，1781，1738，1680，1564，1530，1500
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-43)
IR(膜，cm-1)3350，2981，2937，1778，1732，1666，1538，1446
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二乙酰氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-44)
IR(膜，cm-1)3323，2979，1727，1668，1643，1578，1528
(2RS，3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-45)
(2RS，3S)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3-氯苄氧基)-苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-46)
IR(膜，cm-1)3838，1732，1677，1388
(2RS，3S)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3，5-二氯苄氧基)-苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号1-47)
IR(膜，cm-1)3338，1733，1680，1432，1388，1280，1213
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酸甲酯(化合物号1-48)
IR(膜，cm-1)3316，3062，3012，2964，1745，1682，1650，1532，1446，1388
(2S)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1，3-二苯基丙酮(化合物号1-49)
N1-甲氧基-(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酰胺(化合物号1-50)
IR(膜，cm-1)3280，1671
N1-甲氧基-N1-甲基-(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酰胺(化合物号1-51)
IR(膜，cm-1)3212，1674，1388
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-甲氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-吗啉代-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号1-52)
IR(膜，cm-1)3306，3060，3006，2965，2929，2861，1682，1644，1538
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-甲氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基-1-哌啶子基丙烷(化合物号1-53)
IR(膜，cm-1)3294，3004，2936，2857，1684，1628，1540，1496，1447，1388
(2S)-1-{(2S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基}-2-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号1-54)
IR(膜，cm-1)3306，1682，1630，1447，754
(2S)-1-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-{(3RS)-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号1-55)
IR(膜，cm-1)3306，3007，2973，2931，1682，1644，1447，1416，1367
实施例2
(3R)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-1)
将乙酐(2.0ml)加入到(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(220mg，化合物号1-1)溶于二甲亚砜(2.0ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入水并将整个体系搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水和碳酸氢钠以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(188mg)。
IR(膜，cm-1)3306，1725，1677，1525，1446
按照与实施例2类似的方法获得下列化合物。
(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-2)
[α]D 20-86.7°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3306，2978，2935，1725，1679，1529，1446
(3S)-3-{(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-3)
[α]D 20+86.5°(c＝0.99，甲醇)
IR(膜，cm-1)3306，2978，2935，1725，1679，1529，1446
(3S)-3-{4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-4)
IR(膜，cm-1)3854，1725，1679，1536
(3S)-3-(4-乙酰基-3，3，-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-5)
IR(膜，cm-1)3302，1731，1670，1539
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-6)
IR(膜，cm-1)3306，1726，1680，1649，1530，1446
(3S)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-7)
IR(膜，cm-1)3305，1726，1682，1540，1497，1447
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-8)
IR(膜，cm-1)3306，1743，1727，1681，1646，1528
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-9)
IR(膜，cm-1)3315，3061，1727，1679，1530，1448
(3S)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-10)
IR(膜，cm-1)3305，1725，1686，1524，1472，1446，1404
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-11)
IR(膜，cm-1)3296，2830，1723，1682，1651，1520，1496，1446
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-12)
IR(膜，cm-1)3308，1727，1680，1538，1448
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-13)
IR(膜，cm-1)3308，3061，3028，1725，1678，1526，1496，1448
(3S)-3-{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-14)
IR(膜，cm-1)3308，2975，1727，1682，1654，1538，1452
(3S)-3-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-15)
IR(膜，cm-1)3316，1725，1679，1529
(3S)-3-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-16)
IR(膜，cm-1)3324，1727，1682，1524，1390，1227
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-17)
IR(膜，cm-1)3306，2974，2874，1725，1690，1666，1641
(3S)-3-{(3RS)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-18)
IR(膜，cm-1)3316，2933，2857，1726，1678，1643，1527，1449
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-19)
IR(膜，cm-1)3334，2965，1720，1689，1528，1446
(3S)-3-{(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-20)
IR(膜，cm-1)3329，2979，1716，1687，1522
(3S)-3-{(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-21)
[α]D 20-80.2°(c＝0.53，甲醇)
IR(膜，cm-1)3306，2966，2934，1725，1683，1522
(3S)-3-{(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-22)
[α]D 20-113.6°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3314，3061，3027，1725，1689，1578，1528，1495，1447
(3S)-3-{(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-23)
IR(膜，cm-1)3789，1725，1689，1642
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-24)
IR(膜，cm-1)3306，1725，1689，1633，1512
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-25)
IR(膜，cm-1)3318，1740，1681，1650，1601，1526
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-26)
IR(膜，cm-1)3310，3061，3027，2966，1725，1678，1647，1527，1497
(3S)-3-{(3RS)-4-苄氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-27)
IR(膜，cm-1)3332，3028，2966，1745，1714，1688，1519
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-28)
IR(膜，cm-1)3319，3062，3027，2978，2935，2874，1726，1681，1601
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-29)
IR(膜，cm-1)3326，2975，2935，1744，1688，1630，1517
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-30)
IR(膜，cm-1)3314，1725，1683，1600，1521
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-31)
IR(膜，cm-1)3319，2973，1726，1674，1589，1529，1447
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-32)
IR(膜，cm-1)3306，2978，1724，1687，1647，1599，1550，1526，1495，1447
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-33)
IR(膜，cm-1)3358，3027，2978，2934，1727，1682，1525，1496，1467
(3S)-3-{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-34)
IR(膜，cm-1)3368，1726，1686，1447
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-35)
IR(膜，cm-1)3311，2969，2839，1727，1679，1583，1507，1456
(3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-36)
IR(膜，cm-1)3323，2968，2938，2837，1727，1670，1582，1507、1454
(3S)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-37)
IR(膜，cm-1)3311，2968，2938，2830，1726，1681，1583，1508，1456
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-38)
IR(膜，cm-1)3323，3017，2968，2937，2839，1726，1678，1603，1583，1516，1469
(3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-39)
IR(膜，cm-1)3338，2967，2839，1726，1681，1603，1580，1517，1449
(3S)-3-{(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-40)
IR(膜，cm-1)3322，2967，2936，2838，1727，1680，1603，1583，1517，1465
(3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-41)
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-42)
IR(膜，cm-1)3338，2986，2937，1781，1745，1682，1651，1498，1455
(3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-43)
IR(膜，cm-1)3308，2981，2936，1781，1726，1670，1522，1498
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二乙酰氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-44)
IR(膜，cm-1)3307，3021，2981，2936，1770，1725，1682，1650，1576，1505
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基-1-(1，3-噻唑-2-基)丙烷(化合物号2-45)
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-46)
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-47)
IR(膜，cm-1)3307，2965，1750，1678，1542，1496，1446
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-48)
IR(膜，cm-1)3308，3012，2965，1751，1680，1529，1445
(2S)-1-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-49)
IR(KBr，cm-1)3306，2964，1746，1681，1530，1447
(2S)-1-(1-氮杂-3-氧杂螺[4，4]壬-1-烯-2-基)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-50)
IR(膜，cm-1)3308，2964，2873，1731，1670，1519，1447
(2S)-1-(1-氮杂-3-氧杂螺[4，4]壬-1-烯-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-51)
IR(膜，cm-1)3310，2963，1729，1681，1521，1448
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-52)
IR(膜，cm-1)3305，3064，2971，1733，1663，1588，1570，1440
(2S)-2-{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-53)
IR(膜，cm-1)3348，3063，3027，2968，2932，1734，1682，1531，1447
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-54)
IR(膜，cm-1)3319，2970，1731，1679，1518，1448
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-55)
IR(膜，cm-1)3308，3013，2964，2930，1682，1581，1520，1446
(2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-56)
IR(膜，cm-1)3317，3060，3024，2963，2928，1682，1644，1584，1568，1520，1468
(2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号2-57)
IR(膜，cm-1)3325，3015，2931，1682，1644，1588，1520，1446
(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-58)
IR(膜，cm-1)3306，1725，1680，1599
(3S)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3-氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-59)
IR(膜，cm-1)3299，1725，1679，1599
(3S)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3，5-二氯苄氧基)-苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-60)
[α]D 20-65.7°(c＝0.51，甲醇)
IR(膜，cm-1)3304，1725，1679，1571，1432，1387
(3S)-3-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-61)
IR(膜，cm-1)3305，1727，1665，1529，1271
(3S)-3-{(2RS)-5-乙基-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-62)
IR(膜，cm-1)3324，3062，1726，1667，1524，1497，1455，1375，1258
(3S)-3-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-5-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-63)
IR(膜，cm-1)3305，1727，1665，1529，1271
(3S)-3-{(2RS)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-64)
IR(膜，cm-1)3326，1726，1673，1508，1227
(3S)-3-{(2RS)-2-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-65)
IR(膜，cm-1)3326，1725，1670，1511，1249
(3S)-3-{(2RS)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-66)
IR(膜，cm-1)3304，1726，1673，1538
(3S)-3-{(2RS)-2-乙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-67)
IR(膜，cm-1)3307，3064，3027，1725，1667，1527，1496，1454
(3S)-3-{(2RS)-3-氧-2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-68)
(3S)-3-{(2RS)-2-甲氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-69)
(3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙基]羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-70)
(3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}丙基]羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-71)
(3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}-2-苯乙基]羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号2-72)
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酰胺(化合物号2-73)
N1-异丙基-(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酰胺(化合物号2-74)
IR(膜，cm-1)3305，2970，2933，1671，1522
N1，N1-二甲基-(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酰胺(化合物号2-75)
IR(膜，cm-1)3305，3061，3029，2964，2934，1722，1682，1640，1540
实施例3
按照与实施例1类似的方法获得下列化合物。
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-1)
按照与实施例3类似的方法获得下列化合物。
IR(膜，cm-1)3307，3064，3028，1669，1646，1546
(2RS，3RS)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-2)
(2RS，3RS)-3-{(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-3)
(2RS，3RS)-3-(4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-4)
IR(膜，cm-1)3322，3064，3026，1675，1548，1497，1446
(2RS，3RS)-3-(4-乙酰基-3，3-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-5)
IR(膜，cm-1)3322，3064，3026，1675，1548，1497，1446
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-6)
IR(膜，cm-1)3308，3064，3027，1669，1646，1540，1498，1447
(2RS，3RS)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-7)
IR(膜，cm-1)3314，3064，3028，1670，1541，1497，1447
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-8)
IR(膜，cm-1)3315，3016，1671，1646，1548
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-9)
IR(膜，cm-1)3312，3064，3026，1670，1541，1448
(2RS，3RS)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-10)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-11)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-12)
IR(膜，cm-1)3307，3064，3026，1672，1649，1540，1447
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-13)
IR(膜，cm-1)3316，3064，3027，1668，1549，1496，1448
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-14)
IR(膜，cm-1)3307，3064，3027，2966，1676，1654，1540，1496，1447
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-15)
IR(膜，cm-1)3323，1665，1547
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-16)
IR(膜，cm-1)3328，1666，1546
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-17)
IR(膜，cm-1)3789，1660，1547
(2RS，3RS)-3-{(3R)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-18)
IR(膜，cm-1)3324，3064，3015，2934，2857，1666，1548，1497，1447
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-19)
IR(膜，cm-1)3326，2964，1688，1536，1446
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-20)
IR(膜，cm-1)3327，3026，2967，1688
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-21)
IR(膜，cm-1)3321，1678
(2RS，3RS)-3-{(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-22)
IR(膜，cm-1)3316，1666
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-23)
IR(膜，cm-1)3786，1664，1548
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-24)
IR(膜，cm-1)3319，1666，1660
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-25)
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-26)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-苄氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-27)
IR(膜，cm-1)3330，3064，3028，2966，1688，1549
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-28)
IR(膜，cm-1)3324，1762，1682，1496
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-29)
IR(膜，cm-1)3323，2966，1676，1628，1544
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-30)
IR(膜，cm-1)3321，1665，1541，1442
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-31)
IR(膜，cm-1)3322，3028，2967，1670，1638，1590，1549，1447
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-32)
IR(膜，cm-1)3325，3027，2967，1674，1642，1601，1551，1496，1447
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-33)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-34)
IR(膜，cm-1)3369，1675，1538
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-35)
IR(膜，cm-1)3314，3086，3012，2968，2877，2835，1671，1583，1547，1507，1455
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-36)
IR(膜，cm-1)3324，3065，3012，2966，2837，1665，1583，1546，1509，1453
(2RS，3RS)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-37)
IR(膜，cm-1)3324，3066，3010，2966，2940，2830，1682，1584，1540，1507，1455
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-38)
IR(膜，cm-1)3324，3085，3017，2966，2937，2839，1670，1604，1582，1517，1465，1454
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-39)
IR(膜，cm-1)3325，3064，3023，2965，2937，2839，1666，1602，1579，1517，1465，1447
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-40)
IR(膜，cm-1)3326，3085，3013，2965，2837，1677，1604，1517，1453
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-41)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-42)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-43)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二乙酰氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-44)
(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-45)
IR(膜，cm-1)3311，1671
(2RS，3RS)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3-氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-46)
IR(膜，cm-1)3317，1671，1578，1492，1391，1276
(2RS，3RS)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3，5-二氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号3-47)
IR(膜，cm-1)3317，1671，1432，1391，1276，1213
(2RS，3RS)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟-3-羟基-1-苯基己烷(化合物号3-48)
IR(膜，cm-1)3318，3064，3028，2967，1666，1639，1548，1494，1448，1391
实施例4
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-1)
将二甲亚砜(0.26ml)溶于无水二氯甲烷(4.0ml)所得到的溶液用甲醇/干冰冷却、向该溶液中加入草酰氯(0.16ml)并将该混合物搅拌10分钟。向该混合物中加入(2RS，3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(0.75ml，化合物号2-1)溶于无水二氯甲烷(3.0ml)所得到的溶液。使温度升至0℃，向其中加入三乙胺(0.75ml)并将整个体系搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯、将整个体系用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(154mg)。
IR(膜，cm-1)3295，3088，1668，1540
按照与实施例4类似的方法获得下列化合物。
(3RS)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-2)
(3RS)-3-{(3S)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-3)
(3RS)-3-{4-乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-4)
(3RS)-3-(4-乙酰基-3，3-二甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基)甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-5)
IR(膜，cm-1)3312，1755，1661，1548，1495
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-乙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-6)
IR(膜，cm-1)3323，3064，3028，1672，1541，1497
(3RS)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-甲基丙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-7)
IR(膜，cm-1)3292，1784，1671，1529，1496
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丁基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-8)
IR(膜，cm-1)3304，3024，1782，1765，1679，1646，1530
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-环己基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-9)
IR(膜，cm-1)3278，3025，1785，1678，1525，1448
(3RS)-3-[(3RS)-4-乙酰基-3-{(1RS)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基}-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-10)
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-甲氧基甲基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-11)
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-12)
IR(膜，cm-1)3316，3063，1676，1541，1446
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3，6-二苯基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-13)
IR(膜，cm-1)3271，3026，1783，1679，1526，1496，1447
(3RS)-3-{(3RS)-4-甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-14)
IR(膜，cm-1)3306，3065，3026，2968，1672，1656，1535，1497，1447
(3RS)-3-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-15)
IR(膜，cm-1)3306，1763，1668，1540
(3RS)-3-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-16)
IR(膜，cm-1)3305，1666，1537
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-17)
IR(膜，cm-1)3310，1666，1540
(3RS)-3-{(3R)-4-环己基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-18)
IR(膜，cm-1)3286，3027，2934，2857，1717，1673，1638，1521，1449
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基羰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-19)
IR(膜，cm-1)3305，3027，2964，1784，1718，1689，1522，1446
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-20)
(3RS)-3-{(3R)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-21)
IR(膜，cm-1)3305，1678
(3RS)-3-{(3R)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号3-22)
IR(膜，cm-1)3745，3471，3256，3089，1689，1628
(3RS)-3-{(3RS)-4-(4-氯苯甲酰基)-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-23)
IR(膜，cm-1)3307，1666，1660，1596
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-24)
IR(膜，cm-1)3305，1665，1660
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-25)
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-26)
(3RS)-3-{(3RS)-4-苄氧基羰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-27)
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-苯氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-28)
IR(膜，cm-1)3321，1761，1677，1599，1542，1495，1448
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1，-三氟丁烷(化合物号4-29)
IR(膜，cm-1)3322，3085，3028，2966，1782，1763，1687，1628，1518
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-30)
IR(膜，cm-1)3317，1670，1650，1549
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-31)
IR(膜，cm-1)3289，3026，2967，1721，1672，1644，1589，1526，1496，1446
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-32)
IR(膜，cm-1)3291，3025，2968，1787，1679，1599，1549，1495，1446
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲磺酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-33)
(3RS)-3-{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-34)
IR(膜，cm-1)3894，1672，1447
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-35)
IR(膜，cm-1)3314，3086，3012，2968，2877，2835，1671，1583，1547，1507，1455
(3RS)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-36)
IR(膜，cm-1)3324，3065，3012，2966，2837，1665，1583，1546，1509，1453
(3RS)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-37)
IR(膜，cm-1)3324，3066，3010，2966，2940，2830，1682，1584，1540，1507，1455
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-38)
IR(膜，cm-1)3324，3085，3017，2966，2937，2839，1670，1604，1582，1517，1465，1454
(3RS)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-39)
IR(膜，cm-1)3325，3064，3023，2965，2937，2839，1666，1602，1579，1517，1465，1447
(3RS)-3-{(3RS)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-40)
IR(膜，cm-1)3326，3085，3013，2965，2837，1677，1604，1517，1453
(3RS)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-41)
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3，4，5-乙酰氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-42)
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-6-(3，4，5-三乙酰氧基苯基)-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-43)
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3，4-二乙酰氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-44)
(3RS)-3-{(3RS)-4-乙酰基-6-(3-苄氧基苯基)-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-45)
IR(膜，cm-1)3291，1682，1282
(3RS)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3-氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-46)
IR(膜，cm-1)3304，1670，1390，1278
(3RS)-3-[(3R)-4-乙酰基-6-{3-(3，5-二氯苄氧基)苯基}-3-异丙基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基]甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1，1，1-三氟丁烷(化合物号4-47)
[α]D 20-65.7°(c＝0.51，甲醇)
IR(膜，cm-1)3304，1672，1571，1433，1389，1286
(3RS)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-6-苯基-2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4，4，5，5，6，6，6-七氟-3-氧-1-苯基己烷(化合物号4-48)
IR(膜，cm-1)3294，3063，3029，2966，1689，1668，1636，1577，1538，1495，1448，1388
实施例5
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-丙醇(化合物号5-1)
将N-甲基吗啉(66.4μl)加入到{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(162mg，参比物号51-1)溶于四氢呋喃(2.5ml)所得到的溶液中。将该混合物冷却至-10℃，向该混合物中加入氯甲酸异丁酯(65.4μl)并将整个体系搅拌15分钟。向其中加入(1RS，2S)-2-氨基-3-苯基-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-丙醇盐酸盐(150mg，参比物号10-2)和N-甲基吗啉(132.6μl)溶于四氢呋喃(2.5ml)和二甲亚砜(1ml)所得到的混合溶液并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(162.9mg)。
按照与实施例5类似的方法获得下列化合物。
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-2)
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-3)
IR(膜，cm-1)3307，3061，2965，1749，1674，1540，1446
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-4)
IR(膜，cm-1)3307，3011，2965，1681，1532，1446
(1RS，2S)-1-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-5)
IR(KBr，cm-1)3324，3062，2964，1746，1678，1534，1496，1447
(1RS，2S)-1-(1-氮杂-1，3-氧杂螺[4，4]壬-1-烯-2-基)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-6)
IR(膜，cm-1)3307，3011，2965，1681，1532，1446
(1RS，2S)-1-(1-氮杂-1，3-氧杂螺[4，4]壬-1-烯-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-7)
IR(膜，cm-1)3326，3062，3010，2963，2874，1682，1526，1447
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-3，4-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-8)
IR(膜，cm-1)3323，3062，2966，2932，1681，1540，1450
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-苯磺酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-3，4-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-9)
IR(膜，cm-1)3368，3063，3027，2967，2933，2874，1682，1538，1496，1447
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-3，4-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-新戊酰基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-10)
IR(膜，cm-1)3325，3062，2968，2933，2874，1665，1540，1496，1446
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-11)
IR(膜，cm-1)3324，3011，2965，2930，1682，1650，1520，1446
(1RS，2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-12)
IR(膜，cm-1)3326，3010，2964，2928，1680，1585，1568，1529，1439
(1RS，2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号5-13)
IR(膜，cm-1)3330，3012，2964，2930，1682，1589，1520，1496，1446
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-14)
IR(膜，cm-1)3325，1732，1667，1537，1495，1387，1265
(2RS，3S)-3-{(2RS)-5-乙基-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-15)
IR(膜，cm-1)3393，1730，1666，1529，1454，1373，1263
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-5-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-16)
IR(膜，cm-1)3388，1731，1672，1523
(2RS，3S)-3-{(2RS)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-17)
IR(膜，cm-1)3369，1733，1668，1508，1225
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(2RS)-2-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-18)
IR(膜，cm-1)3391，1731，1667，1511，1249
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(2RS)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-19)
IR(膜，cm-1)3409，1731，1665，1539，1496
(2RS，3S)-3-{(2RS)-2-乙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-20)
IR(膜，cm-1)3328，3064，1732，1667，1528，1496，1454
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(2RS)-3-氧-2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-21)
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(2RS)-2-甲氧基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-22)
(2RS，3S)-2-羟基-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}乙基]羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-23)
(2RS，3S)-2-羟基-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}丙基]羰基氨基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-24)
(2RS，3S)-3-[(1RS)-1-{(2RS)-2-异丙基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪-4-基}-2-苯乙基]羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸异丙酯(化合物号5-25)
(2RS，3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-苯基-2-丁醇(化合物号5-26)
IR(膜，cm-1)3325，2957，2929，1674，1388
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(化合物号5-27)
N1-异丙基-(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(化合物号5-28)
IR(膜，cm-1)3307，1671，1532
N1，N1-二甲基-(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(化合物号5-29)
IR(膜，cm-1)3326，2963，1676，1535，1387，1276
实施例6
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-1)
将N-甲基吗啉(525μl)、羟基苯并***(647mg)和L-苯丙氨醇(491mg)加入到{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}乙酸(1.01g，参比物号51-1)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却，向该混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐并将整个体系搅拌3天。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用0.1N氢氧化钠水溶液、饱和盐水、1N盐酸和饱和盐水依次洗涤整个体系。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩且通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(1.37g)。
IR(膜，cm-1)3318，2963，1670，1540
按照与实施例6类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-2)
IR(膜，cm-1)3325，1668，1540
(2S)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-3)
(2S)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-4)
IR(膜，cm-1)3325，1667，1660
(2S)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-5)
[α]D 20-121.6°(c＝0.54，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3288，1691，1674，1645，1601，1552
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-6)
[α]D 20-121.7°(c＝0.97，甲醇)
IR(膜，cm-1)3327，2962，2927，1669，1644，1446
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-7)
IR(膜，cm-1)3327，1669
(2S)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-8)
[α]D 20-185.0°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3326，1670，1441
(2S)-2-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号6-9)
[α]D 20-97.1°(c＝1.0，甲醇)
IR(膜，cm-1)3321，1670，1548，1391
实施例7
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-1)
将三乙胺(2.60ml)加入到(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(1.37g，化合物号6-1)溶于二甲亚砜(16ml)所得到的溶液中。向该混合物中加入三氧化硫-吡啶复合物(1.7g)并将整个体系搅拌过夜。向该反应混合物中加入水并将整个体系搅拌1小时且用乙酸乙酯提取。将该提取物用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(631mg)。
IR(膜，cm-1)3306，3025，2964，1735，1673，1538
按照与实施例7类似的方法获得下列化合物。
(2S)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-2)
(2S)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-3)
(2S)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-4)
IR(膜，cm-1)3311，1734，1668
(2S)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-5)
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-6)
[α]D 20-106.5°(c＝0.99，氯仿)
IR(膜，cm-1)3326，2963，2925，1668，1643，1588，1539，1446
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-7)
(2S)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-8)
[α]D 20-175.8°(c＝1.0，氯仿)
IR(膜，cm-1)1734，1682，1437
(2S)-2-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(化合物号7-9)
[α]D 20-102.1°(c＝0.93，甲醇)
IR(膜，cm-1)3308，1740
(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氧-4-苯基丁烷(化合物号7-10)
IR(膜，cm-1)3307，2930，2856，1680，1528，1388
实施例8
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(化合物号8-1)
将(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙醛(630mg，化合物号7-1)悬浮于水(6ml)中。向该混悬液中加入亚硫酸氢钠(160mg)、水(6ml)和乙酸乙酯(18ml)并将该混合物搅拌30分钟。向该混合物中加入***(105mg)并将整个体系搅拌1天。向该反应混合物中加入水并将整个体系用乙酸乙酯提取。将该提取物用水和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(624mg)。
IR(膜，cm-1)3305，1669，1540
按照与实施例8类似的方法获得下列化合物。
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号8-2)
IR(膜，cm-1)3308，1670
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号8-3)
IR(膜，cm-1)3310，1666，1536，1446
(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(化合物号8-4)
IR(膜，cm-1)3306，1666，1447
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号8-5)
IR(膜，cm-1)3310，1672，1601，1551，1495，1446
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号8-6)
IR(膜，cm-1)3356，2956，1662，1648，1540，1450，1426
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号8-7)
IR(膜，cm-1)3306，1672
(2RS，3S)-2-羟基-3-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号8-8)
IR(膜，cm-1)3314，1672，1643
实施例9
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-1)
在冰冷却的条件下将乙酰氯(1.1ml)逐滴加入到乙醇(0.95ml)溶于氯仿(2ml)所得到的溶液中。然后向该混合物中加入(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(250mg，化合物号8-1)溶于氯仿(3ml)所得到的溶液并将整个体系搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物、向所得残余物中加入乙醇(4ml)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(75μl)并将整个体系回流1天。使该反应混合物稳定在室温下、向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用饱和盐水洗涤整个体系。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压条件下浓缩且通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(113mg)。
IR(膜，cm-1)3307，1674
按照与实施例9类似的方法获得下列化合物。
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-2)
IR(膜，cm-1)3319，1674，1536
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-3)
IR(膜，cm-1)3318，1674，1536
(1RS，2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-4)
IR(膜，cm-1)3324，2968，2932，1682，1446
(1RS，2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-5)
IR(膜，cm-1)3324，2967，1682，1522，1446
(1RS，2S)-1-(1-氮杂-3-氧杂螺[4，4]壬-1-烯-2-基)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-6)
IR(膜，cm-1)3325，1671，1538
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-7)
IR(膜，cm-1)3309，1668
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-8)
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-9)
IR(膜，cm-1)3291，1673，1599，1551，1446
(1RS，2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-10)
IR(膜，cm-1)3324，1682，1650，1552
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-11)
IR(膜，cm-1)3324，2966，1673，1644
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-12)
IR(膜，cm-1)3321，1672
(1RS，2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基-1-丙醇(化合物号9-13)
IR(膜，cm-1)3324，1673，1539，1437
实施例10
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-1)
将Dess-Martin氧化试剂(293mgl)和叔丁醇(650μl)加入到(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-3-苯基-1-丙醇(93.3mg，化合物号9-1)溶于二氯甲烷(2.5ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌1天。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)和硫代硫酸钠水溶液(6ml)并搅拌整个体系且然后用乙酸乙酯提取。将该提取物用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(43.8mg)。
IR(膜，cm-1)3306，1682，1520
按照与实施例10类似的方法获得下列化合物。
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-2)
IR(膜，cm-1)3324，1700，1678
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-3)
IR(膜，cm-1)3323，1726，1682，1518
(2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-4)
IR(膜，cm-1)2967，1681，1516，1446
(2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3R)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-5)
[α]D 20-80.8°(c＝1.0，二甲亚砜)
IR(膜，cm-1)3325，2967，1682，1646，1514，1446
(2S)-1-(1-氮杂-3-氧杂螺[4，4]壬-1-烯-2-基)-2-{(3RS)-4-异丁酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-6)
IR(膜，cm-1)3323，1678
(2S)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-7)
IR(膜，cm-1)3320，1727，1684，1578
(2S)-2-{(3RS)-4-苯甲酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-8)
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-9)
(2S)-1-(5，5-二甲基-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(4-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-10)mp 100.0-125.0℃
[α]D 20-107.8°(c＝1.0，甲醇)
IR(KBr，cm-1)3218，1684
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-11)
[α]D 20-104.9°(c＝1.0，二甲亚砜)
IR(膜，cm-1)3325，3023，2969，1723，1678，1642，1589，1517，1447
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基-1-丙醇(化合物号10-12)
IR(膜，cm-1)3324，1736，1681，1514
(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(2-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号10-13)
[α]D 20-126.6°(c＝0.98，二甲亚砜)
IR(膜，cm-1)3324，3061，3014，2970，2934，1737，1682，1641，1586，1568，1514，1468
(2S)-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}-1-氧-3-苯基-1-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-丙烷(化合物号10-14)
IR(膜，cm-1)3204，1673，1529，1391，756
实施例11
(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸(化合物号11-1)
将水(0.45ml)和1N氢氧化锂水溶液(55μl)加入到(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基丁酸异丙酯(24.5mg，化合物号2-2)溶于甲醇(0.5ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并向该浓缩物中加入1N盐酸以碱化该体系。用乙酸乙酯提取整个体系并用水和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤该提取物且用硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(21.8mg)。
IR(KBr，cm-1)3305，2965，1671，1534，1497，1389
实施例12
(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-4-苯基-1-丁醇(化合物号12-1)
将1.0M氟化四丁铵/四氢呋喃溶液(0.5ml)加入到(3S)-3-{(3R)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2-氧-4-苯基丁烷(130mg，化合物号7-10)溶于四氢呋喃(0.5ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌2.5小时。在减压条件下浓缩该反应混合物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(25.2mg)。
IR(膜，cm-1)3849，3305，2963，1674，1529，1388
实施例13
(2S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酸(化合物号13-1)
将4N氢氧化钠水溶液(7.2ml)加入到(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酸甲酯(4.60g，化合物号1-48)溶于乙醇(30ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌4.5小时。将该反应混合物用***洗涤，然后向该反应混合物中加入2N盐酸以碱化该体系并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物而得到标题的化合物(4.46g)。
IR(膜，cm-1)3306，3016，1732，1679，1530，1446，1391
实施例14
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酸4-硝基苯酯(化合物号14-1)
将4-硝基苯酚(1.39g)和二环己基碳二亚胺(2.01g)加入到(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酸(4.30g，化合物号13-1)溶于乙酸乙酯(100ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌过夜。过滤出产生的杂质，然后在减压条件下浓缩滤液并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(4.52g)。
IR(膜，cm-1)3303，3025，1769，1679，1592，1524，1491，1446，1390
实施例15
3-[(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酰基]-1-甲基乙内酰脲(化合物号15-1)
将60％氢化钠(200mg)加入到1-甲基乙内酰脲(571mg)溶于无水四氢呋喃(20ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌20分钟。然后向该混合物中加入(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酸4-硝基苯酯(1.17g，化合物号14-1)并将整个体系搅拌3天。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液且用乙酸乙酯提取整个体系。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤该提取物且用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(116mg)。
IR(膜，cm-1)3303，3016，2966，2935，1739，1526，1417，1391
实施例16
(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-(2，3-二氢呋喃-5-基)-1-氧-3-苯基丙烷(化合物号16-1)
将2，3-二氢呋喃(80μl)溶于无水四氢呋喃(2ml)所得到的溶液冷却至-78℃，向其中加入1.55N叔丁基锂/戊烷溶液(660μl)并将该混合物搅拌1小时。将该混合物加入到N1-甲氧基-N1-甲基-(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酰胺(295mg，化合物号1-15)溶于在-78℃下冷却的无水四氢呋喃(3ml)所得到的溶液中并将整个体系搅拌2小时。使温度升至0℃并将该反应混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯提取整个体系。将该提取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(38.4mg)。
IR(膜，cm-1)3307，1679，1388
实施例17
(3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-氧-3-苯基丁烷(化合物号17-1)
将N1-甲氧基-N1-甲基-(2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-3-苯基丙酰胺(122mg，化合物号1-51)溶于无水四氢呋喃(2ml)所得到的溶液冷却至-78℃，向其中加入1.0M甲基锂/四氢呋喃/枯烯溶液(1.2ml)并将该混合物搅拌15分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到该反应混合物中并使温度升至0℃。用乙酸乙酯提取整个体系且用饱和盐水洗涤该提取物并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(53.8mg)。
IR(膜，cm-1)3305，1700，1660
实施例18
(2RS，3S)-2-乙酰氧基-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(化合物号18-1)
将吡啶(0.15ml)加入到(2RS，3S)-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁腈(291mg，化合物号8-1)溶于二氯甲烷(3ml)所得到的溶液中。将该混合物用冰冷却，向该混合物中加入乙酐(115μl)和二甲基氨基吡啶(催化量)并将整个体系搅拌6小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用1N盐酸和饱和盐水依次洗涤整个体系。在减压条件下浓缩有机层并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(317mg)。
IR(膜，cm-1)3305，1758，1682，1538，1388，1320，1275，757
实施例19
(1RS，2S)-2-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}-3-苯基-1-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-1-丙醇(化合物号19-1)
将叠氮化钠(75.3mg)和氯化铝(386mg)加入到(2RS，3S)--2-乙酰氧基-3-{(3RS)-4-乙酰基-3-异丙基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-4-苯基丁腈(299mg，化合物号18-1)溶于四氢呋喃(3.5ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物温至60℃并搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，然后向该反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取整个体系。用饱和盐水依次洗涤整个体系并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓缩该提取物并通过硅胶柱层析纯化所得的残余物而得到标题的化合物(242mg)。
IR(膜，cm-1)3292，1667，1529，1391，756
实施例20
(2S)-2-{(3RS)-3-异丙基-2-氧-4-甲氧基乙酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-1-(哌嗪-1-基)-3-苯基丙烷盐酸盐(化合物号20-1)
将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.24ml)加入到(2S)-1-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-{(3RS)-3-异丙基-4-甲氧基乙酰基-2-氧-6-苯基-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(190mg，化合物号1-55)溶于乙酸乙酯(3ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌1小时。在减压条件下浓缩该反应混合物而得到标题的化合物(146mg)。
mp 120℃
IR(膜，cm-1)3450，2963，1684，1652，1544，1496，1448，1389
实施例21
3-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-甲基吡啶鎓碘化物(化合物号21-1)
将甲基碘(246μl)加入到(2S)-1-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-{(3R)-3-异丙基-2-氧-6-苯基-4-(3-吡啶基羰基)-1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基}甲基羰基氨基-1-氧-3-苯基丙烷(80mg)溶于乙腈(2ml)所得到的溶液中并将该混合物搅拌过夜。在减压条件下浓缩该反应混合物并向所得残余物中加入乙腈/***以沉淀结晶。过滤出沉淀的结晶而得到标题的化合物(75mg)。mp160.0℃
[α]D 20-106.4°(c＝1.0，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3421，3050，2967，1726，1676，1447
按照与实施例21类似的方法获得下列化合物。
3-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-甲氧基羰基甲基吡啶鎓溴化物(化合物号21-2)
mp140.0℃[α]D 20-113.1°(c＝1.0，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3350，3200，3030，2968，1755，1675，1542，1447
1-苄基-3-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]吡啶鎓溴化物(化合物号21-3)
mp135-150℃[α]D 20-110.1°(c＝1.0，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3400，3188，3031，2966，1725，1674，1455，1446
3-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓溴化物(化合物号21-4)
mp110.0℃[α]D20-103.1°(c＝0.98，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3165，2968，1674
3-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-[(E，E)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二钍试剂(dodecathorin)-1-基]吡啶鎓溴化物(化合物号21-5)mp95-120℃
[α]D 20-79.9°(c＝0.99，二甲亚砜)
IR(KBr，cm-1)3198，2965，1679，1518，1446
3-[(2RS)-4-{(1RS)-1-苄基-2-氧-3，3，3，-三氟丙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-甲基吡啶鎓碘化物(化合物号21-6)
IR(KBr，cm-1)3436，1785，1677，1447
4-[(2RS)-4-{(1RS)-1-苄基-2-氧-3，3，3，-三氟丙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-甲基吡啶鎓碘化物(化合物号21-7)
IR(KBr，cm-1)3428，1786，1682
4-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧丙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-甲基氧基羰基甲基吡啶鎓溴化物(化合物号21-8)
IR(KBr，cm-1)3856，1753，1677
1-苄基-4-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]吡啶鎓溴化物(化合物号21-9)
IR(KBr，cm-1)3369，1730，1677
4-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-(3-甲基-2-丁烯基)吡啶鎓溴化物(化合物号21-10)
IR(KBr，cm-1)3600-2000，1742，1677
4-[(2R)-4-{(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基}-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基]-1-{(2E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯基}吡啶鎓溴化物(化合物号21-11)
IR(KBr，cm-1)3560-2300，1752，1676，1529
4-{(2R)-4-[(1S)-1-苄基-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-2-氧乙基氨基甲酰基甲基]-2-异丙基-3-氧-5-苯基-1，2，3，4-四氢-1-吡嗪基羰基}-1-(氨基甲酰基甲基)吡啶鎓碘化物(化合物号21-12)
mp78.0-85.0℃
IR(KBr，cm-1)3305，1671
配方
使用本发明化合物的口服制剂和滴眼剂的一般配方的实例如下所示。
1)片剂
以100mg计的配方1
本发明化合物 1mg
乳糖 66.4mg
玉米淀粉 20mg
羧甲基纤维素钙 6mg
羟丙基纤维素 4mg
硬脂酸镁 0.6mg
给如上所述的配方的片剂包上2mg/片包衣剂(这是一种常用的包衣剂，诸如羟丙基甲基纤维素、大粒凝胶或硅氧烷树脂)以获得所需的包衣片。(将相同的步骤用于下述片剂。)通过适当改变本发明化合物和添加剂的量可以获得所需的片剂。
2)胶囊剂
以150mg计的配方
本发明化合物 5mg
乳糖 145mg
通过适当改变本发明化合物与乳糖的混合比例可以获得所需的胶囊剂。
3)滴眼剂
以10ml计的配方
本发明化合物 1mg
浓甘油 250mg
多乙氧基醚80 200mg
磷酸二氢钠二水合物 20mg
1N氢氧化钠 适量
1N盐酸 适量
无菌纯水 适量
通过适当改变本发明化合物和添加剂的量可以获得所需的滴眼剂。
药理试验
1)胃促胰酶(chymase)抑制作用
胃促胰酶导致血管紧张肽I(底物)释放一种二肽(His-Leu)，该过程通过该酶与底物的反应来进行。据报导可以通过测定所得肽的荧光强度来测定胃促胰酶的酶活性(《生物化学和生物物理学研究通讯》(Biochem Biophys.Res.Com.)149(3)1186(1987))。由于具有胃促胰酶抑制活性的药物可抑制所述二肽的释放，所以可以通过测定荧光强度来测定该药物的胃促胰酶抑制活性。在本药理试验中，通过使用从狗心脏组织中提取的胃促胰酶来研究本发明化合物的胃促胰酶抑制作用(《生物学和化学杂志》(J.Bio.Chem.)265(36)，22348(1990))。
实验方法
[1.胃促胰酶溶液的制备]
1.通过在戊巴比妥麻醉条件下放血而处死比哥猎犬、摘除心脏并分离左心室。
2.将该左心室精细切碎并测定组织重量。
3.将0.02M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)加入到上述组织中，添加量按体积计为10倍的组织重量。将获得的混合物以8,000rpm匀化20秒且然后在4℃和21,000rpm下离心30分钟并弃去所得的上清液。
4.对残余物而言将与上述步骤3相同的步骤重复两次。然后向该残余物中加入含有1％Triton X-100和0.01M氯化钾的0.02M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，添加量按体积计为10倍的残余物量。将获得的混合物以8,000rpm匀化20秒、然后在4℃下保温1小时并以21,000rpm离心30分钟并弃去上清液。
5.向该残余物中加入含有1％Triton X-100和0.5M氯化钾的0.02MTris-HCl缓冲液(pH7.4)，添加量按体积计为10倍的残余物量。将获得的混合物以8,000rpm匀化20秒、然后在4℃和21,000rpm下离心30分钟并弃去所得的上清液。
6.向该残余物中加入含有1％Triton X-100和2.0M氯化钾的0.02MTris-HCl缓冲液(pH7.4)，添加量按体积计为10倍的残余物量。将获得的混合物以8,000rpm匀化20秒、然后在4℃下保温1小时并以21,000rpm下离心30分钟。将获得的上清液用作胃促胰酶溶液。
[2.反应缓冲液的制备]
将Tris-HCl和乙二胺四乙酸二钠溶于水，使得它们的浓度分别为92.3mM和12.0mM以便制备一种调节至pH8的反应缓冲液。
[3.底物溶液的制备]
将血管紧张肽I溶于水以便制备一种1.54mM的底物溶液。
[4.测试化合物溶液的制备]
将测试化合物溶于二甲亚砜以便制备3.0×10-3M、3.0×10-4M、3.0×10-5M和3.0×10-6M测试化合物溶液。
[5.胃促胰酶的酶活性测定]
1.混合反应缓冲液(32.5μl)、底物溶液(75.0μl)、胃促胰酶溶液(37.5μl)和测试化合物溶液(5μl)。
2.在37℃下将获得的混合物保温1小时。
3.向该混合物中加入15％的三氯乙酸(225μl)并在4℃和14,000rpm下将整个体系离心5分钟。
4.取出上清液。向300μl的该上清液中加入1％的邻苯二醛/甲醇溶液(165μl)并搅拌整个体系且使之在室温下保持稳定10分钟。
5.向所得的混合物中加入1.5M盐酸(300μl)并搅拌整个体系且在4℃和14,000rpm下离心2分钟。
6.取出上清液并用具有340nm波长的光照射且在455nm波长下测定荧光强度。
本试验的空白如下所述。重复与上述1-6相同的步骤，条件是在上述步骤1中使用含有1％Triton X-100和2.0M氯化钾的20mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4，37.5μl)替代胃促胰酶溶液(37.5μl)并使用二甲亚砜(5μl)替代测试化合物溶液(5μl)。获得的吸收度是空白值。将本试验的对照品定义如下。重复与上述1-6相同的步骤，条件是在上述步骤1中使用二甲亚砜(5μl)替代测试化合物溶液(5μl)。获得的吸收度是对照值。
[6.胃促胰酶抑制率的计算]
通过下列等式由测定的荧光强度计算测试化合物的胃促胰酶抑制率。
胃促胰酶抑制率(％)＝[1-(使用测试化合物溶液的荧光强度-空白荧光强度)/(对照荧光强度-空白荧光强度)]×100
[7.结果]
由获得的测试化合物的胃促胰酶抑制率计算抑制胃促胰酶的酶活性达50％所需的浓度。
作为测试结果的实例，表1表示抑制胃促胰酶的酶活性达50％所需的下列测试化合物(化合物号2-22、2-31、2-32、2-34、2-46、2-47、2-48、2-63、2-65、4-1和10-7)的浓度、即IC50。
表1
| 测试化合物 | IC50(M) |
| 化合物号2-22 | 0.20×10-6 |
| 化合物号2-31 | 0.21×10-6 |
| 化合物号2-32 | 0.36×10-6 |
| 化合物号2-34 | 0.25×10-6 |
| 化合物号2-46 | 3.80×10-6 |
| 化合物号2-47 | 0.50×10-6 |
| 化合物号2-48 | 1.20×10-6 |
| 化合物号2-63 | 0.32×10-6 |
| 化合物号2-65 | 0.28×10-6 |
| 化合物号4-1 | 1.50×10-6 |
| 化合物号10-7 | 0.37×10-6 |
表1表明本发明化合物表现出极佳的胃促胰酶抑制作用。
从上述结果中可以看出，预计本发明化合物可用作药物、特别是可有效治疗由胃促胰酶导致的各种疾病的药物，所述由胃促胰酶导致的疾病诸如心肌梗死、心衰、PTCA后血管再狭窄、高血压、糖尿病并发症、过敏性疾病和哮喘。
工业实用性
本发明涉及新型3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物。预计这些衍生物可有效地治疗由胃促胰酶导致的各种疾病，诸如心肌梗死、心衰、PTCA后血管再狭窄、高血压、糖尿病并发症、过敏性疾病和哮喘。
Claims (4)
1.一种由下列通式[I]代表的化合物或其盐：
其中
X是S或R6-(A2)n-N；
R1是氢；
R2是C1～C6烷基；
R3是氢；
R4是C1～C6烷氧基取代的苯基；
R5是-A3-A4-R7；
R6是C1～C6烷基、苯基、或吡啶环；
R7是卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯并噻唑环、C1～C6烷基取代的噁唑啉环或噻唑啉环；
n是1；
A1是C1～C6亚烷基；
A2是羰基或磺酰基；
A3是苯基取代的C1～C6亚烷基；
A4是羰基或草酰基。
2.一种包括如权利要求1中所述的化合物或其盐作为活性组分的药物组合物。
3.一种包括如权利要求1中所述的化合物或其盐作为活性组分的胃促胰酶抑制剂。
4.一种由下列通式[II]代表的化合物或其盐：
其中
X是S或R6-(A2)n-N；
R1是氢；
R2是C1～C6烷基；
R3是氢；
R4是C1～C6烷氧基取代的苯基；
R6是C1～C6烷基、苯基或吡啶环；
R7是卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯并噻唑环、C1～C6烷基取代的噁唑啉环或噻唑啉环；
n是1；
A1是C1～C6亚烷基；
A2是羰基或磺酰基；
A3是苯基取代的C1～C6亚烷基；
Q是-CH(OH)CO-或-CH(OH)-。
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