CN1226278C - 盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法。该方法包括以下步骤：a.将盐酸去甲金霉素结晶母液低温自然沉降，过滤；b.将滤液用碱性溶液调pH，加入助滤剂，过滤；c.将滤饼用草酸溶液溶解，加入净化剂过滤；d.用多碳醇或多碳醇与醋酸酯的混合液进行溶媒萃取，萃取液冷却；e.用尿素复盐、洗涤、结晶、干燥。本发明所提供的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，可使回收的盐酸去甲金霉素含量达80%以上，效价单位达900u/ml以上，回收收率达50%以上。本发明方法有效避免了盐酸去甲金霉素生产过程中废弃去甲金霉素结晶母液所造成的浪费，可节约生产成本5%，同时还减少了生产过程中的环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及药品原料的制备方法，具体地说是盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法。
背景技术
盐酸去甲金霉素是一种四环类广谱抗生素，对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其抗菌谱与土霉素、四环素相似。盐酸去甲金霉素还是合成二甲胺基四环素的重要起始原料。盐酸去甲金霉素可经生物发酵、酸化过滤、成复盐、转盐、结晶和干燥而制得。目前在生产盐酸去甲金霉素的过程中，其结晶母液一般都不经回收而直接进入污水处理工序。通常每生产一吨盐酸去甲金霉素约产生十吨结晶母液，这样母液中残存的去甲金霉素(其效价约为4000-6000u/ml)就被白白浪费丢，同时也给污水处理带来一定难度。目前，在生产其他四环类抗生素(如土霉素、四环素等)时，对其结晶母液有采用直接外排法，也有的采用溶媒法或沉淀法进行回收。一般每生产一吨土霉素约产生100M3结晶母液，其结晶母液采用溶媒萃取法进行回收。由于该方法萃取率低，且多级萃取分配系数衰减快，故很难实现产业化；每生产一吨四环素约产生150M3结晶母液，残存的四环素效价约为750u/ml，其结晶母液采用镁盐沉淀法进行回收。在实际生产中，这些回收方法均无法用于盐酸去甲金霉素结晶母液的回收。而盐酸去甲金霉素结晶母液的残存量要远远高于土霉素和四环素结晶母液中的残存量。因而，寻找一种行之有效的盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法，将会大大降低盐酸去甲金霉素的生产成本，同时还可减少生产过程中的浪费与环境污染。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法，该方法回收收率高、产品质量好，并可用于工业化生产。
本发明的目的是这样实现：将盐酸去甲金霉素结晶母液低温自然沉降，在弱碱性情况下，经过沉淀过滤、溶媒萃取和尿素复盐及盐酸结晶，从而完成了从结晶母液中回收盐酸去甲金霉素。
该方法包括以下步骤：
a.将盐酸去甲金霉素结晶母液低温自然沉降，过滤；以除去部分不溶性杂质。
b.将滤液用碱性溶液调pH到7.0-10.0，按1％-5％(w/v)加入助滤剂，搅拌均匀，过滤；
用碱性溶液调pH到7.0-10.0，使盐酸去甲金霉素形成凝聚物；加入助滤剂，使凝聚物易过滤，并可有效除去部分可溶性杂质。
碱性溶液可选择氨水、20％碳酸钠，但优先选用氨水。
助滤剂可选用珍珠岩，也可选用硅藻土。但最好选用珍珠岩，以保证更好的率速。
c.将滤饼用3％(w/v)的草酸溶液溶解，继续加入过量的草酸溶液使pH达到1.0-3.0，加入净化剂，搅拌均匀过滤，滤液用纯化水稀释至去甲基金霉素的效价为1300-1800u/ml；
滤饼用3％(w/v)的草酸溶液溶解。此时，助滤剂均漂浮在液体的上层，加入过量的草酸使溶液的pH值为1.0-3.0，使滤饼中夹裹的盐酸去甲金霉素单位全部释放出来，加入净化剂，进一步除去溶液中的杂蛋白等杂质，过滤。
净化剂可以是无机盐(如硫酸锌、铁***)，也可以是有机物(如去甲金霉素发酵液经酸化过滤后所得到的湿菌丝体)。但最好选用0.3-0.4％的铁***或0.3-0.4％的硫酸锌。因其与有机物净化剂相比较收率更高、效果更好，且无须再重结晶。
d.稀释液用碱性溶液调pH到7.0-10.0，用多碳醇或多碳醇与醋酸酯的混合液进行溶媒萃取，萃取液冷却，用浓硫酸调pH1.0-2.0，加40％(w/v)尿素水溶液，搅拌2-3小时，静置1-3小时，分离；
多碳醇可以选用丁醇、辛醇、异辛醇等。多碳醇与醋酸酯的混合液溶媒可以选用丁醇∶醋酸丁酯(重量份比为5-50∶95-50)，或肌醇∶醋酸乙酯(5-50∶95-50)，或肌醇∶醋酸丁酯(5-50∶95-50)，但最好是丁醇与醋酸丁酯的混合液。多级混合醇可以是如8-11碳醇(有市售)。
该步骤中萃取溶媒的加量可视稀释液中的去甲金霉素的效价单位而定，最好按稀释液计为8-11％(v/v)，使其获得良好的萃取效果。
该步骤中尿素水溶液的加入量亦是视萃取液中去甲金霉素的效价单位而定，最好按萃取液中100单位去甲金霉素加0.25-5.5毫升40％尿素水溶，保证去甲金霉素全部形成复盐沉淀。
在进行溶媒萃取时，最好同时加入5-10％的氯代十二烷基三甲烷或氯代十六烷基吡啶以及0.4-0.8％的氯化钠。这样可促使盐酸去甲金霉素形成复合物，加快溶媒分层，缩短萃取时间。
e.尿素复盐结晶用丙酮洗涤、蒸馏水溶解，加盐酸结晶、干燥。
本发明方法的重要创新之处在于先将去甲金霉素结晶母液自然沉降，除去结晶母液中的部分不溶性杂质，然后在pH7.0-10.0的情况下，使去甲金霉素与母液中的特殊蛋白形成凝聚物，进一步除去母液中杂质，在此基础上再进行溶媒萃取，可除去母液中的大量杂质，从而大大提高了溶媒的萃取效率；方法中采用尿素复盐结晶和转盐酸盐结晶，可有效提高回收的盐酸去甲金霉素品质。
本发明所提供的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，可使回收的盐酸去甲金霉素含量达80％以上，效价单位达900u/ml以上，回收收率达50％以上。本发明方法有效避免了盐酸去甲金霉素生产过程中废弃去甲金霉素结晶母液所造成的浪费，可节约生产成本5％，同时还减少了生产过程中的环境污染。
具体实施方式
实施例1
在生产盐酸去甲金霉素时，获得盐酸去甲金霉素结晶母液，该母液中去甲金霉素的效价单位为4000-6000u/ml。将结晶母液在20℃以下自然沉降8小时，分离其清液，用氨水调pH7.0-9.5，加5％的珍珠岩，搅拌均匀，过滤，滤饼用0.3％的草酸溶液溶解后，继续加入过量草酸，使溶液pH为1.0-3.0，加入净化剂(0.3％硫酸锌)，搅拌静置，过滤，滤液用纯化水稀释至去甲金霉素的效价单位为1500u/ml，用氨水调pH7.0-10.0，加入8-11％(v/v)的丁醇∶醋酸丁酯混合液(该混合液中丁醇与醋酸丁酯按5∶95的重量份比配制而成)搅匀，萃取，萃取液中去甲金霉素的效价单位在13000-18000u/ml。将萃取液冷却到5-10℃，用浓硫酸(为市售产品)调pH值为1.0-2.0，加入40％的尿素水溶液(按0.45毫升/100单位计)，搅拌2-3小时，静置1小时，过滤，尿素复盐结晶用丙酮洗涤两次。用纯化水溶解尿素复盐结晶，使去甲金霉素的效价单位成100000u/ml，按复盐溶液体积的1/10加6M盐酸，搅拌2-3小时，静置1小时，过滤，结晶洗涤、干燥。所得盐酸去甲金霉素含量为80％以上，效价单位900u/ml以上，回收率为50％以上。
实施例2
在生产盐酸去甲金霉素时，获得盐酸去甲金霉素结晶母液，结晶母液总效价单位为5184u/ml，将结晶母液在18℃自然沉降5小时，分离其清液，20％碳酸钠溶液调pH8.5，加2％的硅藻土，搅拌均匀，过滤，滤饼用3％(w/v)的草酸溶液溶解，继续加入过量草酸，使溶液pH为2，加去甲基金霉素湿菌丝体入30％(w/v)的0.3％的铁***和0.3％的硫酸锌，搅拌静置，过滤，滤液用纯化水稀释使去甲金霉素的效价单位为1500u/ml，用20％碳酸钠溶液调pH9.5，加入10％(v/v)的丁醇；醋酸丁酯重量份比为(15∶85)混匀，加入10％的氯代十三烷基三甲烷水溶液至乳化层消失，加0.5％氯化钠，搅拌均匀，静止、使其充分分层，分离，萃取液中去甲金霉素的效价单位为18000u/ml。将萃取液冷却到5℃，用浓硫酸(为市售产品)调pH值为1.4，加入40％的尿素水溶液，0.45毫升/100单位，搅拌2小时，静置1小时，过滤，尿素复盐结晶用丙酮洗涤两次。用纯化水溶解尿素复盐结晶，使去甲金霉素的效价单位为100000u/ml，按复盐溶液体积的1/10加6M盐酸，搅拌2-3小时，静置1小时，过滤，结晶洗涤、干燥。所得盐酸去甲金霉素含量为89.73％，效价单位917.3u/ml，回收收率56％。
实施例3
在生产盐酸去甲金霉素时，获得盐酸去甲金霉素结晶母液，测得结晶母液总效价单位为4636u/ml，将结晶母液在18℃自然沉降3小时，分离其清液，用氨水溶液调pH9.5，加5％的珍珠岩，搅拌均匀，过滤，滤饼用3％(w/v)的草酸溶液溶解，继续加入过量草酸，使溶液pH为3，加0.4％的铁氯化钾，搅拌静置，过滤，滤液用纯化水稀释至去甲金霉素的效价单位为1300u/ml，氨水溶液调pH8.5，加入10％(v/v)的丁醇∶醋酸丁酯(15∶85)混匀，加入10％的氯代十六烷基吡啶水溶液至乳化层消失，加0.8％(w/v)氯化钠，搅拌均匀，静止、使其充分分层，分离，萃取液中去甲基金霉素的效价单位为15000u/ml。将萃取液冷却到5℃，用浓硫酸(为市售产品)调pH值为1.3，加入40％的尿素水溶液(以0.45毫升/100单位计)，搅拌2小时，静置1小时，过滤，尿素复盐结晶用丙酮洗涤三次。用纯化水溶解尿素复盐结晶，使去甲基金霉素的效价单位为100000u/ml，按复盐溶液体积的1/10加6M盐酸，搅拌2-3小时，静置1小时，过滤，结晶洗涤、干燥。所得盐酸去加基金霉素含量为86.73％，效价单位907.8u/ml，回收收率54％。
Claims (8)
1、一种盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在于它包括以下步骤：
a.将盐酸去甲金霉素结晶母液低温自然沉降，过滤；
b.将滤液用碱性溶液调pH到7.0-10.0，按1％-5％(w/v)加入助滤剂，搅拌均匀，过滤；
c.将滤饼用3％(w/v)的草酸溶液溶解后，继续加入过量的草酸溶液使pH达到1.0-3.0，加入净化剂，搅拌均匀过滤，滤液用纯化水稀释至去甲金霉素的效价单位为1300-1800u/ml；
d.稀释液用碱性溶液调pH到7.0-10.0，用多碳醇或多碳醇与醋酸酯的混合液进行溶媒萃取，萃取液冷却，用浓硫酸调pH1.0-2.0，加40％(w/v)尿素水溶液，搅拌2-3小时，静置1-3小时，分离；
e.尿素复盐结晶用丙酮洗涤、蒸馏水溶解，加盐酸结晶、干燥。
2、根据权利要求1所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在所说的碱性溶液为氨水。
3、根据权利要求1或2所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在所说的b步骤中的助滤剂为珍珠岩。
4、根据权利要求1或2所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在所说c步骤中的净化剂为0.3-0.4％的铁***或0.3-0.4％的硫酸锌。
5、根据权利要求3所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在于所说的d步骤中的多碳醇与醋酸酯的混合液为丁醇与醋酸丁酯的混合液，混合液中丁醇与醋酸丁酯的重量份比为5-50∶95-50。
6、根据权利要求3所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在所说的d步骤中萃取溶媒的加量按稀释液计为8-11％(v/v)。
7、根据权利要求3所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在于所说的d步骤中按萃取液中每100单位盐酸去甲金霉素加0.25-5.5毫升40％尿素水溶液。
8、根据权利要求3所述的盐酸去甲金霉素结晶母液回收方法，其特征在所说d步骤中溶媒萃取时，同时加入5-10％的氯代十二烷基三甲烷或氯代十六烷基吡啶以及0.4-0.8％的氯化钠。
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