CN1201745C - 一种含黄芪有效部位的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明药用组合物由黄芪皂甙、黄芪多糖及药用载体配制而成，本品采取两次醇沉、两次水沉方法提取分离黄芪皂甙类成分，用水煮醇沉法提取黄芪多糖，不但克服了市售黄芪注射液黄芪皂甙含量偏低，有效成分单一的缺点，黄芪皂甙含量提高了3-5倍，而且成本降低，药材节约，疗效提高，并且方便临床应用。

Description

一种含黄芪有效部位的药物组合物

技术领域

本发明涉及治疗心血管疾病的含中药黄芪有效部位的药物组合物，具体为黄芪皂甙、黄芪多糖与药物载体或辅料组成的药物组合物，尤其是滴注液，亦称为黄芪滴注液。

背景技术

黄芪为传统中药，目前用于临床的有水针、口服液、片剂等剂型。其主要含皂甙、多糖，此外还含有氨基酸、黄酮等成分。黄芪皂甙与多糖对急梗犬心有改善心肌收缩功能，缩小心肌梗塞面积，减轻心肌损伤的作用。黄芪多糖还对垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血有明显的保护作用，能明显对抗BaCl₂诱发的大鼠心律失常和CHCl₃诱发的小鼠室颤，能提高血小板粘附率，减慢心律；血液动力学研究表明，对微循环有一定改善作用。***药品标准“黄芪注射液”(小针剂)(WS3-B-3335-98)中指出其具有益气养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿的功能。可用于心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎的治疗。

现市售黄芪小针，如成都地奥、上海福达生产的黄芪注射剂中只含有皂甙，不含多糖，并且采用水煮醇沉法提取皂甙类成分，有效成份黄芪甲甙的含量偏低。因为皂甙为水溶性成分，一般制备方法均采用水煮醇沉法，但是水提取液中杂质非常多，为了提高黄芪皂甙的含量与纯度，往往需要用正丁醇萃取以及树脂柱处理(参见CN1283482A，CN1330082A)。药用正丁醇价格贵，树脂柱用一段时间后就需要进行再生处理，这些因素不但增加了生产成本，需要相应的设备，且增加了工艺步骤与操作要求，因此不利于黄芪制剂的工业化生产。

临床上一直是将黄芪小针注射液加入100-500ml的葡萄糖注射液或氯化钠注射液中稀释，再经静脉滴注使用，由于滴注前的取液混合，不仅手续繁琐，而且容易受环境、器械的污染，使用者产生输液反应如发烧、恶心、发冷、心跳过快或过缓等，严重时可危及病人的生命(静脉点滴黄芪注射液致热源反应1例，孙延文，《齐鲁护理杂志》1999，5(1)：67页)。至今仍采用小针剂临时配制成滴注液的原因很多，但是，大输液对制剂质量尤其是有效成份含量、稳定性、澄清度、杂质的要求极为严格，这无疑是至今没有黄芪滴注液成品生产的重要原因之一。

发明内容

本发明要解决的技术问题是制备一种基本由黄芪皂甙、多糖与药物载体或辅料组成的药物组合物，改进黄芪皂甙的水提取方法，革除分离步骤中的正丁醇萃取以及树脂柱处理，用简单的工艺操作，获得较高的黄芪皂甙提取率。本发明将制备收率与纯度均较高的黄芪皂甙、黄芪多糖，以便与药物载体或辅料混合，制备各类口服制剂、注射剂，尤其是静脉输注的滴注液，其应该符合滴注液在有效成份含量、稳定性、澄清度、杂质控制等方面的严格要求。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案。

一种含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于按如下方法制备：

取黄芪，用65～75％乙醇提取，药渣保留备用，回收醇液至浸膏状，加乙醇至含醇量为70-80％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80-90％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，再加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的黄芪皂甙浓缩液，得黄芪皂甙精制液；将黄芪乙醇提取后的药渣，水煎，浓缩，加入乙醇至含醇量为75-85％后静置，过滤，取沉淀加蒸馏水溶解，过滤，用膜超滤，浓缩，浓缩液再加入乙醇至含醇量为75-85％后静置，过滤，回收乙醇至尽，用注射用水溶解，得每毫升含生药5克的黄芪多糖精制液；

按体积比，将黄芪皂甙精制液0.8～16.0％、黄芪多糖精制液0.8～16.0％与药学上可接受的载体或辅料68.0～98.4％混合，常规制成注射剂、粉针剂、滴丸、冲剂、缓释片、片剂、胶囊剂或微粒剂。

所述含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：按体积比，将黄芪皂甙精制液0.8～8.0％、黄芪多糖精制液0.8～8.0％与药学上可接受的载体或辅料91.0～98.4％混合。

所述含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：按体积比，将黄芪皂甙精制液4.0％、黄芪多糖精制液4.0％与药学上可接受的载体或辅料92.0％混合。

前述含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：按体积比，将黄芪皂甙精制液0.8～16.0％、黄芪多糖精制液0.8～16.0％与68.0～98.4％的滴注液常规辅料混合，调节pH至7.5～8.0，按常规制成滴注液。

滴注液常规辅料为等渗剂、抗氧剂以及注射用水。

等渗剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐；抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。

一种黄芪皂甙的制备方法，其特征在于按如下方法制备：

取黄芪，用65～75％乙醇提取，回收醇液至浸膏状，加乙醇至含醇量为70-80％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80-90％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，再加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液回收溶剂，得黄芪总皂甙。

本发明多次实验表明，不用水提取黄芪皂甙，改用65-75％乙醇提取黄芪皂甙，可使黄芪甲甙含量提高3-5倍，大大提高了注射液中皂甙类成分的含量。

而且，本发明革除了分离步骤中的正丁醇萃取以及树脂柱处理，不但大大降低了生产成本，简化了工艺，减少了对设备的需求，从而更为有利于工业化生产，而且获得较高、较纯的黄芪皂甙提取率。

本发明获得的收率与纯度均较高的黄芪皂甙、黄芪多糖，可与药物载体或辅料混合，制备各类口服制剂、注射剂，尤其适合于制备静脉输注的滴注液，多项药理实验证明，本发明方法制备的主要由黄芪皂甙、黄芪多糖组成的黄芪滴注液，完全符合滴注液在有效成份含量、稳定性、澄清度、杂质控制等方面的严格规定。

本发明提供了含黄芪皂甙与黄芪多糖的药物组合物，尤其是含黄芪皂甙与黄芪多糖的滴注液，其可直接用于静脉输注。

本发明提供的含黄芪皂甙与黄芪多糖的药物组合物如黄芪滴注液较详细的制备方法如下：

(一)制备黄芪皂甙类成分精制液

(1)黄芪皂甙类成分的提取

取黄芪药材，去除杂质后，用10倍量65-75％乙醇回流提取2小时，过滤，保留第一次醇提液，药渣再用8倍量65-75％乙醇回流提取2小时，过滤，保留第二次醇提液，药渣备用。

合并两次醇提液，减压回收乙醇至尽。

(2)黄芪皂甙类成分的精制

将黄芪醇提浓缩液加乙醇至含醇量为70-80％于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80-90％于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，再加入4倍量的注射用水于0℃-5℃条件下放置36-60小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，制得黄芪皂甙类成分的精制液。

(二)制备黄芪多糖精制液

(1)黄芪多糖的提取：

取醇提后的黄芪药渣，加8倍量的纯化水煎煮2小时，过滤，保留第一次煎液，药渣再用6倍量的纯化水煎煮2小时，过滤，保留第二次煎液，药渣再用6倍量的纯化水煎煮2小时，过滤，保留第三次煎液，去除药渣，然后合并三次煎煮液，浓缩至含黄芪为1g/毫升的浓缩液。

(2)黄芪多糖的精制

将黄芪水提浓缩液加入乙醇至含醇量为75-85％于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤，取沉淀真空干燥，将沉淀加水加热溶解，过滤，用分子量10万的膜超滤，保留浓缩液，再用分子量为3000的膜超滤浓缩，保留浓缩液，加入乙醇至含醇量达75-85％，于0℃-5℃条件下放置12-36小时，过滤，回收乙醇至尽，溶解，过滤，即得黄芪多糖精制液，每ml含生药5克。

(三)制备等渗浓配液：

取等渗剂加3倍量注射用水，用氢氧化钠或盐酸调节pH至7.5-8.0，加入活性炭，煮沸15分钟，经砂棒过滤制得浓配液。

(四)制备黄芪滴注液

取上述黄芪皂甙类成分精制液、黄芪多糖精制液与等渗剂的浓配液按处方配比量进行合并，加8倍量注射用水，加活性炭煮沸15分钟，经砂棒过滤，滤液以氢氧化钠或盐酸调节pH至7.5-8.0，加注射用水至全量，测试中间体含量，经0.45μm微孔滤膜精滤后，灌装于洗净的玻璃输液瓶或输液袋中，经灭菌、灯检、质检后得黄芪滴注液成品。

本发明的黄芪滴注液可适用于各种规格的大输液。

用本发明的方法制得的黄芪滴注液的检验报告如下：

品名：黄芪滴注液

制备单位：安徽天洋药业有限公司

检测单位：安徽省药品检验所

检测项目与结果：

性状：本品为淡棕黄色的澄明液体

鉴别：呈正反应

pH：5.0-7.0

其他：符合注射剂项下要求

无菌：合格

热原：合格

黄芪甲甙含量(TLCS法)：合格

多糖含量(UV法)：合格

等渗剂含量为标示量％  95-105％

根据国家药品监督管理局关于二类中药注射液要求，对工艺改进后黄芪滴注液进行了刺激试验、过敏试验、溶血试验及急性毒性试验，报告如下：

样品：黄芪滴注液。

检测单位：国家沈阳新药安全评价重点实验室。

试验一  黄芪滴注液局部刺激性试验、过敏试验与溶血试验

试验目的考察黄芪滴注液是否可安全的用于临床研究。

试验材料受试药物：黄芪滴注液，由安徽天洋药业有限公司提供。

受试动物：家兔，体重2.0-2.5kg，外耳壳正常。由沈阳药科大学实验动物研究中心提供。合格证号：033。

豚鼠目雄性，体重250g-350g，由沈阳药科大学动物研究中心提供，合格证号：033

1、局部刺激性试验

取家兔6只，其中3只左耳给黄芪滴注液(给药容积10ml/kg)，另3只左耳给等容量生理盐水作为对照，连续给药三天，每天一次，末次给药后24小时，处死动物，剪取注射部位耳壳，约5cm长，肉眼观察有无红肿、水肿、丘斑形成。并以10％甲醛固定后，肉眼观察有无红肿、水肿、丘斑形成。并以10％甲醛固定后，送检病理，显微镜下观察血管内皮，内皮下组织及血栓形成情况。

2、过敏性试验

取雄性豚鼠18只，体重250g-350g，每组6只，共3组。实验组i.p.受试黄芪滴注液；空白对照组i.p.生理盐水；阳性对照组i.p.1％鲜蛋清；给药容积均为1.0ml/只。间日给药，连续三次。然后每组分为两小组各3只，分别在第一次注射后14天及21天，再由股静脉注射受试黄芪滴注液，生理盐水，1％鲜蛋清2ml/只，立即观察给药后动物有无喷嚏、搔鼻、干呕或咳嗽，竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克和死亡等过敏反应，观察1小时。

3、体外溶血试验

取家兔1只，耳缘静脉采血5-10ml，加入洁净的小烧杯中，应用竹签搅拌除去纤维蛋白元。再加生理盐水5-10ml，摇匀、离心、倾去上清液、如此反复几次至上清液不呈红色为止。量取血球，加生理盐水稀释成2％的混悬液供试验用。

取试管7只，按下列顺序加入各种溶液。

                      表1  体外溶血试验加样表

试管编号              1      2      3     4     5      6     7

检验药液(ml)          0.2    0.4    0.6   0.8   1.0    0     0

生理盐水(ml)          2.3    2.1    1.9   1.7   1.5    2.5   0

2％红细胞混悬液(ml)   2.5    2.5    2.5   2.5   2.5    2.5   2.5

其中第6管为阴性对照，第7管为阳性对照。将各管溶血轻轻摇匀，置37℃恒温箱中，观察并记录1，2，3，4小时时的结果。观察是否有溶血及红细胞凝聚的现象，如溶液变清并染红色，即表示溶血。

局部刺激性实验表明：给药组及对照组的给药局部无红肿、水肿及组织坏死出现，血管内皮连续，完整，周围组织未见炎性浸润及水肿，管腔内无血栓形成。可以认为黄芪滴注液静脉给药无明显刺激性。

过敏性试验表明：黄芪滴注液及生理盐水级于致敏开始后第14天及21天，静脉搏注射受试药后均未见呼吸困难，抽搐，喷嚏，搔鼻等反应亦无死亡发生。1％蛋清对照组14天及21天静注给予蛋清后出现呼吸困难，抽搐均于15分钟内死亡。

体外溶血试验表明：1-5号给受试药管及6号生理盐水管各时间点均未透明红染及血球聚集。7号蒸馏水管1-4小时明显红染，并随时间延长而红色加重变深。结果认为黄芪滴注液无体外溶血作用。

以上试验结果表明，黄芪滴注液对家兔耳缘静脉注射无刺激性，不会引起耳组织的病理性改变；黄芪注射液对豚鼠无致敏作用；黄芪滴注液在体外对家兔无溶血及使红细胞凝聚作用。

试验二：黄芪滴注液被动皮肤过敏试验。

试验目的考察黄芪滴注液是否具有IgE样抗原作用，为临床安全用药提供参考。

试验材料受试药物：黄芪滴注液。由安徽天洋药业有限公司提供。

卵蛋白(Albumin Egg)：北京邦定泰克生物技术公司，Sigma A 5253。

吸附百日咳、白喉、破伤风类毒素混合制剂：***长春生物制品研究所，批号：991008-1-3；

伊文思蓝：(0589-60)Koch-Light进口分装。

试验动物：Wistar大鼠，150-200g体重，由沈阳药科大学试验动物中心提供，合格证号：033。

试验方法1、致敏血清的制备：Wistar大鼠(雌雄各半)12只，体重150-200g，随机分成卵蛋白组和黄芪滴注液组。卵蛋白组大鼠于后腿两侧肌注1％孵蛋白生理盐水0.05ml，黄芪滴注液组肌注黄芪滴注液0.1ml/只大鼠(0.2g/只)，同时分别腹腔注射百白破疫苗(内含百日咳2×10¹⁰)，以第一次致敏时间为第1天，分别于第5、10天再致敏2次。14天后颈动脉采血，分离血清，各组分别合并后，置冰箱中保存备用。

2、被动皮肤致敏：另取大鼠16只，雌雄各半，体重160-180g，随机分成2组，即卵蛋白组和黄芪滴注液组。大鼠用***浅麻后，在腹部两侧剪毛，每侧两点。取上述两组抗血清用生理盐水稀释成1∶5和1∶10两种浓度。两组动物于剪毛处分别皮内注射相应的两种浓度的抗血清各0.1ml。致敏后48小时后，卵蛋白组用1％孵蛋白生理盐水(含0.5％伊文思蓝)尾静脉注射1ml/只，进行抗原攻击；黄芪滴注液组尾静脉注射黄芪滴注液(含0.5％伊文思蓝)1ml/只，进行抗原攻击。攻击后30min处死大鼠，翻转腹部皮肤，观察有无蓝斑形成。

试验结果孵蛋白组皮注射1∶5和1∶10抗血清后均形成蓝斑，黄芪滴注液组两种血清浓度下均蓝斑形成。结果见2、3。

              表2  1∶5血清浓度下两组动物蓝斑形成情况

组别               阳性(有蓝斑)       阴性(无蓝斑)

孵蛋白组           16                 0

黄芪滴注液组       0                  16

     表3  1∶10血清浓度下两组动物蓝斑形成情况

组别               阳性(有蓝斑)       阴性(无蓝斑)

孵蛋白组           16                 0

黄芪滴注液组       0                  16

注：X²检验，p＜0.01与对照组比较

结论：黄芪滴注液无IgE样抗原作用。

试验三：黄芪滴注液急性毒性试验

试验目的观察腹腔和尾静脉一次注射黄芪滴注液后，小鼠所产生的急性毒性反应症状及死亡情况，并计算出腹腔注射给药和尾静脉注射给药的小鼠LD₅₀及95％可信限。

试验材料  被试药物  黄芪滴注液，由安徽天洋药业有限公司提供，腹腔注射的药物浓度为15.00g/ml，12.00g/ml，9.60g/ml，7.68g/ml，6.14g/ml生药。尾静脉注射的药物浓度为10.00g/ml，8.00g/ml，6.40g/ml，5.12g/ml，4.10g/ml生药。

动物昆明各纯系小鼠，腹腔注射给药小鼠体重20-22g，5-6周龄，雌雄各半。尾静脉注射给药小鼠体重24-26g，7-8周龄，雌雄各半，由沈阳药科大学实验动物研究中心提供，合格证号：033。

1、腹腔注射给药空调恒温实验室，实验室调至恒温25℃，室内阳光充足，排风扇排风，环境清洁，对试验结果影响较小。

由试验前一周购进小鼠，强化饲养，关适应环境。

选取小鼠50只，体重20-22g，雌雄各半，按性别，体重随机分成5组，每组10只，雌雄均等。将不同浓度的黄芪滴注液腹腔注射，0.5ml/10g体重，剂量分别为750g/kg，600g/kg，480g/kg，384g/kg，307g/kg，组间距为1∶0.8。

给药后正常饲养，连续观察，逐时逐日记录动物毒性反应的症状和死亡的例数。当存活动物恢复正常，死亡率已无变化时，用Bliss统计法计算LD₅₀及95％可信限。

2、尾静脉注射给药  试验条件及动物的选择同腹腔注射给药法。

选取50只小鼠，体重24-26g，按性别、体重随机分成5组，每组10只，雌雄各半。将不同浓度的黄芪滴注液尾静脉注射，0.3ml/10g体重，剂量分别为300g/kg，240g/kg，192g/kg，154g/kg，123g/kg生药，组间距为1∶0.8。

给药后正常饲养，连续观察，逐时逐日记录动物毒性反应的症状和死亡的例数。当存活动物恢复正常，死亡率已无变化时，用Bliss统计法计算LD₅₀及95％可信限。

腹腔注射给药急性毒性试验结果：小鼠腹腔注射给药后，依据剂量的不同先后进行抑制状态，高剂量组反应症状出现的快，且最为严重，小鼠很快静卧、不动、呼吸频率变慢，伴有喘息式间歇性呼吸，口周发绀，表紫，四肢抽搐或成匍匐状，死前多数小鼠有惊厥窜跳现象。高剂量组小鼠均在12小时内死亡。低剂量组小鼠亦出现抑制症状，自发活动减少，静卧不动工，但呼吸频率未见改变，经5-8小时后，均可逐渐恢复正常活动和觅食行为，全部存活，无一例死亡。中间各剂量组，反应重的试验例则持续呈抑制最终导致死亡。反应轻的试验例逐渐恢复正常，健康存活。死亡例及时进行尸检，主要脏器未见肉眼可见的病理改变。LD₅₀及可信限见表4

                             表4  黄芪滴注液小鼠腹腔注射给药的LD₅₀

剂量                                 死亡时间                                 机率      LD₅₀及

(g/kg    对数      动物数                                  死亡数    死亡率    单位      95％可信

生药)    剂量      (只)    1h  2h  3h  6h  8h  12h  24h    (只)      (％)      (Y)       限(mg/kg)

750      2.8751    10      -   1   1   4   3   1    -      10        100       6.86

600      2.7782    10      -   -   1   3   2   1    -      7         70        5.77      512.37

480      2.6812    10      -   -   -   -   1   2    1      4         40        4.68      (464.02-

384      2.5843    10      -   -   -   -   -   1    -      1         10        3.59      565.77)

307      2.4871    10      -   -   -   -   -   -    -      0         0         2.5

2、尾静脉注射给药急性毒性试验结果

尾静脉注射毒性反应症状出现的快且严重，高剂量组注射给药后，全部动物很快出现静卧不动、抽搐、呼吸频率变慢，喘息间歇性呼吸，口周发绀表紫，或死前伴有惊厥窜跳现象，多数动物在1小时内死亡。低剂量组小鼠亦出现抵制症状，静卧不动，但未出现明显的呼吸抑制，经3-4小时后均可逐渐恢复正常活动和觅食行为，全部存活，无一例死亡。中间各剂量组，反应重的试验例持续呈现抑制，最终在短时间内死亡。反应轻的试验例逐渐在短时间内恢复正常活动，健康存活。死亡例及时进行尸检，主要脏器未见眼可见的病理改变。LD₅₀及95％可信限见表5

                                  表5  黄芪滴注液小鼠尾静脉注射给药的LD₅₀

剂量                                     死亡时间                                   机率    LD₅₀及

(g/kg      对数       动物数                                     死亡数    死亡率    单位    95％可信

生药)      剂量       (只)    1h    2h   3h  6h  8h  12h  24h    (只)      (％)      (Y)     限(mg/kg)

300        2.4771     10      4     2    2   1   1   -    -      10        100       7.00

240        2.3802     10      2     3    1   1   1   -    -      8         80        6.04    512.37

192        2.2833     10      1     1    2   1   -   -    -      5         50        5.09    (464.02-

154        2.1875     10      -     -    -   1   1   1    -      3         30        4.15    565.77)

123        2.0899     10      -     -    -   -   -   -    -      0         0         3.19

结论：黄芪滴注液给昆明种小鼠腹腔注射给药所测得的LD₅₀为512.37g/kg生药，95％可信限为464.02-565.77g/kg生药。尾静脉注射给药的LD₅₀为187.89g/kg生药，95％可信限为168.89-209.03g/kg生药。

具体实施方式

实施例：

取黄芪药材10kg，去除杂质后，用70％乙醇回流提取两次(10、8)，每次2小时，合并提取液，过滤，药渣备用。将黄芪醇提液减压回收乙醇至尽，乙醇至含醇量为75％于0℃条件下放置24小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为85％于3℃条件下放置24小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水于0℃条件下放置24小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，再加入4倍量的注射用水于5℃条件下放置48小时，过滤去除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，制得黄芪皂甙类成分的精制液2000毫升，5克生药/毫升。

取醇提后的黄芪药渣，水煮三次，去除药渣，然后合并三次煎煮液，过滤，浓缩至含黄芪为1g/毫升的浓缩液，加入乙醇至含醇量为80％于0℃条件下放置16小时，过滤，取沉淀真空干燥，将沉淀加水加热溶解，过滤，用分子量10万的膜超滤，保留浓缩液，再用分子量为3000的膜超滤浓缩，保留浓缩液，加入乙醇至含醇量达80％，于5℃条件下放置36小时，过滤，回收乙醇至尽，溶解，过滤，即得黄芪多糖精制液2500毫升，相当于5克生药/毫升。

取等渗剂氯化钠565克，加3倍重量注射用水，用氢氧化钠或盐酸调节pH至7.5-8.0，加入活性炭，煮沸15分钟，经砂棒过滤制得浓配液。

取上述黄芪皂甙类成分精制液、黄芪多糖精制液与等渗剂的浓配液按体积比20∶25∶17合并，加8倍量注射用水，加活性炭煮沸15分钟，经砂棒过滤，滤液以氢氧化钠或盐酸调节pH至7.8，加注射用水至62500ml，测试中间体含量，经0.45μm微孔滤膜精滤后，灌装于洗净的250毫升玻璃输液瓶或输液袋中，经灭菌、灯检、质检后得黄芪滴注液成品。静脉滴注250ml/天，或遵医嘱。

Claims (7)

1、一种含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于按如下方法制备：

取黄芪，用65～75％乙醇提取，药渣保留备用，回收醇液至浸膏状，加乙醇至含醇量为70-80％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80-90％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，再加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的黄芪皂甙浓缩液，得黄芪皂甙精制液；

将黄芪乙醇提取后的药渣，水煎，浓缩，加入乙醇至含醇量为75-85％后静置，过滤，取沉淀加蒸馏水溶解，过滤，用分子量10万的膜超滤，保留浓缩液，再用分子量为3000的膜超滤浓缩，浓缩液再加入乙醇至含醇量为75-85％后静置，过滤，回收乙醇至尽，用注射用水溶解，得每毫升含生药5克的黄芪多糖精制液；

按体积比，将黄芪皂甙精制液0.8～16.0％、黄芪多糖精制液0.8～16.0％与药学上可接受的载体或辅料68.0～98.4％混合，常规制成注射剂、粉针剂、滴丸、冲剂、缓释片、片剂、胶囊剂或微粒剂。

2、根据权利要求1所述的含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：按体积比，将黄芪皂甙精制液0.8～8.0％、黄芪多糖精制液0.8～8.0％与药学上可接受的载体或辅料91.0～98.4％混合。

3、根据权利要求2所述含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：按体积比，将黄芪皂甙精制液4.0％、黄芪多糖精制液4.0％与药学上可接受的载体或辅料92.0％混合。

4、根据权利要求1～3之一所述含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：按体积比，将黄芪皂甙精制液0.8～16.0％、黄芪多糖精制液0.8～16.0％与68.0～98.4％的滴注液常规辅料混合，调节pH至7.5～8.0，按常规制成滴注液。

5、根据权利要求4所述的含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：滴注液常规辅料为等渗剂、抗氧剂以及注射用水。

6、根据权利要求5所述的含黄芪皂甙、黄芪多糖的药物组合物，其特征在于：等渗剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐；抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠。

7、一种黄芪皂甙的制备方法，其特征在于按如下方法制备：

取黄芪，用65～75％乙醇提取，回收醇液至浸膏状，加乙醇至含醇量为70-80％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，再加入乙醇至含醇量为80-90％后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为3g/毫升的浓缩液，加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液浓缩至含黄芪为5g/毫升的浓缩液，再加入4倍量的注射用水后静置，滤除沉淀，滤液回收溶剂，得黄芪总皂甙。