CN1198627C

CN1198627C - 血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂及配合它的皮肤外用剂

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Publication number: CN1198627C
Application number: CNB001372920A
Authority: CN
Inventors: 吉田雄三; 河合江理子
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-23
Publication date: 2005-04-27
Anticipated expiration: 2020-12-23
Also published as: KR20010057588A; US20030099721A1; DE60018539T2; ES2237380T3; KR100705200B1; US6649179B2; US20010014356A1; CN1303677A; EP1112744A1; EP1112744B1; DE60018539D1; TWI256892B

Abstract

本发明的目的在于，提供利用无机成分发挥改善皮肤效果的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂，配合该抑制剂的皮肤外用剂以及使用该皮肤外用剂改善皮肤粗糙的方法。按照本发明，提供以含有一种或者二种或以上吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂并抑制其活性的氧化锌为特征的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂，配合该抑制剂的皮肤外用剂以及使用该皮肤外用剂改善皮肤粗糙的方法。

Description

血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂及配合它的皮肤外用剂

技术领域

本发明是关于血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂、配合该抑制剂的皮肤外用剂以及使用该皮肤外用剂的皮肤粗糙改善方法，特别是无机有效成分的改进。

背景技术

迄今为止，作为对皮肤病或皮肤粗糙、粉刺等具有改善、预防效果，已知有各种治疗药、皮肤外用剂、化妆品等。作为这些现有的药剂或化妆品等中的有效成分，消炎剂或被认为有抗炎症作用的动植物的提取物、或者保湿、保水作用高的氨基酸或多糖、脂质、天然高分子等，防止皮肤(患部)的炎症或角质层的水分消失的能力优良，因此被广泛使用。

另一方面，在例如，特异反应性皮肤炎或者重度的粉刺皮肤等病的皮炎的场合，往往会对各种成分出现过敏症状或刺激感等现象，因此要求特别慎重地选择有效成分。

另外，作为以改善皮肤粗糙为目的的有效成分，以往研究的有机高分子等分子状药剂，由于具有对皮肤的渗透性，可以经皮吸收至皮肤内部，因此，存在对皮肤产生其他影响的可能性。而另一方面，如果能够将诸如粉体之类不向皮肤内部渗透的固形物作为有效成分，用于改善皮肤粗糙的话，则可提高安全性。但是，迄今还不了解这样的技术。

但是，过去不论在哪种技术中，其改善、预防效果未必充分。另外，作为治疗对象的皮肤，尤其特异反应性皮肤炎等病的皮肤炎，这些有效成分伴随炎症或障壁机能降低，因此期待开发具有优良的效果，同时没有刺激等，安全性更高的药效剂。

发明内容

本发明是鉴于上述现有技术的问题而完成的，其目的在于，提供发挥皮肤粗糙改善效果的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂及配合该抑制剂的皮肤外用剂。

为了达到上述目的，本发明人进行了深入的研究，发现特定的氧化锌具有血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制作用，而且具有优良的皮肤粗糙改善作用，从而完成本发明。

进而发现，作为具有皮肤粗糙改善作用的有效成分，可以使用安全性高的粉体，从而达到完成本发明。

即，本发明的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂，其特征是，含有一种或者二种或以上吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂，而且抑制其活性的氧化锌。

另外，在本发明的抑制剂中，血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附率是60％或以上，抑制率是60％或以上是合适的。

血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附率和抑制率按照以下的方法测定。

血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附作用的测定

在缓冲液中将0.1％的被检试料和单链尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活剂(1μg/mL)混合一定时间后，除去被检试料，使用ELISA法对残留在缓冲液中的单链尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活剂进行定量分析，借此进行评价。

血纤维蛋白溶酶原激活剂的活性抑制作用的测定

通过含有0.1％的被检试料和双链尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活剂(100U/mL)的缓冲液的合成基质分解活性进行评价。

在本发明的抑制剂中，特别合适的是，血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附率和抑制率是70％或以上的氧化锌。

另外，在本发明的抑制剂中，优选的是，氧化锌是用0.1-70重量％的硅胶被覆表面的氧化锌。

本发明的皮肤粗糙改善用皮肤外用剂，其特征是，含有吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂、而且抑制其活性的粉体。

另外，本发明的皮肤粗糙改善用皮肤外用剂，其特征是，含有一种或者二种或以上的上述血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂。

本发明的皮肤炎改善用皮肤外用剂，其特征是，含有一种或者二种或以上的由上述已被覆有硅胶的氧化锌所构成的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂。

另外，本发明的血纤维蛋白溶酶原活化抑制方法，其特征是，将血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附在粉体上，而且抑制其活性。

另外，本发明的皮肤粗糙改善方法，其特征是，在皮肤上使用一种吸附有血纤维蛋白溶酶原激活剂、而且抑制其活性的粉体。

本发明的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂及配合该抑制剂的皮肤外用剂，是按照像以下的经过完成的。

即，近年来，人们逐渐了解到，伴随皮肤粗糙或角质化异常的各种皮肤病病症的形成，与蛋白酶特别是叫做血纤维蛋白溶酶或血纤维蛋白溶酶原激活剂的线溶系酶(血纤维蛋白溶酶原活化系酶)的活性变化密切相关。

例如已报道，实验发现，在发生皮肤粗糙的表皮细胞层中，血纤维蛋白溶酶的分布发生变化，并报导抗血纤维蛋白溶酶剂对皮肤粗糙的改善和预防是有效的(Kenji Kitamura：J.Soc.Cosmet.Chem.Jpa：29(2)，1995)。另外，即使在特异反应性皮炎中，也看到表皮中的高线溶活性(T.Lotti：Department of dermatology；28(7)1989)。进而，有关于在炎症性异常角质化性疾病的代表性的干癣中，在其患部表皮的错角质化部位存在强的血纤维蛋白溶酶原激活剂活性(Haustein：Arch.Klin.Exp.Dermato 1；234，1969)，或使用高浓度的盐溶液从干癣鳞屑提取血纤维蛋白溶酶原激活剂的报道(Fraki，Hopsu-Havu：Arch.Dematol.Res；256，1976)。

血纤维蛋白溶酶原激活剂对血纤维蛋白溶酶的前体血纤维蛋白溶酶原起特殊的作用，是使血纤维蛋白溶酶原转变成活性的血纤维蛋白溶酶的蛋白酶。

鉴于上述的现况，本发明人在开发新的药效剂时，着眼于使血纤维蛋白溶酶原活化的血纤维蛋白溶酶原激活剂存在于发生干癣鳞屑等皮肤粗糙的角质层中。即，考虑到在不经皮吸收而在皮肤表面上吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂、使其不活化的物质安全性高，对伴随血纤维蛋白溶酶原活化系酶的活性变化的各种皮肤病、皮肤粗糙等是否显示改善、预防效果，对许多各种无机粉末物质，研究了这种作用。其结果发现，特定的氧化锌，特别是以0.1～70重量％的硅胶被覆表面的氧化锌，具有优良的血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附、抑制作用，而且配合这种氧化锌的皮肤外用剂具有优良的皮肤改善效果，从而完成本发明。

特别地，本发明提供硅胶被覆的氧化锌在制备血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂中的用途，其中所述氧化锌的平均粒径小于0.2μm，所述硅胶的被覆量基于氧化锌为0.1-70％重量。

本发明还提供含硅胶被覆的氧化锌的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂在制备用于粗糙皮肤的外用剂中的用途，其中所述氧化锌的平均粒径小于0.2μm，所述硅胶的被覆量基于氧化锌为0.1-70％重量。

本发明还提供含硅胶被覆的氧化锌的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂在制备用于特异反应性皮炎或粉刺皮肤的外用剂中的用途，其中所述氧化锌的平均粒径小于0.2μm，所述硅胶的被覆量基于氧化锌为0.1-70％重量。

具体实施方式

以下，根据本发明的实施方式更详细地说明本发明。

在本发明中，作为吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂、而且抑制其活性的氧化锌，特别适合使用以0.1～70重量％的硅胶被覆表面的氧化锌。

氧化锌很早就主要在化妆品等外用剂中作为紫外线散射剂或者白色颜料使用。但是，其紫外线防止效果未必充分，并且具有催化活性，因此存在损害配合成制剂系的稳定性的问题。因此，为了提高紫外线防止效果或透明性，或者既维持作为紫外线散射剂的机能，又改善制剂系的稳定性或使用性，开发了许多粒子更细小的氧化锌(特公昭60-33766、特公平5-77644)或该氧化锌与其他的无机或者有机化合物的复合物(特开平1-190625、特开平3-183620、特开平7-177914、特开平10-87434、特开平10-87467、特开平10-87468)。

另一方面，氧化锌也已记载在日本药局方中，作为其药理作用，已经知道，与皮肤的蛋白质结合而形成被膜，具有收敛、消炎、保护作用。基于这些药理作用，氧化锌作为氧化锌软膏(氧化锌和羊毛脂的白色软膏混合物)或和滑石粉、淀粉、滑石等混合成的粉末剂，很早就用于皮肤病或尿布斑疹等。并且已经知道，以提高药效，或在其他物质中付加氧化锌的药效为目的，将氧化锌和其他的消炎剂或抗菌剂(特公平4-63046、特公平6-76330、特开平2-23361、特开平6-157277、特开平8-217616、特开昭57-62220)、抗氧化剂(特开平7-304665)、蛋白酶抑制剂(特开平3-169822)等混合，或者制成复合物，用于皮肤的例子。

但是，到目前为止，关于适合以药理效果为目的而使用的氧化锌的特征(粒径、制造方法等的限制)的报告，几乎没有记述，唯一是在特开平6-239728中，超微粒子氧化锌和以往的氧化锌相比，仅有收敛作用等药剂效果大的记述，但没有记述具体的例子。

同样，氧化锌吸附蛋白质是已知的，但就本发明人所知，对多数氧化锌来说，没有详细地研究吸附作用的报告，进而也没有显示血纤维蛋白溶酶原激活剂被氧化锌吸附，而且抑制活性的报告。再者，作为参考，关于和血纤维蛋白溶酶原激活剂相同地分类为丝氨酸蛋白酶的胰蛋白酶也进行了研究，胰蛋白酶虽然被氧化锌吸附，但活性几乎不丧失。即，氧化锌并不一定是非特异地抑制酶活性的物质。

本发明的皮肤外用剂，含有吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂并抑制其活性的氧化锌，特别好的是含有被覆硅胶的氧化锌作为有效成分。

一般说来，氧化锌的制造方法大致分为，在合适的炉中使锌板发生强热氧化，或者将氢氧化锌、硝酸锌等进行强加热而得到氧化锌的干式法，以及在硫酸锌或者氯化锌中加入碳酸钠溶液，使碱式碳酸锌沉淀，将沉淀物洗净后，进行强加热而得到氧化锌的湿式法。采用两种制造方法得到的氧化锌进行比较，采用干式法制造的处于优良的倾向。

另外，按照粒径或者比表面积，可分为微粒子氧化锌(比表面积＞10m²/g)和超微粒子氧化锌(粒径＜0.1μm)。

有关本发明氧化锌的作用，和通常的氧化锌相比，平均粒径0.2μm或以下，即分类为微粒子或者超微粒子的氧化锌较为优良。可是已知，如果在H₂、CO之类的还原气氛中烧结氧化锌，就得到发荧光的氧化锌(特开平5-117127)，对于这些荧光氧化锌来说，不论采用任何方法制造，都几乎看不到血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附、活性抑制作用、以及皮肤改善作用。

而上述氧化锌具有良好的血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附、抑制作用的原理，现在还不十分清楚。

另外，主要以提高防止紫外线效果或安全性、稳定性、使用性为目的，正在开发以氧化锌以外的无机或者有机化合物，例如碳酸盐、硫酸盐(特开平10-87468)、硅酸铝酸镁(特开平1-308819)、硅胶、氧化铝(特开平3-183620、特开平10-87467)、氟改性聚硅氧烷(特开平7-277914)、聚酯、尼龙、纤维素(特许第2628058号)被覆氧化锌，或者以氧化锌被覆上述物质的复合粉末。

在本发明中，尤其作为载体使用对氧化锌对血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附、抑制作用，通过被覆硅胶，可得到进一步提高，而且对产生病的皮炎等敏感皮肤的刺激性也降低，因此优选使用硅胶被覆氧化锌。对于作为载体使用的氧化锌的制造方法，粒径等没有特别的限制，但使用上述不具有荧光的平均粒径0.2μm或以下的氧化锌，由于对血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附、抑制作用及皮肤改善作用更优良，因此是最佳的。

另外，在氧化锌表面被覆的硅胶比例是0.1～70重量％，尤其以5～40重量％为好。在不到0.1％时，看不到硅胶的任何影响，如果超过70％，反而作用降低，因此是不好的。

已知有几种制造方法或被覆结构不同的硅胶被覆氧化锌(特开平3-183620、特愿平9-529975、特开平10-87434、特开平11-193354)，本发明中使用的硅胶被覆氧化锌，如果硅胶与氧化锌的重量比是上述范围内，不管是哪种制造方法或被覆结构都没关系。

进而，当在皮肤外用剂中配合本发明的氧化锌时，根据需要，也可以在用聚硅氧烷处理进行疏水化后，进行配合。

通过配合1种或者二种或以上的上述的氧化锌，能够提供吸附血纤维蛋白溶酶原激活剂，活性抑制作用优良，而且皮肤改善作用也非常好的、安全性极高的皮肤外用剂。

在血纤维蛋白溶酶原激活剂中，有称为尿激酶和组织型血纤维蛋白溶酶原激活剂两种，前者在健康的表皮中，后者主要在病的表皮中看到其存在。

本发明的氧化锌，对这两种血纤维蛋白溶酶原激活剂具有吸附、抑制作用。

因此，在使用高浓度地配合氧化锌的皮肤外用剂时，对于刺激过敏的特异反应性皮炎、重度的粉刺皮肤等患者中偶尔见到的过敏症状或刺激感等，在上述硅胶被覆氧化锌中几乎没有看到，本发明的硅胶被覆氧化锌，作为病的皮肤炎改善用皮肤外用剂是特别有用的。

在本发明的皮肤外用剂中，吸附、抑制血纤维蛋白溶酶原激活剂的氧化锌配合量，在全量中是0.005～50.0重量％，最好是0.1～20.0重量％。如果不到0.005重量％，就不能充分地发挥在本发明中所说的效果，如果超过50.0重量％，就难以制剂化，因此是不合适的。

在配合吸附、抑制血纤维蛋白溶酶原激活剂的氧化锌的上述皮肤外用剂中，在不损害本发明的效果的范围内，根据需要，可以适当配合通常在化妆品或医药品等皮肤外用剂中使用的成分，例如保湿剂、防氧化剂、油性成分、紫外线吸收剂、乳化剂、表面活性剂、增稠剂、醇类、粉末成分、色料、水性成分、水、各种皮肤营养剂等。

进而，也可以适当配合依地酸二钠、依地酸三钠、柠檬酸钠、多磷酸钠、偏磷酸钠，葡糖酸、苹果酸等金属封端剂，咖啡因、单宁、维拉帕米、氨甲环酸及其衍生物，甘草、木瓜、鹿蹄草等各种生物药提取物，维生素E乙酸酯、甘草酸及其衍生物或者其盐等药剂，维生素C、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白剂，精氨酸、赖氨酸等氨基酸及其衍生物，果糖、甘露糖、赤藓糖醇、海藻糖、木糖醇等糖类等。

本发明的皮肤外用剂，可以例如以软膏、乳膏、乳液、洗液、面膜、粉底、口红、浴用剂、脱油纸、纸香粉等以往皮肤外用剂中使用的任何形式使用，对于剂型无需特别规定。

下面，举出实施例更详细地说明本发明，但本发明的技术范围不受这些实施例的任何限制。配合量都是重量％。

在实施例之前，先说明本发明中使用的氧化锌的血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用，血纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用，以及皮肤改善作用的试验方法及其效果。

1.对血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附、抑制作用试验(体外试验)

(1)试料的调制

以滑石粉、云母、高岭土、沸石、绢云母、硅酸钠镁(ノイシリン)、羟磷灰石、氧化铝、硅胶、氧化钛，以上10种氧化锌以外的无机粉末，及制造方法、粒径不同的8种(①～⑧)氧化锌作为试料，分别制作0.1％悬浮水，对尿激酶的吸附作用和活性抑制作用进行评价。

(2)血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用的测定

在20μL试料悬浮水中加入Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，使总量达到180μL，向其中添加10μL/mL的前体型尿激酶20μL，在室温放置5分钟。然后过滤试料粉末，回收滤液。再在一定量的Tris-HCl缓冲液中将粉末充分洗净，合并滤液和洗净液，以此作为未吸附尿激酶溶液。使用TintElize uPA(biopool)，用ELISA法求出未吸附尿激酶溶液中的尿激酶浓度，根据该值计算出被试料粉末吸附的尿激酶量。结果示于表1。

(3)血纤维蛋白溶酶原激活剂活性抑制作用的测定

在20μL试料悬浮水中加入Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，使总量达到180μL，向其中添加1000U/mL的活性型尿激酶20μL，放置在37℃的恒温器中。15分钟后，添加20μL尿激酶的特异合成基质S2444(CHROMOGENIX)，再在37℃放置15分钟。然后添加12％的三氯乙酸水溶液20μL，使反应停止后，过滤试料粉末，测定滤液的405nm吸光度，求出评价系中的尿激酶活性，计算出由试料产生的尿激酶活性抑制率。结果示于表1。

2.防止皮肤粗糙的效果试验(体内试验)

(1)试料的调制

与体外试验相同，以滑石粉、云母、高岭土、沸石、绢云母、硅酸钠镁(ノイシリン)、羟磷灰石、氧化铝、硅胶、氧化钛，及8种氧化锌，共计18种物料作为试料，分别制成3％悬浮水，对防止由活性剂引起的皮肤粗糙效果进行评价。

(2)防止皮肤粗糙效果的判定

在54名男性组的前膊内侧部2个部位，放置浸渍5％SDS水溶液的脱脂棉(2×2cm)，固定15分钟，洗掉活性剂后，此时对每个组分别涂上试料悬浮水，作为对照每组涂布0.5mL水(n＝3)。在7天反复进行此操作。在第8天充分洗净被试验部位，放置60分钟后，观察由SDS引起的皮肤粗糙的程度，按照以下的判定基准给予评分。再对每个试验组求出对照部位和试料涂布部位的评分差，将评分差在每个试料进行合计，按照以下的防止皮肤粗糙效果基准判定各试料的效果。结果和体外试验结果同时示于表1中。

<皮肤粗糙评分基准>

评分4：可看到明显的红斑和/或落屑。

评分3：可看到中等程度的红斑和/或轻微的落屑。

评分2：可看到轻微的红斑和/或角质层上的龟裂。

评分1：可看到角质层表面发白，或者看到像喷粉似的。

评分0：无症状。

<防止皮肤粗糙效果判定基准>

◎＝有明显的效果：评分差6或以上

○＝稍微有效果：评分差4或者5

△＝有防止倾向：评分差2或者3

×＝无效：评分差1或以下

表1

试料 (特征) 吸附率％抑制率％防止效果

滑石粉 68.1 3.9 ×

云母 60.3 11.5 ×

高岭土 70.1 0 ×

沸石 28.0 0 ×

绢云母 68.5 0 ×

硅酸钠镁 84.2 0 ×

羟基磷灰石 0 0 ×

氧化铝 11.0 0 ×

硅胶 70.1 0 ×

氧化钛 39.1 0 ×

氧化锌①(平均粒径0.5μm，干式) 47.9 54.1 △

②(平均粒径0.4μm，湿式) 38.5 56.0 △

③(平均粒径0.04μm，湿式) 30.1 56.4 △

④(在H₂中烧成①＝荧光体) 15.6 52.2 ×

本发明品

氧化锌⑤(平均粒径0.02μm，湿式) 69.7 63.6 ○

二氧化硅被覆氧化锌⑥(以30重量％

二氧化硅被覆①) 76.9 72.1 ◎

二氧化硅被覆氧化锌⑦(以30重量％

二氧化硅被覆②) 70.0 68.6 ○

二氧化硅被覆氧化锌⑧(以30重量％

二氧化硅被覆⑤) 84.5 77.8 ◎

正如表1所清楚地表明，进行评价的无机粉末中，大多数对于血纤维蛋白溶酶原激活剂(尿激酶)均有吸附作用，但具有活性抑制作用的粉末只有氧化锌。另一方面，虽然所有氧化锌都具有比较高的活性抑制作用，但像荧光氧化锌④那样吸附作用极低的也有，若只从氧化锌看的话，对皮肤粗糙的效果与血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用大致成比例。由此可知，就对皮肤的有效性来说，血纤维蛋白溶酶原激活剂的吸附作用以及抑制活性作用两者均是重要的，这两种作用，按上述基准都在60％或以上者具有高的防止皮肤粗糙效果，尤其是两者都在70％或以上者效果更显著。因此认为，即使相同的氧化锌通过被覆二氧化硅，能够改善对血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附作用、抑制作用以及防止皮肤粗糙的效果。

在以下的表2中示出上述氧化锌⑤、二氧化硅被覆氧化锌⑧、氧化锌⑤和硅胶混合的体系等的比较结果。

表2

试料 (特征) 吸附率％抑制率％防止效果

氧化锌⑤(平均粒径0.02μm，湿式) 69.7 63.6 ○

氧化锌⑤/硅胶混合物(重量比7∶3) 82.1 68.8 ○

二氧化硅被覆氧化锌⑨(以10重量％

二氧化硅被覆⑤) 79.0 69.0 ○

硅处理二氧化硅被覆氧化锌(10)(以3

重量％的硅处理⑧) 未测出未测出 ○

二氧化硅被覆氧化锌⑧(以30重量％

二氧化硅被覆⑤) 84.5 77.8 ◎

正如上述表2所清楚地表明，仅氧化锌与硅胶混合成的混合物，虽然看到对吸附率的改善，但对抑制率没有看到大幅度的改善。与此相反，可以看到硅胶被覆氧化锌大幅度的改善抑制率，并且可以理解其防止皮肤粗糙效果也极高。

另外，在硅胶被覆量是10重量％时(⑨)，比30重量％时(⑧)，效果有某些劣化，但证实有充分的效果。作为硅胶被覆效果，不仅只对改善皮肤粗糙效果有增强作用，而且也看到引起后述的病的皮肤炎的敏感皮肤中的刺激有减轻作用，在硅胶被覆量是0.1～70重量％观察到这些效果，尤其在5～40重量％显著地表现出这些效果。

另一方面，对具有显著效果的二氧化硅被覆氧化锌⑧施以3％硅处理，赋予憎水性的情况下((10))，由于试料的疏水性，不分散于评价体系中，而不能测定吸附率、抑制率(未测定)，然而由实际使用的结果看，虽然比没有二氧化硅被覆的氧化锌⑧差，但却观察到充分的防止皮肤粗糙效果。

3.皮肤改善实际使用试验

(1)对特异反应性皮炎的有效性试验

作为试料，使用含有平均粒径0.04μm的干式氧化锌的二氧化硅被覆体(堺化学制FINEX-25的20％二氧化硅被覆体)的表3所示本发明的润肤液，作为比较用，代替二氧化硅被覆氧化锌配合平均粒径0.5μm的干式氧化锌(堺化学制日本药局方氧化锌)的润肤液(比较品1)，以及不含氧化锌的润肤液(比较品2)，评价对特异反应性皮炎的改善效果。

即，将40名诊断为轻症或者中等症的特异反应性皮炎患者分成2组，每组20名，以左右对称性确诊为典型的相同程度的皮疹的部位作为被试验部位，在1组中，在左右无特意分配的各个被试验部位涂布本发明品和比较品2的润肤液，在另一组中，在相同的被使用部位涂布比较品1和比较品2的润肤液，1天早晚2次、连续涂布4周。4周后，关于潮红、干燥(落屑)、痕痒感，进行观察和问诊，按照以下的基准给予评分。进而求出比较品2和本发明品或者比较品2和比较品1的评分差，按照以下的判定基准判定改善效果。结果示于表4。

<评分基准>

评分4：高度

评分3：中等度

评分2：轻度

评分1：轻微

评分0：无症状

<改善效果判定基准>

显著改善：评分差3或以上

改善：评分差2

稍微改善：评分差1

不变：评分差0

恶化：评分差-1或以下

表3

试料(重量％) 本发明品比较品1 比较品2

氧化锌(二氧化硅被覆FINEX-25) 5.0 - -

氧化锌(日本药局方氧化锌) - 5.0 -

聚乙二醇400 12.0 12.0 12.0

甘油 7.0 7.0 7.0

聚氧乙烯(60mol)硬化蓖麻油 1.0 1.0 1.0

乙二醇 40.0 40.0 40.0

蒸馏水余量余量余量

香料适量适量适量

表4

显著改善或

者改善例数目稍微改善例数目不变例数目恶化例数目

潮红本发明品 5 11 4 0

比较品1 2 8 9 1

干燥本发明品 8 9 3 0

比较品1 3 6 9 2

痕痒本发明品 2 8 10 0

比较品1 1 7 12 0

正如表4所清楚地表明，对于本发明的润肤液来说，与配合一般医药品中使用的其他氧化锌的比较品润肤液相比，看到对特异反应性皮炎的优良改善效果。另外，在一般的氧化锌(比较例1)中，看到若干症状恶化例，在有些情况下看到氧化锌对病的皮肤炎的刺激作用，而用本发明品没有看到症状的恶化，尤其硅胶被覆氧化锌对病的皮肤炎显示优良的适应性。

(2)对粉刺的有效性试验

作为试料，使用含有平均粒径0.03μm的湿式氧化锌的二氧化硅被覆体(HARCROS制ACTIVOX的20重量％二氧化硅被覆体)的表5所示本发明粉底，以及作为比较用，代替二氧化硅被覆氧化锌，使用配合平均粒径0.04μm的湿式氧化锌(正同化学制AZO-BS)的粉底(比较品3)，评价对粉刺皮肤的改善效果。

即，将苦恼于粉刺的16～24岁的女性40名分成2组，每组20名，以脸面作为被试验部位，在1组中连续4周使用本发明品的粉底，在另一组中连续4周使用比较品3的粉底。4周后，由被试验组自身与试验前的粉刺状态比较，进行评价，申报症状得到改善(A)，症状不变或者恶化(B)，按照以下的判定改善效果。结果示于表5中。

<改善效果判定基准>

◎＝有高的改善效果：20名中有15名或以上评价为{A}

○＝有改善效果：20名中有10～14名评价为{A}

△＝有改善倾向：20名中有5～9名评价为{A}

×＝无效：20名中{A}的评价不到5名

表5

试料(重量％) 本发明品比较品3

氧化锌(二氧化硅被覆ACTIVOX) 15.0 -

氧化锌(AZO-BS) - 15.0

绢云母 48.0 48.0

滑石粉 20.0 20.0

二氧化钛 6.5 6.5

氧化铁 3.5 3.5

鲨烯 6.0 6.0

脱水山梨糖醇倍半油酸酯 1.0 1.0

改善效果 ◎ △

由表5可以看出，本发明的粉底和比较品的粉底相比，对粉刺皮肤具有优良的改善效果。

实施例1雪花膏(润肤霜cream)

(配方) 重量％

1)硬脂酸一甘油酯 2.0

2)硬脂醇 4.0

3)蜂蜡 3.0

4)羊毛脂 5.0

5)羟苯乙酯 0.3

6)P.O.E(20mol)

脱水山梨糖醇一油酸酯 2.0

7)角鲨烷 20.0

8)氧化锌(二氧化硅被覆FINEX-25) 5.0

9)香料 0.2

10)1，3-丁二醇 5.0

11)甘油 5.0

12)蒸馏水余量

(制法)

加热1)～7)和9)，保持在75℃(油相)。在12)中溶解10)、11)后，加入8)，进行分散，加温至75℃(水相)。在油相中添加水相，使用均质混合器进行均匀乳化，一边充分搅拌，一边冷却至30℃。

实施例2 粉末状外用剂

(配方) 重量％

1)滑石粉 49.95

2)氧化锌(二氧化硅被覆FINEX-50) 50.0

3)香料 0.05

(制法)

使用掺合机一边充分搅拌混合1)和2)，一边将3)均匀地喷雾。

实施例3 婴儿用香粉

(配方) 重量％

1)滑石粉 77.0

2)碳酸钙 17.0

3)淀粉 0.5

4)氧化锌(二氧化硅被覆FINEX-75) 5.0

5)杀菌剂 0.3

6)防腐剂 0.2

(制法)

使用掺合机将1)～6)充分搅拌混合。

实施例4口红

(配方) 重量％

1)烃蜡 3.0

2)小烛树蜡 1.0

3)甘油异硬脂酸酯 4

4)液体石蜡 0.0

5)红色202号 46.448

6)红色204号 0.5

7)红色223号 2.0

8)氧化锌(二氧化硅被 0.05

覆ACTIVOX) 3.0

9)二氧化钛 4.0

10)香料 0.002

(制法)

将1)～4)加热至85℃溶解后，向其中加入5)～9)，搅拌混合后，搅拌混合10)，填充在容器中，进行冷却。

实施例5乳化粉底

(配方) 重量％

1)硬脂酸 0.4

2)异硬脂酸 0.3

3)2-乙基己酸鲸蜡酯 4.0

4)液体石蜡 11.0

5)P.O.E(10)硬脂醚 2.0

6)滑石粉 15.0

7)红色氧化铁 0.01

8)黄色氧化铁 0.001

9)黑色氧化铁 0.05

10)鲸蜡醇 0.3

11)防腐剂 0.07

12)氧化锌(硅处理二氧化硅被覆FINEX-25) 5.0

13)三乙醇胺 0.4

14)丙二醇 5.0

15)香料 0.01

16)蒸馏水其余

(制法)

将1)～11)加热至85℃溶解后，向其中加入12)，进行均匀分散。向其中慢慢添加已将13)、14)、16)加热溶解至85℃的混合物，进行乳化。乳化时使温度保持10分钟，搅拌后，进行搅拌冷却，成为45℃。向其中加入15)，继续搅拌冷却至35℃，填充到容器中。

实施例6 面膜

(配方) 重量％

1)聚乙烯醇 15.0

2)聚乙二醇 3.0

3)丙二醇 7.0

4)乙醇 10.0

5)氧化锌(二氧化硅被覆正同) 10.0

6)对羟基苯甲酸甲酯 0.05

7)香料 0.1

8)蒸馏水余量

(制法)

将2)、3)、6)加入8)中进行溶解。接着，加入1)，加热溶解后，将5)分散。向其中添加4)、7)，进行搅拌溶解。

实施例7 棒状粉底

(配方) 重量％

1)二氧化钛 13.0

2)高岭土 12.0

3)氧化锌(二氧化硅被覆ACTIVOX) 13.7

4)红色氧化铁 1.0

5)黄色氧化铁 0.7

6)黑色氧化铁 0.1

7)角鲨烷 37.0

8)2-乙基己酸鲸蜡酯 16.0

9)脱水山梨糖醇倍半油酸酯 1.0

10)微晶蜡 4.0

11)巴西棕榈蜡 1.3

12)香料 0.2

(制法)

在85℃混合7)～9)，向其中添加1)～6)，使用分散机混合后，进行TK磨碎处理。再向其中添加已加热溶解的10)和11)，混合后进行脱气。将12)缓慢地混合后，在80℃填充到容器中，然后冷却。

实施例8 固形粉末粉底

(配方) 重量％

1)绢云母 22.0

2)合成云母 15.0

3)滑石粉余量

4)硅酸酐被覆氧化锌

(硅酸酐20重量％，平均粒径0.03μm) 7.0

5)红色氧化铁 0.8

6)黄色氧化铁 2.0

7)黑色氧化铁 0.1

8)氧化锌 2.0

9)硅弹性粉末 2.0

10)球状聚乙烯 4.0

11)二甲基聚硅氧烷 3.0

12)液体石蜡 5.0

13)凡士林 5.0

14)脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯 1.0

15)对羟基苯甲酸酯适量

16)防氧化剂适量

17)香料适量

(制法)

使用掺合机将1)～17)充分搅拌混合。

实施例9 油包水型乳化化妆底料

(配方) 重量％

1)环二甲基硅酮 30.0

2)聚二甲基硅氧烷 2.0

3)硅树脂 1.0

4)抗氧化剂适量

5)甲氧基肉桂酸辛酯 3.0

6)4-叔丁基-4′-甲氧基苯甲酰基甲烷 1.0

7)异硬脂酸 1.0

8)硅处理氧化铝 8.0

9)阳离子改性膨润土 2.0

10)硅酸酐复合氧化锌 5.0

(硅酸酐30重量％，氧化锌平均粒径0.1μm)

11)滑石粉 5.0

12)球状PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)树脂粉末 5.0

13)离子交换水其余

14)甘油 4.0

15)聚乙二醇 1.0

16)防腐剂适量

17)稳定化剂适量

18)香料适量

(制法)

将1)～9)、12)、16)～18)加热至85℃进行溶解，加入10)、11)，并进行分散(油相)。在13)中添加14)、15)，进行均匀分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃保持100分钟，搅拌后，再搅拌冷却成45℃。

实施例10油包水型乳化粉底

(配方) 重量％

1)硅处理合成云母 15.0

2)硅处理绢云母 7.0

3)硅处理氧化钛 12.0

4)硅处理红色氧化铁 1.2

5)硅处理黄色氧化铁 2.3

6)硅处理黑色氧化铁 0.6

7)硅酸酐被覆微粒子氧化锌 12.0

(硅酸酐10重量％，氧化锌平均粒径0.02μm)

8)球状PMMA粉末 4.0

9)环二甲基硅铜余量

10)二甲基聚硅氧烷 4.0

11)角鲨烷 3.0

12)聚醚改性聚硅氧烷 2.0

13)脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯 1.0

14)分散助剂适量

15)一缩二丙二醇 2.0

16)离子交换水 20.0

17)对羟基苯甲酸酯适量

18)抗氧化剂适量

19)香料适量

(制法)

将1)～14)加热至85℃进行溶解(油相)。向16)中添加15)，并均匀地分散(水相)。向水相中添加油相，在85℃保持100分钟，搅拌后，加入17)～19)，再搅拌冷却成45℃。

实施例11 扑粉

(配方) 重量％

1)滑石粉余量

2)合成云母 22.0

3)硅酸酐被覆微粒子氧化锌 13.0

(硅酸酐20重量％，粒径约0.03μm)

4)球状硅粉末 4.0

5)角鲨烷 3.0

6)对羟基苯甲酸酯适量

7)香料适量

(制法)

使用掺合机一边充分地搅拌混合1)～6)，一边将7)均匀地喷雾。

实施例12 水包油型乳化粉底

(配方) 重量％

1)绢云母 17.0

2)云母 20.0

3)硅酸酐被覆氧化锌 8.0

(硅酸酐10重量％，氧化锌平均粒径0.03μm)

4)红色氧化铁 0.3

5)黄色氧化铁 1.2

6)黑色氧化铁 0.6

7)球状聚乙烯粉末 6.0

8)角鲨烷 10.0

9)橄榄油 10.0

10)硬脂酸 2.0

11)甘油一硬脂酸酯 2.0

12)POE(40)单硬脂酸脱水山梨糖醇酯 2.0

13)甘油 5.0

14)三乙醇胺 0.8

15)pH调整剂适量

16)防氧化剂适量

17)离子交换水余量

(制法)

将1)～12)加热至85℃使其溶解(油相)。向17)中添加13)～15)，并均匀地分散(水相)。向水相中添加油相，在85℃保持100分钟，搅拌后，加入16)，再搅拌冷却成45℃。

实施例13 水包油型乳化化妆底料

1)离子交换水余量

2)甘油 20.0

3)1，2-戊二醇 3.0

4)1，3-丁二醇 1.0

5)液体石蜡 7.5

6)异硬脂酸 0.5

7)抗坏血酸(美白剂) 0.2

8)洋甘菊提取物(美白剂) 0.1

9)虎耳草提取物(美白剂) 0.3

10)苯二甲酸2-乙基己酯 0.3

11)球状二氧化硅 4.0

12)硅酸酐复合氧化锌 5.0

(硅酸酐40重量％，氧化锌平均粒径0.03μm)

13)滑石粉 5.0

14)稳定化剂适量

15)香料适量

(制法)

将5)～14)加热至85℃，使之溶解(油相)。向1)中添加2)～4)，并均匀地分散(水相)。向水相中添加油相，在85℃保持100分钟，搅拌后，加入15)，再搅拌冷却成45℃。

实施例14 油性眼影膏

1)聚二甲基硅氧烷 10.0

2)酯油 10.0

3)液体石蜡余量

4)角鲨烷 10.0

5)脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯 1.0

6)聚乙烯蜡 8.0

7)地蜡 3.0

8)云母 7.0

9)球状纤维素粉末(约6μm) 5.0

10)干涉系云母钛 8.0

11)硅酸酐复合氧化锌 7.0

(硅酸酐35重量％，氧化锌平均粒径0.01μm)

12)高岭土 10.0

13)防氧化剂适量

14)香料适量

(制法)

将1)～7)加热至85℃使其溶解，向其加入8)～12)，在搅拌混合后，将13)、14)搅拌混合，填充到容器中，进行冷却。

实施例15 口红

1)聚乙烯蜡 10.0

2)地蜡 3.0

3)羊毛脂 20.0

4)聚丁烯 20.0

5)甲氧基肉桂酸辛酯 5.0

6)聚二甲基硅氧烷 12.0

7)酯油余量

8)氧化钛 4.5

9)红色201号 0.5

10)红色202号 1.1

11)红色223号 0.3

12)球状聚乙烯粉末(约5μm) 3.0

13)红色氧化铁被覆干涉系云母钛 12.0

14)硅酸酐被覆氧化锌 5.0

(硅酸酐20重量％，氧化锌平均粒径0.03μm)

15)氮化硼粉末(平均粒径15μm) 5.0

16)防氧化剂适量

17)香料适量

(制法)

将1)～7)加热至85℃，使其溶解，向其加入8)～15)，搅拌混合后，将16)、17)搅拌混合，填充到容器中，进行冷却。

实施例16 两用粉底

1)硅处理绢云母 13.0

2)硅处理云母其余

3)硅处理滑石粉 15.0

4)硅酸酐被覆氧化锌 5.0

(硅酸酐20重量％，氧化锌平均粒径0.03μm)

5)硬脂酸铝处理微粒子氧化钛 6.0

6)硅处理氧化钛 9.0

7)硅处理红色氧化铁 1.2

8)硅处理黄色氧化铁 2.5

9)硅处理黑色氧化铁 0.9

10)硫酸钡粉末 7.0

11)聚氨酯粉末 1.0

12)硅弹性粉末 5.0

13)聚乙烯粉末 2.0

14)干涉系云母钛 4.0

15)对羟基苯甲酸酯适量

16)二甲基聚硅氧烷 3.0

17)甲苯基聚硅氧烷 2.0

18)凡士林 2.0

19)甲氧基肉桂酸辛酯 3.0

20)脱水山梨糖醇异硬脂酸酯 1.0

21)聚醚硅 1.0

22)防氧化剂适量

23)香料适量

(制法)

将1)～22)加热至85℃，进行混合后，将23)均匀地喷雾。

实施例17 两用粉状粉底

1)氟改性硅处理绢云母 22.0

2)氟改性硅处理云母余量

3)氟改性硅处理高岭土 10.0

4)硅酸酐被覆氧化锌 7.0

(硅酸酐10重量％，氧化锌平均粒径0.3μm)

5)硅处理微粒子氧化钛 8.0

6)氟改性硅处理氧化钛 9.0

7)氟改性硅处理红色氧化铁 1.2

8)氟改性硅处理黄色氧化铁 2.5

9)氟改性硅处理黑色氧化铁 0.9

10)球状硅粉末 8.0

11)月桂基赖氨酸薄膜氧化钛 4.0

12)对羟基苯甲酸酯适量

13)二甲基聚硅氧烷 4.0

14)聚乙二醇 2.0

15)氟聚醚 2.0

16)甲氧基肉桂酸辛酯 2.0

17)脱水山梨糖醇异硬脂酸酯 1.0

18)防氧化剂适量

19)香料适量

(制法)

将1)～18)加热至85℃，使其混合后，将19)均匀地喷雾。

实施例18 清洁擦拭剂

1)离子交换水 91.945

2)食盐(日本药局方收载) 0.35

3)一缩二丙二醇 2.0

4)六偏磷酸钠 0.005

5)硅酸酐被覆氧化锌 5.0

6)膨润土 0.5

7)对羟基苯甲酸甲酯 0.1

8)POE(20)辛十二烷醚 0.1

(制法)

一边将2)～8)良好地搅拌在1)中，一边进行溶解·分散，将其含浸在无纺布中。

实施例19 纸香粉

1)着色剂 25

2)硅酸酐被覆氧化锌 3

3)羧甲基纤维素钠 0.2

4)去氢乙酸钠 0.1

5)偏磷酸钠 0.2

6)聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯 0.2

(20E.O)

7)香料 0.1

8)普通水适量

计100重量％

(制法)

将1)～7)混合在8)中的涂布液涂布在纸面上之后，进行干燥。

实施例1～19的皮肤外用剂都具有血纤维蛋白溶酶原激活剂吸附和抑制作用，除了接触性皮炎、干癣、特异反应性皮炎以外，对健康人经验的皮肤粗糙或者粉刺也显示优良的改善、预防效果。

如以上所说明，按照本发明，使用特定的氧化锌作为血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂，具有高的安全性的，同时，能够发挥优良的抑制效果。

另外，在本发明中，由于以硅胶被覆氧化锌作为血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂使用，即使对特异反应性皮炎等病的皮炎，也不出现过敏症，能够发挥高的预防·改善效果。

Claims

1.硅胶被覆的氧化锌在制备血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂中的用途，其中所述氧化锌的平均粒径小于0.2μm，所述硅胶的被覆量基于氧化锌为0.1-70％重量。

2.含硅胶被覆的氧化锌的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂在制备用于粗糙皮肤的外用剂中的用途，其中所述氧化锌的平均粒径小于0.2μm，所述硅胶的被覆量基于氧化锌为0.1-70％重量。

3.含硅胶被覆的氧化锌的血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂在制备用于特异反应性皮炎或粉刺皮肤的外用剂中的用途，其中所述氧化锌的平均粒径小于0.2μm，所述硅胶的被覆量基于氧化锌为0.1-70％重量。