CN1197562C - 阿魏酸钠用于制备防治肝纤维化药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是阿魏酸钠用于制备预防和治疗肝纤维化药物的新用途。阿魏酸钠是从当归或川芎中提取的水溶性活性成分，又称当归素或川芎素，具有广泛的药理作用。本发明分别从细胞学试验证实阿魏酸钠对大鼠贮脂细胞株HSC-T6细胞增殖及胶原合成具有明显的抑制作用；通过动物试验说明阿魏酸钠对小鼠四氯化碳和D-氨基半乳糖造成的急性肝损伤具有保护作用；以四氯化碳造肝纤维化大鼠模型证实阿魏酸钠对慢性肝纤维化具有较好的预防和治疗作用。结果说明阿魏酸钠具有确切的抗肝纤维化作用，因此可用来制备预防和治疗肝纤维化的药物。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是阿魏酸钠用于制备预防和治疗肝纤维化药物的新用途。
背景技术：
阿魏酸钠是从当归或川芎中提取的水溶性活性成分，又称当归素或川芎素，现可人工合成，化学名为3-甲氧基-4羟基-苯丙稀酸钠，具有抗血小板凝聚、缓解血管痉挛、镇痛、扩张冠状动脉血管、增加冠脉流量、改善心肌缺血、增强造血功能等药理作用。目前，阿魏酸钠在临床上主要用于偏头痛、血管性头痛、冠心病、脑血管病、脉管炎、白细胞和血小板减少症等心脑血管疾病的防治，至今未见有含阿魏酸钠的药物用于防治肝纤维化疾病的报道。
发明内容：
根据阿魏酸钠的药理作用，考虑到其结构含酚羟基，加之有报道阿魏酸钠具抗氧化活性(林迎晖，张家俊，陈文为.《阿魏酸钠对大鼠肝线粒体氧化性损伤的保护作用》，药学学报，1994，29(3)：171-175)。本发明分别从细胞学和急、慢性动物实验证明阿魏酸钠具有抗肝纤维化作用：从细胞学试验证实阿魏酸钠对大鼠贮脂细胞株HSC-T6增殖及胶原合成具有明显抑制作用；通过动物试验说明阿魏酸钠对小鼠四氯化碳(CCl4)和D-氨基半乳糖(D-Gal)造成的急性肝损伤具有保护作用；以CCl4肝纤维化大鼠模型证实阿魏酸钠对慢性肝纤维化具有较好的预防和治疗作用。结果说明阿魏酸钠具有确切的抗肝纤维化作用，因此可用来制备预防和治疗肝纤维化的药物。
具体实施方式：
实施例1阿魏酸钠对大鼠贮脂细胞株HSC-T6细胞的增殖和胶原合成的抑制
取生长良好的HSC-T6细胞，用0.25％胰蛋白酶消化，制成单细胞悬液。用含10％小牛血清的DMEM常规培养基调整细胞浓度至约1.0×108个/L，接种于96孔培养板，每孔100μL，于37℃下置于5％CO2培养箱中培养24小时后，去培养液，分别加入28.9，57.8，115.6，231.1，462.6nmol/L 5个不同浓度的阿魏酸钠作为药物组，同时加入不含阿魏酸钠的等量空白介质作对照组，每个浓度的药物组和对照组均设3个复孔，加完后，继续培养24小时，每孔加5g/L的噻唑蓝(MTT)20μL，反应4小时，按常规用酶联免疫检测仪测定490nm处各孔样品的光密度，从而计算阿魏酸钠对HSC-T6细胞增殖的抑制率，结果见表1。按同样方法将生长良好的HSC-T6细胞株接种于96孔培养板上，培养至细胞生长融合以消除细胞生长对胶原合成的影响后，通过3H-脯氨酸掺入法用液体闪烁计数仪测定样品放射性强度，计算阿魏酸钠对HSC-T6细胞胶原合成的抑制率，结果见表1。
表1.阿魏酸钠对HSC-T6细胞增殖和胶原合成抑制率
阿魏酸钠浓度 对HSC-T6细胞增殖的抑制率 对HSC-T6细胞胶原合成抑制率
(nmol/L) (％) (％)
0 0 0
28.9 7.7 21.0
57.8 19.2 29.1
115.6 20.2 34.2
231.3 30.2 36.3
462.6 43.5 79.3
由表1可看出，与空白对照组比较，阿魏酸钠对HSC-T6细胞增殖和胶原合成均有明显抑制作用，且随着阿魏酸钠的浓度增高，对HSC-T6细胞增殖和胶原合成的抑制作用也随之增强。对HSC-T6细胞增殖抑制率高，表明HSC-T6细胞的活力低；对HSC-T6细胞胶原合成抑制率高，则表明HSC-T6细胞的胶原合成作用弱，而HSC-T6细胞与肝纤维化密切相关，由此可见，阿魏酸钠对肝纤维化的进程具有抑制作用。
实施例2急性动物模型试验
1.动物：昆明种小鼠70只，雌雄各半，重量22±2g。
2.动物分组：随机将动物分成7组，每组10只。第1组为正常动物对照组，其余各组为肝纤维化模型组，其中第2、3、4组为四氯化碳(CCl4)模型组，即用CCl4致小鼠肝纤维化；而第5、6、7组为D-氨基半乳糖模型组，即用D-氨基半乳糖致小鼠肝纤维化。
3.治疗药物
(1)联苯双酯，此为传统保肝药，用作治疗对照药。
(2)阿魏酸钠，为试验药物，观察其对小鼠急性肝损伤的保护作用。
4.实施方案
第1组为正常对照，第2、5组为模型组对照，均以生理盐水灌胃，剂量为10ml/kg；
第3、6组为联苯双酯治疗组，剂量为200mg/kg，作为阿魏酸钠治疗组的对照；
第4、7组为阿魏酸钠治疗组，剂量为200mg/kg。
上述各组先按给药剂量灌胃2天，每天1次。第3天时，将第2、3、4组用0.5％的CCl4-橄榄油以10ml/kg剂量腹腔注射1次，造急性CCl4肝纤维化模型；第5、6、7组用D-氨基半乳糖以800mg/kg剂量腹腔注射1次，造急性D-氨基半乳糖模型。造模型后当天开始，各组改为每天灌胃2次，连续2天，剂量同上，在造肝纤维化模型48小时后，对试验小鼠取血和肝脏，按常规试剂盒方法测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的活性及肝组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等指标(ALT、AST、MDA、SOD、GSH-Px等试剂盒购至南京建成生物工程研究所)，这些指标均能反映肝纤维化的情况，测定结果见表2。
表2阿魏酸钠对急性肝纤维化小鼠的血清学及肝功能指标的影响
组别 ALT(IU·L-1) AST(IU·L-1) MDA(nmol·L-1) SOD(NU·mgpro-1) GSH-Px(IU·mgpro-1)
1 19.47±4.92 31.28±4.50 0.94±0.09 638.63±62.75 73.40±8.74
2 148.52±25.18 151.24±20.23 1.24±0.08 444.40±52.11 22.92±6.41
3 57.27±6.62 40.86±9.35 0.99±0.11 548.84±61.85 45.29±5.95
4 60.11±7.43 37.08±8.25 0.94±0.09 581.01±68.29 44.99±4.42
5 152.86±28.13 150.00±21.09 1.58±0.14 428.07±77.70 17.22±4.46
6 36.14±8.34 43.39±5.06 1.16±0.07 594.69±68.74 40.20±5.75
7 43.90±8.85 46.80±6.71 1.21±0.07 585.81±67.89 44.58±5.15
由表2可看出，与第1组正常对照组相比，第2、5模型组的ALT、AST很高，而SOD、GSH-Px明显降低，这表明CCl4和D-氨基半乳糖造成了小鼠急性肝纤维化；治疗组3、4和6、7的ALT、AST、MDA均恢复正常，并使纤维化肝组织降低的SOD、GSH-Px活性明显提高，其作用与联苯双酯接近。经光学显微镜观察也发现，阿魏酸钠可使肿胀、坏死和炎性细胞浸润的肝细胞症状明显减轻。说明阿魏酸钠对小鼠急性肝纤维化具有保护作用。
实施例3慢性动物模型试验
1.动物：SD雄性大鼠81只，体重180g左右。
2.动物分组：随机将动物分成7组。第1组10只为正常动物对照组，第2组16只为CCl4模型对照组，第3、4、5组各11只为阿魏酸钠预防组，第6、7组各11只为阿魏酸钠治疗组。
3.治疗药物：阿魏酸钠，为试验药物，观察其对CCl4造成肝损伤的防治效果。
4.实施方案
第1组为正常对照组，均以生理盐水灌胃，剂量为10ml/kg。
第2组为CCl4模型对照组。
第3组为阿魏酸钠低剂量预防组，剂量为50mg/kg。
第4组为阿魏酸钠中剂量预防组，剂量为100mg/kg。
第5组为阿魏酸钠高剂量预防组，剂量为150mg/kg。
第6组为阿魏酸钠低剂量治疗组，剂量为50mg/kg。
第7组为阿魏酸钠中剂量治疗组，剂量为100mg/kg。
第1组每天以生理盐水灌胃1次，作为正常对照组；第2～7组每天均以0.3ml/100g剂量皮下注射50％CCl4-橄榄油，其中第2组连续注射CCl46周，作为模型对照组；第3、4、5组在注射CCl4的同时，每天给予阿魏酸钠灌胃1次，连续6周，以观察阿魏酸钠对肝纤维化的预防作用；第6、7组于连续注射CCl46周后，给予阿魏酸钠治疗，每天1次，并每周根据大鼠体重调整给药剂量，共给药7周，以观察阿魏酸钠对肝纤维化的治疗效果。各组动物取血和肝脏，按实施例2检测大鼠AST、ALT、胆红素(BIL)、层连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、羟脯氨酸(HyP)、MDA、SOD等反映肝纤维化的指标(BIL、HA、LN、HyP试剂盒购至上海海军医学研究所)，结果见表3。
表3阿魏酸钠对慢性肝纤维化大鼠的血清学及肝功能指标的影响
分组 ALT AST BIL HA LN Hyp MDA SOD
(IU·L-1) (IU·L-1) (μmol·L-1) (μg·L-1) (μg·L-1) (mg·g-1) (mmol·L-1) (NU·mgpro-1)
1 45.5±10.0 262.3± 0.59±0.23 54.01± 17.73± 1.34±0.19 44.67± 142.68±
37.2 9.58 5.82 5.75 28.83
2 240.4± 662.2± 15.50± 496.65± 42.93± 4.64±0.67 89.05± 61.03±
109.7 80.1 8.88 184.88 9.37 7.21 6.93
3 59.2±18.6 301.0± 1.85±0.85 148.03± 25.43± 2.02±0.36 60.10± 74.08±
84.3 47.24 7.52 6.70 7.90
4 58.1±29.7 287.0± 1.15±0.64 138.84± 18.62± 1.40±0.25 53.75± 98.45±
36.8 56.15 7.20 5.25 12.84
5 53.0±11.7 264.1± 1.36±0.82 124.48± 17.90± 1.48±0.21 51.74± 102.06±
93.2 44.42 7.75 5.77 11.24
6 52.7±20.5 304.8± 1.04±0.47 123.37± 41.44± 3.22±0.45 72.85± 69.37±
85.8 50.54 8.74 8.19 8.73
7 49.2±8.7 273.0± 1.15±0.40 103.75± 22.47± 1.54±0.24 57.82± 81.46±
86.7 39.96 8.45 5.26 9.51
由表3可看出，第2组CCl4肝纤维化模型大鼠的AST、ALT、DIL、LN、HA、HyP、SOD等指标均明显异常，远远高于正常对照组，MDA明显低于正常对照组，这表明了模型组大鼠的明显肝纤维化特征。第3～7组即用阿魏酸钠预防及治疗组的各项指标均恢复至正常范围，与正常对照组接近；以光学显微镜和透射电镜观察发现，阿魏酸钠防治组的肝组织纤维化程度明显减少，病变程度减轻。说明阿魏酸钠对慢性肝纤维化具有较好的预防和治疗作用，因而可用于制备预防和治疗肝纤维化的药物。
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