CN1282470C - 一种抗抑郁中药及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗抑郁中药制剂，特别是用白芍、贯叶金丝桃、刺五加、五味子、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜等中药制成的中药制剂。

Description

一种抗抑郁中药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗抑郁的中药制剂，特别是用白芍、贯叶金丝桃、刺五加、五味子、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜等中药制成的中药制剂。
背景技术：
抑郁症是一种常见病多发病，主要表现为情绪低沉、精力减退、悲观失望，轻度抑郁症只是自己感到心情低落、委屈、无兴趣、食欲下降和失眠，不愿活动，脑力迟钝，外表大多看不到明显异常。属于以情绪低落为核心症状的情绪障碍。由于这种情绪低落与一般人在遇到不良心理刺激后出现的短期消沉郁闷表面上没有什么区别，容易让许多人对抑郁症产生一时“想不开或小心眼”的错觉。实际上，只要一个有抑郁情绪持续两周或两周以上，同时伴有下述九项症状中的任何四项，并且抑郁情绪不是由其它疾病引起的，就是典型的抑郁症。九项症状为：1、兴趣丧失或无愉快感；2、精力减退或持续缺乏；3、活动减少或动作迟滞；4、过分的自责或内疚；5、联想困难或注意力不能集中；6、反复轻生的想法或行为；7、失眠或早醒；8、体重降低或食欲下降；9、***下降。
发病情况：有关资料统计，抑郁症发病率为在3～20％之间，部分地区高达25％以上。并且，由于多数的患者不去医院就诊，因此，实际发病率可能更高。据统计***者中70％系抑郁症引起，在美国因抑郁***列死亡原因第10位。虽然按统计资料，中国的抑郁症发病率较低，但实际发病率并不低，随着社会变革的不断加剧，竞争更加激烈，抑郁症将越来越受人们重视。
抗抑郁症药一般分为：1、中枢兴奋药，如希丙胺。2、单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺。3、二环类，如吉密利定。4、三环类，如丙咪嗪。5、新三环类，如氯丙咪嗪。6、四环类，如麦替林。从50年代起，三环类抗抑郁药的应用，取得了良好的功效，但显著的副反应，使其使用受到限制。近年来随着对抑郁症发病机理的不断了解，研究的重点主要是：1、选择性5-HT重吸收抑制剂，如氟西汀。2、可逆性单胺氧化酶二型选择抑制剂，如吗氯贝胺。总之，对抗抑郁药的研究取得了长足进展，但离临床需求尚有一定距离。突出表现在治疗后的复发率高，不良反应大两个方面。
中医药理论认为：抑郁症是以持续的情绪低落、心情不畅、失望、悲观、兴趣缺乏或丧失等为主要特征的一种综合征。属于情感(心境)障碍类疾病。一般认为，抑郁症多相当于中医的“郁证”、“失眠”、“卑惵”、“太息”“脏燥”“郁病”“情志之郁”“忧郁”等病症范畴。实际上，中医传统的郁证的范围较大，包括了气、血、食、火、湿、痰等多种情况，而现在的抑郁症多属于古代中医所说的“情志之郁”。从现代抑郁症的核心症状如情绪低落等来看，与中医古代所说的“卑惵”、“脏燥”等临床表现似更为相近。因此，不能因为现在的“抑郁症”与中医的“郁证”文字表述相近而把两者等同。中医学认为，抑郁症的发生，多是因郁怒、思虑、悲哀，忧愁七情所伤，导致肝失疏泄，脾失运化，脑神失常，脏腑阴阳气血失调而成，心神经失养，元阳生发之气不足引起。如《银海指南·郁病论》所说：至若情志之郁，则有三焉。一日怒郁，方其盛气凌人，面赤声历，多见腹胀，及其怒后，逆气已平，中气受伤，多见腹满疼痛，倦怠少食之症。一日思郁，凡心有所忆而生意，意有所属而生思，思有未遂而成郁，结于心者必伤于脾，及其既甚，上连肺胃，下连肝肾。一日忧郁，或因衣食之累、或因利害之牵，终日攒眉而致郁者，志意乖违，神情消索，心脾渐致耗伤，气血日消，饮食日少，肌肉日消，遂至发为日疟。然五气之郁，因病而郁者也；情志之郁，因郁而病者也。因为郁怒不畅，使肝失调达，气失疏滞，以致肝气郁结。故中医认为：“郁症未有不伤肝者也……”。肝气郁结，气机不畅，则胸胁胀满，若肝郁及脾，或者思虑致使脾失健运，食欲不振，气血不足，则心神失所养，因此，出现自卑，心慌，失眠、精神萎靡不振。若肝郁化火，伤及阴血，则肾肝精血亏虚，精血不足，则脑髓空虚，自无轻劲多力，自过其度，而出现胫酸眩冒，脑转耳鸣，目无所见，懈怠安卧和全身乏力之症。可见，虽然抑郁症多数兼有肝郁气滞，但抑郁症并非就是单纯的肝郁，而且也不是在抑郁症的所有阶段均是以肝郁气滞为主要病机，当然在治疗上，也不能单纯舒肝解郁来治疗。如《景岳全书·情志之郁》所说：若初病而气结为滞者，宜顺，宜开；久病而损及中气者，宜修，宜补。然以情病者，非情不解。其在女子，必得愿遂而后可释，或以怒盛思，亦可暂解。其在男子，使非有能屈能伸，达观上智者终不易解也。若病已既成，损伤必甚，而再行消伐，其不明也甚矣。又若忧郁病者，则全属火虚，本无邪实。此多以衣食之累、利害之牵，及悲忧惊恐而致郁者，总皆受郁之类。盖悲则气消忧则气沉，必伤脾肺，惊则气乱，恐则气下，必伤肝肾。此其戚戚悠悠，精气但有消索，神志不振，心脾日以耗伤。凡此之辈，皆阳消证也，尚可邪实？使不知培养真气，而再加解散。
现代临床研究发现，虽然抑郁症不象张景岳所说的全部的为虚证，但也并非都是单纯的肝郁气滞证，而更多的是虚实并见，即病之初起，情志所伤，肝气郁结，伤在气分，多以肝郁气滞的实证为主，临床表现多为抑郁不畅，精神不振，胸闷胁痛，善太息，不思饮食，治疗可以以疏肝理气解郁为主，但多数患者诊断为抑郁症时，往往已经患病一段时间，尤其是我国现在对本品的认识程度还不是很高，早期多数是按失眠、神经衰弱或未做任何治疗，开始就医时往往已经不是得病初期，另外，还有大量的患者与从小形成的性格有关，因此，也是逐渐形成的，因此，开始诊断治疗时，大多数抑郁症既具有肝郁气滞的表现，也具有肝肾阴血不足，肾中元阳真气不足，更有心之气血不足，心神失养的因素。所以在治疗上，应该兼顾以上几个方面，既要补益肝肾阴血，又要益气养血，舒肝解郁，养心安神定志，补益肾中元阳，还要清心中虚火。我们经过临床长期研究发现，抑郁症多数为肝肾阴血不足，心神不安和肝郁气滞同时为患。
中医药治疗抑郁症现状：由于抑郁症发病率持续增高，因此，抑郁症的治疗越来越引起人们的重视，同时由于临床应用西药有一定的副作用限制了药物的临床应用，而中医药由于对抑郁症疗效独特，临床应用逐渐增多，其临床试验疗效也逐渐被人们重视起来，并且应用中医药治疗抑郁症的方法占抑郁症治疗的一半以上。
从国内应用中医药治疗抑郁症的临床报道来看，主要是中药复方制剂，其中既有古代名方，也有根据临床经验自组的方子，如：柴胡加龙骨牡蛎汤、消郁神安汤、五花芍草汤，百合地黄汤、甘麦大枣汤、二仙汤、大承气汤、小柴胡9汤等。虽然抗抑郁复方已成为比较受关注的领域，但目前研究主要集中在临床上，对其有效性及作用机制的研究报道甚少。
甘麦大枣汤：甘麦大枣汤出版在汉·张仲景《金匮要略》主治妇人脏躁症，韩钟博、丁文娟等用甘麦大枣汤治疗抑郁症取得满意疗效，总有效疗达845，并认为脏躁与解亦属于现代医学之抑郁性疾病。马云枝采用舒郁调神汤(柴胡、郁金、菖蒲、枳实、桃仁、红花、柏子仁、远志、煅龙牡、丹参)治疗中风后抑郁症128例，经HMAD评分判定疗效，治愈50例；显效39例；有效27例；无效12例，总有效率为90.6％。有明显改善主要及伴随症状的作用。赵志升采用自制抑虑康胶囊(沉香、木香、佛手、山药、菖蒲、牛黄、朱砂、琥珀、郁金、柴胡、枣仁、远志)每日3次，每次6粒，疗程30天，观察对焦虑，抑郁疗效，其中抑郁治疗组痊愈30例，显效7例，好转4例，总有效率91.1％，治愈66.7％；对照组(阿米替林)痊愈16例，显效7例，好转13例，无效9例，总有效率80％，治愈率35.6％。治疗组治痊率显著高于对照组(P＜0.01)。彭法忠用解郁汤(柴胡、制香附、炙甘草、白芍、枣仁、郁金、当归、茯神、青龙齿、石菖蒲、大枣、陈小麦)协同小剂量三环抗抑郁药治疗抑郁状态40例，治愈25例，显进13例，进步1例，总有效率为97.5％，同时作者认为比单用三环抗抑郁药奏效快，副作用于小。杵渊彰用抵当丸治疗二例迁延性抑郁症均获治愈。郭建军武用二仙汤加味治疗抑郁症64例，治愈22例，好转38例，无效4例，总效率为93％。解郁汤II：刘宝录用解郁汤(柴胡、白芍、茯苓、白术、党参、陈皮、黄芪、郁金、香附、枣仁、甘草)治疗隐慝性抑郁症(masked depression)31例，治愈15例，显效8例，好转5例，无效3例，总有效率为90％。张良栋用加味逍遥散治疗26例情感性精神病，治疗8周后显著进步16例，进步7例，无效3效例。经测定10例忧郁症的血浆cAMP含量，发现不仅低于正常人，也低于精神***症，忧郁症中偏阳虚的cAMP低于偏阳虚者，其中5例偏阳虚病人治疗前后的cAMP含量有显著差异。董俊峰用消郁神安汤(柴胡、白芍、枣仁、茯苓、五味子，知母、当归、夜交藤)治疗郁证50例，治愈39例，好转9例，无效2例，总有效率96％。郭志峰用五花芍草汤治疗郁证136例，该方是浙江省中医院已故老中医魏长春的经验方，由玫瑰花，佛手花、绿萼梅、白扁豆花、厚朴花、白芍、炙甘草组成，服药10剂，显效32例，有效89例，无效15例，总有效率88.97％。
目前市场上的抗抑郁中成药不多，现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
发明内容：
本发明提供一种抗抑郁的中药制剂，该制剂是由白芍、贯叶金丝桃、刺五加、五味子、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜等中药制成的。
本发明的中药制剂，处方由8味药物组成，君药：白芍，臣药：贯叶金丝桃、刺五加，佐药：五味子、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜。
本发明的中药制剂具有补益肝肾阴血，又要益气养血，舒肝解郁，养心安神定志，补益肾中元阳，及清心中虚火。诸药合力，起到了补益肝肾，解郁安神的作用。
本发明的中药制剂，其处方组成如下：
白芍286-1144份    贯叶金丝桃286-1144份    刺五加179-715份    五味子179-715份
合欢皮179-715份   远志179-715份           巴戟天179-715份    蒺藜179-715份
优选的处方组成如下：
白芍429-763份      贯叶金丝桃429-763份    刺五加268-477份    五味子268-477份
合欢皮268-477份    远志268-477份          巴戟天268-477份    蒺藜268-477份
最优选的处方组成如下：
白芍572份        贯叶金丝桃572份    刺五加357.5份    五味子357.5份
合欢皮357.5份    远志357.5份        巴戟天357.5份    蒺藜357.5份
以上组成中，份是重量份，重量是以生药计算的，每份若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，口服液1000ml等。
作为颗粒剂可以制成不同的包装量，如0.5克-5克/袋。
以上组成，若以克为单位，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是胶囊剂。
本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或***胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明的中药制剂可以通过以下方法制备。
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加乙醇回流提取，提取液滤过，滤液回收乙醇，浓缩；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加水煎煮煎液滤过，滤液浓缩，加乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩，得到药物活性成分，该成分单独或与药物可接受的载体混合制成本发明的中药制剂。
对于胶囊制剂，具体可以采用以下方法制备：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
以下通过实验数据，说明本发明的有益效果。
药效实验：
采用优选的配方制备的本发明药物进行药效实验，实验中称为“郁舒胶囊”一、对悬尾试验小鼠“失望”和“不动”行为的影响。
试验目的：
观察本发明的药物对悬尾试验小鼠不动时间的影响。
试验材料：
药物：郁舒胶囊浸膏干粉(9.35g生药/g干粉)，北京天时正元医药技术开发中心提供，批号20021211，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；盐酸阿米替林片(25mg)，湖南洞庭药业股份有限公司，批号020125，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用。
动物：昆明种小鼠(二级)，体重18-22g，雄性，由河北医科大学实验动物学部提供，合格证号为04056。
试验方法：
将小鼠随机分成5组，每组10只，分别为对照组、郁舒胶囊低剂量组(0.3g/kg，相当于人临床用量的5倍)、郁舒胶囊中剂量组(0.6g/kg，相当于人临床用量的10倍)、郁舒胶囊高剂量组(1.2g/kg，相当于人临床用量的20倍)及阳性药阿米替林组(14mg/kg，相当于人临床用量的10倍)。给药组每天灌胃给药一次，容量为0.2ml/10g体重，对照组给予等容量蒸馏水，连续给药20天，第19天给药30分钟后，参照Soubrie等「1」方法，将小鼠放入开场行为装置中(直径30cm，周壁高20cm，圆场底面划分19等分)，记录小鼠5分钟内爬格次数；第20天给药30分钟后将小鼠尾部用胶布固定于台架边缘，使小鼠头向下悬挂。小鼠活动时不记录，出现不动时开动秒表，记录累计6min内小鼠不动的时间，采用Student’s t test比较各组间差异情况。
试验结果：
1.对小鼠自主活动的影响
结果见表1，从结果可见，阿米替林(14mg/kg)组小鼠5分钟内爬格次数明显较对照组小鼠少(P＜0.05)。郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)组小鼠5分钟内爬格次数与对照组小鼠比较无明显差异(P＞0.05)。
            表1郁舒胶囊对小鼠自主活动的影响    ( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   爬格次数(5min)
  对照组郁舒胶囊组阿米替林组   -0.30.61.214mg   1010101010   220.6±54.84212.3±52.28199.8±39.52205.5±57.59159.3±52.94※
注：与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
2.对小鼠不动时间的影响
结果见表2，从结果可见，郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)组小鼠不动时间均较对照组小鼠短(P＜0.05或P＜0.01)。
      表2郁舒胶囊对小鼠不动时间的影响   ( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   不动时间(S)
  对照组郁舒胶囊组阿米替林组   -0.30.61.214mg   1010101010   130.1±15.5990.9±30.78※※110.9±22.22※104.4±24.32※89.3±26.09※※
注：与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
结论：
本试验结果表明郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)可明显缩短小鼠悬尾不动时间，具有一定的抗抑郁作用。
二、对小鼠强迫游泳的影响
试验目的：观察郁舒胶囊对小鼠强迫游泳的影响，以评价其抗抑郁作用。
试验材料：
药物：郁舒胶囊浸膏干粉(9.35g生药/g干粉)，由北京天时正元医药技术开发中心提供，批号20021211，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；盐酸阿米替林片(25mg)，湖南洞庭药业股份有限公司，批号020125，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用。
动物：昆明种小鼠(二级)，体重18--22g，雄性，由河北医科大学实验动物学部提供，合格证号为医动字第04056号。
试验方法：
将小鼠随机分成5组，每组10只，分别为对照组、郁舒胶囊低剂量组(0.3g/kg，相当于人临床用量的5倍)、郁舒胶囊中剂量组(0.6g/kg，相当于人临床用量的10倍)、郁舒胶囊高剂量组(1.2g/kg，相当于人临床用量的20倍)及阳性药阿米替林组(14mg/kg，相当于人临床用量的10倍)。给药组每天灌胃给药一次，容量为0.2ml/10g体重，对照组给予等容量蒸馏水，连续给药20天，第19天给药30分钟后，参照Soubrie等「1」方法，将小鼠放入开场行为装置中(直径30cm，周壁高20cm，圆场底面划分19等分)，记录小鼠5分钟内爬格次数；第20天给药30分钟后，参照徐淑云等「2」的方法，将小鼠放入高30cm，直径18cm的圆柱形玻璃缸中，水深10cm，水温23℃～25℃，小鼠置入水中游泳2min，立即开始观察记录后4min内累计不动时间(不动状态：小鼠在水中停止挣扎或呈漂浮状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去)。采用Student’s t test比较各组间差异情况。
试验结果：
1.对小鼠自主活动的影响
结果见表3，从结果可见，阿米替林(14mg/kg)组小鼠5分钟内爬格次数明显较对照组小鼠少(P＜0.01)。郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)组小鼠5分钟内爬格次数与对照组小鼠比较无明显差异(P＞0.05)。
            表3郁舒胶囊对小鼠自主活动的影响    ( X±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   爬格次数(5min)
  对照组郁舒胶囊组阿米替林组   -0.30.61.214mg   1010101010   230.0±42.58232.0±48.80243.2±45.46220.8±50.12163.2±43.14※※
注：与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
2.对小鼠不动时间的影响
结果见表4，从结果可见，郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)组小鼠不动时间均较对照组小鼠短(P＜0.01)。
   表4郁舒胶囊对强迫小鼠游泳不动时间的影响    ( X±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   不动时间(S)
  对照组郁舒胶囊组阿米替林组   -0.30.61.214mg   1010101010   167.3±23.2499.4±28.36※※96.5±27.09※※91.3±21.59※※89.0±20.27※※
注：与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
结论：本试验结果表明：郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)可明显缩短强迫游泳小鼠的不动时间，具有一定的抗抑郁作用。
三、对强迫大鼠游泳的影响
试验目的：观察郁舒胶囊对大鼠强迫游泳的影响，以评价其抗抑郁作用。
试验材料：
药物：郁舒胶囊浸膏干粉(9.35g生药/g干粉)，由北京天时正元医药技术开发中心提供，批号20021211，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；盐酸阿米替林片(25mg)，湖南洞庭药业股份有限公司，批号020125，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用。
动物：SD大鼠(二级)，体重160--170g，雄性，由河北医科大学实验动物学部提供，合格证号为医动字第04057号。
试验方法：
将大鼠随机分成5组，每组10只，分别为对照组、郁舒胶囊低剂量组(0.2g/kg，相当于人临床用量的3.5倍)、郁舒胶囊中剂量组(0.4g/kg，相当于人临床用量的7倍)、郁舒胶囊高剂量组(0.8g/kg，相当于人临床用量的14倍)及阳性药阿米替林组(10mg/kg，相当于人临床用量的7倍)。给药组每天灌胃给药一次，容量为1.0ml/100g体重，对照组给予等容量蒸馏水，连续给药20天，第19天给药30分钟后，参照徐淑云等「3」方法，将大鼠放入开场行为装置中(木制箱100×100×50cm，底面划分25方格20×20cm)，记录大鼠5分钟内爬格次数；第20天给药30分钟后，参照徐淑云等「2」的方法，将大鼠放入高40cm、直径18cm的圆柱形玻璃缸中，水深18cm，水温23℃～25℃，记录5min内累计不动时间(不动状态：大鼠在水中停止挣扎或呈漂浮状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去)。采用Student’s t test比较各组间差异情况。
试验结果：
1.对大鼠自主活动的影响
结果见表5，从结果可见，阿米替林(10mg/kg)组小鼠5分钟内爬格次数明显较对照组小鼠少(P＜0.05)。郁舒胶囊(0.2g/kg、0.4g/kg、0.8g/kg)组小鼠5分钟内爬格次数与对照组小鼠比较无明显差异(P＞0.05)。
       表5郁舒胶囊对大鼠自主活动的影响    ( X±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   爬格次数(5min)
  对照组郁舒胶囊组   -0.20.4   101010   25.7±9.4827.7±8.1826.9±9.68
阿米替林组   0.810mg   1010   27.3±10.1814.1±9.18※
注：与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
2.对大鼠不动时间的影响
结果见表6，从结果可见，郁舒胶囊(0.2g/kg、0.4g/kg、0.8g/kg)组大鼠不动时间均较对照组大鼠短(P＜0.01)。
          表6郁舒胶囊对强迫大鼠游泳不动时间的影响    ( X±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   不动时间(S)
  对照组郁舒胶囊组阿米替林组   -0.20.40.810mg   1010101010   110.9±14.3774.9±13.16※※63.4±13.23※※60.8±11.40※※50.6±13.34※※
注：与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
四、对利血平致小鼠眼睑下垂的影响。
试验目的：
观察郁舒胶囊对利血平致小鼠眼睑下垂的影响。
试验材料：
药物：郁舒胶囊浸膏干粉(9.35g生药/g干粉)，北京天时正元医药技术开发中心提供，批号20021211，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；盐酸阿米替林片(25mg/片)，湖南洞庭药业股份有限公司，批号020125，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；利血平注射液(1mg/ml)，上海医科大学红旗制药厂，批号020706。
动物：昆明种小鼠(二级)，体重18-22g，雄性，由河北医科大学实验动物学部提供，合格证号为04056。
试验方法：
将小鼠随机分成6组，每组10只，分别为正常对照组、模型对照组、郁舒胶囊低剂量组(0.3g/kg，相当于人临床用量的5倍)、郁舒胶囊中剂量组(0.6g/kg，相当于人临床用量的10倍)、郁舒胶囊高剂量组(1.2g/kg，相当于人临床用量的20倍)及阳性药阿米替林组(14mg/kg，相当于人临床用量的10倍)。给药组每天灌胃给药一次，容量为0.2ml/10g体重，正常对照组及模型对照组给予等容量蒸馏水，连续给药14天，末次给药30分钟后，参照徐淑云等「4」的方法，各组小鼠分别尾静脉注射利血平注射液5mg/kg，1小时后观察小鼠眼睑下垂情况，并按下述标准进行评分，评分标准：全闭，4分；闭3/4，3分；闭1/2，2分；闭1/4，1分；全睁，0分。采用Student’s t test比较各组间差异情况。
试验结果：
结果见表7，从结果可见，郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)组小鼠眼睑下垂评分均较对照组小鼠低(P＜0.01)。
     表7郁舒胶囊对利血平致小鼠眼睑下垂的影响    ( X±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   分值
  对照组模型对照组郁舒胶囊组阿米替林组   ----0.30.61.214mg   101010101010   0.0±0.0※※3.8±0.422.4±0.52※※2.3±0.48※※2.2±0.42※※1.7±0.67※※
注：与模型对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01。
结论：本试验结果表明：郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)可明显缓解利血平致小鼠眼睑下垂状态。
五、对利血平致小鼠体温降低的影响。
试验目的：
观察郁舒胶囊对利血平致小鼠体温降低的影响。
试验材料：
药物：郁舒胶囊浸膏干粉(9.35g生药/g干粉)，北京天时正元医药技术开发中心提供，批号20021211，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；盐酸阿米替林片(25mg)，湖南洞庭药业股份有限公司，批号020125，使用时用0.5％的羧甲基纤维素钠配成所需浓度的混悬液备用；利血平注射液(1mg/ml)，上海医科大学红旗制药厂，批号020706。
动物：昆明种小鼠(二级)，体重18-20g，雌雄各半，由河北医科大学实验动物学部提供，合格证号为04056。
仪器：MC-3B电脑数字式体温计，欧姆龙(大连)有限公司。
试验方法：
参照徐淑云等「4」的方法，将小鼠随机分成6组，每组10只，分别为正常对照组、模型对照组、郁舒胶囊低剂量组(0.3g/kg，相当于人临床用量的5倍)、郁舒胶囊中剂量组(0.6g/kg，相当于人临床用量的10倍)、郁舒胶囊高剂量组(1.2g/kg，相当于人临床用量的20倍)及阳性药阿米替林组(14mg/kg，相当于人临床用量的10倍)。给药组每天灌胃给药一次，容量为0.2ml/10g体重，正常对照组及模型对照组给予等容量蒸馏水，连续给药14天，末次给药30分钟后，首先测量各组小鼠的基础体温，每次共测3次，求其均值。然后小鼠分别尾静脉注射利血平注射液2.5mg/kg，并于注射后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时测量小鼠肛温，采用Student’s t test比较各组间差异情况。试验结果：
结果见表8、表9，从结果可见，郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)组小鼠在注射利血平后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时各时间点体温均较模型对照组小鼠高(P＜0.05或P＜0.01)。
           表8对利血平致小鼠体温降低的影响    ( X±S)
  组别   剂量(g/kg)   动物数(只)                                  不同时间点体温(℃)
0h 1h 2h 3h
  正常对照组模型对照组郁舒胶囊   --------0.30.61.2   1010101010   38.4±0.27※※38.4±0.2638.4±0.2438.5±0.2038.4±0.23   38.5±0.24※※36.3±0.5437.3±0.46※※37.9±0.27※※37.6±0.65※※   38.4±0.22※※36.2±0.6037.1±0.27※※37.5±0.53※37.4±0.63※   38.5±0.26※※35.8±0.8037.0±0.43※※37.2±0.44※※37.2±0.66※※
  阿米替林组   14mg   10   38.5±0.28   37.4±0.50※※   37.1±0.58※※   36.8±0.54※※
与模型对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01
           表9对利血平致小鼠体温降低的影响    ( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)                     不同时间点体温(℃)
  4h   5h   6h
  正常对照组模型对照组郁舒胶囊阿米替林组   --------0.30.61.214mg   101010101010   38.4±0.25※※35.8±0.6536.9±0.43※※36.9±0.42※※36.7±0.60※※36.5±0.47※※     38.5±0.16※※35.7±0.7636.4±0.42※36.6±0.42※※36.6±0.57※※36.4±0.60※   38.5±0.31※※35.3±1.0236.3±0.49※36.4±0.51※※36.1±0.57※35.8±0.83
与模型对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01
主要药效学试验证明：郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)连续20天灌胃给药可缩短悬尾试验小鼠的不动时间；可显著缩短小鼠强迫游泳的不动时间，对小鼠自主活动次数无明显影响；郁舒胶囊(0.2g/kg、0.4g/kg、0.8g/kg)可明显缩短大鼠强迫游泳的不动时间，对大鼠自主活动次数亦无明显影响；郁舒胶囊(0.3g/kg、0.6g/kg、1.2g/kg)连续14天灌胃给药可明显缓解利血平致小鼠眼睑下垂状态；可对抗利血平致小鼠体温降低，具有抗抑郁作用。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
处方：
白芍572g      贯叶金丝桃572g  刺五加357.5g    五味子357.5g
合欢皮357.5g  远志357.5g      巴戟天357.5g    蒺藜357.5g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2
处方：
白芍286g        贯叶金丝桃286g    刺五加179g     五味子179g
合欢皮179g      远志179g          巴戟天179g     蒺藜179g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例3
处方：
白芍1144g       贯叶金丝桃1144g       刺五加715g      五味子715g
合欢皮715g      远志715g              巴戟天715g      蒺藜715g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例4
处方：
白芍572g          贯叶金丝桃572g      刺五加357.5g    五味子357.5g
合欢皮357.5g      远志357.5g          巴戟天357.5g    蒺藜357.5g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，加入淀粉、润湿剂、硬脂酸镁适量，混合均匀，压片，制成片剂1000片。
实施例5
处方：
白芍572g          贯叶金丝桃572g      刺五加357.5g    五味子357.5g
合欢皮357.5g      远志357.5g          巴戟天357.5g    蒺藜357.5g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，蔗糖、喷雾干燥成细粉，装袋，制成1000g颗粒剂。
实施例6
处方：
白芍763g      贯叶金丝桃763g    刺五加477g    五味子477g
合欢皮477g    远志477g          巴戟天477g    蒺藜477g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例7
处方：
白芍429g        贯叶金丝桃429g      刺五加268g      五味子268-g
合欢皮268g      远志268g            巴戟天268g      蒺藜268g
制法：
以上八味，贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22(60℃)，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(60℃)，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。

Claims (10)

1、一种抗抑郁中药制剂，其特征在于，制成该药有效成分的原料组成及其重量配比为：
白芍286-1144份  贯叶金丝桃286-1144份  刺五加179-715份  五味子179-715份
合欢皮179-715份  远志179-715份  巴戟天179-715份  蒺藜179-715份。
2、权利要求1的中药制剂，其特征在于，制成该药有效成分的原料组成及其重量配比为：
白芍429-763份  贯叶金丝桃429-763份  刺五加268-477份  五味子268-477份
合欢皮268-477份  远志268-477份  巴戟天268-477份  蒺藜268-477份。
3、权利要求1的中药制剂，其特征在于，制成该药有效成分的原料组成及其重量配比为：
白芍572份  贯叶金丝桃572份  刺五加357.5份  五味子357.5份
合欢皮357.5份  远志357.5份  巴戟天357.5份  蒺藜357.5份。
4、权利要求1的中药制剂，其特征在于，选自片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、膏剂、滴丸剂或贴剂。
5、权利要求1的中药制剂，是胶囊剂。
6、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加乙醇回流提取，提取液滤过，滤液回收乙醇，浓缩；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，加乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩，得到药物活性成分，该成分单独或与药物可接受的载体混合制成本发明的中药制剂。
7、权利要求5的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
贯叶金丝桃、刺五加、五味子三味加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.12；药渣与白芍、合欢皮、远志、巴戟天、蒺藜五味加6倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.20～1.22，加乙醇使含醇量达50％，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，与上述乙醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12，加入微晶纤维素适量，喷雾干燥成细粉，过筛，装入胶囊，制成1000粒，即得。
8、权利要求6的制备方法，其特征在于，所述加乙醇回流提取为加6倍量65％乙醇回流提取二次，每次2小时。
9、权利要求6的制备方法，其特征在于，所述加水煎煮为加6倍量水煎煮2次，每次2小时。
10、权利要求1的药物制剂在制备抗抑郁的药物中的应用。
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