CN1183901C - 胶凝药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控制释放至少一种活性物质的流质药物组合物，其包括a)治疗有效量的至少一种活性物质；b)3-55重量%的磷脂；c)16-72%的一或多个药用溶剂；和d)4-52重量%的至少一种脂肪酸。所述组合物特征在于：其在水相中具有马上胶凝性质。本发明还涉及制备该组合物的方法及它们用于治疗人类或动物的用途。

Description

胶凝药物组合物
本发明涉及允许至少一种活性成分缓释的药物组合物，涉及制备这些组合物的方法，以及它们皮下或肌内给药的用途。
非肠道给药的两个主要血管外途径是皮下和肌内。与静脉注射相比，对于活性成分的同样水溶液给药的这两个途径通常产生轻微的延迟和轻微的延长作用。由于在注射部位或传送组织中药物的缓慢吸收或结合或降解，通常也造成药物的生物利用度差。因此，TRH(促甲状腺素释放激素，一种三肽)在小鼠皮下给药后生物利用度为67.5％，肌内给药后生物利用度为31.4％(Redding T.W.和Schally A.V.，生命科学，12，23(1970))。
为改进生物利用度并获得理想缓释制剂，人们已开发了多种试验模型。
例如，P-18(其为分子量小于5000道尔顿的肽)的脂质体包囊物在肌内注射后显示该肽在注射部位保留7天(Crommelin D.J.A.和Strorm G.，Int.Pharm J.，1，179(1987))。
缓释活性成分的另一方法是移入植入体。这些植入体可由生物降解或非生物降解的聚合物制备。这种方式的缺陷与需要皮下切口及借助套针有关。另外，如果使用非生物降解聚合物，则植入物必需在活性成分从聚合物基质扩散出后通过切口拿掉。这些***已广泛开发用于激素如LHRH(黄体素激素释放激素)和其合成类似物的给药。因此，戈舍瑞林(gosereline)给予人时以PLA-GA(乳酸和羟基乙酸的共聚物)植入物形式使血液中睾酮浓度明显变化并持续下降(Vogelzang N.J.，Chodak G.W.Solowxy M.S.，Block N.L.，Schellhammer P.F.，Smith J.A.，Caplan R.J.and Kennealey G.T.，Urology，46，220(1995))。
其它聚合物载体也可使用：微米或纳米颗粒。在这种情况中，仅能用生物降解的聚合物。与植入物相比，这些颗粒能借助常规针头注射，但缺陷是一旦有问题不能从体内排掉。在给予含那法瑞林(nafarelind)的PLG-GA微粒后在人体中也观察到睾酮浓度的明显变化和持续下降。
这些不同给药***存在要求精确和复杂制备工艺的缺陷，其需要特殊的设备。
本申请人现已发现新的药物组合物，其可通过极其简单的方法制备，并缓释活性成分。该组合物具有在水相存在下即刻凝胶化性质。由此它们可通过皮下或肌内途径得到并持缓有序地释放药物。皮下或肌内中的凝胶形式一旦与粘膜接触，药物就会从凝胶中扩散并释放。
文献中已有报道与水接触后进行相转移的液体组合物。
欧洲专利申请550960记载了局部应用的组合物，其用来防止出汗。该组合物包括含至少一种两性物质的抗汗剂，该抗汗剂能在水中形成周期大于1的不溶性液体结晶相。具体讲，实施例14描述了一种组合物，其一旦与汗接触就能形成一种可逆转的六角形结晶相，其由34-50％油酸和50-66％磷脂(磷脂酰胆碱)。
国际专利申请WO 94/10978披露了乳化组合物，其用来替代食品、化妆品，清洁及制药工业中常用的合成乳化剂。这些组合物包括至少一种膜类脂(磷脂)，至少一种天然且不为初级乳化剂的两亲(C12-C22脂肪酸或脂肪醇，或脂肪酸和脂肪醇的混合物)，及选择性的亲水介质(脂族醇如丙二醇)。这些组合物具有与油或油性物质形成软膏能力(水包油乳剂)并且当与脂质体混合时能形成稳定的乳液或软膏。
更具体讲，实施例4记载了这种的组合物，其由15重量％氢化大豆磷脂(磷脂)，15重量％脂肪酸，45重量％脂肪醇和25重量％醇(10％乙醇和15％甘油)组成。该组合物为软蜡基质形式。
文献中也提到了用于治疗牙周炎的液体药物组合物，其为或多或少粘性的乳液或悬浮液，其通常通过针头给药到牙周袋中。
国际专利申请WO 95/34287中描述了以L2结晶相存在的可生物降解的脂质组合物，其允许活性成分缓释，除了活性成分之外，其还包含至少一种16-22碳的不饱和脂肪酸二酰基甘油酯或14-22碳的饱和脂肪酸二酰基甘油酯，至少一种选自甘油磷脂和鞘氨磷脂的磷脂，以及任意地，至少一种选自水、甘油、乙二醇和丙二醇的极性液体。这些组合物具有以下特性：它们一旦与水接触可以转化为立方体的液体结晶相，其可使活性成分在希望发生作用的部位“塑模”。在这些用途中，所述的文件提到了使用这类组合物治疗牙周炎的可能性。然而，其中没有说明这类组合物治疗牙周炎的效果如何。
欧洲专利429224中描述了以含有1-99％(重量比)单油酸和1-90％(重量比)活性成分的凝胶形式存在的组合物，其被置于牙洞中。在周围有水存在时，这些组合物变得更为粘稠，从而使活性成分与其作用部位紧密相连。活性成分以控制的方式缓慢释放。
美国专利5230895描述了以溶液或膏剂形式存在的组合物的用途，当置于牙周袋中时，所述的溶液或膏剂可以转化为凝胶。这些组合物可生物降解并允许活性成分在作用部位控制释放。它们含有甘油酯混合物及在牙周袋中可以形成凝胶的活性成分混合物。在所述的文件中说明的组合物至少含有70％ Myverol TM18-92，其为向日葵单甘油酯的组合物，其中含有至少90％的单甘油酯。
美国专利5143934描述了允许在牙周袋中通过控制释放给药的活性成分组合物。其至少含有一种单甘油酯以及至少一种植物油，它们的比例应为一旦与牙周袋中存在的水相接触，即足够形成液态结晶相。这些组合物在室温下为固态，但其熔点比体温低。
本发明涉及允许至少一种活性成分控制释放的流质药物组合物，其包含
a)至少一种治疗有效量的活性成分，
b)3-55％(重量比)的磷脂，
c)16-72％(重量比)的药用溶剂，以及
d)4-52％(重量比)的脂肪酸，
所述的组合物在水相存在下具有瞬间胶凝性质。
根据另一个方面，本发明涉及制备这些组合物的方法。
根据第三个方面，本发明涉及这些组合物通过皮下或肌内控释一种或多种活性物质的用途。
本发明组合物包含至少一种治疗有效量的活性成分。后者可以是脂溶性的或是水溶性的。例如抗菌素，特别是可以抵抗厌氧菌的抗菌素，例如强力霉素或二甲胺四环素及其制药上可接受的盐类，抗感染剂，例如甲硝哒唑(灭滴灵)，洗必太，洁尔灭，对-氯-间-甲酚，1，2-二氯-苄基醇，己氧苯眯或克劳芬(chlorofen)及其制药上可接受的盐类，局麻药，例如利多卡因，普卡因，丁卡因，阿替卡因，丁哌卡因，甲哌卡因或丙胺卡因及其制药上可接受的盐类，甾体或其它抗炎剂，例如氢化可的松，可的松，强的松，强的松龙，甲基强的松龙，去炎松，倍他米松或***及其制药上可接受的盐类，以及醋氯芬酸，双氯高灭酸，布洛芬和吡氧噻嗪及其制药上可接受的盐类，抗真菌剂，例如灰黄霉素，两性霉素B，纳他霉素或制霉菌素及其制药上可接受的盐类，或其它肽类活性物质，例如降钙素，生物激素释放抑制因子和骨生长激素。
本发明组合物含有3-55％的磷脂。本发明中可用的磷脂包括多元醇和脂肪酸的磷酸酯类。它们可起源于各种来源，既包括天然的也包括合成的。磷脂可以是氢化的或非氢化的，例如磷脂酰胆碱，氢化磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油盐类，二己酰基磷脂酰胆碱以及二硬脂酰基磷脂酰甘油盐类。这些磷脂可以混合物的形式应用。优选地，存在于本发明组合物中的磷脂为磷脂酰胆碱。
当磷脂选自磷脂酰胆减、磷脂酰甘油盐类、二己酰基磷脂酰胆碱以及二硬脂酰基磷脂酰甘油盐类时，本发明优选的组合物含有15-55％(重量比)的磷脂，更优选含有15-51％(重量比)的磷脂。当磷脂为氢化磷脂酰胆碱时，本发明组合物含有3-11％，优选的是3-10％(重量比)的磷脂。
本发明组合物含有一或多种制药上可接受的溶剂。“制药上可接受的溶剂”是指如丙二醇，聚乙二醇以及矿物油如液体石蜡或硅油或任意其它可以溶解所用磷脂的溶剂。可以采用几种制药上可接受溶剂的混合物。丙二醇是优选的。“所用溶剂为制药上可接受”的含义是该溶剂不产生任何因感染、炎症或其它排斥现象带来的生物反应。
本发明组合物还含有4-52％至少一种脂肪酸。本发明中所用的脂肪酸为含有4-22个碳原子，优选的是8-18碳原子的饱和或不饱和有机羧酸。例如油酸，辛酸，癸酸，己酸，肉豆蔻酸，丁酸等。也可以使用脂肪酸的混合物。优选的本发明脂肪酸为油酸。
任意地，本发明化合物还可以含有最多至15％重量的水。应注意选择存在于本发明组合物中的水含量，以使组合物具有所需的粘性来进行使用。
申请人还发现以市售混合物形式存在的磷脂适用于本发明组合物。上述市售组合物的实例有Phosal 50PGTM(55.8％磷脂酰胆碱，1.9％大豆脂肪酸，2.9％向日葵甘油单酯，1.9％乙醇，37.3％丙二醇以及0.2％棕榈酸抗坏血酸酯)以及Phosal 53MCTTM(60.8％磷脂酰胆碱，2％油酸，3％向日葵甘油单酯，5％乙醇，29％甘油三酯以及0.2％棕榈酸抗坏血酸酯)，它们可从Nattermann Phospholipid GmbH购得。
本发明组合物可以含有下列任意(选择)成分：最多至5％(重量比)甘油单酯或甘油二酯或甘油单酯和甘油二酯的混合物，和/或最多至15％(重量比)甘油三酯。
本发明组合物还可以含有一或多种防腐剂(例如乙醇)，一或多种抗氧剂(例如棕榈酸抗坏血酸酯)，一或多种复合剂(例如EDTA(乙二胺四乙酸))。
本发明组合物允许至少一种活性成分控制释放。术语“控制释放”的含义是指活性成分的释放方式，该方式是所面对的治疗需要的。因此由于所用活性成分的作用及所需治疗效果，活性成分的释放或多或少被阻止或减缓。可以注意到；通过本发明组合物中各个成分之间比例的各种变化，可以很容易地控制活性成分的释放。因此组合物非常适合于各种需要活性成分控制释放于非常精确的生物部位的治疗应用。
本发明组合物为流质药物组合物，其可以乳剂、悬浮剂或油性制剂形式存在。它们具有遇水相可以瞬间胶凝的特性。特别地，当将本发明组合物置于过量的水相中时，它们可从液态变为胶态，后者不与周围的水相溶和。
另一方面，本发明还涉及制备本发明组合物的方法。通过以下连续的步骤可以获得本发明组合物：
i)将磷脂(类)溶于制药上可接受的溶剂中；
ii)在搅拌下向磷脂溶液中加入脂肪酸；
iii)将活性成分混入步骤ii)结束时得到的混合物中，以及
iv)任意(选择)向步骤iii)得到的组合物中加水。
当活性成分为水溶性时，在步骤iii)的混入之前将其溶于最小量的水中。当活性成分不溶于水时，在步骤iii)中，将其加到磷脂、制药上可接受的溶剂及脂肪酸组成的混合物中。当活性物质既不溶于水又不溶于或相对不溶于脂类溶剂时，在步骤iii)中，任意地使之以微粒化的形式混入其中。
下列实施例将说明本发明，然而并不限制它。在这些实施例中，所有的份数均用重量表达。下列市售产品可从Nattermann PhospholipidGmbH购得，并且具有下列组成(重量百分比)：
-Phospholipon 90TM ：磷脂酰胆碱；
-Phosal 50PGTM     ：55.8％磷脂酰胆碱，1.9％大豆脂肪酸，2.9％向日葵甘油单
                     酯，1.9％乙醇，37.3％丙二醇以及0.2％抗坏血酸棕榈酸酯；
-NAT 8449TM       ：60％磷脂酰胆碱和40％丙二醇；
-Phosal 53MCTTM   ：60.8％磷脂酰胆碱，2％油酸，3％向日葵甘油单酯，5％乙
                     醇，29％甘油三酯以及0.2％棕榈酸抗坏血酸酯；
-Phospholipon G-NaTM：来自大豆的3(3-sn-磷脂酰基)甘油钠盐；
-Phospholipon CCTM ：1，2-二己酰基-sn-甘油基(3)胆碱磷酸；
-PhospholiponSG-NaTM：1，2-一硬脂酰基-sn-甘油基(3)磷酸甘油钠盐；
-Phospholipon 90HTM ：氢化的大豆(3-sn-磷脂酰基)胆碱。
实施例1.
此实施例说明了本发明各种组合物的制备方法。下列所述的组合物或多或少以粘稠的乳剂、悬浮液或溶液等形式存在，它们一旦遇有水相存在便在瞬间胶凝。
通用步骤a：
在搅拌下，使Phosal 50PGTM或NAT 8449TM与油酸进行混合。
在搅拌下将活性成分混入到混合物中。搅匀后，任意(选择)加水使制剂更为粘稠。
通用步骤b：
在搅拌下，使Phosal 50 PGTM或NAT 8449TM与油酸进行混合。
将活性成分溶于水中，在搅拌下，将得到的溶液混入Phosal 50PGTM或NAT 8449TM与油酸的混合物中。
1.1.带有甲硝哒唑苯甲酸酯的制剂
按照通用步骤a可以获得具有表1中所提供成分的制剂。
                   表1-甲硝哒唑组合物A和B(份数)
组分              A1        A2        A3       B1       B2
Phosal 50PGTM    54.6       77.4       81.9       -         -
NAT 8449TM       -          -          -          72.8      45.5
油酸              36.4      13.6        9.1        18.2      45.5
甲硝哒唑苯甲酸酯  5.0       5.0         5.0        5.0       5.0
                  4.0       4.0         4.0        4.0       4.0
1.2.带有醋酸洗必太的制剂
按照通用步骤a可以获得具有表2中所提供成分的制剂。
                   表2-醋酸洗必太组合物C和D(份数)
组分              C1       C2        D1         D2
Phosal 50PGTM    51.0      63.8        -           -
NAT8449TM        -         -           59.5        51.0
油酸              34.0      21.2        25.5        34.0
醋酸洗必太        15.0      15.0        15.0        15.0
1.3.带有盐酸强力霉素的制剂
按照通用步骤b可以获得具有表3中所提供成分的制剂。
                表3-强力霉素组合物E和F(份数)
组分           E1      E2     F1       F2
Phosal 50PGTM 43.0     64.5     -         -
NAT 8449TM    -        -        51.6      34.4
油酸           43.0     21.5     34.4      51.6
盐酸强力霉素   5.0      5.0      5.0       5.0
水             9.0      9.0      9.0       9.0
1.4.带有二甲胺四环素盐酸盐的制剂
按照通用步骤a可以获得具有表4中所提供成分的制剂。
                表4-二甲胺四环素组合物G和H(份数)
组分                G1       G2     H1       H2
Phosal 50PGTM      45.5      77.4     -         -
NAT 8449TM         -         -        68.3      45.5
油酸                45.5      13.6     22.7      45.5
二甲胺四环素盐酸盐  5.0       5.0      5.0       5.0
水                  4.0       4.0      4.0       4.0
1.5.带有1，2-二氯苄醇的制剂
按照通用步骤a可以获得具有表5中所提供成分的制剂。
                表5-1，2-二氯苄醇组合物I和J(份数)
组分                I          J
Phosal 50PGTM      80         -
NAT 8449TM      -         80
油酸             19        19
1，2-二氯苄醇    1         1
1.6.带有氢化可的松琥珀酸盐的制剂
按照通用步骤b可以获得具有表6中所提供成分的制剂。
         表6-氢化可的松组合物K和L(份数)
组分                  K         L
Phosal 50PGTM        80        -
NAT 8449TM           -         67.0
油酸                  15        28.0
氢化可的松琥珀酸盐    1         1
水                    4         4
1.7.带有利多卡因盐酸盐的制剂
按照通用步骤b可以获得具有表7中所提供成分的制剂。
         表7-利多卡因组合物M和N(份数)
组分               M         N
Phosal 50 PGTM    80        -
NAT 8449TM        -         66
油酸               14        28
利多卡因盐酸盐     2         2
水                 4         4
1.8生长激素释放抑制因子制剂。
按下面步骤得表8所示成分的制剂：制剂Z1：步骤a；制剂Z2-Z5：
步骤b
表8生长激素释放抑制因子制剂Z1-Z5(份数)
组分                   Z1       Z2      Z3       Z4      Z5
Phosal 50PGTM         85        62.25    74.70     62.25    74.70
PEG                    -         -        8.30      -        8.30
丙二醇                 -         20.75    -         20.75    -
油酸                   14.95     13       13        13       13
生长激素释放抑制因子   0.05      0.05     0.05      0.05     0.05
乙酸缓冲液             -         3.95     3.95      -        -
乙酸缓冲液+            -         -        -         3.95     3.95
7.5％月桂基硫酸钠
实施例2.释放实验
按照美国药典23版(USP23)中的标准，在37℃并桨式旋转(50rpm)下，采用1号仪器对实施例中制备的制剂A2和B1进行释放实验。
此实验显示，在6小时内，制剂A2大约释放了60％的活性成分，然后，在24小时内继续缓慢释放达到65％。至于制剂B1，在6小时内，大约释放了45％的活性成分，然后，在24小时内继续缓慢释放达到55％。
2.2按美国药典23版(USP23)标准，在37℃下，用带浆式旋转(50rpm)的1号仪器对实施例1制备的制剂Z1至Z5进行释放实验。
试验显示：制剂Z5在24小时释放大约23％活性物质，在48小时释放大约31％活性物质；制剂Z3在24小时释放大约18％活性物质；制剂Z1在24小时释放大约14％活性物质；制剂Z2和Z4在24小时释放大约7％活性物质。这些结果表明通过修饰制剂的组分可影响活性成分的释放。
实施例3.
此实验显示了可将各种制药上可接受的盐类用于本发明组合物。3.1.组合物O：将Phospholipon 90HTM(30份，重量比)溶于热的聚乙二醇400(45份，重量比)中。冷却后，在搅拌下加入油酸。一旦与水相接触，制剂在瞬间凝胶。
此实施例显示，可用PEG400替代丙二醇。
3.2.组合物P：在搅拌下使40.9份(重量比)NAT 8449TM，27.3份(重量比)PEG400以及22.8份(重量比)油酸进行混合。搅拌下加水(9份，重量比)使制剂变得更粘稠。
按照这种方法，可以获得具有表9中所提供成分的制剂。
                   表9-组合物P(份数)
组分           P1        P2           P3
NAT 8449TM    34.1       40.9          61.4
PEG400         34.1       27.3          6.8
油酸           22.8       22.8          22.8
水             9.0        9.0           9.0
实施例4.
本实施例显示本发明组合物也可含有甘油三酯。
组合物Q：在搅拌下，将61.2份Phosal 50PGTM，20.4份Phosal53MCTTM以及14.4份油酸进行混合。然后在搅拌下，向混合物中加4份水。
此制剂一旦与水相接触即可瞬间胶凝。
实施例5.
本实施例显示本发明组合物还含有各种类型的磷脂。所用的磷脂为来自大豆的3-(3-sn-磷脂酰基)甘油钠盐(Phospholipon G-NaTM)，1，2-二己酰基-sn-甘油基(3)磷酸胆碱(Phospholipon CCTM)，1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基(3)磷酸甘油钠盐(Phospholipon SG-NaTM)以及氢化大豆(3-sn-磷脂酰基)胆碱(Phospholipon 90HTM)。
在搅拌下，将各种成分进行混合，可以得到表10中所列的组合物R。
四个组合物在与水相接触后均瞬间胶凝。
                    表10-组合物R(份数)
组分                    R1      R2    R3     R4
Phospholipon G-NaTM    30       -       -       -
Phospholipon CCTM      -        30      -       -
Phospholipon SG-NaTM   -        -       15      -
Phospholipon 90HTM     -        -       -       3
PEG400                  45       45      60      72
油酸                    25       25      25      25
实施例6.
此实施例显示在本发明组合物中，可用其它脂肪酸或脂肪醇替代油酸。
在搅拌下，将各种成分进行混合，可以得到表11中所列的组合物S。
四个组合物在与水相接触后均瞬间胶凝。
                表11-组合物S(份数)
组分                    S1      S2     S3      S4
Phosal 50PGTM          80       80       80       80
辛酸                    20       -        -        -
癸酸                    -        20       -        -
油酸                    -        -        20       -
油醇                    -        -        -        20
实施例7.
作为赋形剂函数的释放速率测定。
7.1.搅拌下，将含有10％Sicomet-FDC蓝1染料的所需量水溶液加到其它成分的混合物中，可以得到表12中所列的组合物T。在水相存在下，组合物T1-T6瞬间胶凝。对于组合物T7而言，凝胶更具流动性。
                   表12-组合物T(份数)
组分              对照       T1       T2     T3     T4     T5    T6     T7
Phosal 50PGTM    -          81.6      68.3     68.3    68.3    68.3    68.3    40.8
油醇              -          14.4      22.7     18.2    13.7    18.2    9.0     14.4
Miglyol 810NTM   -          -         -        4.5     9.0     -       13.7    -
Phosal53MCTTM    -          -         -        -       -       4.5     40.8
染料溶液          100        4.0       9.0      9.0     9.0     9.0     9.0     4.0
按照下法进行释放实验。将等量的制剂T1-T7以及对照溶液置于培养皿中，该培养皿在一层胰蛋白酶(trypticase)大豆琼脂的中心被挖空，上述大豆琼脂已被倾入Petri碟中并具有固定的厚度。通过测量作为时间函数的染料染色直径来决定染料的扩散速率。由对照组及溶液T1-T7得到的结果列于表13中。
              表13-制剂T1-T7的释放速率
时间                染色直径(mm)
(小时)   对照      T1      T2     T3      T4      T5   T6，T7
0        16.97     18.74    18.61    17.66    18.36    18.49    *
3        49.55     -        -        -        -        -        *
6        62.18     29.56    29.14    28.58    23.12    33.33    *
24       90.10     51.00    30.38    30.57    24.59    52.96    *
36       96.29     57.45    34.02    33.67    31.23    54.55    *
72       108.52    60.45    39.29    34.58    31.82    68.67    *
*没有观察到扩散。
从此实施例可以观察到通过选择制剂的成分可以控制活性成分的释放。
7.2.相似地，可以制备得到表14中所给出的组合物U，可以注意到在含有油酸成分的组合物中，染料的扩散降低。
               表14-组合物U(份数)
组分             U1       U2    U3       U4
Phosal 50PGTM   72.0      81.6    86.4      91.2
油酸             24.0      14.4    9.6       4.8
染料溶液         4.0       4.0     4.0       4.0
按实施例7.1所述进行组合物U1-U4的释放试验；为比较，释放试验同时在溶液T7和含10％Sicomet-FDC兰溶液(对照)上进行。结果见表15。
                表15制剂U1-U4和T7的释放速率
时间            染色直径(mm)
(小时)    对照    Ui   U2  U3   U4   T7
2         46      18    24    27    24    18
4         55      18    28    34    26    18
6         62      18    33    40    28    18
24        82      23    48    47    37    18
这些试验表明活性物质的释放速率可通过选择制剂成分控制。
实施例8体内试验，皮下和肌内注射降钙素制剂
降钙素引起血清钙浓度降低，这直接与其活性有关。在试验中，在皮下或肌内注射含20IU salmon降钙素的本发明制剂后，基于时间与大鼠血清钙浓度的关系评估。
8.1配方
用于这些试验且含salmon降钙素的组合物见表16。
       表16组合物X(份数)
组分             X1          X2          X3
Phosal 50PGTM   -            40.8         81.6
Phosal 53MCTTM  -            40.8         -
油酸             -            14.4         14.4
降钙素           10,000IU     10,000IU     10,000IU
乙酸缓冲液pH4.3  100          4.0          4.0
所用降钙素含5660IU/mg，制剂X1-X3中的10,000IU相当于1.767mg。
8.2动物试验
试验使用两组且每组18只未禁食的雄性Wister大鼠(来自IFFACREDO)，第一组体重169.1g至193.6g(平均：183.0g；标准误差：5.9g)；第二组，体重170.2g至189.1g(平均：180.0g；标准误差：5.2g)。每组18只动物分为3个系列，每系列6只。
第一组：
系列1：每只大鼠在腹部皮下注射200μl制剂X1，即20IU降钙素；
系列2：每只大鼠在腹部皮下注射200μl制剂X2，即20IU降钙素；
系列3：每只大鼠在腹部皮下注射200μl制剂X3，即20IU降钙素；
第二组：
系列4：每只大鼠在股肌肉处肌内注射200μl制剂X1，即20IU降钙素；
系列5：每只大鼠在股肌肉处肌内注射200μl制剂X2，即20IU降钙素；
系列6：每只大鼠在股肌肉处肌内注射200μl制剂X3，即20IU降钙素；
给予上述制剂后，给予大鼠低钙食物和去离子水。
在给药前(t＝0)和给药后：30分钟，1小时，2小时，4小时，8小时，24小时，32小时和48小时由尾静脉取300μl血样。样品在于6000rpm进行10分钟2次连续离心前于室温放置1小时。收集的血清于-20℃冷冻直到进行血清钙分析时。
8.3血清钙分析
将90μl血清样品加到2ml氯化镧(15mmol/L)的盐酸(50mmol/L)溶液中。然后用原子吸收分光光度计(Varian SpectraA-40)(于422.7nm消光)测定稀释的样品中钙浓度。于5个标准溶液起始产生标准曲线：
一.含氯化钠(140mmol/L)、氯化钾(5mmol/L)，盐酸(30mmol/L)和乙酸镁(1mmol/L)的空白
-除空白外，含碳酸钙浓度为1.25/2.5/5和7.5mmol/L的标准溶液。
在每个系列大鼠测定前校正仪器。样品的钙浓度由标准曲线(Datastation vrian)计算。计算出的浓度以初值的百分比表示，初值为任何处理前(t＝0)的值。初值根据动物在3.34-2.26mmol/L变化。
系列1，2和3(皮下给药)得到的结果见表17，其给出了以初浓度(t＝0)的百分比表示的平均血清钙浓度，制剂X1，X2和X3平均值的标准误差。
表17血清钙浓度±标准误以制剂X1，X2和X3皮下注射后时间为函数
时间(小时)    X1            X2            X3
0             100            100            100
0.5           86.52±2.90    91.11±1.59    90.72±2.17
1             80.33±4.29    84.00±2.05    86.59±2.39
2             69.13±1.79    74.43±2.38    75.69±1.62
4             59.26±0.86    73.62±4.41    69.19±2.39
8             55.04±1.12    82.30±7.26    66.52±1.13
24            97.14±1.12    95.65±3.93    73.38±3.59
32            101.03±2.99   93.85±3.90    75.98±2.40
48            97.32±3.44    100.09±1.75   87.13±1.51
系列4，5和6(肌内给药)的结果见表18，其给出了以初浓度(t＝0)百分比表示的血清钙浓度平均值，及制剂X1，X2和X3平均值的标准误。
表18血清浓度±标准误以制剂X1，X2和X3肌内注射后时间为函数
时间(小时)    X1            X2            X3
0             100            100            100
0.5           86.51±2.09    89.06±1.39    88.27±1.64
1             78.77±1.80    79.31±1.55    81.81±1.86
2             73.89±1.82    75.82±2.52    75.95±1.31
4             65.63±1.32    68.58±2.14    72.74±1.57
8             62.93±1.55    63.91±1.45    66.01±1.55
24            83.70±3.25    78.66±4.07    74.12±2.38
32            94.50±1.70    85.83±4.41    78.12±2.24
48            98.53±2.76    105.33±4.15   100.62±1.34
这些结果表明针对对照制剂X1，皮下或肌内给予制剂X2和X3后几小时，降钙素作用有所延长。
这些试验也表明了通过修饰制剂的组分可改善活性成分在体内的生物利用度。表19清楚显示了皮下(s.c.)和肌内(i.m.)注射后相对溶液X1，制剂X2和X3的相对生物利用度。
表19制剂X2和X3的相对生物利用度(％)
注射    X2       X3
皮下    63.89     172.56
肌内    110.41    128.72

Claims (17)

1.允许活性成分控释的流质药物组合物，其包括
a)一种治疗有效量的脂溶性或水溶性活性成分，
b)3-55重量％的选自多元醇磷酸酯和脂肪酸磷酸酯的磷脂，
c)16-72重量％的可以溶解所用磷脂的制药上可接受的溶剂，以及
d)4-52重量％的脂肪酸，其选自含有4-22个碳原子的饱和或不饱和的有机羧酸，
所述的组合物在水相存在下具有瞬间胶凝性质。
2.权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于活性成分选自抗菌素、抗感染剂，局部麻醉剂、抗炎剂、抗真菌剂以及肽活性物质。
3.权利要求1或2中所述的药物组合物，其特征在于磷脂选自磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油盐类，二己酰基磷脂酰胆碱以及二硬脂酰基磷脂酰甘油盐类的单独形式或它们的混合物。
4.权利要求3中所述的药物组合物，其特征在于它含有15-55重量％的磷脂。
5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于它含有15-51重量％的磷脂。
6.权利要求1或2中所述的药物组合物，其特征在于磷脂为氢化的磷脂酰胆碱。
7.权利要求6中所述的药物组合物，其特征在于它含有3-11重量％的磷脂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于它含有3-10重量％的磷脂。
9.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于制药上可接受的溶剂选自丙二醇，聚乙二醇以及矿物油的单独形式或它们的混合物。
10.权利要求9所述的药物组合物，所述矿物油为液体石蜡或硅油。
11.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所用的脂肪酸为8-18碳原子的饱和或不饱和有机羧酸。
12.权利要求11中所述的药物组合物，其特征在于所用的脂肪酸选自油酸，辛酸，癸酸，己酸，肉豆蔻酸以及丁酸的单独形式或它们的混合物。
13.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其还含有最多至5重量％的甘油单酯或甘油二酯或者单-或二酯的混合物，和/或最多至15重量％的甘油三酯。
14.制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于其包含下列连续的步骤：
i)将磷脂溶于制药上可接受的溶剂中；
ii)在搅拌下向磷脂溶液中加入脂肪酸；
iii)将活性成分混入步骤ii)结束时得到的混合物中。
15.权利要求14中所述的方法，其特征在于在进行步骤iii)的混入之前，使活性成分溶于水中。
16.权利要求14的方法，其特征在于在步骤iii)中活性成分以微粒化的形式被引入。
17.权利要求1所述的药物组合物用于制备通过活性物质的皮下或肌内注射控释活性物质的药物的用途。
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