CN118105372A - 小分子PI4KIIIα抑制剂组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含小分子PI4KIIIα抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述药学上可接受的载体包括脂质。本申请还公开了制备所述药物组合物的方法，以及使用所述药物组合物治疗PI4KIIIα相关疾病的方法。

Description

小分子PI4KIIIα抑制剂组合物、其制备方法及用途
本申请是申请号为202080049288.5、申请日为2020年7月6日、发明名称为“小分子PI4KIIIα抑制剂组合物、其制备方法及用途”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/CN2020/100377的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2019年7月5日，申请号为PCT/CN2019/094831的国际申请的优先权。
技术领域
本发明涉及药物组合物，特别是涉及包含治疗有效量的小分子PI4KIIIα抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法及其用途。
背景技术
磷脂酰肌醇-4激酶(phosphatidylinositol 4-kinases，PI4KIIIα)是一种能催化肌醇磷酸(phosphatidyl inositol，PI)环上D4位磷酸化产生4-磷酸磷脂酰肌醇(4-phosphatidyl-inositide，PI4P)的一种激酶。PI4P再经PIP5-K激酶催化生成4,5-二磷酸(4,5-phosphatidyl-inosididediphosphate，PIP2)，而PIP2是PI3K的直接催化底物，能激活下游多种蛋白的活性，在PI3K/Akt中处于核心地位。因此，PI4KIIIα通过影响PIP2从而间接影响到PI3K/Akt信号通路，进而PI4KIIIα抑制剂能够用于治疗与PI3K/Akt信号通路相关的疾病。
特别地，有研究表明，PI4KIIIα的产物PI4P在阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)病人的大脑皮层显著增高，且增高的水平与AD病人的认知功能障碍程度密切相关(Zhu,L.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,2015)。在培养细胞、果蝇和小鼠的AD模型中，通过遗传方法或化合物抑制PI4KIIIα能促进细胞释放beta淀粉样肽42(Abeta42)，减轻AD动物模型上的神经损伤，包括突触传递和学习记忆障碍(Zhang,X.,et al,J.Neurosci,2017；Zhang et al.,2017；Huang.FD.,et al.,PCT/CN2016/080907)。因此，PI4KIIIα激酶的抑制剂可有效治疗AD。
虽然PI4KIIIα抑制剂可能有诸多治疗用途，但是此类抑制剂存在水溶性低以及稳定性差等缺点，虽然可以使用对于此类药物常用的有机溶剂或其它促进此类药物在水中增溶的方法来递送PI4KIIIα抑制剂，但是使用此类制剂在体内递送PI4KIIIα抑制剂的生物利用度较差，无法避免或者降低药物本身在体内(例如，消化道中)产生的毒性，并且有机溶剂本身也有潜在毒性的风险。因此，目前需要能够有效递送并尽量减轻活性物质的毒性的PI4KIIIα抑制剂的药物制剂。
发明内容
本申请提供了一种包含小分子PI4KIIIα抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括脂质。
在一些实施方案中，所述小分子PI4KIII中抑制剂是PAO和PAO的衍生物。
在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂具有式(I)所示的结构或者其药学上可接受的盐，
其中，R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-NH-C(O)-R2、-NH-S(O)2-R3、-C(O)OR4或杂环基，其中n为0-5的整数，R2和R3各自独立的选自H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-C(O)OR4、C3-6环烷基、6-12元的芳香基或3-6元的杂环基，并且可选的被卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、芳香基、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、3-6元的杂环基、C3-6环烷基或Bn-O-取代，并且R4是C1-6的烷基。
在一些实施方案中，所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或-C(O)OR4，其中n为0-2的整数，并且R4是C1-6的烷基。在一些实施方案中，所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或-As(O)，其中n为0-2的整数。在一些实施方案中，所述R1各自独立的选自H、卤素、氨基、C1-6烷氧基，其中n为1。在一些实施方案中，所述R1位于-As(O)基团的邻位或者对位。在一些实施方案中，所述R1是H。
在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂在药物组合物中的含量为0.01-20mg/g、0.05-20mg/g、0.1-20mg/g、0.2-20mg/g、0.5-20mg/g、0.8-20mg/g、1-20mg/g、1-18mg/g、1-16mg/g、1-14mg/g、1-12mg/g、1-10mg/g、2-10mg/g、2-8mg/g、2-6mg/g、3-6mg/g、0.2-15mg/g、0.2-12mg/g、0.2-10mg/g、0.2-8mg/g、0.2-6mg/g、0.2-4mg/g、0.2-2mg/g、0.2-1mg/g或0.2-0.8mg/g。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包含至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)、至少约85％(w/w)、至少约
90％(w/w)、至少约95％(w/w)、至少约97％(w/w)、至少约98％(w/w)、至少约99％(w/w)或100％(w/w)的脂质。
在一些实施方案中，所述脂质包括熔点在-20-80℃、-20-10℃或-20-0℃的脂质。
在一些实施方案中，所述脂质的不饱和度为0-5、0-4、0-3、0-2、0-1或0。
在一些实施方案中，所述脂质包括脂质中的脂肪酸碳链长范围为4-24、4-22、4-20、6-20、6-16、6-14、6-13、6-12、8-13、8-12或8-10个碳原子的脂质。
在一些实施方案中，所述脂质含有脂质中的脂肪酸链长度为8和10的脂质，以及可选的进一步包括脂质中的脂肪酸碳链长度为12-22的脂质。
在一些实施方案中，所述脂质中的脂肪酸链部分为长链脂肪酸、中链脂肪酸或短链脂肪酸。
在一些实施方案中，所述脂质是植物油。在一些实施方案中，所述植物油是橄榄油、茶油、油菜籽油、花生油、大豆油、玉米油、红花油、落花生油、葵花籽油、卡诺拉油、核桃油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、椰子油、棉花子油、米糠油、芝麻油、精炼棕榈油或其混合物。
在一些实施方案中，所述脂质是脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、类脂、石蜡或其混合物。
在一些实施方案中，所述类脂是磷脂、蔗糖酯、类固醇、脂溶性维生素或其混合物。
在一些实施方案中，所述脂肪酸酯是甘油酯、乙二醇酯、丙二醇酯或其混合物。在一些实施方案中，所述脂肪酸酯是单酯、双酯、三酯或其混合物。在一些实施方案中，所述脂肪酸酯包括辛酸和/或癸酸的甘油酯。在一些实施方案中，所述脂肪酸酯主要由辛酸和/或癸酸的甘油酯组成。在一些实施方案中，所述脂肪酸酯包括中链甘油三酯。在一些实施方案中，所述脂肪酸酯是中链甘油三酯。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体不含有不饱和脂质。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体还含有抗氧剂。在一些实施方案中，所述抗氧剂占所述药物组合物重量的0.001％-5％(重量)、0.005％-5％(重量)、0.01％-5％(重量)、0.05％-5％(重量)、0.1％-5％(重量)、0.1％-3％(重量)、0.1％-2％(重量)、0.1％-1％(重量)、0.1％-0.8％(重量)、0.1％-0.5％(重量)、0.1％-0.3％(重量)、0.3％-2％(重量)、0.5％-2％(重量)、0.8％-2％(重量)或1％-2％(重量)。在一些实施方案中，所述抗氧剂是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、去甲二氢愈创木酸或谷胱甘肽。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体不含有抗氧剂。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体还含有粘度调节剂、pH调节剂或矫味剂。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体还含有乙醇。在一些实施方案中，所述乙醇的含量为10％-0.1％(v/v)。在一些实施方案中，所述乙醇的含量为8％-0.1％
(v/v)、7％-0.1％(v/v)、6％-0.1％(v/v)、5％-0.1％(v/v)、4％-0.1％(v/v)、3％-0.1％(v/v)、2％-0.1％(v/v)、1.5％-0.1％(v/v)、1.2％-0.1％(v/v)、8％-0.3％
(v/v)、8％-0.5％(v/v)、8％-0.7％(v/v)、8％-0.9％(v/v)、8％-1％(v/v)、6％-0.3％(v/v)、5％-0.5％(v/v)、4％-0.8％(v/v)、3％-0.9％(v/v)或2％-1％(v/v)。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于口服、皮下、肌内或静脉给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、半固体制剂、贴片或者微针。
在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂是氧化苯砷，所述氧化苯砷在药物组合物中的含量为0.1-20mg/g，并且所述药学上可接受的载体由中链甘油三酯组成、由中链甘油三酯和长链甘油三酯组成或者由中链甘油三酯和乙醇组成。
在一些实施方案中，所述药物组合物中的苯砷酸的含量小于5％、4％、3％、2％、1％、0.7％、0.5％、0.3％或0.2％。在一些实施方案中，所述药物组合物在25℃/60％RH条件下储存1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、1.5年、2年或3年后其中苯砷酸的含量小于5％、4％、3％、2％、1％、0.7％、0.5％、0.3％或0.2％。在一些实施方案中，所述药物组合物在2-8℃条件下储存1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、1.5年、2年或3年后其中苯砷酸的含量小于5％、4％、3％、2％、1％、0.7％、0.5％、0.3％或0.2％。
在另一方面，本申请提供了一种制备本申请所述的药物组合物的方法，所述方法包括：混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体以获得混合物。
在一些实施方案中，所述方法包括：通过机械力来混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述机械力是搅拌、分散、振荡或超声处理。
在一些实施方案中，所述方法包括：通过加热熔融所述的药学上可接受的载体之后，再混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括：过滤所述混合物。
在另一方面，本申请提供了一种治疗客体中PI4KIIIα相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的客体施用本申请所述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述PI4KIIIα相关疾病是阿尔茨海默氏病。
在一些实施方案中，所述客体是猪、狗、猴、猫、小鼠、大鼠等动物或人。
在另一方面，本申请提供了本申请所述的药物组合物在制备用于在客体中治疗PI4KIIIα相关疾病的药物中的用途。
在又一方面，本申请提供了本申请所述的药物组合物用于在客体中治疗PI4KIIIα相关疾病。
附图说明
图1示出了PAO的溶出曲线。图中样品60min时的累积溶出度％显示为零是因为数据缺失造成的，并不是累计溶出度％实际为零。
图2示出了MCT溶液样品的体外释放曲线。
图3示出了山嵛酸甘油酯固体分体样品的体外释放曲线。
图4示出了MC混悬液的体外释放曲线。
图5示出了MC+0.1％吐温80混悬液的体外释放曲线。
图6A示出了在以0.1mg/kg静脉给药PAO后PAO的血药浓度；图6B示出了在以0.2mg/kg口服给药PAO后PAO的血药浓度；图6C示出了在静脉或口服给药后PAO的平均血药浓度。
图7A示出了在以0.1mg/kg静脉给药PAO后PAO的血药浓度；图7B示出了在以0.2mg/kg口服给药PAO后PAO的血药浓度；图7C示出了在静脉或口服给药后PAO的平均血药浓度。
图8A示出了在以0.1mg/kg口服给药PAO的DMSO溶液后PAO的血药浓度；图8B示出了在以0.1mg/kg口服给药PAO的MCT溶液后PAO的血药浓度。
图9示出了雌性小鼠接受以1.5mg/kg/day灌胃给药PAO的0.1％DMSO溶液或PAO的MCT溶液后1.5月的体重变化，其中“*”和“**”分别表示p值小于0.05和0.01。
具体实施方式
本发明的如下描述仅旨在说明本发明的各个实施方案。所描述的具体实施例不应被理解为是对本发明的范围的限制。在不偏离本发明的精神和实质的情况下，本领域技术人员可进行各种等同替代、改变或变化，而且应了解本文也包括这些等同实施方案。本文引用的所有文献，包括出版物、专利和专利申请等以全文引用方式并入本文。
在本申请的一个方面，提供了一种包含小分子PI4KIIIα抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括脂质。
小分子PI4KIIIα抑制剂
本申请所用的术语“小分子PI4KIIIα抑制剂”是指能够降低、减少、消除PI4KIIIα基因的转录或翻译，和/或PI4KIIIα蛋白的浓度或者活性的各类小分子化合物。在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂能够将PI4KIIIα的活性降低至少5％、10％、20％、40％、50％、80％、90％、95％或更多。
在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂是小分子有机或无机化合物(例如，从人工合成的化学库和天然产物库中获取的分子)。在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂的分子量小于3000、2500、2000、1500、1000、900、800、700、600、500、400、300、250或者200道尔顿。
在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂与PI4KIIIα蛋白直接结合。在一些实施方案中，所述小分子PI4KIIIα抑制剂与PI4KIIIα蛋白特异性结合。
本申请中使用的术语“特异性结合”当用于形容PI4KIIIα抑制剂时是指：在复杂混合物中该PI4KIIIα抑制剂优选识别PI4KIIIα蛋白，所述抑制剂与PI4KIIIα蛋白的结合常数为其与其他非特异性结合蛋白的结合常数的至少2倍。在某些实施方案中，PI4KIIIα抑制剂与PI4KIIIα蛋白的平衡解离常数小于或等于10-5或10-6M。在某些实施方案中，PI4KIIIα抑制剂与PI4KIIIα蛋白的平衡解离常数小于或等于10-6或10-7M。在某些实施方案中，PI4KIIIα抑制剂与PI4KIIIα蛋白的平衡解离常数小于或等于10-7M或10-8M。
在一些实施方案中，本申请所述的小分子PI4KIIIα抑制剂是PAO和PAO的衍生物。
本申请中使用的术语“PAO”是指一种以氧化砷基团与苯环为基本结构的小分子化合物，其具体化学结构如下：
在本申请中，PAO与PI01互换使用。
本申请中使用的术语“PAO的衍生物”是指一类衍生自PAO的小分子化合物，这些小分子化合物具有与PAO相同的基本结构(即，具有氧化砷基团以及苯环)，并且均能够抑制PI4KIIIα。在一些实施方案中，所述PAO的衍生物对PI4KIIIα的抑制活性至少为PAO抑制活性的50％、80％、90％、95％、100％、120％、150％、1倍、2倍、3倍、4倍或者更高。在一些实施方案中，所述PAO的衍生物在水中的溶解度是PAO在水中的溶解度的50％-200％、80％-180％、90％-150％、95％-150％、100％-150％、120％-150％、80％-150％、80％-130％、80％-120％或90％-110％。在一些实施方案中，所述PAO的衍生物在本申请所述药学上可接受的载体中的溶解度是PAO在本申请所述药学上可接受的载体中的溶解度的50％-200％、80％-180％、90％-150％、95％-150％、100％-150％、120％-150％、80％-150％、80％-130％、80％-120％或90％-110％。
在一些实施方案中，本申请所述的小分子PI4KIIIα抑制剂具有式(I)所示的结构或者其药学上可接受的盐，
其中，R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-NH-C(O)-R2、-NH-S(O)2-R3、-C(O)OR4或杂环基，其中n为0-5的整数，R2和R3各自独立的选自H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-C(O)OR4、C3-6环烷基、6-12元的芳香基或3-6元的杂环基，并且可选的被卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、芳香基、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、3-6元的杂环基、C3-6环烷基或Bn-O-取代，并且R4是C1-6的烷基。
在一些实施方案中，所述n为0、1、2或者3。在一些实施方案中，所述n为0、1或者2。在一些实施方案中，所述n为0或者1。
在一些实施方案中，所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或-C(O)OR4，其中n为0-2的整数，并且R4是C1-6的烷基。
在一些实施方案中，所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或-As(O)，其中n为0-2的整数。
在一些实施方案中，所述R1各自独立的选自H、卤素、氨基、C1-6烷氧基，其中n为1。
在一些实施方案中，所述R1位于-As(O)基团的邻位或者对位。在一些实施方案中，所述R1是H。
本申请中所用的术语“取代”，当指化学基团时，指所述化学基团的一个或多个氢原子被去除并且被取代基取代。
本申请中所用的术语“取代基”具有本领域公知的通常含义，指共价连接至或者在适合的情况下稠合至母体基团的化学部分。
本申请中使用的术语“Cn-Cm”表示碳原子数的范围，其中n和m是整数并且碳原子数的范围包括端点(即n和m)和其间的各整数点。例如，C1-C6表示1至6个碳原子的范围，包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子。
本申请中使用的术语“烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的。术语“Cn-Cm烷基”指具有n至m个碳原子的烷基。在某些实施方案中，烷基基团含有1至12、1至8、1至6、1至4、1至3或1至2个碳原子。烷基基团的示例包括但不限于化学基团如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、2-甲基-1-丁基、n-戊基、3-戊基、n-己基、1,2,2-三甲基丙基等。
本申请中使用的术语“烯基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指不饱和的烃基基团，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳双键。在某些实施方案中，烯基基团含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在某些实施方案中，烯基基团还能有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1个碳碳双键。烯基基团的示例包括但不限于化学基团如乙烯基、n-丙烯基、异丙烯基、n-丁烯基、仲丁烯基等。
本申请中使用的术语“炔基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指不饱和的炔基基团，其可以是直链的或支链的，具有至少一个碳-碳三键。在某些实施方案中，炔基基团含有2至12、2至10、2至8、2至6、2至5、2至4或2至3个碳原子。在某些实施方案中，炔基基团还能有1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1个碳碳三键。炔基基团的示例包括但不限于化学基团如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
本申请中使用的术语“环烷基”指至少由3个原子组成的环系烷基。术语“n-m元环烷基”指具有n至m个形成环的成员的环烷基。此外，该环还可以具有一个或多个双键，但不具有完全共轭的***。在某些实施方案中，环烷基具有3至8、3至6或4至6个形成环的碳原子。环烷基的示例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊基等。
本申请中使用的术语“杂环基”指在环系中的至少一个原子是杂原子而其余环原子是碳原子的环基。术语“n-m元杂环基”指具有n至m个形成环的成员的杂环基。本申请中使用的术语“杂环基”包括杂芳基和杂环烷基。此外，该环还可以具有一个或多个双键。在某些实施方案中，杂环基是饱和的杂环烷基。杂原子的示例包括但不限于氧、硫、氮、磷等。
本申请中使用的术语“杂环烷基”指在环系中的至少一个原子是杂原子而其余环原子是碳原子的环烷基。术语“n-m元杂环烷基”指具有n至m个形成环的成员的杂环烷基。此外，该环还可以具有一个或多个双键，但不具有完全共轭的***。在某些实施方案中，杂环烷基是饱和的杂环烷基。杂原子的示例包括但不限于氧、硫、氮、磷等。在某些实施方案中，杂环烷基具有3至8、3至6或4至6个形成环的碳原子。杂环烷基的示例包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉、高哌嗪等。
本申请中使用的术语“芳基”或“芳香基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指在形成环的碳原子之间具有交替的双键和单键的单-或多-碳环环系基团。术语“Cn-Cm芳基”指具有n至m个形成环的碳原子的芳基。在某些实施方案中，芳基环系在一个或多个环中具有6至12、6至10或6至8个碳原子。在某些实施方案中，芳基环系具有稠合在一起的2个或多个环。芳基基团的示例包括但不限于化学基团如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
本申请中使用的术语“杂芳基”指其中在芳环中的至少一个环原子是杂原子并且其余的环原子是碳原子的芳基基团。术语“n-m元杂芳基”指具有n至m个形成环的成员的杂芳基。杂原子的示例包括但不限于氧、硫、氮、磷等。在某些实施方案中，杂芳基可以具有5至10、5至8或5至6个形成环的成员。在某些实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。杂芳基的示例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基等。
本申请中使用的术语“烷氧基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-O-烷基”所示的基团。术语“Cn-Cm烷氧基”指烷氧基的烷基部分具有n至m个碳原子。在某些实施方案中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷氧基基团的示例包括但不限于化学基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如n-丙氧基和异丙氧基)、t-丁氧基等。
本申请中使用的术语“卤代烷基”，无论是作为其他术语的一部分还是单独使用，指式“-烷基-X”所示的基团，其中X为卤素，选自氟、氯、溴和碘的原子。术语“Cn-Cm卤代烷基”指卤代烷基的烷基部分具有n至m个碳原子。在某些实施方案中，烷基部分具有1至6、1至4或1至3个碳原子。卤代烷基基团的示例包括但不限于化学基团如卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基(例如n-卤代丙基和异卤代丙基)、t-卤代丁基等。
本申请中使用的术语“n元”，其中n是整数，其通常与环系一起使用以描述环系中形成环的原子数。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的一个示例，吡唑基为5元杂芳基环的一个示例，吡啶基为6元杂芳基环的一个示例而1,2,3,4-四氢-萘为10元芳基的一个示例。
本申请中使用的术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本申请中使用的术语“氰基”指式“-CN”所示的基团。
本申请中使用的术语“羟基”指式“-OH”所示的基团。
本申请中使用的术语“硝基”指式“-NO2”所示的基团。
本申请中使用的术语“氨基”指式“-NH2”所示的基团。
本申请中使用的术语“氨基甲酰基”指式“-HNCONH2”所示的基团。
本申请中使用的术语“化合物”旨在包括所示结构的所有立体异构体(例如对映体和非对映体)、几何异构体、互变异构体和同位素。
本申请所述的化合物可以是不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，所有的立体异构体，例如对映体和非对映体，都旨在包含在内。可以以光学活化或外消旋的形式分离含有不对称取代的碳原子的本申请的化合物。如何从不具有光学活性的初始原料制备光学活化形式的方法是本领域公知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。在本申请所述的化合物中还可以存在烯烃、碳-碳双键等多种几何异构体，并且在本申请中已经考虑了所有的这些稳定异构体。本申请描述了化合物的顺式和反式几何异构体并且其可以以异构体的混合物或单独的异构体形式分离。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有(R)-构型。在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有(S)-构型。
可以通过本领域公知的多种方法中的任一对化合物的外消旋混合物进行拆分。示例性的方法包括使用手性拆分酸的分级结晶，手性拆分酸是一种具有光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适宜的拆分试剂是例如具有光学活性的酸(如，酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸的D和L形式)或各种具有光学活性的樟脑磺酸。适于分级结晶方法的其他拆分试剂包括N-甲基苄胺、2-苯甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构纯形式。
还可以通过在装有光学活性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上通过洗脱进行外消旋混合物的拆分。可以由本领域技术人员确定适宜的洗脱溶剂组合物。
本申请的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由同时伴有质子的迁移的单键与相邻双键的对换导致的。互变异构形式包括具有相同化学式和总电荷的异构质子化状态的质子的互变异构体。质子互变异构体的示例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和环状的形式，其中质子能够占据杂环***的两个或多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-，2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式通过适宜的取代能够平衡或空间锁定成一种形式。
本申请的化合物还可以包括中间体或最终化合物中出现原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氕、氘和氚。
在某些实施方案中，本申请的小分子化合物可以通过有机合成获得。可以使用任意公知的有机合成技术制备并且可以根据多种可能的合成途径合成本申请的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂化物。
可以在适宜的溶剂中进行制备本申请化合物的反应，有机合成领域的技术人员能够容易地对溶剂进行选择。适宜的溶剂能够在反应进行的温度下(例如可以是从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度范围)基本上不与初始原料(反应物)、中间体或产物反应。可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行给定的反应。根据特定反应步骤，本领域技术人员能够针对特定反应步骤选择适宜的溶剂。
本申请化合物的制备可能涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员能够容易地确定是否需要保护和去保护以及选择适宜的保护基团。保护基团化学可以参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其全部内容通过引用并入本申请。
可以根据本领域公知的任意适宜方法对反应进行监测。例如，可以利用光谱法，如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)、质谱，或者利用色谱法，如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层层析(TLC)对产物的形成进行监测。本领域技术人员可以利用多种方法对化合物进行纯化，包括高效液相色谱(HPLC)(例如参见“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其全部内容通过引用并入本申请)和正相硅胶柱层析。
在某些实施方案中，本申请的小分子化合物可以通过商业途径购买获得。
在一些实施方案中，本申请所述的小分子PI4KIIIα抑制剂在药物组合物中的含量为0.01-20mg/g、0.05-20mg/g、0.1-20mg/g、0.2-20mg/g、0.5-20mg/g、0.8-20mg/g、1-20mg/g、1-18mg/g、1-16mg/g、1-14mg/g、1-12mg/g、1-10mg/g、2-10mg/g、2-8mg/g、2-6mg/g、2-5mg/g、2-4mg/g、2-3mg/g、3-6mg/g、0.2-15mg/g、0.2-12mg/g、0.2-10mg/g、0.2-8mg/g、0.2-6mg/g、0.2-4mg/g、0.2-2mg/g、0.2-1mg/g或0.2-0.8mg/g。
药学上可接受的载体
本申请中使用的术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适宜用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，具有合理的收益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在某些实施方案中，药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型指由管理机构批准(如美国食品药品管理局、中国食品药品管理局或欧洲药品局)或者列于普遍认可的药典中(如美国药典、中国药典或欧洲药典)的用于动物(更特别地用于人)的那些。
可以用在本申请的药物组合物中的药学上可接受的载体包括，但不限于，例如，药学可接受的液体、凝胶、或固体载剂、水相介质(例如，氯化钠注射液，林格氏液注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，或葡萄糖和乳酸林格注射液)、非水相介质(例如，植物来源的不挥发性油、棉花子油、玉米油、芝麻油、或者花生油或者中链或者中长链甘油酯，例如中链甘油三酯)、抗微生物物质、等渗物质(例如氯化钠或葡萄糖)、缓冲液(例如磷酸盐或枸橼酸盐缓冲液)、抗氧化剂(例如硫酸氢钠)、麻醉剂(例如盐酸普鲁卡因)、悬浮剂/分散剂(例如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮)、螯合剂(例如EDTA(乙二胺四乙酸)或EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸))、乳化剂(例如聚山梨醇酯80(吐温-80))、稀释剂、佐剂、或无毒辅助物质，其他本领域公知的组分、或以上的多种组合。适用的组分可包括，例如，填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、润滑剂、搅味剂、增稠剂、着色剂或乳化剂。
在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体还含有抗氧剂，例如亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、去甲二氢愈创木酸或谷胱甘肽。在一些实施方案中，本申请所述的抗氧剂占所述药物组合物重量的0.001％-5％(重量)、0.005％-5％(重量)、0.01％-5％(重量)、0.05％-5％(重量)、0.1％-5％(重量)、0.1％-3％(重量)、0.1％-2％(重量)、0.1％-1％(重量)、0.1％-0.8％(重量)、0.1％-0.5％(重量)、0.1％-0.3％(重量)、0.3％-2％(重量)、0.5％-2％(重量)、0.8％-2％(重量)或1％-2％(重量)。
在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体不含有抗氧剂。
在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体还含有粘度调节剂、pH调节剂或矫味剂。
本申请中公开的药物组合物可用于本领域公知的给药途径，例如注射给药(如，皮下注射、腹腔注射、静脉注射(包括静脉滴注或静脉输注)、肌肉注射或皮内注射)或非注射给药(如，口服给药、鼻腔给药、舌下给药、直肠给药或外用给药)。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物用于口服、皮下、肌内或静脉。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物可以制备成用于口服给药的剂型(包括，但不限于胶囊、片剂、丸剂、水性悬浮液或溶液)、经注射给药的剂型(包括，但不限于溶液剂、乳剂、脂质体、粉针剂)、经直肠给药的栓剂，以及经局部给药的剂型(包括，但不限于软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片)等。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、半固体制剂、贴片或者微针。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是口服液。本申请所用的术语“口服液”是用于经口给药的液体剂型，其包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有通常使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂、乳化剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。在一些实施方案中，所述口服液是呈溶液状的。在一些实施方案中，所述口服液在施用于患者之前可以用稀释剂进行稀释。在一些实施方案中，所述稀释剂是植物油、或者是苏打水、果汁等具有一定矫味作用的水溶液。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是注射液。
本申请中使用的术语“注射液”是指将药物配制成溶液(水性或非水性)、悬液或乳浊液，装入安瓿或多剂量容器中而成的用于注射的制剂。可以使用合适的分散剂或湿润剂、悬浮剂和乳化剂根据已知技术配制注射液，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是油性注射液。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是包括本申请所述脂质的注射液。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是包括辛癸酸单双甘油酯或中链甘油三酯的注射液。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物被制成预灌注剂型。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是贴片。
本申请中使用的术语“贴片”是指原料药物与适宜的材料制成的供粘贴在皮肤上可产生全身或局部作用的一种薄片状制剂。贴片由背衬层、含药基质、压敏胶及临用前需除去的防粘层组成。贴片可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面，能将药物通过扩散透过皮肤进入血液循环***的贴片称为透皮贴片。透皮贴片的作用时间由其药物含量及释药速率所确定。贴片可以分为黏胶分散型、贮库型和周边黏胶型。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是包括本申请所述脂质的贴片。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是包括辛癸酸单双甘油酯或中链甘油三酯的贴片。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是微针。
本申请中使用的术语“微针”是指具有能刺穿角质层以便于经皮传送治疗药剂的微针阵列的制剂。在一些实施方案中，所述微针具有高度为300至1000μm的微针阵列。本文中使用的微针可以由包含树脂或其它高分子材料、陶瓷或金属的材料制成。此外，微针的材料优选为包含热塑性树脂的材料，并且更优选为包含可生物降解的热塑性树脂的材料。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是包括本申请所述脂质的微针。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物是包括辛葵酸单双甘油酯或中链甘油三酯的微针。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物与微针分开制剂但是联合使用。在一些实施方案中，本申请的药物组合物与微针前后使用，例如，先将微针施用于患者皮肤，再在相同部位施用本申请的药物组合物；或者先将本申请的药物组合物施用于患者皮肤，再在相同部位施用微针。
脂质
在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体包括脂质。
本申请所用的术语“脂质”是指由脂肪酸和醇作用生成的酯及其衍生物，是一类一般不溶于水而溶于脂溶性溶剂的化合物，其可以是合成的、半合成的或者天然存在，包括脂肪、磷脂、糖脂、胆固醇、胆固醇酯等。
在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体包含至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)、至少约85％(w/w)、至少约90％(w/w)、至少约95％(w/w)、至少约97％(w/w)、至少约98％(w/w)、至少约99％(w/w)或100％(w/w)的脂质。
在一些实施方案中，本申请所述的脂质包括熔点在-20-80℃、-20-10℃或-20-0℃的脂质。在一些实施方案中，本申请所述的脂质包括在室温下为液态的脂质。在一些实施方案中，本申请所述的脂质由熔点在-20-0℃的脂质组成。
本申请所用的术语“熔点”是指在一定压力下，物质的固态和液态呈平衡时的温度，即在该压力和熔点温度下，物质呈固态的化学势和呈液态的化学势相等。当所述物质为纯物质时，一般都有一个固定的熔点，即在一定压力下，从初熔到全熔(该范围称为熔程)，温差不超过0.5～1℃。可以使用本领域常规的方法测量熔点，包括但不限于毛细管测定法、显微镜热板测定法、自动熔点测定法等。在一些实施方案中，本申请所述的熔点是在常压下测定的。
在一些实施方案中，本申请所述的脂质的不饱和度为0-5、0-4、0-3、0-2、0-1或0。在一些实施方案中，本申请所述的脂质的不饱和度为0或1。在一些实施方案中，本申请所述的脂质的不饱和度为0。
本申请所用的术语“不饱和度”又称缺氢指数或者环加双键指数，是有机物分子不饱和程度的量化标志，即有机分子中与碳原子数相等的开链烷烃相比较，每减少2个氢原子，则有机物的不饱和度增加1。一般不饱和度用希腊字母Ω表示。不饱和度可以帮助确定化合物有多少个环(1个不饱和度)、双键(1个不饱和度)和叁键(2个不饱和度)。在一些实施方案中，本申请所述的不饱和度不包括环引起的不饱和度。
脂质按饱和度可分为饱和与不饱和脂质两大类，其中不饱和脂质再按不饱和程度分为单不饱和脂质与多不饱和脂质。单不饱和脂质，在分子结构中仅有一个双键；多不饱和脂肪酸，在分子结构中含两个或两个以上双键。
在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体不含有不饱和脂质。
在一些实施方案中，本申请所述的脂质包括脂质中的脂肪酸碳链长范围为4-24、4-22、4-20、6-20、6-16、6-14、6-13、6-12、8-13、8-12或8-10个碳原子的脂质。在一些实施方案中，本申请所述的脂质含有脂质中的脂肪酸链长度为8和10的脂质，以及可选的进一步包括脂质中的脂肪酸碳链长度为12-22的脂质。
本申请所用的术语“脂肪酸碳链长度”是指脂质的脂肪酸部分中的碳链中碳原子个数。
在一些实施方案中，所述脂质中的脂肪酸链部分为长链脂肪酸、中链脂肪酸或短链脂肪酸。在一些实施方案中，本申请所述的药学上可接受的载体由中链甘油三酯组成或者由中链甘油三酯和长链甘油三酯的混合物组成。
本申请所用的术语“长链脂肪酸”又称高级脂肪酸，是指碳链上的碳原子数大于12的脂肪酸。长链脂肪酸主要存在于天然脂肪中，是构成脂肪的主要成分。天然脂肪中所含的长链脂肪酸种类很多。常见有软脂酸(十六烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)及油酸(十八烯-[9]-酸)。
本申请所用的术语“中链脂肪酸”是指碳链上的碳原子数为6-12的脂肪酸，主要成分是辛酸(C8)和癸酸(C10)。
本申请所用的术语“短链脂肪酸”也称挥发性脂肪酸，是指碳链上的碳原子数为2-6的有机脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸。
在一些实施方案中，本申请所述的脂质是植物油。
本申请所用的术语“植物油”是由不饱和脂肪酸和甘油酯化而成的化合物。植物油可以是从植物的果实、种子、胚芽中得到的油脂，例如花生油、豆油、亚麻油、蓖麻油、菜子油等。植物油的主要成分是直链高级脂肪酸和甘油生成的酯，此外植物油还可以含有维生素E、K、钙、铁、磷、钾等矿物质、脂肪酸等。
在一些实施方案中，本申请所述的植物油是橄榄油、茶油、油菜籽油、花生油、大豆油、玉米油、红花油、落花生油、葵花籽油、卡诺拉油、核桃油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、椰子油、棉花子油、米糠油、芝麻油、精炼棕榈油或其混合物。
在一些实施方案中，本申请所述的脂质是脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、类脂、石蜡或其混合物。
在一些实施方案中，本申请所述的脂质是脂肪酸酯。在一些实施方案中，本申请所述脂肪酸酯是甘油酯、乙二醇酯、丙二醇酯或其混合物。在一些实施方案中，本申请所述脂肪酸酯是单酯、双酯、三酯或其混合物。在一些实施方案中，本申请所述脂肪酸酯是辛酸和/或癸酸的甘油酯。在一些实施方案中，本申请所述的脂质是辛癸酸单双甘油酯或中链甘油三酯。
本申请所用的术语“中链甘油三酯”(MCT或者Medium-chain Triglycerides)是指长度为6至12个碳原子的脂肪酸(包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸中的一种或多种)的甘油三酯。中链甘油三酯凝固点低，室温下为液体，粘度小。在一些实施方案中，本申请所述的中链甘油三酯是从椰子(例如，Cocos nucifera L.)或者油棕(例如，Elaeis guineenis Jacq)的胚乳的干燥硬质部分提取而来。典型的中链甘油三酯指饱和辛酸甘油三酯或饱和癸酸甘油三酯或饱和辛酸-癸酸混合的甘油三酯。在一些实施方案中，本申请所述的中链甘油三酯符合普遍认可的药典(例如，美国药典、中国药典或欧洲药典)对中链甘油三酯的标准。在一些实施方案中，本申请所述的中链甘油三酯是型号为的中链甘油三酯。
药物组合物的制备方法
可以使用本领域常规的方法制备本申请所述的药物组合物。
在另一方面，本申请提供了一种制备本申请所述的药物组合物的方法，所述方法包括：混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体以获得混合物。
在一些实施方案中，所述方法包括：通过机械力来混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述机械力是搅拌、分散、振荡或超声处理。在一些实施方案中，所述机械力作用的时间为5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟或者10分钟，或者前述任意两个时间点组成的范围。在一些实施方案中，在混合的过程中同时进行加热。在一些实施方案中，加热的温度为30-80℃、35-80℃、40-80℃、40-70℃、40-60℃、45-55℃或55℃。
在另一些实施方案中，所述方法包括：通过加热熔融所述的药学上可接受的载体之后，再混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括：过滤所述混合物。在一些实施方案中，所述过滤除去未溶解的小分子PI4KIIIα抑制剂。在一些实施方案中，所述过滤中使用的过滤装置基本上不不吸附小分子PI4KIIIα抑制剂，例如，吸附少于约1％、2％、3％、5％、8％、10％、12％、15％或20％的混合物中的小分子PI4KIIIα抑制剂。
疾病治疗方法和医药用途
本申请的另一方面涉及一种治疗客体中PI4KIIIα相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的客体施用本申请所述的药物组合物。
在某些实施方案中，本申请的药物组合物包括治疗有效量的小分子PI4KIIIα抑制剂。
本申请中使用的术语“治疗有效量”是指，可以缓解或者消除客体的疾病或症状，或者可以预防性地抑制或防止疾病或症状发生的药物的量。治疗有效量可以是将客体的一种或多种疾病或症状缓解到一定程度的药物的量；可以将那些跟疾病或症状成因相关的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复到正常的药物的量；和/或可以降低疾病或症状发生的可能性的药物的量。
本申请中提供的小分子PI4KIIIα抑制剂的治疗有效剂量依赖于本领域公知的多种因素，例如体重、年龄、过往病史、目前正在接受的治疗、对象的健康状况和药物相互作用的强度、过敏、超敏和副作用，以及给药途径和疾病发展的程度。本领域熟练人员(例如医生或兽医)可根据这些或其它条件或要求相应降低或升高剂量。
本申请中所用的术语“客体”可以包括人类和非人动物。非人动物包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物。“客体”也可以是家畜动物(例如，牛、猪、羊、鸡、兔或马)，或啮齿类动物(例如，大鼠或小鼠)，或灵长类动物(例如，大猩猩或猴子)，或家养动物(例如，狗或猫)。“客体”可以是雄性或者雌性，也可以是不同年龄阶段。人类“客体”可以是高加索人、非洲人、亚洲人、闪族人，或其他种族，或不同种族的杂合体。人类“客体”可以是老年、成年、青少年、儿童或者婴儿。
在一些实施方案中，本申请所述的客体是猪、狗、猴、猫、小鼠、大鼠等动物或人。
本申请中所用的术语“PI4KIIIα相关疾病”是指PI4KIIIα蛋白激酶介导的异常细胞反应相关联的疾病。在一些实施方案中，本申请所述的PI4KIIIα相关疾病是阿尔茨海默氏病。
本申请的还涉及本申请所述的药物组合物在制备用于在客体中治疗PI4KIIIα相关疾病的药物中的用途以及本申请所述的药物组合物用于在客体中治疗PI4KIIIα相关疾病。
本文还包括以下实施方案：
实施方案1.一种药物组合物，所述药物组合物包含小分子PI4KIIIα抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述药学上可接受的载体包括脂质。
实施方案2.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂是PAO和PAO的衍生物。
实施方案3.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂具有式(I)所示的结构或者其药学上可接受的盐，
其中，R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-NH-C(O)-R2、-NH-S(O)2-R3、-C(O)OR4或杂环基，其中n为0-5的整数，R2和R3各自独立的选自H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-C(O)OR4、C3-6环烷基、6-12元的芳香基或3-6元的杂环基，并且可选的被卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、芳香基、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、3-6元的杂环基、C3-6环烷基或Bn-O-取代，并且R4是C1-6的烷基。
实施方案4.根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或-C(O)OR4，其中n为0-2的整数，并且R4是C1-6的烷基。
实施方案5.根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或-As(O)，其中n为0-2的整数。
实施方案6.根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述R1各自独立的选自H、卤素、氨基、C1-6烷氧基，其中n为1。
实施方案7.根据实施方案6所述的药物组合物，其中所述R1位于-As(O)基团的邻位或者对位。
实施方案8.根据实施方案3所述的药物组合物，其中所述R1是H。
实施方案9.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂在药物组合物中的含量为0.01-20mg/g、0.05-20mg/g、0.1-20mg/g、0.2-20mg/g、0.5-20mg/g、0.8-20mg/g、1-20mg/g、1-18mg/g、1-16mg/g、1-14mg/g、1-12mg/g、1-10mg/g、2-10mg/g、2-8mg/g、2-6mg/g、3-6mg/g、0.2-15mg/g、0.2-12mg/g、0.2-10mg/g、0.2-8mg/g、0.2-6mg/g、0.2-4mg/g、0.2-2mg/g、0.2-1mg/g或0.2-0.8mg/g。
实施方案10.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)、至少约85％(w/w)、至少约90％(w/w)、至少约95％(w/w)、至少约97％(w/w)、至少约98％(w/w)、至少约99％(w/w)或100％(w/w)的脂质。
实施方案11.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质包括熔点在-20-80℃、-20-10℃或-20-0℃的脂质。
实施方案12.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质的不饱和度为0-5、0-4、0-3、0-2、0-1或0。
实施方案13.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质包括脂质中的脂肪酸碳链长范围为4-24、4-22、4-20、6-20、6-16、6-14、6-13、6-12、8-13、8-12或8-10个碳原子的脂质。
实施方案14.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质含有脂质中的脂肪酸链长度为8和10的脂质，以及可选的进一步包括脂质中的脂肪酸碳链长度为12-22的脂质。
实施方案15.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质中的脂肪酸链部分为长链脂肪酸、中链脂肪酸或短链脂肪酸。
实施方案16.根据实施方案1所述的组合物，其中所述脂质是植物油。
实施方案17.根据实施方案16所述的药物组合物，其中所述植物油是橄榄油、茶油、油菜籽油、花生油、大豆油、玉米油、红花油、落花生油、葵花籽油、卡诺拉油、核桃油、杏仁油、鳄梨油、蓖麻油、椰子油、棉花子油、米糠油、芝麻油、精炼棕榈油或其混合物。
实施方案18.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质是脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、类脂、石蜡或其混合物。
实施方案19.根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述类脂是磷脂、蔗糖酯、类固醇、脂溶性维生素或其混合物。
实施方案20.根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯是甘油酯、乙二醇酯、丙二醇酯或其混合物。
实施方案21.根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯是单酯、双酯、三脂或其混合物。
实施方案22.根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯包括辛酸和/或癸酸的甘油酯。
实施方案23.根据实施方案18所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯包括中链甘油三酯。
实施方案24.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体还含有抗氧剂。
实施方案25.根据实施方案24所述的药物组合物，其中所述抗氧剂占所述药物组合物重量的0.001％-5％(重量)、0.005％-5％(重量)、0.01％-5％(重量)、0.05％-5％(重量)、0.1％-5％(重量)、0.1％-3％(重量)、0.1％-2％(重量)、0.1％-1％(重量)、0.1％-0.8％(重量)、0.1％-0.5％(重量)、0.1％-0.3％(重量)、0.3％-2％(重量)、0.5％-2％(重量)、0.8％-2％(重量)或1％-2％(重量)。
实施方案26.根据实施方案24所述的药物组合物，其中所述抗氧剂是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、二硫代氨基甲酸盐、抗坏血酸、抗环血酸棕榈酸酯、氢基香豆素、维生素E、乙醇胺、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、去甲二氢愈创木酸或谷胱甘肽。
实施方案27.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体还含有粘度调节剂、pH调节剂或矫味剂。
实施方案28.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体还含有乙醇。
实施方案29.根据实施方案28所述的药物组合物，其中所述乙醇的含量为10％-0.1％(v/v)。
实施方案30.根据实施方案28所述的药物组合物，其中所述乙醇的含量为8％-0.1％(v/v)、7％-0.1％(v/v)、6％-0.1％(v/v)、5％-0.1％(v/v)、4％-0.1％(v/v)、3％-0.1％(v/v)、2％-0.1％(v/v)、1.5％-0.1％(v/v)、1.2％-0.1％(v/v)、8％-0.3％
(v/v)、8％-0.5％(v/v)、8％-0.7％(v/v)、8％-0.9％(v/v)、8％-1％(v/v)、6％-0.3％(v/v)、5％-0.5％(v/v)、4％-0.8％(v/v)、3％-0.9％(v/v)或2％-1％(v/v)。
实施方案31.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服、皮下、肌内或静脉给药。
实施方案32.根据前述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、半固体制剂、贴片或者微针。
实施方案33.根据实施方案1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂是氧化苯砷，所述氧化苯砷在药物组合物中的含量为0.25-20mg/g，并且所述药学上可接受的载体由中链甘油三酯组成、由中链甘油三酯和长链甘油三酯组成或者由中链甘油三酯和乙醇组成。
实施方案34.一种制备实施方案1-33中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括：混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体以获得混合物。
实施方案35.根据实施方案34所述的方法，所述方法包括：通过机械力来混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体。
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，所述机械力是搅拌、分散、振荡或超声处理。
实施方案37.根据实施方案34所述的方法，所述方法包括：通过加热熔融所述的药学上可接受的载体之后，再混合所述的小分子PI4KIIIα抑制剂和所述的药学上可接受的载体。
实施方案38.根据实施方案37所述的方法，所述方法进一步包括：过滤所述混合物。
实施方案39.一种治疗客体中PI4KIIIα相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的客体施用实施方案1-33中任一项所述的药物组合物。
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，所述PI4KIIIα相关疾病是阿尔茨海默氏病。
实施方案41.根据实施方案39所述的方法，所述客体是猪、狗、猴、猫、小鼠、大鼠等动物或人。
实施方案42.实施方案1-33中任一项所述的药物组合物在制备用于在客体中治疗PI4KIIIα相关疾病的药物中的用途。
实施方案43.实施方案1-33中任一项所述的药物组合物用于在客体中治疗PI4KIIIα相关疾病。
实施例
实施例1：PAO在不同植物油中的稳定性及溶解度
1.1PAO在植物油中的溶解速率考察
分别配置过饱和的PAO植物油溶液，室温放置，在不同时间取样，测定溶解速率情况。
表1：PAO在植物油中溶解速率实验的处方组成
方法：分别称取50mg PAO，置于40ml的西林瓶中，分别加入5g相应的植物油(大豆油、芝麻油和茶油)。置于磁力搅拌器上搅拌，分别于0.5h、1h、2.5h、4h和24h取样，通过离心过滤(12000rpm)后，用HPLC测定含量。
HPLC的条件如下表2所示：
表2：HPLC条件
如果没有特别说明，本申请所有实施例中的HPLC条件均与此相同。
结果：
表3：三种植物油24h溶解速率结果
分析：从上述实验结果可知，在三种植物油中，PAO在1h时基本达到溶解平衡状态。但是在24h时，PAO的浓度在三种植物油中均出现一定程度的下降。
1.2 PAO在植物油中的稳定性考察
分别配置PAO的植物油溶液，静置。分别于0h、2h、4h、20h和48h取样，考察含量及有关物质。
表4：PAO在植物油中稳定性实验的处方组成
方法：分别称取PAO 20mg置于20ml的西林瓶中，加入10g相应的植物油(茶油、芝麻油和大豆油)，置于磁力搅拌器上室温搅拌30分钟，通过0.22μm滤头过滤，收集滤液，室温静置，分别在0h、2h、4h、20h或48h用异丙醇稀释，通过HPLC检测，考察稳定性。
结果：
表5：POA在植物油中稳定性实验结果
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分析：PAO在芝麻油中很不稳定，4h后总杂质增长到9.95％，且在20h出现了浑浊现象。在豆油和茶油中48h后单杂分别增长到8.492％和4.469％。
1.3加入抗氧剂后PAO在植物油中的稳定性考察
分别考察向包含PAO的茶油与大豆油加入两种不同抗氧化剂(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，维生素E)后以及PAO与单独的维生素E混合后的稳定性。
表6：加入抗氧剂后PAO稳定性实验的处方组成
方法：分别按照上述处方称取各组分，置于20ml的西林瓶中，于恒温磁力搅拌器室温搅拌30min。通过0.22μm滤头过滤，收集滤液，室温静置，分别在0h、1.5h、18h、24h和48h用异丙醇稀释，通过HPLC检测，考察稳定性。
结果：
表7：加入BHT后PAO在大豆油中的稳定性实验结果
表8：加入VE后PAO在大豆油中的稳定性实验结果
表9：加入BHT后API在茶油中的稳定性实验结果
表10：加入VE后API在茶油中的稳定性实验结果
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分析：对比不加抗氧剂的结果来看，加入抗氧剂后PAO降解有所改善，其中加BHT的效果要比VE效果好，但是从PAO含量上看，依然出现很大幅度的降低。
实施例2：PAO在辛癸酸单双甘油酯(MCM)和中链甘油三酯(MCT)中的溶解性及稳定性
2.1API在辛癸酸单双甘油酯中的稳定性考察
处方：
表11：PAO在辛癸酸单双甘油酯中的稳定性实验处方
方法：
1.分别按上述处方称量原辅料，置于20ml的西林瓶中，室温磁力搅拌30min；
2.搅拌完成后，通过直径25mm的0.22μm尼龙微孔滤头，滤过液用HPLC检测含量及有关物质；
3.将样品置于室温避光放置，于2、5和11天取样检测。
结果：
表12：PAO在辛癸酸单双甘油酯中的11天稳定性实验结果
分析：实验结果如表12所示，在前5d未检测到有关物质，含量也基本上保持不变，到11d含量依然未见明显变化，但有关物质苯砷酸增加至0.25％。
2.2PAO在中链甘油三酯中的稳定性考察
考察PAO在中链甘油三酯(MCT)中的稳定性。
处方：
表13：PAO在中链甘油三酯稳定性考察实验处方
原辅料名称 理论重量
PAO 20mg
MCT 6.98g
BHT 8mg
方法：
1.分别按上述处方称量原辅料，置于20ml的西林瓶中，室温搅拌30min；
2.搅拌完成后，通过直径25mm的0.22μm尼龙微孔滤头，滤过液用HPLC检测含量及有关物质；
3.将样品室温避光放置，于5和14天取样检测。
结果：
表14：PAO在中链甘油三酯中的14天稳定性实验结果
分析：由上述实验结果可知，该样品的总有关物质0天为0.29％，5d增长至0.40％，14天增长至0.52％。保留时间6.55min处的苯砷酸杂质(苯砷酸)含量0天为0.083％，14天后增加至0.33％。
2.3考察不加抗氧剂BHT时，PAO在MCM和MCT溶液中的稳定性以及搅拌时间对溶解情况影响
处方：
表15：考察不加抗氧剂BHT时PAO在MCT和MCM中稳定性的处方
批号 F13-180426 F14-180426
原辅料名称 理论重量 理论重量
PAO 40mg 20mg
MCT 20g -
MCM - 10g
工艺：
F13-180426
1.按上述处方中称取原辅料至于10ml西林瓶中；
2.置于恒温磁力搅拌器中搅拌30min。取大约10g，通过直径25mm的0.22um的微孔滤膜；
3.剩余部分继续搅拌1h、2h和4h后取样，通过直径25mm的0.22um的微孔滤膜；
4.分别用HPLC检测。
F14-180426
1.按上述处方中称取原辅料至于10ml西林瓶中；
2.置于恒温磁力搅拌器中搅拌30min；
3.通过直径25mm的0.22um的微孔滤膜。用HPLC检测。
结果：
表16：F13(PAO+MCT)在不同搅拌时间下的溶解情况以及室温放置35d稳定性结果
分析：由实验结果可知，随着搅拌时间的延长，API在MCT中含量基本趋于稳定，整体上看是接近理论含量，0.2％(w/w)。0d检测结果显示没有苯砷酸杂质产生，只出现了在31min附近的原料药本身的杂质。室温继续放置，6d开始出现苯砷酸，含量为0.159％，随后各时间点的苯砷酸含量在6d的检测结果上下波动。可见API在油中放置一段时间后，苯砷酸含量相对处于平稳。
表17：F14(PAO+MCM)在室温放置35d稳定性的检测结果
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分析：对于以MCM作溶剂的F14来说，稳定性整体趋势与F13保持一致，苯砷酸在6d开始出现，处于相对平稳状态，在35d达到最高。
2.4F15与F16影响因素(高温，高湿，光照)考察
将F15与F16分别放置在高温(50℃)，高湿(92.5％RH)和光照(4500lx)下，分别在5d、10d和30d取样检测，检测含量及有关物质。
表18：F15影响因素放样处方
表19：F16影响因素放样处方
批号 F16-180515
原辅料名称 理论重量
PAO 100mg
MCM 50g
方法：
F15-180515：将原料药通过200目筛网，称取原辅料置于西林瓶中，磁力搅拌30min，通过25mm的0.22um的微孔滤头，将溶液取3份。分别在高温50℃、高湿92.5％RH和光照4500Lx中放置，分别于5d、10d和30d取样进行影响因素考察。
F16-180515：将MCM于40℃水浴加热3-5min至融化成液体，其余同F15，进行影响因素放样。
F15-180515的影响因素结果见表20-23：
表20：F15在冰箱(2-8℃)5d、10d和33d分析结果
表21：F15在高湿(92.5％RH)稳定箱5d、10d和32d分析结果
表22：F15在(50℃)稳定箱5d、10d和32d分析结果
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表23：F15在光照(4500lx)稳定箱5d、10d和32d分析结果
分析：从结果来看，F15在低温条件下5d和10d的含量相对于0d(样品配置当天)结果较高，并且检测到杂质苯砷酸；而33d的含量结果与0d相当，苯砷酸未检测到。
高温与高湿条件下，API含量变化趋势与低温呈现一致。苯砷酸从5d开始即出现，高温与高湿条件下在33d苯砷酸含量分别达到0.42％与0.58％，高湿条件下在保留时间30min后出现新增未知杂质，高温条件10d也出现类似杂质，且含量不稳定。
光照条件下，API降解较快，在33d时API含量降至24.72％，苯砷酸含量增长至7.72％，另外，从5d开始新增一未知杂质(保留时间为22min)，且该杂质增长较为迅速，在33d增长至到17.98％。同时在33d新增另一未知杂质(保留时间为27.8min)。
结论：F15在各条件下放置33d后，低温、高温与高湿条件下，含量出现一定程度变化，三个条件趋势一致，为先升高后降低，该变化可能是对照品含量曲线不准确造成的。
有关物质方面，在各条件下均出现不同程度的增长，其中样品在光照条件下稳定性较差，随着放样时间延长API含量出现明显降低，总杂质含量明显升高。高温与高湿相当，杂质增长相对缓慢；在高温条件下放置5d也仅出现了0.138％的苯砷酸杂质。
F16的影响因素结果见表24-27：
表24：F16在冰箱(2-8℃)稳定箱5d、10d和33d分析结果
表25：F16在高湿(92.5％RH)稳定箱5d、10d和32d分析结果
表26：F16在高温(50℃)稳定箱5d、10d和32d分析结果
表27：F16在光照(4500LX)稳定箱5d、10d和32d分析结果
分析：在有关物质方面，F16在各条件下出现的杂质只有苯砷酸。由于该HPLC方法下保留时间30min后MCM辅料本身有一组溶剂峰，与API在这一区域的杂质重叠，因此API在这附近杂质未体现在表格中。F16在低温、高湿与高温条件放置33d后苯砷酸增长较F15明显，分别达到了0.53％、0.79％与1.04％。而光照条件下，F16苯砷酸含量远低于F15，并且F16未出现F15在保留时间22.48min的主要降解杂质。
在API含量方面，高温与高湿条件变化趋势一致，在各时间点API含量比低温条件下高，也高于0d的检测结果。而0d时由于样品配置完放在冰箱几个小时后才进行检测的，所以0d检测到的API含量与低温一致。由于低温状态下MCM为固态，室温检测时需要先融化成液体才能进行取样。因此含量较低的原因可能是API的MCM溶液在冻融过程中，出现API未完全复溶于MCM中的情况，从而导致API含量较低。光照条件下，API相对于0d的含量是逐渐降低的。
结论：综合来说，F15除光照条件下的稳定性较F16差之外，在其它影响因素条件下相较于F16稳定。
2.5F15与F16稳定性放样(40℃/75％RH)以及PAO的单亚油酸甘油(MAISINE CC)稳定性放样(40℃/75％RH和室温)
将F15与F16放入到40℃/75％RH考察稳定性，同时将PAO的单亚油酸甘油酯溶液置于40℃/75％RH和室温放样，不同时间点取样，考察稳定性。
表28：F15与F16稳定性放样处方以及PAO的MAISINE CC溶液稳定性放样处方
方法：
F15-180601：将原料药过80目的筛网，称取原辅料置于西林瓶中。置于磁力搅拌器上室温搅拌0.5h，通过0.22um尼龙微孔滤头，称取约7g置于西林瓶中置于40℃/75％RH稳定箱中，不同时间点取样，考察稳定性。剩余部分滤液置于西林瓶中放入到25℃/60℃稳定箱中，以作备用。
F16-180601：称取MCM置于西林瓶中于40℃水浴融化至液体，其他步骤同F15-180601。
F18-180601：配置方法同F15-180601，滤液分为两份，一份置于实验室避光保存，另一份置于40℃/75％RH稳定箱中，分别不同时间点取样，考察稳定性。
结果：
表29：F15在(40℃/75RH％)稳定箱中33d含量及有关物质分析结果
表30：F16在(40℃/75RH％)稳定箱中33d含量及有关物质分析结果
表31：F16在(40℃/75RH％)稳定箱以及室温条件下5d含量及有关物质分析结果
分析：对于F15来说，在0d检测未检测到苯砷酸，但出现了在保留时间32min的未知有关物质，后经确认此杂质为外部污染杂质。除此之外，在13d开始出现苯砷酸杂质，达到了0.28％，31d后略微下降。PAO含量整体相对0d偏高，其中5d达到最高，相对于0d含量达到108.36％。
对于F16来说，含量基本上趋于稳定，有关物质变化趋势与F15表现一致，在13d开始出现苯砷酸杂质，为0.46％，在31d也是略微下降，同一时间点苯砷酸含量高于F15。
对于以单亚油酸甘油酯为基质的F18，PAO在其中极不稳定，在配置当天检测即出现了4.56％的苯砷酸，而在室温与40℃/75％RH的稳定箱中5d均完全降解。
结论：综合对比F15与F16的40℃/75％RH条件稳定性31d结果，F15的稳定性略高于F16。另外，对比之前的室温稳定性结果可知，F15在加速条件(40℃/75％RH)下稳定性与室温相当，而F16在加速条件(40℃/75％RH)放置稳定性略差于室温放置。
2.6PAO样品稳定性放样(25℃/60％RH和2-8℃)
PAO样品(PAO的MCT溶液，浓度为1.5mg/ml)分别在25℃/60％RH(加速)和2-8℃(长期)条件下储存6个月，稳定性的HPLC测试结果如表32和表33所示。HPLC的分析方法和参数与表2基本一致，只是流动相A由0.05％的TFA水溶液改为0.05％的H3PO4水溶液。
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实施例3：PAO的MCT溶液的配置条件筛选
F15的影响因素实验表明，高温(50℃)条件下API在MCT中相对稳定性。因此考虑通过加热促进PAO溶解。
表34：API加热溶解处方
批号 F15-180929
辅料名称 理论重量
PAO 20mg
MCT 10g
方法：将恒温磁力搅拌器温度预设定50℃，待温度达到50℃后，称取原辅料置于25ml的圆底烧瓶中，设定转速800rpm，避光搅拌，在不同时间点观察现象，并且待澄清后，取样通过孔径0.22μm尼龙微孔滤膜。用HPLC检测含量及有关物质。
样品状态：
表35：PAO加热溶解不同时间点现象
结果：
表36：F15加热溶解不同时间点HPLC检测结果
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分析：结果见表36，在样品搅拌达到澄清后(0.5h-4h)，含量均达到理论浓度(0.2％)，也未见有苯胂酸生成，同时1h后增加了保留时间为28min的杂质，该杂质是原料药产生的。因此0.5h搅拌加热为最佳配置条件。
实施例4：PAO的体外释放实验
制备四种处方，并进行体外模拟处方在胃中释放的实验。由于PAO跟蛋白有较高的亲和力，因此暂用0.1N HCl溶液代替人工胃液，统一制剂处方浓度为2mg/g，通过溶出仪考察处方释放情况。
表37：体外释放实验溶出方法
4.1PAO在0.1N HCl中的溶解及稳定性情况考察
称取20mg的PAO，按照上述溶出方法进行溶出实验(相同样品重复一次)，不同时间点取样，取样体积3ml，取样后不补液，样品通过0.22μm过滤，滤液通过HPLC检测，考察溶解速率及稳定性。并将2h溶出液在24h内连续进样，考察稳定性。
结果如图1和表38-41所示：
表38：用溶出方法考察PAO溶解速率
表39：PAO样品1溶出样品有关物质情况
表40：PAO样品2溶出样品有关物质情况
表41：PAO样品1的第2h溶出样品24h(液相进样盘)稳定性检测结果
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分析：在实验中，从PAO粉末加入溶出介质到溶出结束，未溶解的PAO一直漂浮在溶出介质表面，介质中未见有悬浮，可见润湿性较差，在溶出结束后漂浮物相对较少。
而从曲线上看，API一直处于溶解状态，曲线并未见明显减慢。而在溶出过程中有较多的杂质产生，且杂质变化不规律。这可能是由于API的主要降解杂质苯胂酸在酸中的溶解度较低以及溶出的时间和状态等原因造成的。2h的溶出样品在24h连续进样有关物质基本趋于稳定。由于溶出过程中光照，而24h稳定性是在进样盘里，是避光的稳定性。因此可以确定API在0.1N盐酸中是稳定的，但溶出过程中需要严格的避光。
4.2PAO的MCT溶液以及山嵛酸甘油酯固分体模拟释放
样品制备方法：
F1：即F15-180929；
F2：将15g的山嵛酸甘油酯加热到85℃，融化成液体，再将30mg PAO加入溶解。冷却至室温，过筛30目筛网制粒。制备成含PAO 2mg/g的山嵛酸固分体。
模拟释放实验方法：分别各取5g的MCT溶液与山嵛酸甘油酯固分体(2mg/g)(每个样品重复一次)，按照上述方法进行释放实验，取样体积3ml，取样后不补液。样品通过0.22μm的微孔滤膜。滤液通过HPLC进行，考察释放度，并将做完后漂浮的MCT油与山嵛酸甘油酯固分体粉末收集，稀释溶解，使用HPLC检测，考察有关物质。
结果如图2-3和表42-45所示：
表42：MCT溶液(F1)累计释放度
表43：山嵛酸甘油酯(F2)累计释放度
表44：F1溶出结束后漂浮的MCT油有关物质
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表45：F2溶出结束后漂浮的山嵛酸甘油酯有关
分析：结果如上表所示，MCT溶液(F1)释放相较于纯API缓慢，2h也未达到溶出平台，表明PAO的MCT制剂在模拟胃液中有缓释现象，这有助于减轻PAO对胃壁黏膜的局部刺激作用；山嵛酸甘油酯固分体(F2)几乎不释放，由于该固分体由水不溶性的山嵛酸甘油酯制备，且颗粒较为蓬松，溶出实验过程中该样品粉末几乎不润湿，漂浮在溶出介质表面，因此几乎不释放。溶出结束后的样品杂质也新增了一些杂质，这可能是由于溶出过程中受到光照等因素产生了杂质，或者是溶出剩余物中包含了一部分的溶出介质导致的。
4.3PAO的MC混悬液与加吐温80的MC混悬液体外模拟释放实验
样品制备方法：称取10mg的PAO与5g的甲基纤维素(Methylcellulose,MC)水溶液(F3，MC的浓度为2％，w/v)或者含0.1％(w/v)吐温80的MC水溶液(F4，MC浓度也为2％，w/v)，磁力搅拌30min，然后将样品全部加入到溶出介质中，另外分别再制备同样浓度样品，通过0.22μm滤膜，用HPLC检测含量及有关物质，根据结果综合分析。
计算方法：以除去初始混悬液中溶解的PAO的量为初始投料PAO，计算累计释放度。累计释放度＝[(取样点API浓度*释放介质体积)+前一取样时间点API浓度*前一时间点取样量]/(投料量-混悬液中溶解的浓度*混悬液质量)。
结果如图4-5和表46-49所示：
表46：MC混悬液累计释放度
表47：MC+0.1％吐温80混悬液累计释放度
表48：MC混悬液与MC+吐温80混悬液溶出结束后不溶物有关物质检测结果
表49：MC混悬液与MC+吐温80混悬液样品配置完滤液有关物质结果
分析：对于两种甲基纤维素的混悬液释放，1h基本达到平台，累计释放度与MCT溶液接近，而实际实验过程中观察到的不溶物较少，结合表49中样品配置完滤液的有关物质结果，可作出推测样品在两种介质中稳定性较差，有较多的降解，导致模拟释放实验出现“假缓释”的情况。
实施例5：PAO在动物体内的动力学研究实验
5.1 PAO的口服MCT制剂的猴体内动力学研究
选择两组猴，每组雌雄各一只，第一组(雄101和雌102)口服给药PAO，溶媒是MCT，剂量为0.3mg/kg/day，连续2周。最后一天给药后在第0.5、1、2、4、8、12、24和48小时采血，检测血液中(全血，不是血浆)化合物的浓度。
第二组(雄301和雌302)口服给药PAO，溶媒一样是MCT，单次给药，剂量为0.3mg/kg。给药后在第0.5、1、2、4、8、12、24和48小时采血，同样检测全血中化合物的浓度。之后，停药5天，口服给药PAO，溶媒一样是MCT，单次给药，剂量为0.6mg/kg。给药后在第0.5、1、2、4、8、12、24和48小时采血，检测全血中化合物的浓度。
表50：不同时间血药浓度
表51：0.3mpk药动学参数
表52：0.6mpk药动学参数
备注：ND：未测得(由于末端消除相定义不充分，未测得参数)
BQL：低于定量下限(LLOQ)
如果调整后的rsq(末相浓度值的线性回归系数)小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf、Cl、MRT0-inf和Vdss。
如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
如果末相浓度值的调整线性回归系数小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
分析：猴单次口服PAO的MCT制剂后，PAO能被吸收进入血液，并在4小时内血药浓度达到最高；PAO在血液中的中半衰期长，约26.7小时；提示每日口服一次PAO就能维持较高的血药浓度。总之，表明PAO的MCT制剂可用于口服递送PAO。猴每日口服PAO的MCT制剂，剂量为0.3mg/kg/day，连续2周后，血液中PAO的平均暴露量(AUC0-last＝4130ng·h/mL)约为单次口服的(AUC0-last＝1717ng·h/mL)2.4倍，表明反复给药会导致药物蓄积，提示连续每日口服药物2周或2周内，应该暂停服药1-2天。
5.2口服PAO的芝麻油制剂和静脉注射PAO的猴体内动力学研究
MCT中的脂肪酸主要是中链饱和脂肪酸，而芝麻油中的脂肪酸主要是长链不饱和脂肪酸，两者有显著差异，且长链脂肪酸主要通过肠道中的***吸收，而中链脂肪酸主要通过肠黏膜细胞吸收。因此，我们检测了猴口服PAO芝麻油制剂的动力学，并与静脉注射PAO的动力学进行比较。
选择两组猴，都是雄性。第一组(C1001和C1002)iv注射给药PAO，溶媒是1％DMSO，实际剂量0.118mg/kg(标称剂量：0.100mg/kg)，单次給药；第二组(C2001和C2002)口服给药PAO，溶媒是芝麻油(sesame oil)，实际剂量0.168mg/kg(标称剂量：0.200mg/kg)，也是单次給药。给药后都在第0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24和48小时采血，检测血液中(全血，不是血浆)化合物的浓度。
结果如表53和图6A-6C所示：
表53：猴体内动力学研究结果
备注：ND：未测得(由于末端消除相定义不充分，未测得参数)
BQL：低于定量下限(LLOQ)
如果调整后的rsq(末相浓度值的线性回归系数)小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf，Cl，MRT0-inf和Vdss。
如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
如果末相浓度值的调整线性回归系数小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
a：使用标称剂量的AUC0-inf(％AUCExtra<20％)或AUC0-last(％AUCExtra>20％)计算生物利用度(％)
分析：猴单次口服PAO的芝麻油制剂后(给药剂量为0.168mg/kg)，PAO同样能被吸收进入血液，也在4小时内血药浓度达到最高；PAO在血液中的中半衰期约27.5小时；血液中PAO的暴露量平均值(AUC0-last＝826ng`h/mL)，约为单次口服PAO的MCT制剂0.3mg/kg的暴露量平均值(AUC0-last＝1717ng·h/mL)的0.48倍，0.6mg/kg的暴露量平均值(AUC0-last＝3302ng·h/mL)的0.25倍。表明口服PAO的芝麻油制剂与MCT制剂的体内动力学和生物利用度相当。
5.3PAO的口服MCT制剂的比格犬体内动力学研究
两组比格犬，都是雄性。第一组(D1001和D1002)，iv注射给药PAO，溶媒是1％DMSO，实际剂量0.101mg/kg(标称剂量：0.100mg/kg)单次給药；第二组(D2001和D2002)口服给药PAO，溶媒是芝麻油(sesame oil)，实际剂量0.169mg/kg(标称剂量：0.200mg/kg)，也是单次給药。给药后都在第0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24和48小时采血，检测血液中(全血，不是血浆)化合物的浓度。
结果如表54和图7A-7C所示：
表54：比格犬体内动力学研究结果
备注：ND：未测得(由于末端消除相定义不充分，未测得参数)
BQL：低于定量下限(LLOQ)
如果调整后的rsq(末相浓度值的线性回归系数)小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf，Cl，MRT0-inf和Vdss。
如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
如果末相浓度值的调整线性回归系数小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
a：使用标称剂量的AUC0-inf(％AUCExtra<20％)或AUC0-last(％AUCExtra>20％)计算生物利用度(％)
分析：比格犬单次口服PAO的芝麻油制剂后，同样在4小时内血药浓度达到最高，且生物利用度相近，约为15％。但是，在比格犬血液中PAO的暴露量约为在猴血液中的暴露量的四分之一。表明PAO的脂质制剂在不同动物种属中的生物利用度相近，但暴露量存在较大差异。
5.4PAO的口服DMSO制剂和MCT制剂的小鼠体内动力学研究
为了比较DMSO口服制剂与MCT口服制剂的差异，进行了小鼠的体内动力学研究。将雄性小鼠分为两组，每组3只，一组口服给药PAO(M01、M02和M03)，溶媒是1％DMSO的水溶液，实际剂量0.0913mg/kg(标称剂量：0.100mg/kg)；另一组口服给药PAO(N01、N02和N03)的MCT制剂，实际剂量0.107mg/kg(标称剂量：0.100mg/kg)。在给药后在第0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血，检测血液中(全血，不是血浆)化合物的浓度。
结果如表55-56和图8A-8B所示：
表55：口服PAO的1％DMSO制剂(剂量：0.0913mg/kg)小鼠体内动力学研究结果
备注：ND：未测得(由于末端消除相定义不充分，未测得参数)
BQL：低于定量下限(LLOQ)
如果调整后的rsq(末相浓度值的线性回归系数)小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf，Cl，MRT0-inf和Vdss。
如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
如果末相浓度值的调整线性回归系数小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
表56：PAO的口服MCT制剂(剂量：0.107mg/kg)的小鼠体内动力学研究结果
备注：ND：未测得(由于末端消除相定义不充分，未测得参数)
BQL：低于定量下限(LLOQ)
如果调整后的rsq(末相浓度值的线性回归系数)小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
如果％AUCExtra>20％，则可能无法准确估计AUC0-inf，Cl，MRT0-inf和Vdss。
如果％AUMCExtra>20％，则可能无法准确估计MRT0-inf和Vdss。
如果末相浓度值的调整线性回归系数小于0.9，则可能无法准确估计T1/2。
结果显示：MCT制剂递送的PAO的生物利用度明显高于使用助溶剂DMSO的水溶液递送的PAO的生物利用度。此外，本发明的实施例4.2及表42显示PAO的MCT制剂在模拟胃液中有缓释现象。因此，PAO的脂质制剂一方面能使PAO在胃液中缓释，减轻PAO对胃黏膜的刺激；另一方面又能增加PAO的生物利用度。
5.5PAO在大鼠体内动力学研究
为了比较PAO制剂给药途径、剂量和施用对象性别差异，进行了大鼠的体内动力学研究。将大鼠分为四组，每组6只，其中每组包括3只雌性大鼠和3只雄性大鼠，第一组静脉给药PAO，标称剂量：0.1mg/kg；第二组口服给药PAO，标称剂量：0.1mg/kg；第三组口服给药PAO，标称剂量：0.3mg/kg；第四组口服给药PAO，标称剂量：0.9mg/kg。检测给药后36小时内的血液中(全血，不是血浆)化合物的浓度。
结果如表57所示：
表57：在雄性和雌性SD大鼠中PAO的平均药动学参数(n＝6)
a：使用平均AUC0-inf和标称剂量计算生物利用度(％)；
“--”表示不适用。
表58：单次口服给药PAO后雄性和雌性SD大鼠中PAO的剂量比例
表59：单次静脉或口服给药PAO后雄性和雌性SD大鼠中PAO在***暴露中的性别比较
5.6PAO在大鼠体内动力学研究
为了研究乙醇对PAO MCT口服制剂的影响，进行了大鼠的体内动力学研究。将大鼠分为两组，每组2只，雄性和雌性各一只。一组口服给药PAO(R01和R02)的MCT制剂(PAO的MCT溶液，浓度为1.5mg/g)，溶媒不含乙醇，剂量：0.1mpk；另一组口服给药PAO(R01和R02)的MCT制剂(含乙醇1.05％(v/v))，剂量：0.2mpk。在给药后在第0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血，检测血液中化合物的浓度。
结果如表60所示：
表60：乙醇对SD大鼠口服PAO的MCT制剂的PK影响
表61：乙醇对SD大鼠口服PAO的MCT制剂的PK影响结果总结
由此可见，在PAO的MCT制剂中加入乙醇可以增加口服的PAO在血液中的暴露量或增加口服PAO的生物利用度，在乙醇浓度为1.05％(v/v)时，就可以将生物利用度提高2-3倍。
实施例6：PAO的不同制剂在动物体内的毒性研究实验
为了比较PAO的MCT制剂与PAO的0.1％ DMSO水溶液在动物体内的毒性，取10周龄ICR小鼠雌雄各20只，雌雄平均分为4组，分别按1.5或0.75mg/kg/day灌胃给予PAO的MCT制剂或PAO的0.1％ DMSO水溶液(v/v)46天(小鼠分组和给药情况参见表62)，并每日称量体重和记录死亡小鼠。
表62：小鼠分组和给药
连续给药46天后，所有雌性小鼠都存活。按0.75mg/kg/day口服PAO的MCT制剂和0.1％ DMSO水溶液的两组雌性小鼠的平均体重都缓慢增长，且给药完成时两组几乎无差别(30.6g与30.2g)；按1.5mg/kg/day口服PAO的MCT制剂的雌性小鼠的平均体重也缓慢增长到32.9g，但口服PAO的0.1％ DMSO水溶液的小鼠的平均体重在第二周后则明显下降，最终下降到24.4g(图9)。至于雄性小鼠，按0.75mg/kg/day口服PAO的MCT制剂的每只小鼠都存活，且每只小鼠的体重都缓慢增长，但是其它三组小鼠的体重变化无明显规律，具体结果如下：按1.5mg/kg/day口服PAO的MCT制剂的5只小鼠中有一只在服药的第二周死亡；按0.75mg/kg/day口服PAO的0.1％ DMSO水溶液的5只小鼠中有一只在给药第二周死亡，按1.5mg/kg/day口服PAO的0.1％ DMSO水溶液的5只小鼠中有两只分别在给药第二周和六周死亡。
这些结果显示尽管MCT制剂递送的PAO的生物利用度明显高于使用助溶剂DMSO的水溶液递送的PAO的生物利用度，但PAO的MCT制剂在体内产生的毒性明显更低。

Claims (10)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含小分子PI4KIIIα抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述药学上可接受的载体包括脂质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂是PAO和PAO的衍生物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂具有式(I)所示的结构或者其药学上可接受的盐，
其中，R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-NH-
C(O)-R2、-NH-S(O)2-R3、-C(O)OR4或杂环基，其中n为0-5的整数，R2和R3各自独立的选自H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基、-C(O)OR4、C3-6环烷基、6-12元的芳香基或3-6元的杂环基，并且可选的被卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、芳香基、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、3-6元的杂环基、C3-6环烷基或Bn-O-取代，并且R4是C1-6的烷基。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-As(O)、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-(C1-6烷基)2氨基或-C(O)OR4，其中n为0-2的整数，并且R4是C1-6的烷基。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述R1各自独立的选自H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或-As(O)，其中n为0-2的整数。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述R1各自独立的选自H、卤素、氨基、C1-6烷氧基，其中n为1。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述R1位于-As(O)基团的邻位或者对位。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述R1是H。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述小分子PI4KIIIα抑制剂在药物组合物中的含量为0.01-20mg/g、0.05-20mg/g、0.1-20mg/g、0.2-20mg/g、0.5-20mg/g、0.8-20mg/g、1-20mg/g、1-18mg/g、1-16mg/g、1-14mg/g、1-12mg/g、1-10mg/g、2-10
mg/g、2-8mg/g、2-6mg/g、3-6mg/g、0.2-15mg/g、0.2-12mg/g、0.2-10mg/g、0.2-8
mg/g、0.2-6mg/g、0.2-4mg/g、0.2-2mg/g、0.2-1mg/g或0.2-0.8mg/g。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包含至少约50％(w/w)、至少约60％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％(w/w)、至少约85％(w/w)、至少约90％(w/w)、至少约95％(w/w)、至少约97％(w/w)、至少约98％(w/w)、至少约99％(w/w)或100％(w/w)的脂质。
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