KR20220071175A

KR20220071175A - 소분자 PI4KIIIα 억제제 조성물, 이의 제조 방법 및 용도

Info

Publication number: KR20220071175A
Application number: KR1020227003749A
Authority: KR
Inventors: 퓨드 후앙; 펑 왕; 슈 양; 창핑 자오; 샤오준 저우
Original assignee: 누오-베타 파마슈티컬 테크놀로지 (상하이) 씨오., 엘티디.
Priority date: 2019-07-05
Filing date: 2020-07-06
Publication date: 2022-05-31
Also published as: AU2020309681A1; BR112022000155A2; EP3995134A1; TW202126294A; CO2022001218A2; MX2022000287A; JP2022538505A; US20230115711A1; CN114555056B; PE20220942A1; WO2021004422A1; CN114555056A; IL289586A; CA3149104A1; EP3995134A4; CN118105372A

Abstract

소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 개시되는데, 이때 약학적으로 허용 가능한 담체는 지질을 포함한다. 또한, 상기 약학 조성물을 제조하기 위한 방법 및 상기 약학 조성물을 이용함으로써 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 방법도 개시된다.

Description

소분자 PI4KIIIα 억제제 조성물, 이의 제조 방법 및 용도

본 발명은 약학 조성물, 특히 치료 유효량의 소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 약학 조성물을 위한 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 4-키나아제(PI4KIIIα)는 4-포스파티딜-이노시타이드(PI4P)를 생성하기 위해 포스파티딜 이노시톨(PI) 고리 상의 D4 위치의 인산화를 촉매 작용할 수 있는 키나아제이다. 이어서, PI4P는 4,5-포스파티딜-이노시다이드다이포스페이트(PIP2)를 생성하기 위해 PIP5-K 키나아제에 의해 촉매 작용되고, PIP2는 PI3K의 직접적인 촉매 기질이고, 다수의 다운스트림 단백질의 활성을 활성화시킬 수 있고, PI3K/Akt에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, PI4KIIIα는 PIP2에 영향을 미침으로써 PI3K/Akt 신호전달 경로에 간접적으로 영향을 미치고, 따라서 PI4KIIIα 억제제는 PI3K/Akt 신호전달 경로와 관련된 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

특히, PI4KIIIα의 생성물인 PIP4가 알츠하이머병(AD) 환자의 대뇌 피질에서 현저하게 증가되고, 증가된 레벨은 AD 환자의 인지기능의 장애의 정도에 밀접하게 관련되어 있다는 것이 연구들을 통해 확인되었다(Zhu, L., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2015). 배양된 세포, 드로소필라 및 마우스의 AD 모델에서, 유전적 방법 또는 화합물을 통해 PI4KIIIα를 억제하는 것은 세포로부터 β아밀로이드 펩타이드 42 (Aβ42)의 방출을 촉진할 수 있고, 시냅스 전달뿐만 아니라 학습 및 기억 장애를 포함하는 AD 동물 모델에서 신경학적 손상을 완화시킬 수 있다(Zhang, X., et al, J. Neurosci, 2017; Zhang et al., 2017; Huang. FD., et al., PCT/CN2016/080907). 따라서, PI4KIIIα 키나아제 억제제는 AD를 효과적으로 치료할 수 있다.

PI4KIIIα 억제제는 다수의 치료적 용도를 가질 수 있지만, 그러한 억제제는 낮은 수 용해도 및 불량한 안정성과 같은 단점을 갖는다. PI4KIIIα 억제제는 그러한 약제를 위해 통상적으로 사용되는 유기 용매 또는 물 중에서 그러한 약제의 가용화를 촉진시키는 다른 방법에 의해 전달될 수 있지만, 생체 내에서 PI4KIIIα 억제제를 전달하기 위한 그러한 제제의 사용은 불량한 생체이용률을 초래하고, 신체 내에서(예를 들어, 소화관 내에서) 약제 자체의 독성을 회피하거나 감소시키는 것이 불가능하고, 또한 유기 용매 자체는 잠재적인 독성의 위험을 갖는다. 따라서, 현재 효과적으로 전달될 수 있고 활성 물질의 독성을 최소화할 수 있는 PI4KIIIα 억제제의 약학적 제제에 대한 요구가 존재한다.

요약

본 개시내용은 소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는데, 이때 약학적으로 허용 가능한 담체는 지질을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 PAO 및 PAO의 유도체이다.

몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:

상기 식에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -As(O), -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂, -NH-C(O)-R₂, -NH-S(O)₂-R₃, -C(O)OR₄ 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, n은 0-5의 정수이고, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂, -C(O)OR₄, C_3-6 사이클로알킬, 6-12원 아릴 또는 3-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, 아릴, C_1-6 알킬, C_2-6 알키닐, C_2-6 알케닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C_3-6 사이클로알킬 또는 Bn-O-에 의해 임의로 치환되고, R₄는 C_1-6 알킬이다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -As(O), -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂ 또는 -C(O)OR₄로부터 선택되고, 이때 n은 0-2의 정수, R₄는 C_1-6 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 또는 -As(O)로부터 선택되고, 이때 n은 0-2의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노 또는 C_1-6 알콕시로부터 선택되고, 이때 n은 1이다. 몇몇 실시양태에서, R₁은 -As(O) 기의 오르토 위치 또는 파라 위치에 위치된다. 몇몇 실시양태에서, R₁은 H이다.

몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 약학 조성물 내에 0.01-20 mg/g, 0.05-20 mg/g, 0.1-20 mg/g, 0.2-20 mg/g, 0.5-20 mg/g, 0.8-20 mg/g, 1-20 mg/g, 1-18 mg/g, 1-16 mg/g, 1-14 mg/g, 1-12 mg/g, 1-10 mg/g, 2-10 mg/g, 2-8 mg/g, 2-6 mg/g, 3-6 mg/g, 0.2-15 mg/g, 0.2-12 mg/g, 0.2-10 mg/g, 0.2-8 mg/g, 0.2-6 mg/g, 0.2-4 mg/g, 0.2-2 mg/g, 0.2-1 mg/g 또는 0.2-0.8 mg/g의 양으로 존재한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 적어도 약 50% (w/w), 적어도 약 60% (w/w), 적어도 약 70% (w/w), 적어도 약 80% (w/w), 적어도 약 85% (w/w), 적어도 약 90% (w/w), 적어도 약 95% (w/w), 적어도 약 97% (w/w), 적어도 약 98% (w/w), 적어도 약 99% (w/w) 또는 100% (w/w)의 지질을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 지질은 -20-80℃, -20-10℃ 또는 -20-0℃의 융점을 갖는 지질을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 지질은 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1 또는 0의 불포화도를 갖는다.

몇몇 실시양태에서, 지질은 4-24개, 4-22 개, 4-20 개, 6-20 개, 6-16 개, 6-14 개, 6-13 개, 6-12 개, 8-13 개, 8-12 개 또는 8-10 개 탄소 원자 범위의 길이의 지방산 탄소 사슬을 갖는 지질을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 지질은 8 및 10개 길이의 지방산 사슬을 갖는 지질을 포함하고, 임의로 12-22개 길이의 지방산 탄소 사슬을 갖는 지질을 추가로 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 지질 내의 지방산 사슬은 장쇄 지방산, 중간쇄 지방산 또는 단쇄 지방산이다.

몇몇 실시양태에서, 지질은 식물성 오일이다. 몇몇 실시양태에서, 식물성 오일은 올리브유, 티 오일, 유채씨유, 피넛 오일(peanut oil), 대두유, 옥수수유, 홍화유, 땅콩유(groundnut oil), 해바라기씨유, 카놀라유, 월넛유, 아몬드유, 아보카도유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 미강유, 참깨유, 정제 팜유 또는 이들의 혼합물이다.

몇몇 실시양태에서, 지질은 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알코올, 리포이드, 파라핀 또는 이들의 혼합물이다.

몇몇 실시양태에서, 리포이드는 인지질, 수크로오스 에스테르, 스테로이드, 지용성 비타민 또는 이들의 혼합물이다.

몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 글리세라이드, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 옥타노산 및/또는 데카노산의 글리세라이드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 옥타노산 및/또는 데카노산의 글리세라이드로 실질적으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 중간쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 중간쇄 트리글리세라이드이다.

몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 불포화 지질을 포함하지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 산화방지제를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 산화방지제는 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001%-5% (wt), 0.005%-5% (wt), 0.01%-5% (wt), 0.05%-5% (wt), 0.1%-5% (wt), 0.1%-3% (wt), 0.1%-2% (wt), 0.1%-1% (wt), 0.1%-0.8% (wt), 0.1%-0.5% (wt), 0.1%-0.3% (wt), 0.3%-2% (wt), 0.5%-2% (wt), 0.8%-2% (wt) 또는 1%-2% (wt)의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 산화방지제는 설파이트, 바이설파이트, 파이로설파이트, 디티오카르바메이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 하이드로쿠마린, 비타민 E, 에탄올아민, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 노르디하이드로구아이아레트산 또는 글루타티온이다.

몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 산화방지제를 포함하지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 점도 조절제, pH 조절제 또는 향미제를 추가로 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 에탄올을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 에탄올은 10%-0.1% (v/v)의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 에탄올은 8%-0.1% (v/v), 7%-0.1% (v/v), 6%-0.1% (v/v), 5%-0.1% (v/v), 4%-0.1% (v/v), 3%-0.1% (v/v), 2%-0.1% (v/v), 1.5%-0.1% (v/v), 1.2%-0.1% (v/v), 8%-0.3% (v/v), 8%-0.5% (v/v), 8%-0.7% (v/v), 8%-0.9% (v/v), 8%-1% (v/v), 6%-0.3% (v/v), 5%-0.5% (v/v), 4%-0.8% (v/v), 3%-0.9% (v/v) 또는 2%-1% (v/v)의 양으로 존재한다.

몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 경구, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 투여에 사용된다.

몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 현탁액, 에멀션, 용액, 반고체 제제, 패치 또는 마이크로니들이다.

몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 페닐아르신 옥사이드이고, 페닐아르신 옥사이드는 약학 조성물 내에 0.1-20 mg/g의 양으로 존재하고, 약학적으로 허용 가능한 담체는 중간쇄 트리글리세라이드로 구성되거나, 중간쇄 트리글리세라이드 및 장쇄 트리글리세라이드로 구성되거나, 또는 중간쇄 트리글리세라이드 및 에탄올로 구성된다.

몇몇 실시양태에서, 페닐아르손산은 약학 조성물 내에 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.7%, 0.5%, 0.3% 또는 0.2% 미만의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 페닐아르손산은 약학 조성물이 25℃/60% RH의 조건 하에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1.5년, 2년 또는 3년 동안 저장된 후 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.7%, 0.5%, 0.3% 또는 0.2% 미만의 양으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 페닐아르손산은 약학 조성물이 2-8℃의 조건 하에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 1.5년, 2년 또는 3년 동안 저장된 후 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.7%, 0.5%, 0.3% 또는 0.2% 미만의 양으로 존재한다.

다른 관점에서, 본 개시내용은 본 출원에서 제공된 약학 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 혼합물을 수득하기 위해 소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 소분자 PI4KIIIα 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체를 기계적인 힘을 통해 혼합하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 기계적인 힘은 교반, 분산, 진탕 또는 초음파 처리이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 가열에 의해 약학적으로 허용 가능한 담체를 용융시킨 후 소분자 PI4KIIIα 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.

다른 관점에서, 본 개시내용은 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 출원에서 제공된 약학 조성물을 이의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, PI4KIIIα 관련 질병은 알츠하이머병이다.

몇몇 실시양태에서, 개체는 돼지, 개, 원숭이, 고양이, 마우스, 또는 래트와 같은 동물 또는 인간이다.

다른 관점에서, 본 개시내용은 개체에서 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 출원에서 제공된 약학 조성물의 용도를 제공한다.

여전히 다른 관점에서, 본 개시내용은 개체에서 PI4KIIIα 관련 질병의 치료에 사용하기 위한 본 출원에서 제공된 약학 조성물을 제공한다.

도 1은 PAO의 용출 프로파일을 나타낸다. 본 도면에서, 60분에서 샘플의 누적 용출률 %는 데이터 상실로 인해 제로(0)로서 나타내는데, 이는 누적 용출률 %가 실제로 제로(0)임을 나타내는 것은 아니다.
도 2는 MCT 용액 샘플의 시험관 내 방출 프로파일을 나타낸다.
도 3은 글리세릴 베헤네이트 고체 분산액 샘플의 시험관 내 방출 프로파일을 나타낸다.
도 4는 MC 현탁액의 시험관 내 방출 프로파일을 나타낸다.
도 5는 MC+0.1% 트윈 80 현탁액의 시험관 내 방출 프로파일을 나타낸다.
도 6a는 0.1 mg/kg으로 PAO의 정맥 내 투여 후 PAO의 혈중 농도를 나타내고; 도 6b는 0.2 mg/kg으로 PAO의 경구 투여 후 PAO의 혈중 농도를 나타내고; 도 6c는 정맥 내 또는 경구 투여 후 PAO의 평균 혈중 농도를 나타낸다.
도 7a는 0.1 mg/kg으로 PAO의 정맥 내 투여 후 PAO의 혈중 농도를 나타내고; 도 7b는 0.2 mg/kg으로 PAO의 경구 투여 후 PAO의 혈중 농도를 나타내고; 도 7c는 정맥 내 또는 경구 투여 후 PAO의 평균 혈중 농도를 나타낸다.
도 8a는 0.1 mg/kg으로 DMSO 용액 중의 PAO의 경구 투여 후 PAO의 혈중 농도를 나타내고; 도 8b는 0.1 mg/kg으로 MCT 용액 중의 PAO의 경구 투여 후 PAO의 혈중 농도를 나타낸다.
도 9는 1.5 mg/kg/일로 0.1% DMSO 용액 중의 PAO 또는 MCT 용액 중의 PAO의 위 내 투여 1.5개월 후 암컷 마우스의 체중 변화를 나타내는데, 이때 "*" 및 "**"는 각각 0.05 및 0.01 미만의 p 값을 나타낸다.

상세한 설명

본 개시내용의 후술하는 설명은 단지 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시하도록 의도된 것이다. 논의된 특정 실시양태는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 다양한 균등물, 변경, 및 변형이 본 개시내용의 정신및 실질을 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 그러한 등가의 실시양태가 본 출원에 포함되는 것으로 이해된다. 공개공보, 특허 및 특허 출원을 포함하여 본 출원에서 인용된 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 참고로 본 출원에 인용된다.

본 개시내용의 한 관점에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 지질을 포함한다.

소분자 PI4KIIIα 억제제

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "소분자 PI4KIIIα 억제제"는 PI4KIIIα 유전자의 전사 또는 번역 및/또는 PI4KIIIα 단백질의 농도 또는 활성을 감소, 저감, 또는 제거할 수 있는 다양한 소분자 화합물을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과만큼 PI4KIIIα의 활성을 감소시킬 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 소분자 유기 또는 무기 화합물(예를 들어, 인공적으로 합성된 화학적 라이브러리 및 천연 생성물 라이브러리로부터 수득된 분자)이다. 몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 3,000, 2,500, 2,000, 1,500, 1,000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 250, 또는 200달톤 미만의 분자량을 갖는다.

몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 PI4KIIIα 단백질에 직접적으로 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 PI4KIIIα 단백질에 특이적으로 결합한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, PI4KIIIα 억제제를 설명하기 위해 사용된 경우 용어 "특이적인 결합"은 PI4KIIIα 억제제가 바람직하게는 복합 혼합물 중에서 PI4KIIIα 단백질을 인식하고, PI4KIIIα 단백질에 대한 억제제의 결합 상수가 다른 비특이적인 단백질에 대한 억제제의 결합 상수보다 적어도 2배 높다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, PI4KIIIα 단백질로부터 PI4KIIIα 억제제의 평형 해리 상수는 10^-5 또는 10^-6 M 이하이다. 특정 실시양태에서, PI4KIIIα 단백질로부터 PI4KIIIα 억제제의 평형 해리 상수는 10^-6 또는 10^-7 M 이하이다. 특정 실시양태에서, PI4KIIIα 단백질로부터 PI4KIIIα 억제제의 평형 해리 상수는 10^-7 또는 10^-8 M 이하이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 소분자 PI4KIIIα 억제제는 PAO 및 PAO의 유도체이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PAO"는 기본 구조로서 비소 옥사이드기 및 벤젠 고리를 갖는 소분자 화합물을 의미한다. 그의 구체적인 화학 구조는 다음과 같다:

본 개시내용에서, PAO 및 PI01은 상호 교환 가능하게 사용된다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PAO의 유도체"는 PAO로부터 유도된 소분자 화합물의 부류를 의미한다. 이들 소분자 화합물은 PAO와 동일한 기본 구조를 갖고(즉, 비소 옥사이드기 및 벤젠 고리를 가짐), 모두 PI4KIIIα를 억제할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PI4KIIIα에 대한 PAO의 유도체의 억제 활성은 PAO의 억제 활성과 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 100%, 120%, 150%, 1배, 2배, 3배, 4배 또는 그 초과만큼 높다. 몇몇 실시양태에서, 물 중에서 PAO의 유도체의 용해도는 물 중에서 PAO의 용해도의 50%-200%, 80%-180%, 90%-150%, 95%-150%, 100-150%, 120%-150%, 80%-150%, 80%-130%, 80%-120% 또는 90%-110%이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체 중에서 PAO의 유도체의 용해도는 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체 중에서 PAO의 용해도의 50%-200%, 80%-180%, 90%-150%, 95%-150%, 100-150%, 120%-150%, 80%-150%, 80%-130%, 80%-120% 또는 90%-110%이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 소분자 PI4KIIIα 억제제는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:

몇몇 실시양태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -As(O), -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂ 또는 -C(O)OR₄로부터 선택되고, 이때 n은 0-2의 정수이고, R₄는 C_1-6 알킬이다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 또는 -As(O)로부터 선택되고, 이때 n은 0-2의 정수이다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노 또는 C_1-6 알콕시로부터 선택되고, 이때 n 은 1이다.

몇몇 실시양태에서, R₁은 -As(O) 기의 오르토 위치 또는 파라 위치에 위치된다. 몇몇 실시양태에서, R₁은 H이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 화학기를 언급하는 경우 용어 "치환된"은 화학기의 하나 이상의 수소 원자가 제거되고 임의의 치환체에 의해 치환되는 것을 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환체"는 당해 기술분야 널리 알려진 통상적인 의미를 갖고, 적합한 경우 모체기에 공유적으로 부착되거나 또는 융합된 화학적 모이어티를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C_n-C_m"은 탄소 원자의 수의 범위를 나타내는데, 이때 n 및 m은 정수이고, 탄소 원자의 수의 범위는 하한치 및 상한치(즉, n 및 m) 및 그들 사이의 모든 정수를 포함한다. 예를 들어, C₁-C₆는 1개 내지 6개 범위의 탄소 원자를 나타내는데, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 다른 용어의 일부분으로서 사용되거나 또는 단독으로 사용되는 용어 "알킬"은 선형일 수 있거나 또는 분지될 수 있는 포화 하이드로카르빌기를 의미한다. 용어 "C_n-C_m 알킬"은 n개 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등과 같은 화학기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 다른 용어의 일부분으로서 사용되거나 또는 단독으로 사용되는 용어 "알케닐"은 선형일 수 있거나 또는 분지될 수 있는 불포화 하이드로카르빌기를 의미하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 특정 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 12개, 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알케닐기는 또한, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등과 같은 화학기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 다른 용어의 일부분으로서 사용되거나 또는 단독으로 사용되는 용어 "알키닐"은 선형일 수 있거나 또는 분지될 수 있는 불포화 알키닐기를 의미하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 특정 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 12개, 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐기는 또한, 1 내지 6개, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가질 수 있다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등과 같은 화학기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 원자로 구성되는 사이클릭 알킬을 의미한다. 용어 "n-m원(membered) 사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 형성 멤버를 갖는 사이클로알킬을 의미한다. 추가적으로, 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 공액화된 시스템은 아니다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개, 3 내지 6개, 또는 4 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 고리 시스템 내의 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 사이클릴을 의미한다. 용어 "n-m원 헤테로사이클릴"은 n 내지 m개의 고리 형성 멤버를 갖는 헤테로사이클릴을 의미한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 또한, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 포화 헤테로사이클로알킬이다. 헤테로원자의 예는 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 시스템 내의 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 사이클로알킬을 의미한다. 용어 "n-m원 헤테로사이클로알킬"은 n 내지 m개의 고리 형성 멤버를 갖는 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 또한, 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나, 완전히 공액화된 시스템은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 포화 헤테로사이클로알킬이다. 헤테로원자의 예는 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 8개, 3 내지 6개, 또는 4 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티딘, 아지리딘, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴린, 호모피페라진 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 다른 용어의 일부분으로서 사용되거나 또는 단독으로 사용되는 용어 "아릴" 또는 "방향족기"는 고리 형성 탄소 원자 사이에 교호 이중 결합 및 단일 결합을 갖는 단일 카르보사이클 또는 다중 카르보사이클 사이클릭기를 의미한다. 용어 "C_n-C_m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미한다. 특정 실시양태에서, 아릴 고리 시스템은 하나 이상의 고리 내에 6 내지 12개, 6 내지 10개, 또는 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 아릴 고리 시스템은 서로 융합된 2개 이상의 고리를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등과 같은 화학기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 기 내의 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자인 아릴기를 의미한다. 용어 "n-m원 헤테로아릴"은 n 내지 m개의 고리 형성 멤버를 갖는 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로원자의 예는 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10개, 5 내지 8개, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 멤버를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 피롤릴, N-저급 알킬피롤릴, 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 인돌릴 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 다른 용어의 일부분으로서 사용되거나 또는 단독으로 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 "-O-알킬"의 기를 의미한다. 용어 "C_n-C_m 알콕시"는 알콕시의 알킬 모이어티가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어 n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등과 같은 화학기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 다른 용어의 일부분으로서 사용되거나 또는 단독으로 사용되는 용어 "할로알킬"은 화학식 "-알킬-X"의 기를 의미하는데, 이때 X는 할로겐이고, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자이다. 용어 "C_n-C_m 할로알킬"은 할로알킬의 알킬 모이어티가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬기의 예는 할로메틸, 할로에틸, 할로프로필(예를 들어, n-할로프로필 및 이소할로프로필), t-할로부틸 등과 같은 화학기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "n원"은 고리 시스템 내의 고리 형성 원자의 수를 설명하기 위해 고리 시스템과 함께 통상적으로 사용되는데, 이때 n은 정수이다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 아릴의 예이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 화학식 "-CN"의 기를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록실"은 화학식 "-OH"의 기를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 화학식 "-NO₂"의 기를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 화학식 "-NH₂"의 기를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르바모일"은 화학식 "-HNCONH₂"의 기를 의미한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 나타낸 구조의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.

본 출원에서 제공된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체 중심을 가짐)일 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 모든 입체이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 포함되는 것으로 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 출원에서 제공된 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성이 아닌 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 라세미 화합물의 분리 또는 입체선택성 합성을 들 수 있다. 다양한 기하 이성질체, 예를 들어 올레핀, 탄소-탄소 이중 결합 등도 또한 본 출원에서 제공된 화합물 내에 존재하고, 이들 안정한 이성질체 모두는 본 개시내용에서 고려된다. 본 개시내용은 상기 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체를 기재하는데, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 개별적인 이성질체로서 분리될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 화합물은 (R)-형태를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 화합물은 (S)-형태를 갖는다.

상기 화합물의 라세미 혼합물은 당해 기술분야에 널리 알려진 다수의 방법 중 임의의 한 방법에 의해 분리될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인 염 형성 유기산인 키랄 분리산을 이용하는 분별 결정화를 포함한다. 분별 결정화법을 위한 적합한 분리 시약은 예를 들어 광학적으로 활성인 산(예를 들어, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태) 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포르설폰산이다. 분별 결정화법을 위해 적합한 다른 분리 시약은 N-메틸벤질아민, 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체적으로 순수한 형태를 포함한다.

또한, 라세미 혼합물은 광학적으로 활성인 분리 시약(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)과 함께 제공된 컬럼 상에서의 용출에 의해 분리될 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 본 출원에서 제공된 화합물은 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체는 둘 다 양성자의 이동을 동반한 단일 결합과 인접한 이중 결합 사이의 상호변환에 의해 유발된다. 호변이성질체 형태는 동일한 화학 구조 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화된 상태의 양성자의 호변이성질체를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 예는 케토-엔올 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템, 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환형 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 균형을 이룰 수 있거나, 또는 적합한 치환을 통해 하나의 형태로 입체적으로 록킹될 수 있다.

또한, 본 출원에서 제공된 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량이 상이한 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 경수소, 중수소 및 삼중수소를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 소분자 화합물은 유기 합성에 의해 수득될 수 있다. 상기 화합물의 염, 에스테르, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 본 출원에서 제공된 화합물은 임의의 널리 알려진 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있고 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.

본 출원에서 제공된 화합물을 제조하기 위한 반응은 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있고, 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 상기 용매를 용이하게 선택할 수 있다. 적합한 용매는 반응 온도(예를 들어, 온도는 용매의 어는점으로부터 용매의 비등점까지의 범위일 수 있다)에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 해당 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 특정 반응 단계를 위한 적합한 용매를 선택할 수 있다.

본 출원에서 제공된 화합물의 제제는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 보호 및 탈보호가 요구되는지를 용이하게 결정할 수 있고, 적합한 보호기를 선택할 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 문헌(T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999))에서 확인할 수 있고, 그 전체 내용은 본 개시내용에 참고로 인용된다.

반응은 당해 기술분야에 널리 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물의 형성은 분광분석법, 예를 들어 핵 자기 공명 분광분석법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광분석법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량분석법에 의해 모니터링될 수 있거나; 또는 크로마토그래피, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량분석법(LCMS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)를 이용함으로써 모니터링될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) (예를 들어, 문헌("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883) 참조, 그 전체 내용은 본 출원에 참고로 인용됨) 및 정상-상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 포함하는 다수의 방법에 의해 화합물을 정제할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 소분자 화합물은 상업적으로 이용 가능할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 소분자 PI4KIIIα 억제제는 약학 조성물 내에 0.01-20 mg/g, 0.05-20 mg/g, 0.1-20 mg/g, 0.2-20 mg/g, 0.5-20 mg/g, 0.8-20 mg/g, 1-20 mg/g, 1-18 mg/g, 1-16 mg/g, 1-14 mg/g, 1-12 mg/g, 1-10 mg/g, 2-10 mg/g, 2-8 mg/g, 2-6 mg/g, 2-5 mg/g, 2-4 mg/g, 2-3 mg/g, 3-6 mg/g, 0.2-15 mg/g, 0.2-12 mg/g, 0.2-10 mg/g, 0.2-8 mg/g, 0.2-6 mg/g, 0.2-4 mg/g, 0.2-2 mg/g, 0.2-1 mg/g 또는 0.2-0.8 mg/g의 양으로 존재한다.

약학적으로 허용 가능한 담체

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 이상적인 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물 조직과의 접촉에 사용하는 데 적합하고, 이상적인 이익/위험 비율을 갖는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 의미한다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 허가 기관(예를 들어, 미국 식품의약국, 주 식품의약국 또는 유럽 의약품 기구)에 의해 승인되거나, 또는 널리 용인된 약전(예를 들어, 미국 약전, 중화인민공화국의 약전 또는 유럽 약전)에 목록화된 것들을 의미한다.

본 출원에서 제공된 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 액체, 젤 또는 고체 비히클, 수성 매질(예를 들어, 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 용액 주사액, 등장 글루코오스 주사액, 멸균수 주사액, 또는 글루코오스 및 락테이티드 링거 주사액), 비수성 매질(예를 들어, 식물 유래 비휘발성 오일, 면실유, 옥수수유, 참깨유, 피넛 오일 또는 중간쇄/중간쇄 내지 장쇄 글리세라이드, 예를 들어 중간쇄 트리글리세라이드), 항균 물질, 등장성 물질(예를 들어, 나트륨 클로라이드 또는 글루코오스), 버퍼(예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 버퍼), 산화방지제(예를 들어, 나트륨 바이설페이트), 마취제(예를 들어, 프로카인 하이드로클로라이드), 현탁제/분산제(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈), 킬레이팅제(예를 들어, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 EGTA(에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르)테트라아세트산)), 유화제(예를 들어, 폴리소르베이트 80(트윈-80)), 희석제, 아쥬반트, 또는 비독성 보조 물질, 당해 기술분야에 널리 공지된 다른 성분, 또는 상기한 것들의 다양한 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 성분은 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제, 버퍼, 보존제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제 또는 유화제를 포함할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 산화방지제, 예를 들어 설파이트, 바이설페이트, 파이로설파이트, 디티오카르바메이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 하이드로쿠마린, 비타민 E, 에탄올아민, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 노르디하이드로구아이아레트산 또는 글루타티온을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 산화방지제는 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001%-5% (wt), 0.005%-5% (wt), 0.01%-5% (wt), 0.05%-5% (wt), 0.1%-5% (wt), 0.1%-3% (wt), 0.1%-2% (wt), 0.1%-1% (wt), 0.1%-0.8% (wt), 0.1%-0.5% (wt), 0.1%-0.3% (wt), 0.3%-2% (wt), 0.5%-2% (wt), 0.8%-2% (wt) 또는 1%-2% (wt)의 양으로 존재한다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 산화방지제를 포함하지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 점도 조절제, pH 조절제 또는 향미제를 추가로 포함한다.

본 출원에서 제공된 약학 조성물은 당해 기술분야에 널리 알려진 투여 경로, 예를 들어 주사 투여(예를 들어, 피하 주사, 복강 내 주사, 정맥 내 주사(정맥 내 드립 또는 정맥 내 주입을 포함), 근육 내 주사 또는 피부 내 주사) 또는 비주사 투여(예를 들어, 경구 투여, 코 투여, 설하 투여, 직장 투여 또는 외부 투여)에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 경구, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 투여에 사용된다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 경구 투여용 제형(캡슐, 정제, 알약, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아님), 주사 투여용 제형(용액, 에멀션, 리포좀, 분말 주사를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아님), 직장 투여용 좌약, 및 국소 투여용 제형(연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아님) 등으로 조제될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 반고체 제제, 패치 또는 마이크로니들이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 경구 액체이다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "경구 액체"는 경구 투여용 액체 제형이고, 이는 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다(이들로 제한되는 것은 아니다). 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 통상적으로 사용된 불활성 희석제(예를 들어, 물 또는 다른 용매), 가용화제, 유화제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감리제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 경구 액체는 용액의 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 경구 액체는 환자에게 투여되기 이전에 희석제를 이용하여 희석될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 희석제는 식물성 오일 또는 특정 향미 효과를 갖는 수용액, 예를 들어 소다수, 과일 주스 등이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 주사액이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "주사액"은 주사를 위한 제제를 의미하는데, 이때 약제는 용액(수성 또는 비수성), 현탁액 또는 에멀션으로 제형화되어 앰플 또는 다중 투여 용기 내에 충전된다. 주사액, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 유화제를 이용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 유성 주사액이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 본 출원에서 제공된 지질을 포함하는 주사액이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 옥사노산/데카노산의 모노-/디-글리세라이드 또는 중간쇄 트리글리세라이드를 포함하는 주사액이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 미리 충전된 제형으로 조제된다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 패치이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "패치"는 활성 약학 성분 및 적합한 재료로 제조되고 피부에 붙였을 때 전신성 또는 국소성 효과를 나타낼 수 있는 얇게 벗겨지는(flaky) 제제를 의미한다. 패치는 이면층, 약제 함유 매트릭스, 감압 접착제 및 사용 전에 제거되는 점착 방지층으로 구성된다. 패치는 손상되지 않은 피부 표면 상에서 사용될 수 있고, 또한 질병에 걸리거나 또는 불완전한 피부 표면 상에서 사용될 수 있다. 손상되지 않은 피부 표면 상에서 사용되어 피부를 통해 혈액 순환 시스템 내로 약제를 확산시킬 수 있는 패치는 경피 패치로 공지되어 있다. 경피 패치의 작용 시간은 그의 약제 함량 및 방출 속도에 의해 결정된다. 패치는 접착 분산 타입, 레저버 타입 및 주변 접착 타입으로 분류될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 본 출원에서 제공된 지질을 포함하는 패치이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 옥사노산/데카노산의 모노-/디-글리세라이드 또는 중간쇄 트리글리세라이드를 포함하는 패치이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 마이크로니들이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "마이크로니들"은 치료제의 경피 전달을 촉진하기 위해 각질층을 뚫을 수 있는 마이크로니들 어레이를 갖는 제제를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 마이크로니들은 300 내지 1,000 μm의 높이를 갖는 마이크로니들 어레이를 갖는다. 본 출원에서 사용된 마이크로니들은 수지 또는 다른 폴리머 재료, 세라믹 또는 금속을 포함하는 재료로 제조될 수 있다. 또한, 마이크로니들의 재료는 바람직하게는 열가소성 수지를 포함하는 재료이고, 더 바람직하게는 생분해성 열가소성 수지를 포함하는 재료이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 본 출원에서 제공된 지질을 포함하는 마이크로니들이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 옥사노산/데카노산의 모노-/디-글리세라이드 또는 중간쇄 트리글리세라이드를 포함하는 마이크로니들이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물 및 마이크로니들은 별도로 제조되지만, 함께 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 마이크로니들 이전 또는 이후에 사용되는데, 예를 들어 마이크로니들이 먼저 환자의 피부에 적용되고, 이어서 본 출원에서 제공된 약학 조성물이 동일한 부위에 적용되고; 대안적으로 본 출원에서 제공된 약학 조성물이 먼저 환자의 피부에 적용되고, 이어서 마이크로니들이 동일한 부위에 적용된다.

지질

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 지질을 포함한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지질"은 지방산과 알코올의 반응에 의해 형성된 에스테르 및 이의 유도체를 의미한다. 이는 일반적으로 물 중에서는 불용성이지만 지방 용해성 용매 중에서는 가용성인 타입의 화합물이다. 이는 합성, 반합성 또는 자연 발생이고, 지방, 인지질, 당지질, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 등을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 적어도 약 50% (w/w), 적어도 약 60% (w/w), 적어도 약 70% (w/w), 적어도 약 80% (w/w), 적어도 약 85% (w/w), 적어도 약 90% (w/w), 적어도 약 95% (w/w), 적어도 약 97% (w/w), 적어도 약 98% (w/w), 적어도 약 99% (w/w) 또는 100% (w/w)의 지질을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 -20-80℃, -20-10℃ 또는 -20-0℃의 융점을 갖는 지질을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 실온에서 액체인 지질을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 -20-0℃의 융점을 갖는 지질로 구성된다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "융점"은 물질의 고체 상태 및 액체 상태가 특정 압력 하에서 평형인 온도를 의미하는데, 즉 이 압력 및 이 융점 온도에서 고체 상태의 물질의 화학 포텐셜은 액체 상태의 화학 포텐셜과 동일하다. 물질이 순수한 경우, 이는 일반적으로 고정된 융점을 갖는데, 즉 특정 압력 하에서 초기 용융으로부터 완전 용융까지의 온도 차이(상기 범위는 용융 범위로 공지되어 있음)는 0.5-1℃를 초과하지 않는다. 융점은 당해 기술분야의 종래의 방법에 의해 측정될 수 있는데, 그 예로는 모세관 측정, 현미경 고온 플레이트 측정법, 자동 융점 측정법 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 융점은 정상 압력 하에서 측정된다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1 또는 0의 불포화도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 0 또는 1의 불포화도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 0의 불포화도를 갖는다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 수소 결핍도 또는 고리-플러스-이중 결합 지수로도 공지된 용어 "불포화도"는 유기 분자의 불포화도의 정량적인 지표인데, 즉 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 개방 사슬 알칸과 비교하여 유기 분자 내의 환원된 모든 2개의 수소 원자의 경우, 유기 물질의 불포화도는 1만큼 증가된다. 일반적으로, 불포화도는 그리스 문자 Ω로 나타내어진다. 불포화도는 화합물의 얼마나 많은 고리(1 불포화도), 이중 결합(1 불포화도) 및 삼중 결합(2 불포화도)을 갖는지 결정하는 데 도움이 될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 불포화도는 고리에서 기인하는 불포화도를 배제한다.

포화도에 따라, 지질은 2개의 부류, 즉 포화 지질 및 불포화 지질로 분류될 수 있다. 불포화도에 따라, 불포화 지질은 모노불포화 지질 및 폴리불포화 지질로 추가로 구분된다. 모노불포화 지질은 분자 구조 내에 단지 하나의 이중 결합을 갖고; 다중불포화 지방산은 분자 구조 내에 2개 이상의 이중 결합을 갖는다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 불포화 지질을 포함하지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 4-24개, 4-22개, 4-20개, 6-20개, 6-16개, 6-14개, 6-13개, 6-12개, 8-13개, 8-12개 또는 8-10개의 범위 내의 탄소 원자의 길이의 지방산 탄소 사슬을 갖는 지질을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 8개 및 10개의 길이의 지방산 사슬을 갖는 지질을 포함하고, 임의로 12-22개의 길이의 지방산 탄소 사슬을 갖는 지질을 추가로 포함한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지방산 탄소 사슬 길이"는 지질의 지방산 내의 탄소 사슬 내의 탄소 원자의 수를 의미한다.

몇몇 실시양태에서, 지질 내의 지방산 사슬은 장쇄 지방산, 중간쇄 지방산 또는 단쇄 지방산이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학적으로 허용 가능한 담체는 중간쇄 트리글리세라이드로 구성되거나, 또는 중간쇄 트리글리세라이드 및 장쇄 트리글리세라이드의 혼합물로 구성된다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 고급 지방산으로도 공지된 용어 "장쇄 지방산"은 탄소 사슬 상에 12개 초과의 탄소 원자를 갖는 지방산을 의미한다. 장쇄 지방산은 주로 천연 지방 내에 존재하고, 지방의 주성분이다. 천연 지방 내에는 많은 종류의 장쇄 지방산이 존재한다. 통상의 장쇄 지방산은 팔미트산(헥사데카노산), 스테아르산(옥타데카노산) 및 올레산(옥타데센-[9]-산)이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중간쇄 지방산"은 탄소 사슬 상에 6-12개의 탄소 원자를 갖는 지방산을 의미하고, 주성분은 옥타노산(C8) 및 데카노산(C10)이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 휘발성 지방산으로도 공지된 용어 "단쇄 지방산"은 탄소 사슬 상에 2-6개의 탄소 원자를 갖는 유기 지방산을 의미하고, 주로 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 부티르산, 이소발레르산 및 발레르산을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 식물성 오일이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "식물성 오일"은 불포화지방산 및 글리세롤의 에스테르화에 의해 형성된 화합물이다. 식물성 오일은 식물의 과실, 종자 및 배아로부터 수득된 오일, 예를 들어 피넛 오일, 대두유, 아마인유, 피마자유, 유채씨유 등 일 수 있다. 식물성 오일의 주성분은 선형 고급 지방산과 글리세롤에 의해 생성된 에스테르이다. 또한, 식물성 오일은 비타민 E, 비타민 K, 미네랄, 예를 들어 칼슘, 철, 인, 칼륨, 지방산 등을 추가로 포함할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 식물성 오일은 올리브유, 티 오일, 유채씨유, 피넛 오일, 대두유, 옥수수유, 홍화유, 땅콩유, 해바라기씨유, 카놀라유, 월넛유, 아몬드유, 아보카도유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 미강유, 참깨유, 정제 팜유 또는 이들의 혼합물이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알코올, 리포이드, 파라핀 또는 이들의 혼합물이다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 지방산 에스테르이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지방산 에스테르는 글리세라이드, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지방산 에스테르는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지방산 에스테르는 옥타노산 및/또는 데카노산의 글리세라이드이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 지질은 옥타노산/데카노산의 모노-/디-글리세라이드 또는 중간쇄 트리글리세라이드이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중간쇄 트리글리세라이드(MCT)"는 6 내지 12개의 탄소 원자의 길이를 갖는 지방산(헥사노산, 옥타노산, 데카노산 및 라우르산 중 하나 이상을 포함함)의 트리글리세라이드를 의미한다. 중간쇄 트리글리세라이드는 낮은 어는점을 갖고, 실온에서 액체이고, 낮은 점도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 중간쇄 트리글리세라이드는 코코넛(예를 들어, 코코스 누시페라 엘.(Cocos nucifera L.)) 또는 기름 야자(예를 들어, 엘라에이스 귀네니스 쟈크(Elaeis guineenis Jacq))의 내배유의 건식 경질 부분으로부터 추출된다. 전형적인 중간쇄 트리글리세라이드는 포화 옥타노산 트리글리세라이드 또는 포화 데카노산 트리글리세라이드 또는 포화 옥타노산-데카노산 혼합 트리글리세라이드를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 중간쇄 트리글리세라이드는 널리 용인된 약전(예를 들어, 미국 약전, 중화인민공화국의 약전 또는 유럽 약전)에서 중간쇄 트리글리세라이드에 대한 표준을 만족한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 중간쇄 트리글리세라이드는 MIGLYOL^®812N 중간쇄 트리글리세라이드이다.

약학 조성물의 제조 방법

본 출원에서 제공된 약학 조성물은 당해 기술분야의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 기계적인 힘을 통해 소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 기계적인 힘은 교반, 분산, 진탕 또는 초음파 처리이다. 몇몇 실시양태에서, 기계적인 힘의 작용 시간은 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 1시간, 50분, 40분, 30분, 20분 또는 10분, 또는 상기 언급된 임의의 두 시점 사이의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 가열은 혼합 과정에서 동시에 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 가열 온도는 30-80℃, 35-80℃, 40-80℃, 40-70℃, 40-60℃, 45-55℃ 또는 55℃이다.

다른 실시양태에서, 상기 방법은 가열에 의해 약학적으로 허용 가능한 담체를 용융시킨 후 소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 혼합물을 여과하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 미용해된 소분자 PI4KIIIα 억제제는 여과에 의해 제거된다. 몇몇 실시양태에서, 여과에서 사용된 여과 장치는 소분자 PI4KIIIα 억제제를 실질적으로 흡착하지 않는데, 예를 들어 이는 혼합물 중의 소분자 PI4KIIIα 억제제의 약 1%, 2%, 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15% 또는 20% 미만을 흡착한다.

질병 치료 방법 및 의학적 용도

본 개시내용의 다른 관점은 개체에서 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 출원에서 제공된 약학 조성물을 이의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 약학 조성물은 치료 유효량의 소분자 PI4KIIIα 억제제를 포함한다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 개체의 질병 또는 증상을 완화 또는 제거할 수 있거나, 또는 질병 또는 증상의 발생을 예방적으로 억제 또는 회피할 수 있는 약제의 양을 의미한다. 치료 유효량은 특정한 정도로 개체의 하나 이상의 질병 또는 증상을 완화시킬 수 있는 약제의 양; 질병 또는 증상의 원인과 관련된 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 회복시킬 수 있는 양; 및/또는 질병 또는 증상의 발생 가능성을 감소시킬 수 있는 약제의 양일 수 있다.

본 출원에서 제공된 소분자 PI4KIIIα 억제제의 치료 유효량은 당해 기술분야에 널리 알려진 다수의 인자, 예를 들어 개체의 체중, 연령, 과거 병력, 현재 받고 있는 치료, 건강 상태, 약제 상호작용의 강도, 알레르기, 초민감성 및 부작용뿐만 아니라 투여 경로 및 질병 발생의 정도에 따라 달라진다. 따라서, 당해 기술분야의 통상의 기술자(예를 들어, 의사 또는 수의사)는 이들 조건 또는 요구조건에 따라 투여량을 감소 또는 증가시킬 수 있다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 인간 및 비인간 동물을 포함할 수 있다. 비인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 또한, "개체"는 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양, 닭, 토끼 또는 말), 또는 설치류(예를 들어, 래트 또는 마우스), 또는 영장류(예를 들어, 고릴라 또는 원숭이), 또는 가축(예를 들어, 개 또는 고양이)일 수 있다. "개체"는 수컷 또는 암컷일 수 있고, 상이한 연령일 수 있다. 인간 "개체"는 백인, 흑인, 아시아인, 아랍인, 또는 다른 종족, 또는 상이한 종족의 혼종일 수 있다. 인간 "대상체"는 노인, 성인, 십대, 아동 또는 영아일 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 개체는 돼지, 개, 원숭이, 고양이, 마우스, 또는 래트와 같은 동물, 또는 인간이다.

본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PI4KIIIα 관련 질병"은 PI4KIIIα 단백질 키나아제에 의해 매개된 비정상적인 세포 반응과 관련된 질병을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 제공된 PI4KIIIα 관련 질병은 알츠하이머병이다.

본 개시내용은 또한 개체에서 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 출원에서 제공된 약학 조성물의 용도 및 개체에서 PI4KIIIα 관련 질병의 치료에 사용하기 위한 본 출원에서 제공된 약학 조성물에 관한 것이다.

실시예

실시예 1: 상이한 식물성 오일 내에서 PAO의 안정성 및 용해도

1.1 식물성 오일 내에서 PAO의 용출 속도에 대한 조사

과포화 PAO 식물성 오일 용액은 각각 제형화되었고, 실온에서 정치되도록 하였고, 용출률을 측정하기 위해 상이한 시점에서 샘플링되었다.

방법: 50 mg의 PAO는 각각 평량되었고, 40 ml의 바이알 내에 위치되었고, 5 g의 대응하는 식물성 오일(대두유, 참깨유 및 티 오일)이 각각 첨가되었다. 혼합물은 자기 교반기 상에서 교반되었고, 0.5 h, 1 h, 2.5 h, 4 h 및 24 h에서 각각 샘플링되었다. 원심 여과(12,000 rpm) 후, 함량은 HPLC에 의해 측정되었다.

HPLC의 조건은 하기 표 2에 나타낸다:

달리 언급되지 않으면, 본 개시내용의 모든 실시예에서 HPLC 조건은 상기 언급된 것과 동일하다.

결과:

분석: 상기 실험 결과로부터, 3가지 식물성 오일에서, PAO는 1 h에서 용출 평형의 상태에 실질적으로 도달하는 것으로 확인될 수 있다. 그러나, 3가지 식물성 오일 모두에서 PAO의 농도는 24 h에서 특정한 정도로 감소되었다.

1.2 식물성 오일 내에서 PAO의 안정성에 대한 조사

PAO의 식물성 오일 용액은 각각 제형화되었고, 정치되도록 하였다. 샘플은 함량 및 유연 물질을 조사하기 위해 각각 0 h, 2 h, 4 h, 20 h, 48 h에서 채취되었다.

방법: 20 mg의 PAO는 각각 평량되었고, 20 ml의 바이알 내에 위치되었고, 10 g의 대응하는 식물성 오일(티 오일, 참깨유 및 대두유)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 자기 교반기 상에서 교반되었고, 0.22 μm 필터를 통해 여과되었다. 여과물은 수집되었고, 실온에서 정치되도록 하였고, 0 h, 2 h, 4 h, 20 h 또는 48 h에서 각각 이소프로판올로 희석되었다. 안정성은 HPLC 검출을 통해 조사되었다.

결과:

분석: PAO는 참깨유 내에서 매우 불안정하였고, 4 h 후 총 불순물은 9.95%로 증가되었고, 20 h에서 탁해졌다. 대두유 및 티 오일에서, 48 h 후 단일 불순물은 8.492% 및 4.469%로 증가되었다.

1.3 산화방지제의 첨가 후 식물성 오일 내에서 PAO의 안정성에 대한 조사

2가지의 상이한 산화방지제(2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀, 비타민 E)를 PAO를 포함하는 티 오일 및 대두유에 첨가한 후 및 비타민 E 단독과 PAO를 혼합한 후의 안정성이 각각 조사되었다.

방법: 성분들은 상기 제형에 따라 각각 평량되었고, 20 ml의 바이알 내에 위치되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 일정한 온도의 자기 교반기 상에서 교반되었고, 0.22 μm 필터를 통해 여과되었다. 여과물은 수집되었고, 실온에서 정치되도록 하였고, 0 h, 1.5 h, 18 h, 24 h 및 48 h에서 각각 이소프로판올로 희석되었다. 안정성은 HPLC 검출을 통해 조사되었다.

결과:

분석: 산화방지제를 첨가하지 않은 결과와 비교하여, PAO의 분해는 산화방지제가 첨가된 후에 개선되었다. BHT를 첨가하는 효과는 VE를 첨가한 경우의 효과보다 더 좋았으나, PAO 함량의 관점으로부터, 여전히 현저한 감소가 존재하였다.

실시예 2: 옥타노산/데카노산(MCM)의 모노-/디-글리세라이드 및 중간쇄 트리글리세라이드(MCT) 내에서 PAO의 용해도 및 안정성

2.1 옥타노산/데카노산의 모노-/디-글리세라이드 내에서 API의 안정성에 대한 조사

제형:

방법:

1. 원료 및 보조 재료는 각각 상기 제형에 따라 평량되었고, 20 ml의 바이알 내에 위치되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 자기적으로 교반되었다.

2. 교반 후, 혼합물은 25 mm의 직경을 갖는 0.22 μm 나일론 밀리포어 필터를 통해 여과되었다. 여과물은 함량 및 유연 물질에 대해 HPLC에 의해 검출되었다.

3. 샘플은 실온에서 위치되었고, 빛이 차단되었고, 2일째, 5일째 및 11일째에 샘플링되고, 검출되었다.

결과:

분석: 실험 결과는 표 12에 나타낸다. 초기 5일 내에 유연 물질은 검출되지 않았고, 잔류 함량은 실질적으로 변경되지 않았다. 11 d까지, 상기 함량은 여전히 현저히 변경되지 않았으나, 유연 물질 페닐아르손산은 0.25%로 증가되었다.

2.2 중간쇄 트리글리세라이드 내에서 PAO의 안정성에 대한 조사

중간쇄 트리글리세라이드(MCT) 내에서 PAO의 안정성이 조사되었다.

제형:

방법:

1. 원료 및 보조 재료는 각각 상기 제형에 따라 평량되었고, 20 ml의 바이알 내에 위치되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다.

3. 샘플은 실온에서 위치되었고, 빛이 차단되었고, 5일째 및 14일째에 샘플링되고, 검출되었다.

결과:

분석: 상기 실험 결과로부터, 샘플의 총 유연 물질은 0일째에 0.29%였고, 5 d에 0.40%로 증가되었고, 14일째에 0.52%로 증가되었다. 6.55분의 체류 시간에서 페닐아르손산 불순물(페닐아르손산)의 함량은 0일째에 0.083%였고, 14일 후에 0.33%로 증가되었다.

2.3 산화방지제 BHT의 첨가 없이 MCM 및 MCT 용액 중에서 PAO의 안정성 및 용출에 대한 교반 시간의 영향에 대한 조사

제형:

과정:

F13-180426

1. 원료 및 보조 재료는 각각 상기 제형에 따라 평량되었고, 10 ml의 바이알 내에 위치되었다.

2. 혼합물은 30분 동안 일정 온도의 자기 교반기에서 교반되었다. 대략 10 g이 채취되었고, 25 mm의 직경을 갖는 0.22 μm 나일론 밀리포어 필터 멤브레인을 통해 여과되었다.

3. 잔류 부분은 1 h, 2 h 및 4 h 동안 연속적으로 교반되었고, 이어서 샘플링되었다. 샘플은 25 mm의 직경을 갖는 0.22 μm 나일론 밀리포어 필터 멤브레인을 통해 여과되었다.

4. 여과물은 각각 HPLC에 의해 검출되었다.

F14-180426

2. 혼합물은 30분 동안 일정 온도의 자기 교반기에서 교반되었다.

3. 혼합물은 25 mm의 직경을 갖는 0.22 μm 나일론 밀리포어 필터 멤브레인을 통해 여과되었다. 여과물은 HPLC에 의해 검출되었다.

결과:

분석: 상기 실험 결과로부터, 교반 시간의 연장과 함께, MCT 내의 API의 함량은 실질적으로 안정한 경향을 보이고, 전체적인 근사 이론적인 함량은 즉 0.2% (w/w)인 것을 확인할 수 있다. 0 d에서의 검출 결과는 페닐아르손산 불순물이 생성되지 않았고, 활성 약학 성분 그 자체의 불순물만이 31분 근처에서 나타났다. 계속해서 실온에 방치함에 따라, 0.159%의 양의 페닐아르손산이 6 d로부터 나타나기 시작했다. 각각의 후속 시점에서 페닐아르손산의 함량은 6 d에서의 검출 결과 근처에서 변동되었다. API가 시간 기간 동안 오일 중에 위치된 후, 페닐아르손산 함량은 안정한 경향을 보이는 것을 확인할 수 있다.

분석: 용매로서 MCM을 채택한 F14의 경우, 안정성의 전체적인 경향은 F13의 안정성의 전체적인 경향과 일치하였다. 6 d로부터 나타나기 시작한 페닐아르손산은 상대적으로 안정한 상태로 존재하였고, 35 d에 최대량에 도달하였다.

2.4 F15 및 F16의 영향 인자(고온, 고습 및 광 노출)에 대한 조사

F15 및 F16는 각각 고온(50℃), 고습(92.5% RH) 및 광 노출(4,500 lx) 하에 방치되었다. 샘플은 함량 및 유연 물질을 검출하기 위해 각각 5 d, 10 d 및 30 d에 채취되었다.

방법:

F15-180515: 활성 약학 성분은 200 메쉬 스크린을 통해 통과되었다. 원료 및 보조 재료는 평량되었고, 바이알 내에 위치되었다. 혼합물은 30분 동안 자기적으로 교반되었고, 25 mm의 0.22 μm 밀리포어 필터를 통해 여과되었다. 용액은 3회 채취되었고, 50℃의 고온 및 92.5% RH의 고습 및 4,500 Lx의 광 노출의 조건 하에서 각각 방치되었다. 샘플은 영향 인자를 조사하기 위해 5 d, 10 d 및 30 d에 각각 채취되었다.

F16-180515: MCM이 액체로 용융될 때까지 MCM은 40℃에서 3-5분 동안 수조 내에서 가열되었고, 남아있는 단계는 영향 인자에 대한 조사를 수행하기 위한 F15의 단계와 동일하였다.

F15-180515의 영향 인자의 결과는 표 20-23에 나타낸다:

분석: 상기 결과로부터, 5 d 및 10 d에 저온 조건 하에서 F15의 함량은 0 d(샘플을 제형화한 날)의 함량보다 더 높았고, 불순물 페닐아르손산이 검출되었음을 확인할 수 있다. 33 d에서의 함량 결과는 0 d에서의 함량 결과에 필적하였고, 페닐아르손산은 검출되지 않았다.

고온 및 고습 조건 하에서 API 함량의 변동 경향은 저온에서의 변동 경향과 일치하였다. 페닐아르손산은 5 d부터 나타나기 시작했다. 고온 및 고습 조건 하에서, 페닐아르손산의 함량은 33 d에 각각 0.42% 및 0.58%에 도달하였다. 고습 조건 하에서, 30분의 체류 시간 후에 미지의 새로운 불순물이 나타났다. 고온 조건 하에서, 유사한 불순물이 10 d에 나타났고, 함량은 불안정하였다.

광 노출 조건 하에서, API는 급속히 분해되었다. 33 d에, API 함량은 24.72%로 감소되었고, 페닐아르손산 함량은 7.72%로 증가되었다. 또한, 미지의 새로운 불순물(22분의 체류 시간에서)이 5 d부터 나타나기 시작했고, 불순물은 급속히 증가하였고, 33 d에 17.98%로 증가되었다. 동시에, 다른 미지의 새로운 불순물(27.8분의 체류 시간에서)이 33 d에 나타나기 시작했다.

결론: F15가 33 d 동안 다양한 조건 하에서 위치된 후, F15의 함량은 저온, 고온 및 고습 조건 하에서 특정한 정도까지 변경되었다. 3가지 조건에 대한 경향은 동일하였는데, 이는 먼저 증가되었다가 이후에 감소되었다. 이러한 변화는 참조 물질의 부정확한 함량 프로파일에 기인할 수 있다.

유연 물질은 다양한 조건 하에서 상이한 정도까지 증가되었다. 샘플의 안정성은 광 노출 조건 하에서 불량하였다. 방치 시간의 연장에 따라, API 함량은 현저히 감소되었고, 총 불순물 함량은 현저히 증가되었다. 고온의 경우는 고습의 경우에 필적하였고, 불순물은 서서히 증가되었다. 고온 조건에 5 d 동안 위치시키는 경우, 단지 0.138%의 페닐아르손산이 나타났다.

F16에 대한 영향 인자의 결과는 표 24-27에 나타낸다:

분석: 유연 물질의 관점에서, 다양한 조건 하에서 단지 F16 내의 불순물은 페닐아르손산이었다. MCM 보조 재료 자체는 이러한 HPLC 방법 하에서 30분의 체류 시간 이후 한 세트의 용매 피크를 가졌고 이는 이 영역에서 API의 불순물의 피크와 중첩되었기 때문에, 이 부근의 API의 불순물은 표에서 반영되지 않았다. F16은 33 d 동안 저온, 고습 및 고온 조건 하에서 위치되었기 때문에, 페닐아르손산은 F15에서 보다 더 현저하게 증가되었고, 각각 0.53%, 0.79% 및 1.04%에 이르렀다. 광 노출 조건 하에서, F16에서 페닐아르손산의 함량은 F15에서의 페닐아르손산의 함량보다 훨씬 더 낮았고, 22.48분의 체류 시간에서 F15에서 주 분해 불순물은 F16에서 나타나지 않았다.

API 함량의 관점에서, 고온 및 고습 조건 하에서의 변화 경향은 동일하였다. 각각의 시점에서, API 함량은 저온 조건 하에서의 API 함량보다 더 높았고, 또한 0 d 검출 결과보다 더 높았다. 0 d에서, 제형화된 샘플은 검출 이전에 수 시간 동안 냉장고 내에 위치되기 때문에, 0 d에 검출된 API 함량은 저온에서의 API 함량과 일치하였다. MCM은 저온에서 고체이기 때문에, 실온 검출 중의 샘플링 이전에 액체로 용융시킬 필요가 있다. 따라서, 낮은 함량의 이유는 API가 MCM 용액 중의 API의 동결 및 해동 과정 중에 MCM 중에서 완전히 재용해되지 않았다는 것일 수 있고, 따라서 낮은 API 함량으로 귀착된다. 광 노출 조건 하에서, 0 d에 대한 API의 함량은 점진적으로 감소되었다.

결론: 일반적으로, F15는 광 노출 조건 하에서 F16보다 덜 안정하였으나, 다른 영향 인자 조건 하에서 F16보다 더 안정하였다.

2.5 글리세롤 모노리놀리에이트(메이신 CC)(40℃/75% RH 및 고온) 내에서 F15 및 F16(40℃/75% RH)에 대한 방치 안정성

F15 및 F16은 안정성을 조사하기 위해 40℃/75% RH에 방치되었다. 동시에, 글리세릴 모노리놀리에이트 용액 중의 PAO는 40℃/75% RH 및 실온에 방치되었고, 샘플은 안정성을 조사하기 위해 상이한 시점에서 채취되었다.

방법:

F15-180601: 활성 약학 성분은 80 메쉬 스크린을 통해 통과되었다. 원료 및 보조 재료는 평량되었고, 바이알 내에 위치되었다. 혼합물은 실온에서 0.5 h 동안 자기 교반기 상에서 교반되었고, 0.22 μm 나일론 밀리포어 필터를 통해 여과되었다. 약 7 g의 여과물은 평량되었고, 바이알 내에 위치되었고, 이어서 40℃/75% RH 안정성 챔버 내에 투입되었다. 샘플은 안정성을 조사하기 위해 상이한 시점에서 채취되었다. 여과물의 잔여 부분은 바이알 내에 위치되었고, 이어서 추후 사용을 위해 25℃/60℃ 안정성 챔버 내에 투입되었다.

F16-180601: MCM은 평량되었고, 바이알 내에 위치되었고, 이어서 40℃의 수조 내의 액체 내에서 용융되었고, 나머지 단계는 F15-180601의 단계와 동일하다.

F18-180601: 제형화 방법은 F15-180601의 제형화 방법과 동일하였다. 여과물은 두 부분으로 나누었고, 한 부분은 실험실 내에 위치되었고, 빛을 차단하였고, 나머지 부분은 40℃/75% RH 안정성 챔버 내에 위치되었다. 샘플은 안정성을 조사하기 위해 상이한 시점에서 채취되었다.

결과:

분석: F15의 경우, 0 d에 페닐아르손산은 검출되지 않았지만, 미지의 유연 물질이 32분의 체류 시간에 나타났다. 이후에 이 불순물은 외부 오염 불순물이었음이 확인되었다. 또한, 페닐아르손산 불순물은 13 d부터 나타나기 시작하여 0.28%에 이르렀고; 이는 31 d 이후 약간 감소되었다. PAO의 함량은 일반적으로 0 d에서의 함량보다 더 높았고, 5 d에 최대량에 도달하였고, 0 d에 대한 상대 함량은 108.36%였다.

F16의 경우, 함량은 실질적으로 안정한 경향을 보였다. F16 내에서 유연 물질의 변동 경향은 F15에서 나타낸 것과 일치하였다. 페닐아르손산 불순물은 13 d부터 나타나기 시작하여 0.46%에 이르렀고, 이는 또한 31 d에 약간 감소되었다. 동시에, 페닐아르손산 함량은 F15에서의 함량보다 더 높았다.

매트릭스로서 글리세릴 모노리놀리에이트를 갖는 F18의 경우, PAO는 그 내부에서 매우 불안정하였고, 4.56%의 페닐아르손산이 제형화한 날에 검출되었다. PAO는 5 d에 40℃/75% RH 안정성 챔버 및 실온 둘 다에서 완전히 분해되었다.

결론: 31 d 내에서 40℃/75% RH 조건 하에서 F15 및 F16의 종합적인 비교 안정성 결과를 기준으로, F15의 안정성은 F16의 안정성보다 약간 더 높았다. 또한, 실온에서의 이전의 안정성 결과와 비교하면, 가속 조건(40℃/75% RH) 하에서의 F15의 안정성은 실온에서의 안정성에 필적하였지만, 가속 조건(40℃/75% RH) 하에서의 F16의 방치 안정성은 실온에서의 방치 안정성보다 약간 더 낮았다.

2.6 PAO 샘플(25℃/60% RH 및 2-8℃)의 방치 안정성

PAO 샘플(MCT 용액 중의 PAO, 1.5 mg/ml의 농도를 가짐)은 각각 6개월 동안 25℃/60% RH(가속) 및 2-8℃(장기) 조건 하에서 저장되었다. 안정성의 HPLC 테스트 결과는 표 32 및 표 33에 나타낸다. HPLC 분석 방법 및 파라미터는 표 2의 것들과 실질적으로 동일하지만, 이동상 A는 0.05% TFA 수용액에서 0.05% H₃PO₄ 수용액으로 변경된다.

실시예 3: MCT 용액 내에서 PAO의 스크리닝 제형 조건

F15의 영향 인자에 대한 실험은 API가 고온(50℃) 조건 하에서 MCT 중에서 상대적으로 안정하였음을 나타냈다. 따라서, 이는 가열에 의한 PAO의 용출을 촉진시키는 것으로 생각된다.

방법: 일정 온도의 자기 교반기의 온도는 50℃로 미리 설정되었다. 온도가 50℃에 도달한 후, 원료 및 보조 재료는 평량되었고, 25 ml의 둥근 바닥 플라스크 내에 위치되었다. 혼합물은 암실에서 800 rpm의 설정된 속도에서 교반되었고, 현상은 상이한 시점에서 관찰되었다. 혼합물이 맑아진 후, 샘플은 채취되었고, 0.22 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 밀리포어 필터 멤브레인을 통해 여과되었다. 함량 및 유연 물질은 HPLC에 의해 검출되었다.

샘플의 상태:

결과:

분석: 결과는 표 36에 나타낸다. 샘플이 교반되어 맑아진 후(0.5 h-4 h), 함량은 이론적인 농도(0.2%)에 이르렀고, 페닐아르손산은 생성되지 않았다. 동시에, 28분의 체류 시간에서 불순물은 1 h 후에 새롭게 생성되었다. 이 불순물은 활성 약학 성분에서 기인한 것이었다. 따라서, 교반 및 0.5 h 동안의 가열은 최적 제형화 조건이었다.

실시예 4: PAO의 시험관 내 방출 시험

4가지의 제형이 조제되었고, 시험관 내 실험은 위 내에서 상기 제형들의 방출을 시뮬레이션하기 위해 수행되었다. PAO는 단백질과의 더 높은 친화성을 가졌기 때문에, 0.1 N HCl 용액은 인공적인 위액을 대신하여 일시적으로 사용되었다. 통일된 제형 농도는 2 mg/g이었다. 제형의 방출은 용출 기구를 통해 조사되었다.

4.1 0.1 N HCl 내에서 PAO의 용출 및 안정성에 대한 조사

20 mg의 PAO는 평량되었고, 용출 실험은 상기 용출 방법(동일한 샘플에 대해 1회 반복)을 따라 수행되었다. 샘플은 3 ml의 샘플링 부피로 상이한 시점에서 채취되었고, 샘플링 후 용액은 보충되지 않았다. 각각의 샘플에 대해 0.22 μm 여과가 수행되었다. HPLC 검출은 용출률 및 안정성을 조사하기 위해 여과물에 대해 수행되었다. 2 h에서 용출 용액은 안정성을 조사하기 위해 24 h 이내에 연속적으로 주입되었다.

결과는 도 1 및 표 38-41에 나타낸다:

분석: 상기 실험에서, PAO 분말이 용출의 말미에 용출 매질에 첨가되었을 때부터 용해되지 않은 PAO는 용출 매질의 표면 상에 부유된 상태로 잔류되었고, 매질 내에 현탁액은 확인되지 않았는데, 이는 불량한 습윤성을 나타내고; 용출 실험 후 상대적으로 더 적은 부유 물질이 존재하였다. 프로파일의 관점에서, API는 내내 용해된 상태로 존재하였고, 프로파일은 현저한 강하를 나타내지 않았다. 용출 과정에서, 다수의 불순물이 생성되었고, 불규칙한 변동이 불순물에 대해 발생하였다. 이는 산 중에서 API의 주 분해 불순물인 페닐아르손산의 낮은 용해도, 용출 시간 및 상태 등에 기인하는 것일 수 있다. 유연 물질은 2 h에서 용출 샘플의 24시간 연속 주입 후 실질적으로 안정한 경향을 보였다. 광 노출은 용출 과정에서 발생하였지만, 24 h 안정성은 주입 플레이트에서 측정되었는데, 이는 광 노출에 대한 안정성이었다. 따라서, API가 0.1 N 염산 중에서 안정하였다는 것이 결정될 수 있다. 그러나, 광으로부터의 엄격한 보호는 용출 과정에서 필요하였다.

4.2 MCT 용액 및 글리세릴 베헤네이트 고체 분산액 내에서 PAO의 모의 방출

샘플 제조 방법:

F1: F15-180929와 동일하다.

F2: 15 g의 글리세릴 베헤네이트는 글리세릴 베헤네이트가 액체로 용융될 때까지 85℃로 가열되었고, 이어서 30 mg의 PAO가 첨가되었고, 그 내에서 용해되었다. 생성된 생성물은 실온으로 냉각되었고, 30 메쉬 스크린을 통해 체질함으로써 과립화되었다. 따라서, 2 mg/g의 PAO를 함유하는 베헤네이트 고체 분산액이 제조되었다.

방출을 시뮬레이션하기 위한 실험 방법: 5 g의 MCT 용액 및 5 g의 글리세릴 베헤네이트 고체 분산액(2 mg/g)은 별도로 채취되었다(각각의 샘플에 대해 1회 반복). 방출 실험은 3 ml의 샘플링 부피로 상기 방법에 따라 수행되었고, 샘플링 후 용액은 보충되지 않았다. 샘플은 0.22 μm 밀리포어 필터 멤브레인을 통해 여과되었다. 여과물은 HPLC에 의해 방출에 대해 조사되었다. 용출 실험의 완료 후, 부유 MCT 오일 및 글리세릴 베헤네이트 고체 분산액 분말은 수집되었고, 희석되었고, 용해되었으며, 유연 물질을 조사하기 위해 HPLC에 의해 검출되었다.

결과는 도 2-3 및 표 42-45에 나타낸다:

분석: 결과는 상기 표에 나타낸다. 순수한 API와 비교하여, API는 MCT 용액(F1)으로부터 더 서서히 방출되었고, 2 h에서 용출 안정기에 도달하지 않았다. 이는 PAO가 시뮬레이션된 위액 내에서 지속 방식으로 MCT 제제로부터 방출되었음을 나타냈는데, 이는 위 점막에 대한 PAO의 국소 자극의 감소를 촉진시킬 수 있었다. PAO는 글리세릴 베헤네이트 고체 분산액(F2)으로부터 거의 방출되지 않았다. 상기 고체 분산액은 수불용성 글리세릴 베헤네이트로부터 제조되었고, 입자는 상대적으로 푹신하였다(fluffy). 따라서, 샘플 분말은 용출 실험 중에 거의 습윤되지 않았고, 용출 매질의 표면 상에 부유되었다. 따라서, PAO는 거의 방출되지 않았다. 몇몇 불순물은 용출 실험 후 샘플에 대해 새롭게 생성되었다. 이는 광 노출과 같은 사실 또는 용출 잔류물 내에 포함된 용출 매질에 의해 야기될 수 있다.

4.3 MC 현탁액 내에서 PAO 및 트윈 80과 함께 MC 현탁액 내에서 PAO의 시험관 내 시뮬레이션된 방출 실험

샘플 제조 방법: 10 mg의 PAO 및 5 g의 메틸셀룰로오스(MC) 수용액 (F3, 2% w/v의 농도로 MC와 함께) 또는 0.1% (w/v) 트윈 80을 함유하는 MC 수용액(F4, 또한 2% w/v의 농도로 MC와 함께)은 평량되었고, 30분 동안 기계적으로 교반되었다. 이어서, 모든 샘플은 용출 매질에 첨가되었다. 또한, 동일한 농도의 샘플은 각각 제조되었고, 0.22 μm 필터 멤브레인을 통해 여과되었다. 함량 및 유연 물질은 HPLC에 의해 검출되었고, 종합적인 분석은 상기 결과에 따라 수행되었다.

계산 방법: 누적 방출은 초기 현탁액 내에 용해된 PAO를 배제하는 초기 투입 PAO에 의해 계산되었다. 누적 방출 = [(샘플링 시점에서 API 농도 * 방출 매질의 부피) + 이전의 샘플링 시점에서 API 농도 * 이전의 샘플링 시점에서 샘플링 부피]/(투입량 - 현탁액 내의 용출 농도 * 현탁액의 질량).

결과는 도 4-5 및 표 46-49에 나타낸다:

분석: 2가지의 메틸셀룰로오스 현탁액의 경우, 방출은 실질적으로 1 h에서 안정기에 도달하였고, 누적 방출률은 MCT 용액의 방출률에 근접하였다. 그러나, 실질적인 실험 과정에서 관찰된 소수의 불용성 물질이 존재하였다. 표 49의 샘플 제형화 후 여과물 내의 유연 물질의 결과와 함께, 샘플은 2가지 매질에서 불량한 안정성을 가졌고, 매우 분해되었음을 추론할 수 있는데, 이는 시뮬레이션된 방출 실험에서 "슈도지속 방출(pseudosustained release)" 조건으로 귀착되었다.

실시예 5: 동물에서 PAO의 생체 내 카이네틱(kinetic) 연구

5.1 원숭이에서 PAO의 경구 MCT 제제의 생체 내 카이네틱 연구

두 그룹의 원숭이가 선택되었는데, 각각의 그룹에는 한 마리의 수컷 및 한 마리의 암컷이 포함되었다. PAO는 첫 번째 그룹(수컷 101 및 암컷 102)에 연속 2주 동안 0.3 mg/kg/일의 투여량으로 비히클로서 MCT를 채택함으로써 경구 투여되었다. 혈액은 혈액(전혈, 혈장이 아님) 중의 화합물의 농도를 검출하기 위해 최종일에 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 및 48시간에 수집되었다.

PAO는 0.3 mg/kg의 투여량으로 비히클로서 유사하게 MCT를 채택함으로써 단일 투여에 의해 두 번째 그룹(수컷 301 및 암컷 302)에 경구 투여되었다. 혈액은 전형 중에서 화합물의 농도를 유사하게 검출하기 위해 투여 후 PAO가 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 및 48시간에 수집되었다. 그 후, 투여는 PAO가 0.6 mg/kg의 투여량으로 비히클로서 MCT를 유사하게 채택함으로써 단일 투여에 의해 경구 투여되기 5일 전에 종료되었다.

주: ND: 결정되지 않음(부적절하게 규정된 종료 제거 단계로 인해 결정되지 않은 파라미터)

BQL: 정량화 하한치(LLOQ) 미만

조정된 rsq (최종 단계 농도 값의 선형 회귀 계수)가 0.9 미만인 경우, T_1/2는 정확히 추정되지 않을 수 있다.

% AUC_Extra > 20%인 경우, AUC_0-inf, Cl, MRT_0-inf 및 Vd_ss는 정확하게 추정되지 않을 수 있다.

% AUMC_Extra > 20%인 경우, MRT_0-inf 및 Vd_ss는 정확히 추정되지 않을 수 있다.

최종 단계 농도 값의 선형 회귀 계수가 0.9 미만인 경우, T_1/2는 정확히 추정되지 않을 수 있다.

분석: 원숭이에 대한 PAO의 MCT 제제의 단일 경구 투여 후, PAO는 혈액 내에 흡수될 수 있고, 혈중 농도는 4시간 이내에 최대량에 도달하였다. PAO는 혈액 내에서 긴 반감기를 가졌고, 약 26.7시간이었는데, 이는 더 높은 혈중 농도가 1일 1회 PAO의 경구 투여에 의해 유지될 수 있음을 나타냈다. 결론적으로, 이는 PAO의 MCT 제제가 PAO의 경구 전달을 위해 사용될 수 있음을 나타냈다. PAO의 MCT 제제가 원숭이에게 매일 0.3 mg/kg/일의 투여량으로 연속 2주 동안 투여된 후, 혈액 내에서 PAO의 평균 노출(AUC_0-last = 4130 ngh/mL)은 단일 경구 투여의 평균 노출(AUC_0-last = 1717 ngh/mL)의 약 2.4배 크기였는데, 이는 반복 투여가 약제 축적을 유발할 것임을 나타낸다. 투여는 2주 동안 또는 2주 이내에 약제의 연속적인 매일 경구 투여 후 1-2일 동안 정지되어야 한다는 것이 시사되었다.

5.2 원숭이에서 PAO의 경구 참깨유 제제 및 정맥 내 PAO의 생체 내 카이네틱 연구

MCT 내의 지방산은 주로 중간쇄 포화 지방산인 한편, 참깨유 내의 지방산은 주로 장쇄 불포화 지방산이다. 이들 둘 사이에는 현저한 차이가 존재한다. 또한, 장쇄 지방산은 주로 장 내의 림프관에 의해 흡수되는 한편, 중간쇄 지방산은 주로 장 점막 세포에 의해 흡수된다. 따라서, 본 발명자들은 원숭이에게 경구 투여된 PAO의 참깨유 제제의 카이네틱을 검출하였고, 이를 정맥 내 PAO의 카이네틱과 비교하였다.

두 그룹의 원숭이가 선택되었는데, 모두 수컷이었다. PAO는 0.118 mg/kg의 실제 투여량(공칭 투여량: 0.100 mg/kg)으로 비히클로서 1% DMSO를 채택함으로써 단일 투여에 의해 iv 주사를 통해 첫 번째 그룹(C1001 및 C1002)에 투여되었다. PAO는 0.168 mg/kg의 실제 투여량(공칭 투여량: 0.200 mg/kg)으로 비히클로서 참깨유를 채택함으로써 유사하게 단일 투여에 의해 경구 투여되었다. 각각의 그룹의 경우, 혈액은 혈액(전혈, 혈장이 아님) 중의 화합물의 농도를 검출하기 위해 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 및 48시간에 수집되었다.

결과는 표 53 및 도 6a-6c에 나타낸다:

BQL: 정량화 하한치(LLOQ) 미만

a: 생체이용률 (%)은 공칭 용량과 함께 AUC_0-inf (% AUC_Extra < 20%) 또는 AUC_0-last (% AUC_Extra > 20%)를 이용하여 계산되었다.

분석: 원숭이에 대한 PAO의 참깨유 제제의 단일 경구 투여 후(0.168 mg/kg의 투여량), PAO는 또한 혈액 중에 흡수될 수 있고, 혈중 농도는 유사하게 4시간 이내에 최대량에 도달하였다. 혈액 내에서 PAO의 반감기는 약 27.5시간이었다. 혈액 내에서 PAO의 평균 노출(AUC_0-last = 826 ngh/mL)은 0.3 mg/kg에서 PAO의 MCT 제제의 단일 경구 투여의 평균 노출(AU, C_0-last = 1717 ngh/mL)의 약 0.48배 크기였고, 0.6 mg/kg에서의 평균 노출(AUC_0-last = 3302 ngh/mL)의 약 0.25배 크기였다. 이는 PAO의 경구 참깨유 제제 및 MCT 제제가 생체 내 카이네틱 및 생체이용률에서 필적하였음을 나타냈다.

5.3 비글에서 PAO의 경구 MCT 제제의 생체 내 카이네틱 연구

두 그룹의 비글이 선택되었는데, 모두 수컷이었다. PAO는 0.101 mg/kg의 실제 투여량(공칭 투여량: 0.100 mg/kg)으로 비히클로서 1% DMSO 를 채택함으로써 iv 주사를 통해 첫 번째 그룹(D1001 및 D1002)에 단일 투여에 의해 투여되었다. PAO는 0.169 mg/kg의 실제 투여량(공칭 투여량: 0.200 mg/kg)으로 비히클로서 참깨유를 채택함으로써 유사하게 단일 투여에 의해 경구 투여되었다. 각각의 그룹의 경우, 혈액은 혈액(전혈, 혈장이 아님) 중의 화합물의 농도를 검출하기 위해 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 및 48시간에 수집되었다.

결과는 표 54 및 도 7a-7c에 나타낸다:

BQL: 정량화 하한치(LLOQ) 미만

분석: 비글에 대한 PAO의 참깨유 제제의 단일 경구 투여 후, 혈중 농도는 4시간 이내에 최대량에 도달하였고, 생체이용률은 유사하여 약 15%였다. 그러나, 비글의 혈액 중에서 PAO의 노출은 원숭이의 혈액 중에서의 노출의 약 1/4이었다. 이는 PAO의 지질 제제가 상이한 동물 종에서 유사한 생체이용률을 갖지만, 노출에서 상대적으로 큰 차이를 가짐을 나타냈다.

5.4 마우스에서 PAO의 경구 DMSO 제제 및 MCT 제제의 생체 내 카이네틱 연구

경구 DMSO 제제 및 경구 MCT 제제 사이의 차이를 비교하기 위해, 마우스에서 생체 내 카이네틱 연구가 수행되었다. 수컷 마우스는 두 개의 그룹으로 나누었고, 그룹당 3마리의 마우스였다. PAO는 0.0913 mg/kg의 실제 투여량(공칭 투여량: 0.100 mg/kg)으로 비히클로서 1% DMSO 수용액을 채택함으로써 하나의 그룹(M01, M02 및 M03)에 경구 투여되었다. PAO의 MCT 제제는 0.107 mg/kg의 실제 투여량(공칭 투여량: 0.100 mg/kg)으로 다른 그룹(N01, N02 및 N03)에 투여되었다. 혈액은 혈액(전혈, 혈장이 아님) 중의 화합물의 농도를 검출하기 위해 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 수집되었다.

결과는 표 55-56 및 도 8a-8b에 나타낸다:

BQL: 정량화 하한치(LLOQ) 미만

BQL: 정량화 하한치(LLOQ) 미만

상기 결과는 MCT에 의해 전달된 PAO의 생체이용률이 공용매 DMSO 수용액에 의해 전달된 PAO의 생체이용률보다 명백하게 더 컸다는 것을 나타냈다. 또한, 본 발명의 실시예 4.2 및 표 42는 PAO가 그의 MCT 제제로부터 시뮬레이션된 위액 내에서 지속 방식으로 방출되었다는 것을 나타냈다. 따라서, PAO의 지질 제제는 위 점막에 대한 PAO의 자극을 완화하기 위해 위액 내에서 PAO의 지속 방출을 실현할 수 있을뿐만 아니라 PAO의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.

5.5 래트에서 PAO의 생체 내 카이네틱 연구

투여 경로, 투여량 및 투여되는 개체의 성별에서 PAO 제제 사이의 차이를 비교하기 위해, 래트에서 생체 내 카이네틱 연구가 수행되었다. 래트는 4개의 그룹으로 나누었는데, 그룹당 6마리의 래트였다. 각각의 그룹은 3마리의 암컷 래트 및 3마리의 수컷 래트를 포함하였다. PAO는 첫 번째 그룹에 0.1 mg/kg의 공칭 투여량으로 정맥 내 투여되었다. PAO는 두 번째 그룹에 0.1 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여되었다. PAO는 세 번째 그룹에 0.3 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여되었다. PAO는 네 번째 그룹에 0.9 mg/kg의 공칭 투여량으로 경구 투여되었다. 투여 후 36시간 이내의 혈액(전혈, 혈장이 아님) 중의 화합물의 농도가 검출되었다.

결과는 표 57에 나타낸다:

a: 생체이용률 (%)은 평균 AUC_0-inf 및 공칭 용량을 이용하여 계산되었다.

"--"은 해당 사항 없음을 의미한다.

5.6 래트에서 PAO의 생체 내 카이네틱 연구

PAO의 경구 MCT 제제에 대한 에탄올의 영향을 연구하기 위해, 래트에서 생체 내 카이네틱 연구가 수행되었다. 래트는 두 그룹으로 나누었는데, 그룹당 2마리의 래트이고, 각각의 그룹에서 한 마리는 수컷이고 다른 한 마리는 암컷이었다. PAO의 MCT 제제(MCT 용액 중의 PAO, 1.5 mg/g의 농도를 가짐)는 0.1 mpk의 투여량으로 에탄올을 함유하지 않는 비히클을 이용함으로써 하나의 그룹(R01 및 R02)에 경구 투여되었다. PAO의 MCT 제제(1.05% (v/v)의 에탄올을 함유함)는 0.2 mpk의 투여량으로 다른 그룹(R01 및 R02)에 경구 투여되었다. 혈액은 혈액 중에서 화합물의 농도를 검출하기 위해 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 수집되었다.

결과는 표 60에 나타낸다:

PAO의 MCT 제제에 에탄올을 첨가하는 것은 혈액 중에서 경구 PAO의 노출을 증가시킬 수 있거나, 또는 경구 PAO의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 것을 확인할 수 있다. 에탄올의 농도는 1.05% (v/v)였고, 생체이용률은 2-3배 증가될 수 있다.

실시예 6: 동물에서 상이한 PAO 제제의 독성 연구

동물에서 PAO의 MCT 제제 및 PAO의 0.1% DMSO 수용액의 독성을 비교하기 위해, 20마리의 수컷 ICR 마우스 및 20마리의 암컷 ICR 마우스가 선택되었고, 이들 모두는 10주령이었다. 수컷 및 암컷 마우스는 PAO의 MCT 제제 및 PAO의 0.1% DMSO 수용액(v/v)이 46일 동안 각각 1.5 또는 0.75 mg/kg/일로 위 내 투여되는 4개의 그룹으로 균등하게 분할되었다(마우스의 그룹화 및 투여를 위한 조건은 표 62에 나타낸다). 마우스는 매일 체중이 측정되었고, 죽은 마우스는 기록되었다.

46일 동안 연속 투여 후, 모든 암컷 마우스는 생존하였다. PAO의 MCT 제제 및 0.1% DMSO 수용액이 0.75 mg/kg/일로 경구 투여된 두 그룹의 암컷 마우스의 평균 체량은 서서히 증가되었고, 투여가 완료되었을 때 두 그룹 사이의 차이는 없었다(30.6 g 및 30.2 g). PAO의 MCT 제제가 1.5 mg/kg/일로 경구 투여된 암컷 마우스의 평균 체중은 32.9 g으로 증가되었다. 그러나, PAO의 0.1% DMSO 수용액이 경구 투여된 마우스의 평균 체중은 두 번째 주 이후에 현저하게 감소되었고, 최종적으로 24.4 g으로 감소되었다(도 9). 수컷 마우스의 경우, PAO의 MCT 제제가 0.75 mg/kg/일로 경구 투여된 모든 마우스는 생존하였고, 각각의 마우스의 체중은 서서히 증가되었다. 그러나, 다른 세 개의 그룹에서 체중 변화에 대한 명백한 규칙성은 존재하지 않았다. 구체적인 결과는 다음과 같다: PAO의 MCT 제제가 1.5 mg/kg/일로 경구 투여된 5마리의 마우스 중 한 마리는 투여의 두 번째 주에 사망하였고; PAO의 0.1% DMSO 수용액이 0.75 mg/kg/일로 경구 투여된 5마리의 마우스 중 한 마리는 투여의 두 번째 주에 사망하였고; PAO의 0.1% DMSO 수용액이 1.5 mg/kg/일로 경구 투여된 5마리의 마우스 중 두 마리는 각각 투여의 두 번째 주 및 여섯 번째 주에 사망하였다.

이들 결과는 MCT 제제에 의해 전달된 PAO의 생체이용률이 공용매 DMSO의 수용액에 의해 전달된 PAO의 생체이용률보다 명백하게 더 높았음을 나타냄에도 불구하고 PAO의 MCT 제제의 생체 내 독성이 현저히 더 낮음을 나타냈다.

Claims

소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체는 지질을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 PAO 및 PAO의 유도체인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 하기 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는 것인 약학 조성물:

상기 식에서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -As(O), -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂, -NH-C(O)-R₂, -NH-S(O)₂-R₃, -C(O)OR₄ 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고, n은 0-5의 정수이고, R₂ 및 R₃는 각각 독립적으로 H, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂, -C(O)OR₄, C_3-6 사이클로알킬, 6-12원 아릴 또는 3-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들은 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, 아릴, C_1-6 알킬, C_2-6 알키닐, C_2-6 알케닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C_3-6 사이클로알킬 또는 Bn-O-에 의해 임의로 치환되고, R₄는 C_1-6 알킬이다.
제3항에 있어서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, -As(O), -NH-(C_1-6 알킬), N,N-(C_1-6 알킬)₂ 또는 -C(O)OR₄로부터 선택되고, n은 0-2의 정수이고, R₄는 C_1-6 알킬인 약학 조성물.
제3항에 있어서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록실, 아미노, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 또는 -As(O)로부터 선택되고, n은 0-2의 정수인 약학 조성물.
제3항에 있어서, R₁은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아미노 또는 C_1-6 알콕시로부터 선택되고, n은 1인 약학 조성물.
제6항에 있어서, R₁은 -As(O) 기의 오르토 위치 또는 파라 위치에 위치되는 것인 약학 조성물.
제3항에 있어서, R₁은 H인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 약학 조성물 내에 0.01-20 mg/g, 0.05-20 mg/g, 0.1-20 mg/g, 0.2-20 mg/g, 0.5-20 mg/g, 0.8-20 mg/g, 1-20 mg/g, 1-18 mg/g, 1-16 mg/g, 1-14 mg/g, 1-12 mg/g, 1-10 mg/g, 2-10 mg/g, 2-8 mg/g, 2-6 mg/g, 3-6 mg/g, 0.2-15 mg/g, 0.2-12 mg/g, 0.2-10 mg/g, 0.2-8 mg/g, 0.2-6 mg/g, 0.2-4 mg/g, 0.2-2 mg/g, 0.2-1 mg/g 또는 0.2-0.8 mg/g의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 적어도 약 50% (w/w), 적어도 약 60% (w/w), 적어도 약 70% (w/w), 적어도 약 80% (w/w), 적어도 약 85% (w/w), 적어도 약 90% (w/w), 적어도 약 95% (w/w), 적어도 약 97% (w/w), 적어도 약 98% (w/w), 적어도 약 99% (w/w) 또는 100% (w/w)의 지질을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지질은 -20-80℃, -20-10℃ 또는 -20-0℃의 융점을 갖는 지질을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 지질은 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1 또는 0의 불포화도를 갖는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 지질은 4-24개, 4-22개, 4-20개, 6-20개, 6-16개, 6-14개, 6-13개, 6-12개, 8-13개, 8-12개 또는 8-10개의 탄소 원자 범위 내의 길이의 지방산 탄소 사슬을 갖는 지질을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 지질은 8개 및 10개의 길이의 지방산 사슬을 갖는 지질을 포함하고, 임의로 12-22개의 길이의 지방산 탄소 사슬을 갖는 지질을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 내의 지방산 사슬은 장쇄 지방산, 중간쇄 지방산 또는 단쇄 지방산인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 지질은 식물성 오일인 약학 조성물.
제16항에 있어서, 식물성 오일은 올리브유, 티 오일, 유채씨유, 피넛 오일(peanut oil), 대두유, 옥수수유, 홍화유, 땅콩유(groundnut oil), 해바라기씨유, 카놀라유, 월넛유, 아몬드유, 아보카도유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 미강유, 참깨유, 정제 팜유 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 지질은 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알코올, 리포이드, 파라핀 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 리포이드는 인지질, 수크로오스 에스테르, 스테로이드, 지용성 비타민 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 지방산 에스테르는 글리세라이드, 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 지방산 에스테르는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 또는 이들의 혼합물인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 지방산 에스테르는 옥타노산 및/또는 데카노산의 글리세라이드를 포함하는 것인 약학 조성물.
제18항에 있어서, 지방산 에스테르는 중간쇄 트리글리세라이드를 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 산화방지제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제24항에 있어서, 산화방지제는 약학 조성물의 중량을 기준으로 0.001%-5% (wt), 0.005%-5% (wt), 0.01%-5% (wt), 0.05%-5% (wt), 0.1%-5% (wt), 0.1%-3% (wt), 0.1%-2% (wt), 0.1%-1% (wt), 0.1%-0.8% (wt), 0.1%-0.5% (wt), 0.1%-0.3% (wt), 0.3%-2% (wt), 0.5%-2% (wt), 0.8%-2% (wt) 또는 1%-2% (wt)의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제24항에 있어서, 산화방지제는 설파이트, 바이설파이트, 파이로설파이트, 디티오카르바메이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 하이드로쿠마린, 비타민 E, 에탄올아민, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 노르디하이드로구아이아레트산 또는 글루타티온인 약학 조성물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 점도 조절제, pH 조절제 또는 향미제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 에탄올을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제28항에 있어서, 에탄올은 10%-0.1% (v/v)의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제28항에 있어서, 에탄올은 8%-0.1% (v/v), 7%-0.1% (v/v), 6%-0.1% (v/v), 5%-0.1% (v/v), 4%-0.1% (v/v), 3%-0.1% (v/v), 2%-0.1% (v/v), 1.5%-0.1% (v/v), 1.2%-0.1% (v/v), 8%-0.3%(v/v), 8%-0.5%(v/v), 8%-0.7%(v/v), 8%-0.9% (v/v), 8%-1% (v/v), 6%-0.3% (v/v), 5%-0.5% (v/v), 4%-0.8% (v/v), 3%-0.9% (v/v) 또는 2%-1% (v/v)의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 피하, 근육 내 또는 정맥 내 투여에 사용되는 약학 조성물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 현탁액, 에멀션, 용액, 반고체 제제, 패치 또는 마이크로니들인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 소분자 PI4KIIIα 억제제는 페닐아르신 옥사이드이고, 페닐아르신 옥사이드는 약학 조성물 내에 0.25-20 mg/g의 양으로 존재하고, 약학적으로 허용 가능한 담체는 중간쇄 트리글리세라이드로 구성되거나, 중간쇄 트리글리세라이드 및 장쇄 트리글리세라이드로 구성되거나, 또는 중간쇄 트리글리세라이드 및 에탄올로 구성되는 것인 약학 조성물.
소분자 PI4KIIIα 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
제34항에 있어서, 소분자 PI4KIIIα 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체를 기계적인 힘을 통해 혼합하는 단계를 포함하는 제조 방법.
제35항에 있어서, 기계적인 힘은 교반, 분산, 진탕 또는 초음파 처리인 제조 방법.
제34항에 있어서, 가열에 의해 약학적으로 허용 가능한 담체를 용융시킨 후 소분자 PI4KIIIα 억제제와 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제조 방법.
제37항에 있어서, 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
개체에서 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 방법으로서, PI4KIIIα 관련 질병의 치료가 필요한 개체에게 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제39항에 있어서, PI4KIIIα 관련 질병은 알츠하이머병인 방법.
제39항에 있어서, 개체는 돼지, 개, 원숭이, 고양이, 마우스, 또는 래트와 같은 동물, 또는 인간인 방법.
개체에서 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에서 PI4KIIIα 관련 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물.