CN118056832A - 具有btk抑制作用的吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制作用的吡唑并嘧啶衍生物。本发明的吡唑并嘧啶衍生物为氘代化合物以及药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明还涉及含有药物学上可接受的载体和本发明的吡唑并嘧啶衍生物以及药学上可接受的晶型、盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明公开的具有BTK抑制作用的吡唑并嘧啶衍生物单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症以及炎性疾病或病症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及具有BTK抑制作用的吡唑并嘧啶衍生物。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种介导细胞信号转导的酶,存在于B细胞等浆细胞中。B细胞通过B细胞受体(BCR)活化，而BTK在BCR介导的信号通路中具有重要的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路，促进了细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起到重要的作用。异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内BTK的突变导致X连锁无Y球蛋白血症(XLA)(Conley等人，Annu.Rev.Immunol.27:199-227,2009)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。BTK的异常活化在B细胞淋巴瘤的发病机制中起着重要的作用，这意味着在B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤的治疗中抑制BTK是有很有用的(Davis等人，Nature 463:88-92,2010,Mohamed等人，Immunol.Rev.228:58-73，2009；Rokosz等人，Expert.Opin.Ther.Targets12:883-903，2008；Uckun等人，Anti-cancer Agents Med.Chem.7:624-632,2007；Lou等人，J.Med.Chem.55(10):4539-4550，2012)。
伊布替尼(依鲁替尼，Ibrutinib)是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤等疾病。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)加速批准了Pharmacyclics公司和美国强生的Imbruvica(依布替尼)上市。依布替尼通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
伊布替尼的代谢途径复杂，Ellen Scheers等人研究了伊布替尼在健康男性志愿者体内的代谢情况，共鉴定了40个代谢物，各种代谢物的相对比例并不是十分清楚(EllenScheers等人Drug Metab Dispos 43:289-297)。且伊布替尼的吸收、分布、代谢和/或***对药效和/或毒性的影响仍不是十分清楚。
目前一些药物的不太好的药物代谢和动力学性能，如：吸收、分布、代谢和/或***，妨碍了它们更广泛的使用或限制了它们在特定适应症中的应用。例如，由于药物在体内的消除半衰期短，快速清除，常采用的解决办法是频繁地给药或给予高剂量的药物以获得足够高的药物血浆水平。然而，这引入了大量潜在的治疗问题，如患者对于服药间隔的顺应性，以及较高的剂量给药，副作用会更加严重，并且增加了治疗成本。
人们尝试通过氘修饰(改性)减缓药物的代谢，或通过用氘原子取代一个或多个氢原子以减少不期望的代谢物的形成等，从而改善药物的药物代谢和动力学性能。但是，由于生物***的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。对于一些化合物，氘代减慢了其在体内的代谢清除、半衰期增长；对于其它化合物，氘代没有引起代谢改变；对于另一些其它化合物，氘代加快了代谢清除，半衰期缩短(Blake,MI et al,J Pharm Sci,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv DrugRes 1985,14:1-40；Kushner,DJ et al,Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88；Fisher,MB et al,Curr Opin Drug Discov De ve l,2006,9:101-09)。
甚至当将氘原子并入已知代谢位点时，氘修饰(氘改性)对药物的代谢的影响也不是可预测的。只有通过实际制备和测试氘代的药物，才能确定代谢的速率将是否和怎样不同于非氘代的对应的化学实体。许多药物具有可能代谢的多个部位。需要氘取代的位置(部位)和发现影响代谢所必需的氘化程度，如果有，对于每种药物将是不同的(Fukuto etal.J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。
如前所述，氘修饰(氘改性)对药物的代谢的影响是不可预测的。伊布替尼及其体内代谢产物具有肝毒性风险的缺陷，引起临床担忧。肝毒性不仅与化学结构有关，且与临床给药剂量也密切相关。
因此，针对现有技术的不足，我们设计新化合物，提高新化合物在体内的暴露量，减小用药剂量和/或频率，减小肝毒性；和/或通过结构修饰，降低其原形或代谢物的肝毒性，或减少毒性代谢物的生成，从而达到减毒增效的目的。
本发明通过实际制备和测试各种氘代的伊布替尼，确定不同于伊布替尼的化学实体，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量和/或降低毒副作用的氘代药物。
发明内容
本发明的目的是提供具有BTK抑制作用的吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自氢(H)或氘(D)，条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18中至少一个是氘。
本发明的吡唑并嘧啶衍生物为氘代化合物以及其药学上可接受的晶型、盐、水合物或溶剂合物，本发明的化合物结构如下，选自化合物DI101、化合物DI102、化合物DI103、化合物DI104、化合物DI105、化合物DI106和化合物DI107。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1或2所示的任一化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本发明的再一方面，根据权利要求1或2所示的任一化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求3所述的药物组合物,其为与BTK相关的疾病的预防和/或治疗剂。
在本发明的再一方面，根据权利要求1或2所示的任一化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求3所述的药物组合物,预防和/或治疗的与BTK相关的疾病为***反应性病症、自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病或癌症。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、Reiter氏综合症、多软骨炎、急性滑膜炎、脊椎炎、有肾病综合症的肾小球肾炎、没有肾病综合症的肾小球肾炎、自身免疫性血液***病症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性白血球减少症、自身免疫性胃炎、自身免疫性炎性肠病、溃病性结肠炎、Crohn氏病、宿主抗移植物病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、硬皮病、I型糖尿病、II型糖尿病、急性活动性肝炎、慢性活动性肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、***性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿痒、皮肤晒伤、血管炎、Behcet氏病、慢性肾功能不全、Stevens-Johnson综合症、炎性痛、特发性脂肪泻、恶病质、结节病、Guillain-Barré综合症、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质性纤维化、哮喘、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、砂肺、慢性炎性肺病、慢性阻塞性肺病、增生性疾病、由慢性活动型B细胞受体信号传导引起的B细胞淋巴瘤和与多发性骨髓瘤相关的骨病。
在本发明的再一方面，与BTK相关的疾病是B细胞增殖性疾病，选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。
具体实施方式
本发明人研究发现，本发明的吡唑并嘧啶衍生物及其药学上可接受的晶型、盐、水合物或溶剂合物与伊布替尼、化合物DI901和/或化合物DI902相比，具有更好的药物动力学和/或安全性，更适用制备治疗与BTK相关的疾病。在此基础上完成了本发明。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明化合物具有良好的BTK抑制作用，能有效用作与BTK相关的疾病。
(2)本发明化合物具有良好的抑制B细胞活化作用，是一种有效用作B细胞活化抑制剂。
(3)本发明氘代的吡唑并嘧啶衍生物肝毒性小，药代动力学性质良好、降低使用剂量和/或降低毒副作用，成药性更好。
制备方法
下面更具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明使用的未氘代的吡唑并嘧啶衍生物及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的吡唑并嘧啶衍生物可以用相应的氘代起始化合物为原料，用相同的路线合成。
以化合物DI104为例，一种优选的制备流程如下：
其具体合成方法在实施例1中说明。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：化合物DI104的合成
合成路线
第一步：合成化合物DI602
将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物DI601)(91mg)和N-碘琥珀酰亚胺(345mg)混合在CH2Cl2(4ml)中，于45℃加热16小时，然后冷却至室温。反应混合物用硅胶柱纯化，洗脱剂为己烷和乙酸乙酯(1:1)，得化合物DI602。
第二步：合成化合物DI704
在20ml微波小瓶中放入悬于二噁烷(8.00ml)和水(0.80ml)中的化合物DI602(441.1mg)、化合物DI304(542.6mg)、醋酸钯(19.1mg)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基二苯(69.4mg)、碳酸钾(701.5mg)。反应混合物在160℃下经受微波15分钟。让反应混合物冷却至室温。向混合物加入硫酸钠，然后使混合物经硅胶柱塞过滤，并减压浓缩滤液，残留物用柱色谱法纯化，得化合物DI704。
第三步：合成化合物DI706
将化合物DI704(102.3mg)、聚合物支载三苯基膦(332.6mg)加入到四氢呋喃(5ml)中，再依次加入3s-羟基-1-哌啶甲酸叔丁酯(化合物DI605)(202.7mg)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤并浓缩，然后用硅胶柱纯化，得化合物DI706。
第四步：合成化合物DI104
将化合物DI706(483.3mg)加入到4摩尔/升盐酸的二噁烷溶液(10ml)中，室温搅拌1小时，然后浓缩至干，残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺(0.45mL)，然后加入三氘代丙烯酰氯(化合物DI608)(0.1mL)，室温搅拌2小时。反应混合物用5％柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶柱纯化，得化合物DI104。化合物DI104的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.4(2H),7.0-7.3(4H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例2：化合物DI602的合成
第五步：合成化合物DI602
在0℃下，向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物DI601)(500.0mg)在DMF(10mL)的溶液中加入碘(2.13g)和氢氧化钾(943mg)。回热至室温，搅拌l小时。然后加入饱和硫代硫酸钠溶液(l0mL)，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并的有机层用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得化合物DI602。
实施例3：化合物DI102的合成
按“实施例1：化合物DI104的合成”进行，只在第二步中，用化合物DI302代替化合物DI304，即得化合物DI102。化合物DI102的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.4(2H),7.0-7.3(2H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例4：化合物DI103的合成
按“实施例1：化合物DI104的合成”进行，只在第二步中，用化合物DI303代替化合物DI304，即得化合物DI103。化合物DI103的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.0-7.3(4H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例5：化合物DI101的合成
按“实施例1：化合物DI104的合成”进行，只在第二步中，用化合物DI603代替化合物DI304，即得化合物DI101。化合物DI101的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.0-7.3(2H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例6：化合物DI608的合成
第六步：合成化合物DI608
向四氘代丙烯酸(化合物DI305)(0.15ml)中加入DMF(0.003ml)，然后加入草酰氯(0.18ml)。反应混合物搅拌约40分钟，得三氘代丙烯酰氯(化合物DI608)
实施例7：化合物DI603的合成
第七步:合成化合物DI203
取化合物DI201(7.8g),溶于无水四氢呋喃(80ml)中，搅拌，分批次缓慢加入氢化钠(8.0g)，再分批次加入1-溴-4-碘苯(化合物DI202)(25.8g)，室温反应15hr，将反应物过滤，滤液旋干，加入二氯甲烷溶解。过硅胶柱，用石油醚：乙酸乙酯(1:5)洗脱，得化合物DI203。
第八步:合成化合物DI603
将化合物DI203(6.2g)溶解于干燥的THF(120ml)，N2保护下在-78℃反应30min,缓慢滴加正丁基锂(2.3g),滴加结束后保持-78℃反应3h,再缓慢滴加硼酸三异丙酯(5.1g),滴加结束后保持在-78℃反应2h,缓慢升至室温，反应15hr左右，TLC监测反应结束后，用水缓慢淬灭反应液，萃取浓缩，得化合物DI603。
实施例8：化合物DI302的合成
按“实施例7：化合物DI603的合成”进行，只在第七步中，将化合物DI201改为化合物DI402，得化合物DI302。
实施例9：化合物DI303的合成
按“实施例7：化合物DI603的合成”进行，只在第七步中，将化合物DI201改为化合物DI403，得化合物DI303。
实施例10：化合物DI304的合成
按“实施例7：化合物DI603的合成”进行，只在第七步中，将化合物DI201改为化合物DI404，得化合物DI304。
实施例11：化合物DI105的合成
按“实施例3：化合物DI102的合成”进行，只在第四步中，用丙烯酰氯(化合物DI609)代替三氘代丙烯酰氯(化合物DI608)，即得化合物DI105。化合物DI105的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.4(2H),7.0-7.3(2H),6.7-6.9(1H),6.1(1H),5.7(1H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例12：化合物DI106的合成
按“实施例4：化合物DI103的合成”进行，只在第四步中，用丙烯酰氯(化合物DI609)代替三氘代丙烯酰氯(化合物DI608)，即得化合物DI106。化合物DI106的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.0-7.3(4H),6.7-6.9(1H),6.1(1H),5.7(1H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例13：化合物DI107的合成
按“实施例1：化合物DI104的合成”进行，只在第四步中，用丙烯酰氯(化合物DI609)代替三氘代丙烯酰氯(化合物DI608)，即得化合物DI107。化合物DI107的核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3(1H),7.7(2H),7.4(2H),7.0-7.3(4H),6.7-6.9(1H),6.1(1H),5.7(1H),4.7(1H),4.5(0.5H),4.2(1H),4.1(0.5H),3.7(0.5H),3.2(1H),3.0(0.5H),2.3(1H),2.1(1H),1.9(1H),1.6(1H)。
实施例14：大鼠药代动力学的对比研究
48只雄性Sprague-Dawley大鼠，6-9周龄，体重约220g，分成8组(伊布替尼组、化合物DI101组、化合物DI102组、化合物DI103组、化合物DI104组、化合物DI105组、化合物DI106组和化合物DI107组)，每组6只。按照分组分别单次灌胃给予12mg/kg剂量的伊布替尼、化合物DI101、化合物DI102、化合物DI103、化合物DI104、化合物DI105、化合物DI106和化合物DI107。
大鼠给药前12小时开始禁食。用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制给药溶液。眼眶静脉丛采血，采血时间点为给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时。血样分离出血浆后，将血浆保存在-80℃冰箱中备用。建立LC-MS/MS分析方法对血浆样品进行测定。
由试验结果可知，与伊布替尼相比，化合物DI101、化合物DI102、化合物DI103、化合物DI104、化合物DI105、化合物DI106和化合物DI107的消除半衰期T1/2和/或曲线下面积AUC和/或最大血药浓度Cmax增加40％以上。
由本结果可知，与伊布替尼相比，本发明化合物DI101、化合物DI102、化合物DI103、化合物DI104、化合物DI105、化合物DI106和/或化合物DI107在大鼠体内具有更好的药代动力学性质，预示具有更好的药效学和治疗效果。
实施例15：BTK的抑制活性测定
使用ADP-GloTM试剂盒测定本发明的化合物对BTK的活性影响。实验方法如下：
ADP是激酶反应的产物，通常可以通过检测ADP的生成量来检测激酶活性。Promega公司开发的ADP-GloTM试剂盒即是通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定BTK的体外活性。在激酶检测实验中，激酶消耗ATP将底物磷酸化，同时产生ADP。然后加入ADP-Glo试剂终止激酶反应并且将剩余的ATP完全消耗。再加入激酶检测试剂，将产生的ADP转化为新的ATP，检测试剂中的萤光素酶在ATP和O2参与下能够催化荧光素，产生光信号，从而将化学信号转为光信号，且光信号的强度与激酶反应中ADP产生的量呈正相关，从而能够定量检测激酶BTK的活性。
所有检测实验均在23℃恒室温进行，使用Corning 3674白色384孔检测板，激酶BTK(Invitrogen公司)，激酶底物为多肽(4:l Glu,Tyr)(Signal Chem)和ATP(Sigma),使用酶标仪EnVision(Perkin Elmer)读取光信号。检测缓冲液包括40mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2(Sigma)、2mM MnCl2(Sigma)、0.05mM DTT(Sigma)和0.01％BSA(Sigma)；将激酶BTK使用检测缓冲液配制为1.3ng/μL浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括0.25mg/mL多肽底物和60μM ATP。
将待测化合物(本发明化合物、伊布替尼、化合物DI901或化合物DI902)用DMSO稀释成0.167mM的溶液，然后用DMSO进行三倍梯度稀释至最低浓度为0.0085μM，用Echo555向384孔板中先添加50nL系列浓度的化合物溶液和2.5μL激酶反应溶液,混合均匀后室温避光孵育30分钟；随后加入2.5μL底物反应溶液,反应总体积为5.05μL,将反应混合物在室温避光反应60分钟；随后加入5μL ADP-GloTM试剂终止反应，混合均匀后室温放置40分钟；最后加入10μL激酶检测试剂，室温避光放置30分钟，然后在Envision上读取数值。
抑制百分率按以下公式计算：
抑制％＝[1-(RLU化合物-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)]×100
其中RLU化合物为待测化合物的给定浓度下的读数，RLUmin为不加入激酶BTK的情况下的读数，RLUmax为不加入待测化合物的情况下的读数。通过使用Excel中XLfit程序计算化合物的IC50值。
表1：本发明化合物的IC50值见下表：
| 化合物 | IC50(nM) | 化合物 | IC50(nM) |
| DI101 | 0.79 | DI104 | 0.63 |
| DI105 | 0.18 | DI106 | 0.71 |
| DI107 | 0.34 | DI901 | 1.76 |
| DI902 | 0.89 | 伊布替尼 | 0.93 |
由本结果可知，本发明化合物对BTK具有明显的抑制效应。
实施例16：小鼠肝毒性对比研究
(1)实验动物
选择成年雄性ICR小鼠48只，体重(25±2g)，所有小鼠允许自由进食水和维持饲料，25±2℃的温度，50±10％的相对湿度下昼夜交替循环。
(2)动物分组与给药
48只雄性ICR小鼠分为六组，每组8只，分别为正常对照组、模型组、模型+实施例化合物组、模型+伊布替尼组、模型+化合物DI901组和模型+化合物DI902组。模型+实施例化合物组按剂量(50mg/kg)每天灌胃给药一次实施例化合物；模型+伊布替尼组按剂量(50mg/kg)每天灌胃给药一次伊布替尼；模型+化合物DI901组按剂量(50mg/kg)每天灌胃给药一次化合物DI901；模型+化合物DI902组按剂量(50mg/kg)每天灌胃给药一次化合物DI902，分别持续8-16周，正常对照组和模型组分别灌胃等体积纯净水。末次给药后开始断粮，1h后对模型组、模型+实施例化合物组、模型+伊布替尼组小鼠、模型+化合物DI901组和模型+化合物DI902组分别一次性腹腔注射250mg/kg的对乙酰氨基酚(APAP)生理盐水溶液，造模24h后依次对各组小鼠进行眼球取血，3000r/min离心10min分离血清，4℃保存备用；迅速解剖取肝脏及脾脏。经4℃生理盐水冲洗，滤纸吸干，称重，取部分肝脏于10％的甲醛溶液中固定，待切片，剩余肝脏-80℃低温冰箱中保存。
(3)肝脏中生化指标的测定：
取部分肝脏称重，加入9倍体积的冰生理盐水，用组织匀浆机制得10％的肝组织匀浆，离心取上清液。按照试剂盒方法点板，在450nm处测定OD值，根据公式计算肝脏中MDA的含量和GSH的活性。
(4)数据处理
实验数据均用均数±标准差(±s)表示，用SPSS22.0统计软件进行分析，组间采用单因素方差分析比较差异。P<0.05位明显差异。
(5)本申请实施例化合物对APAP肝损伤小鼠肝组织脂质过氧化影响
与正常对照组相比，模型组小鼠肝组织匀浆中MDA含量显著上升，GSH水平显著下降(P<0.05)，使小鼠体内脂质过氧化产物累积，抗氧化代谢水平降低；与模型组相比，模型+实施例化合物组的MDA含量和GSH水平均无明显变化(P>0.05)；与模型组相比，模型+伊布替尼组的MDA含量显著上升(P<0.05)，GSH水平显著下降(P<0.05)；与模型组相比，模型+化合物DI901组的MDA含量显著上升(P<0.05)，GSH水平显著下降(P<0.05)；与模型组相比，模型+化合物DI902组的MDA含量显著上升(P<0.05)，GSH水平显著下降(P<0.05)。表明本申请实施例化合物(50mg/kg)对APAP引起的脂质过氧化没有明显影响，而伊布替尼(50mg/kg)、化合物DI901(50mg/kg)和化合物DI902(50mg/kg)对APAP引起的脂质过氧化有影响，提示本申请实施例化合物的小鼠肝脏毒性小于伊布替尼、化合物DI901和化合物DI902。结果如表2所示。
表2.对APAP肝损伤小鼠肝组织脂质过氧化影响
| 分组 | MDA(nmol/mg) | GSH(μmol/L) |
| 正常对照组 | A- | B- |
| 模型组 | A+ | B+ |
| 模型+实施例化合物组 | A+ | B+ |
| 模型+伊布替尼组 | A++ | B++ |
| 模型+化合物DI901组 | A++ | B++ |
| 模型+化合物DI902组 | A++ | B++ |
标注(等级)：A+为2.8-3.6；A-为0.8-2.6；A++为3.8-5.5；B+为28-37；B-为39-57；B++为10-28。
结论：本申请实施例化合物(50mg/kg)对APAP引起的脂质过氧化没有明显影响，而伊布替尼(50mg/kg)、化合物DI901(50mg/kg)和化合物DI902(50mg/kg)对APAP引起的脂质过氧化有影响，提示本申请实施例化合物的小鼠肝脏毒性小于伊布替尼、化合物DI901和化合物DI902。
最后有必要说明的是，以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (7)
1.以下化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物：
2.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所示的化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
3.根据权利要求1所示的化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求2所述的药物组合物,其为与BTK相关的疾病的预防和/或治疗剂。
4.根据权利要求1所示的化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求2所述的药物组合物,预防和/或治疗与BTK相关的疾病为***反应性病症、自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病或癌症。
5.根据权利要求1所示的化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求2所述的药物组合物,预防和/或治疗与BTK相关的疾病为自身免疫性疾病。
6.根据权利要求1所示的化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求2所述的药物组合物,预防和/或治疗与BTK相关的疾病为癌症。
7.根据权利要求1所示的化合物或其互变异构体、其混合物形式及其可药用的晶型、盐、水合物或溶剂合物，或根据权利要求2所述的药物组合物,预防和/或治疗与BTK相关的癌症选自选自慢性淋巴细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。
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