CN118045089A - 呋喹替尼的药物制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
公开了包含填料的呋喹替尼的药物组合物及其制备方法。填料选自淀粉、微晶纤维素或其组合。组合物是片剂或胶囊的形式并且可用于结直肠癌、非小细胞肺癌以及胃癌等癌症的治疗。
Description
本申请为2019年11月15日提交的申请号为PCT/CN2019/118881、发明名称为“呋喹替尼的药物制剂及其应用”的国际申请的分案申请，该国际申请于2021年4月13日进入中国国家阶段，申请号为201980067460.7。
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其是涉及一种呋喹替尼制剂及其应用。
背景技术
呋喹替尼(Fruquintinib)，化学名称为6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化学结构见式A，是一种新型的高效VEGFR选择性抑制剂，主要用于结直肠癌、非小细胞肺癌以及胃癌等癌症的治疗。
苏慰国等人在中国专利CN101575333B中公开了呋喹替尼的合成以及其在***、老年黄斑病变或慢性炎症中的应用。吴振平等人在中国专利申请201410456350.9中公开了呋喹替尼的晶型及其溶剂化物。
临床研究表明，对于癌症患者而言，呋喹替尼具有良好的耐受性及显著的抗肿瘤活性，其临床剂量为每日一次4mg口服或为每日一次5mg口服，持续3周继之以1周的间隔期。
呋喹替尼原料药的外观呈长纤维状，且具有粘附性，因此在通过常规方法制备药物组合物时，很容易在过筛时堵塞筛孔，造成制剂加工的困难并且影响药物含量的均匀度。
鉴于呋喹替尼的优良活性，迫切需要一种生物利用度良好并且便于制备的呋喹替尼口服给药组合物。
现已发现，通过适当地选择药物赋形剂和/或控制组合物中呋喹替尼的粒度，可以获得加工性能优异的包含呋喹替尼的药物组合物，并且由该药物组合物制成的口服制剂，呋喹替尼溶出速率快，具有良好的生物利用度。
发明内容
本发明提供一种含有呋喹替尼的药物组合物，特别是口服药物组合物，所述组合物包含活性成分呋喹替尼以及填充剂和任选的润滑剂。
在本发明的一个实施方案中，所述填充剂选自淀粉和微晶纤维素中的一种或两种。在本发明的一种具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉。在本发明的一种具体的实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素。在本发明的一些具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，其中微晶纤维素和淀粉的重量比为(0.9-1.1):1。在本发明的另一些具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，其中微晶纤维素和淀粉的重量比约为1:1。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂为滑石粉。在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述润滑剂与所述填充剂的重量比约为1:50至1:1000，例如约1：100至1：500。
在本发明的一种具体的实施方案中，不使用润滑剂。
在本发明的一些具体实施方案中，为确保制备的药物组合物溶出符合普通固体速释制剂溶出要求，需将呋喹替尼原料药进行微粉化粉碎处理，并控制其粒径范围D90小于约35μm，例如控制粒径范围D90在大约5～30μm的范围内。
在本发明的一些具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径范围控制在D90小于约15μm，例如控制粒径范围D90在大约5～15μm的范围内。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90约为7.9μm。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90约为10.4μm。
在另一些具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90约为18.5μm。
在另一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径为D90约为35μm。
在本发明的药物组合物中，以药物组合物的总重量计，活性成分呋喹替尼的含量在约0.001wt％至5wt％的范围内，例如0.01-5wt％，例如0.05wt％、1wt％、2wt％、3wt％等。
在一个实施方案中，本发明提供了含有呋喹替尼的药物组合物，其包含有以重量份计的如下组分：
呋喹替尼 1份
填充剂 30-1200份
润滑剂 0-12份。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
呋喹替尼 1份
填充剂 30-100份
润滑剂 0-12份。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
呋喹替尼 1份
填充剂 1000-1200份
润滑剂 0-1份。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
呋喹替尼 1份
淀粉 1040份。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
呋喹替尼 1份
微晶纤维素 52份。
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
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在本发明的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
本发明所提供的上述药物组合物，流动性较好，混合均匀，能够满足胶囊大生产需要。
本发明所提供的上述药物组合物，其中的活性成分呋喹替尼的含量在5wt％以下，属于低剂量的药物组合物。这类组合物仅通过简单地将活性物质与辅料混合通常不能制备出药物含量均匀度良好的制剂。此外，呋喹替尼原料药的外观呈长纤维状，且具有粘附性，过筛时容易堵塞筛孔，影响药物含量的均匀度。
因此，本发明还提供了一种制备上述呋喹替尼药物组合物的方法，包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与部分填充剂进行预混合后过筛，然后加入剩余的辅料，混合均匀制得本发明的药物组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与一部分微晶纤维素进行预混合过筛，最后加入剩余的辅料，混合均匀制得本发明的药物组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与一部分淀粉进行预混合过筛，最后加入剩余的辅料，混合均匀制得本发明的药物组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法中，呋喹替尼原料药事先进行微粉化粉碎处理，并控制其粒径范围D90小于约35μm，例如控制粒径范围D90在约5～30μm的范围内。
在本发明的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法中，原料药的粒径范围控制在D90小于约15μm，例如控制粒径范围D90在约5～15μm的范围内。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90为约7.9μm。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径D90＝10.4μm。
在一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法中，原料药的粒径D90为约18.5μm。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径为D90为约35μm。
本发明所提供的含有呋喹替尼的药物组合物可制成适于口服给药的各种剂型，例如片剂或胶囊。
在一些具体实施方案中，将本发明的含有呋喹替尼的药物组合物填充到胶囊中制成胶囊。
本发明还提供了一种上述含有呋喹替尼的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述癌症选自结直肠癌、非小细胞肺癌和胃癌。
本发明还提供了一种用上述呋喹替尼组合物与一种或多种其他抗肿瘤剂联合治疗癌症的方法，所述组合物与其他抗肿瘤剂同时或顺序给药，例如在施用其他抗肿瘤剂之前或之后给药。在一个实施方案中，所述其他抗肿瘤剂为多西他赛或吉非替尼。
附图说明
图1显示了包含本发明组合物的胶囊在0.1N盐酸中的溶出曲线。
具体实施方式
提供以下非限定性实施例用于进一步说明本发明
在所有实施例中，溶出方法均采用中国药典溶出第一法转篮法，以37℃、0.1mol/L盐酸为溶出介质，转速为100rpm，合适时间间隔取样，相同体积溶出介质补液。0.45μm滤膜过滤，高效液相测定含量计算溶出率。含量均匀度采用合适方法取样，按照含量测定条件下高效液相方法测定，计算RSD。休止角为手工测量计算所得。
实施例1制备一种呋喹替尼胶囊
成分 重量份
呋喹替尼 1份
淀粉 1040份
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)，和其20倍量淀粉预混合后共同过筛，出现粘筛网现象，再按比例将剩余淀粉加入，使用V型混合机混合均匀，流动性较好，休止角41°。混合物含量RSD＝0.6％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，有粘冲现象。
实施例2制备一种呋喹替尼胶囊
成分 重量份
呋喹替尼 1份
微晶纤维素 52份
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)，和20倍量微晶纤维素预混合后共同过筛，有粘筛网现象，再按比例将剩余微晶纤维素加入，使用V型混合机混合均匀，流动性较差，休止角52°。混合物含量RSD＝0.3％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，填充过程中出现粘冲。
实施例3制备一种呋喹替尼胶囊
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)和10倍量微晶纤维素、10倍量淀粉预混合后共同过筛，无粘筛网现象，再按比例将剩余辅料加入，使用V型混合机混合均匀，流动性好，休止角38°。混合物含量RSD＝0.6％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，填充过程中无粘冲，胶囊在0.1N盐酸中30分钟溶出为96.2％，符合放行标准(≥80％)。
实施例4制备一种呋喹替尼胶囊
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)和10倍量微晶纤维素、10倍量淀粉预混后共同过筛，无粘筛网现象，再按比例将剩余辅料微晶纤维素和淀粉加入，使用V型混合机混合均匀，流动性好，休止角40°。混合物含量RSD＝0.6％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，填充过程中部分粘冲，胶囊在0.1N盐酸中30分钟溶出为82.1％，溶出略慢，但符合放行标准(≥80％)。
实施例5制备一种呋喹替尼胶囊
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)和10倍量微晶纤维素、10倍量淀粉预混后共同过筛，无粘筛网现象，再按比例将剩余辅料加入，使用V型混合机混合均匀，流动性好，休止角38°。混合物含量RSD＝2.5％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，填充过程中无粘冲，胶囊在0.1N盐酸中30分钟溶出为94.0％。符合放行标准(≥80％)。
实施例6制备一种呋喹替尼胶囊
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)和10倍量微晶纤维素、10倍量淀粉预混后共同过筛，无粘筛网现象，再按比例将剩余辅料加入，使用V型混合机混合均匀，流动性较好，休止角46°。混合物含量RSD＝0.2％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，填充过程中无粘冲，胶囊在0.1N盐酸中30分钟溶出为88.2％，比其他处方溶出略慢，但符合放行标准(≥80％)。
实施例7制备一种呋喹替尼胶囊
称取呋喹替尼适量(粒度D90＝18.5μm)和10倍量微晶纤维素、10倍量淀粉预混后共同过筛，再按比例将剩余辅料加入，使用V型混合机混合均匀，流动性较好，休止角46°。混合物含量RSD＝0.2％，符合混合物混合均匀度中控标准(RSD≤5％)，填充于1#胶囊，填充过程中无粘冲，胶囊在0.1N盐酸中30分钟溶出为91.1％，符合放行标准(≥80％)。
实施例8不同粒径原料药制备胶囊
制剂配方成分同实施例3如下：
所使用呋喹替尼原料药的粒度如下：
| 编号 | 粒径数据D90(μm) |
| 实施例8-1 | 7.9 |
| 实施例8-2 | 35.0 |
| 实施例8-3 | 10.4 |
| 实施例3 | 18.5 |
胶囊的制备过程同实施例3。对所制备的胶囊在0.1N盐酸中进行溶出曲线比较，结果见下表和图1。
结果：粒径D90为35μm原料药所制备的胶囊在0.1N盐酸中溶出较其他胶囊略慢，但30分钟所有胶囊均符合溶出放行标准(≥80％)。可见溶出会随粒径增大而变慢。建议粒径D90控制在35μm以下。
Claims (15)
1.一种含有呋喹替尼的药物组合物，所述组合物包含活性成分呋喹替尼以及填充剂和任选的润滑剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂选自淀粉和微晶纤维素中的一种或两种。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物。
4.权利要求3所述的组合物，其中微晶纤维素和淀粉的重量比为(0.9-1.1):1，优选约为1:1。
5.权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。
6.权利要求1-5任意一项所述的组合物，其中所述润滑剂与所述填充剂的重量比约为1:50至1:1000，优选约1：100至1：500。
7.权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中不含润滑剂。
8.权利要求1-7任意一项所述的组合物，其中呋喹替尼原料的粒径D90小于约35μm，例如在大约5～30μm的范围内，例如在大约5～15μm的范围内，例如约为7.9μm、约为10.4μm、约为18.5μm。
9.权利要求1-8任意一项所述的组合物，其中，以药物组合物的总重量计，呋喹替尼的含量在约0.001wt％至5wt％的范围内，例如0.01-5wt％，例如0.05wt％、1wt％、2wt％、3wt％。
10.权利要求1-9任意一项所述的组合物，其为片剂或胶囊的形式。
11.权利要求1-9任意一项所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与部分填充剂进行预混合后过筛，然后加入剩余的辅料，混合均匀。
12.权利要求1-9任意一项所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自结直肠癌、非小细胞肺癌和胃癌。
14.权利要求12或13所述的用途，其中所述药物与其他抗肿瘤剂同时或顺序给药。
15.权利要求14所述的用途，其中所述其他抗肿瘤剂为多西他赛或吉非替尼。
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