CN118005609A - 2-氨基嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents

2-氨基嘧啶类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN118005609A
CN118005609A CN202211399109.8A CN202211399109A CN118005609A CN 118005609 A CN118005609 A CN 118005609A CN 202211399109 A CN202211399109 A CN 202211399109A CN 118005609 A CN118005609 A CN 118005609A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
phenyl
piperidin
piperazine
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211399109.8A
Other languages
English (en)
Inventor
赵燕芳
徐思聪
侯云雷
陈飞
韩亮
文家杰
佟明辉
石璇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Shengsu New Drug Development Co ltd
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Suzhou Shengsu New Drug Development Co ltd
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Shengsu New Drug Development Co ltd, Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Suzhou Shengsu New Drug Development Co ltd
Priority to CN202211399109.8A priority Critical patent/CN118005609A/zh
Priority to PCT/CN2023/129613 priority patent/WO2024099229A1/zh
Publication of CN118005609A publication Critical patent/CN118005609A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式I所示的2‑氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，其中R1、R2、Ar、X、Y、Z、m、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防恶性血液疾病和炎症性肠病的药物中的用途。

Description

2-氨基嘧啶类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种2-氨基嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防恶性血液疾病和其它增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
血液***恶性肿瘤是一组起源于造血***组织范畴内的恶性克隆性疾病，主要包括骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、恶性淋巴瘤和白血病等。其中，急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的主要特征为骨髓与外周中原始祖和幼稚髓性细胞分化阻滞，导致处于不同分化阶段的原始髓细胞异常增殖并积累，而具有正常功能的红细胞、血小板和白细胞的生成急剧减少。AML普遍发生在各个年龄段，特别是老年人(>60岁)尤为常见。近年来发病率整体呈上升趋势，并出现年轻化倾向。
Janus激酶(Janus kinases,JAKs)/信号转导与转录激活子(signal transducerand activator of transcription,STAT)信号通路是众多细胞因子信号转导的下游通路，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及炎症等过程。该通路的激活与多种疾病特别是血液肿瘤、炎症的发生发展密切相关。JAKs包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型。其中，JAK2能单独介导***(Erythropoietin,EPO)等细胞因子，后者与下游的STAT5形成信号转导通路，在骨髓、红细胞和血小板的生成过程中发挥重要作用。当人体内JAK2的水平升高或发生突变(常见JAK2-V617F突变)，会引起JAK2-STAT5通路的过度激活，从而引起恶性血液肿瘤的发生。
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性炎症性疾病，患病率约为0.3％，影响小肠、结肠和直肠，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种类型。在IBD中，IL-6、IL-12和IL-23是疾病活动的重要驱动因素。而在这些炎症因子中，IL-6信号传导通过JAK1/JAK2/TYK2-STAT3途径，IL-12和IL-23信号传导依赖JAK2/TYK2-STAT4途径。因此，JAK/STAT途径信号转导通路是治疗IBD的主要靶点之一。
FMS样酪氨酸激酶3(fms like tyrosine kinase 3,FLT3)是一种重要的Ⅲ型受体酪氨酸激酶，在多功能造血干细胞的增殖、存活和分化中发挥重要作用。FLT3在近90％AML患者的肿瘤细胞中均有高表达，其中约30％的AML患者体内FLT3基因发生突变。随着该类抑制剂的发展，FLT3激酶结构域的点突变(FLT3-TKD，主要是F691和D835残基上的二次突变)已成为引起FLT3抑制剂的临床获得性耐药的主要原因。因此，抑制FLT3及其突变体是治疗相关血液疾病特别是AML的有效方法。
JAK2和FLT3的异常激活与恶性血液疾病的发生密切相关，且二者具有相互促进的作用。因此选择性JAK2/FLT3双重抑制剂可以协同下调p-STAT5的含量，更有效控制AML的发展进程，克服单一抑制FLT3而面临的获得性耐药问题并减少不良反应的产生，是治疗此类疾病的新领域。
目前批准上市的JAK2/FLT3小分子抑制剂有Pacritinib和Fedratinib。其中，Fedratinib是由Impact Biomedicines开发的JAK2/FLT3双重抑制剂，对FLT3和JAK2的IC50值分别为15nM和3nM，2019年8月被FDA批准用于治疗中度或高危原发性或获得性(真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)骨髓纤维化成人患者。
本发明人在前期研究的基础上，设计并合成了一系列改善选择性、具有高效抑制活性的化合物。
发明内容：
本发明目的在于一种2-氨基嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防恶性血液疾病和其它增生性疾病的药物中的用途。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种2-氨基嘧啶类化合物，化合物为通式Ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C6-C10)芳基、(C3-C10)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；
m和n分别独立地为1-3之间的整数；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
X为N或CH；
当X为CH时，R2为-NR4R5，当X为N时，R2为4-10元杂环基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基酰基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-10元杂环基或5-10元杂芳基；
前述R2、R4和R5中杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基或杂芳基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，其中，杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基酰基。
优选，所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
m和n分别独立地为1-3之间的整数；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
X为N或CH；
R2为-NR4R5、4-6元杂环基或5-6元杂芳基，当X为N时，R2不为NR4R5；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基酰基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-6元杂环基；
前述R2、R4和R5中杂环基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基。
在优选，所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C3-C6)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
m和n分别独立地为1或2；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
X为CH；
R2为-NR4R5；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基酰基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-6元杂环基；
前述R2、R4和R5中杂环基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基。
进一步优选，所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，X为C；
m和n相同或不同，为1或2；
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C3-C6)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基、任选被羟基取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-6元杂环基；
所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基。
再进一步优选，所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基；
X为C；
m和n相同或不同，为1或2；
Ar为苯基，所述苯基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨基甲酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基；
Y和Z为CH；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基、任选被羟基取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成
更优选，通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{4-[(甲基)(丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-({4-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I的化合物可以与酸形成其药学上可接受的盐。优选的酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯或溴代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明还包括药物组合物，该组合物包括通式Ⅰ化合物及它们药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过对JAK2、JAK3和FLT3的酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制JAK2和FLT3活性，对JAK2或FLT3高表达的血液癌细胞有较强的抑制作用，并且部分化合物改善了选择性。
通过体外抑制人红白血病细胞HEL和人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11活性试验，我们发现本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗或预防各种增生性疾病或恶性血液疾病的药物，如骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等。
治疗炎症性肠病或恶性血液疾病所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。
所述血液***恶性肿瘤包括：白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病。
所述白血病包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病及慢性髓系白血病。
所述骨髓增殖性疾病包括：真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、原发性血小板增多症及骨髓纤维化。
所述炎症性肠病包括：溃疡性结肠炎及克罗恩病。
化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的增生性疾病或恶性血液疾病的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
哺乳动物表示人或动物。
活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。
在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的通式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ衍生物，在本合成路线中，以如下化合物为例：取代基R1、R4、R5、Y、Z、m、n、Ar的定义同权利要求书。
路线A化合物I-i的合成
在路线A中，芳胺A与氯甲酸苯酯发生缩合反应得到中间体B；中间体C与小分子胺发生还原胺化反应得到中间体D，再经脱Boc保护、取代、还原得到中间体H；中间体I与N-Boc哌嗪发生取代反应得到中间体J，中间体H再与中间体J经亲核取代、脱Boc保护、成脲得到目标化合物I-i
路线B化合物I-ii的合成
在路线B中，芳胺A与氯甲酸苯酯发生缩合反应得到中间体B；中间体M与小分子胺发生还原胺化反应得到中间体N，再经脱Boc保护、取代、还原得到中间体Q；中间体I与N-Boc哌嗪发生取代反应得到中间体J，中间体Q再与中间体J经亲核取代、脱Boc保护、成脲得到目标化合物I-ii。
具体实施方式：
在以下的实施例中，描绘了制备部分所述化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员已知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。按照实施例1的方法，以中间体L或中间体S为原料与各种取代的氨基甲酸苯酯B反应制得实施例1-35的化合物。
实施例1.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
1.1. 4-(吗啉-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成(D)
室温下，将N-Boc-4-哌啶酮(2.0g,10.04mmol)、吗啉(1.05g,12.05mmol)和醋酸(0.72g,12.05mmol)溶于甲醇(20mL)中，搅拌4h后，加入氰基硼氢化钠(1.89g，30.12mmol)继续反应6h。反应完毕，加入10％碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，减压蒸出有机溶剂，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物2.0g，收率74.1％。
1.2. 4-(哌啶-4-基)吗啉的合成(E)
室温下，将中间体D(2.0g,7.41mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，缓慢加入二氧六环氯化氢溶液(10mL)，加毕，室温反应4h。反应完毕，抽滤，少量1,4-二氧六环(2mL)洗涤滤饼，干燥，得白色固体1.1g，收率87.3％。
1.3. 4-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]吗啉(G)
室温下，将中间体E(1g,4.84mmol)、对氟硝基苯(0.72g，5.08mmol)和无水碳酸钾(2.0g,14.52mmol)溶于DMSO(10mL)中，升温至80℃反应4h。反应完毕，加水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机相，有机相用氯化锂水溶液(20mL×3)洗，减压蒸出有机溶剂，经柱色谱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得黄色固体1.0g，收率71.4％。
1.4. 4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯胺(H)
室温下，在氢气环境下，将中间体G(1.0g，3.44mmol)和55％钯碳(0.1g)溶于无水乙醇(10mL)中，室温反应6h。反应完毕，垫硅藻土抽滤，乙醇(20mL)洗滤饼，收集滤液减压蒸出有机溶剂，干燥，得棕色固体0.6g，收率67.4％。
1.5. 4-(2,4,5-三氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(J)
室温下，将2,4,5-三氯嘧啶(20.0g,110mmol)溶于DMF(200mL)中，加入碳酸钾(19.0g,132mmol)，分批加入N-Boc-哌嗪(21.5g,115.5mmol)，加毕，室温反应2h。反应完毕，向反应液中加入水(1L)，搅拌，抽滤，水(100mL)洗滤饼，干燥，得白色固体30.0g，收率82.2％。
1.6. 4-[5-氯-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成(K)
室温下，将中间体J(0.5g，1.92mmol)和中间体H(0.67g，2.02mmol)溶于异丙醇(5mL)中，加入三氟乙酸(0.66g，5.76mmol)，升温至85℃反应6h。反应完毕，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，抽滤，滤饼用水(20mL)洗，干燥，得白色固体0.7g，收率为66％。
1.7.N-(4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基)-5-氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺的合成(L)
室温下，将(0.7g 1.26mmol)中间体K加入7mL二氯甲烷中，缓慢滴加7mL三氟乙酸，滴毕，室温反应4h。反应完毕，减压浓缩溶液，向残余物中加入水(5mL)，用20％氢氧化钠溶液调节pH至10，抽滤，滤饼用水(20mL)洗，干燥后得到灰色固体0.5g，收率87.7％。
1.8.N-(4-乙酰基苯基)氨基甲酸苯酯的合成(B)
室温下，将(20g,148mmol)4-氨基苯乙酮和(9.42g,88.8mmol)碳酸钠加入乙酸乙酯-四氢呋喃-水(3:1:1,200mL)混合溶液中，冰浴下，滴加(27.7g,178mmol)氯甲酸苯酯，滴毕，室温反应2h。反应完毕，减压浓缩反应液，向残余物中加入水(100mL)，用1M盐酸溶液调节pH至5，抽滤，滤饼用水(100mL)洗，干燥，得白色固体30g，收率81.1％。
1.9.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的合成(Ⅰ)
室温下，将中间体L(0.2g,0.44mmol)、DIPEA(0.07g,0.53mmol)和中间体B(0.13g,0.53mmol)加入1,4-二氧六环(2mL)中，升温至80℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩溶剂，向残余物中加入水(5mL)，5％NaOH溶液调节pH至10，抽滤，干燥得到粗产品。粗产品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化后得到白色固体0.15g，收率55.6％。
实施例2.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率61.2％。
实施例3.N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率58.7％。
实施例4.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率62.7％。
实施例5.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率65.1％。
实施例6.N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率56.5％。
实施例7.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以四氢吡咯、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率63.5％。
实施例8.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以四氢吡咯、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率68.1％。
实施例9.N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以四氢吡咯、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率70.4％。
实施例10.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以哌啶、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率56.2％。实施例11.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以哌啶、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率68.7％。
实施例12.N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以哌啶、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率64.5％。实施例13.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-乙基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率69.1％。
实施例14.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-乙基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率74.2％。
实施例15.N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-乙基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率70.5％。
实施例16.N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基乙醇胺、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-{2-[(4-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺。收率57.8％。
实施例17.N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{4-[(甲基)(丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基丙胺、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-{2-[(4-{4-[(甲基)(丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺。收率57.5％。
实施例18.N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-({4-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以吗啉、N-Boc-3-吡咯烷酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-({4-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率62.5％。
实施例19.N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基乙醇胺、N-Boc-3-吡咯烷酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4,5-三氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺。收率66.5％。
实施例20.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率53.6％。实施例21.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率56.7％。
实施例22.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以四氢吡咯、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率70.4％。
实施例23.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-乙基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率62.1％。
实施例24.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-乙基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率64.3％。
实施例25.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以四氢吡咯、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率54.2％。
实施例26.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以吗啉、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率61.3％。
实施例27.N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以吗啉、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后再以[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯酯为原料按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率51.8％。
实施例28.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以乙酰基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率45.7％。
实施例29.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以硫代吗啉、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率53.1％。
实施例30.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以1-氧代硫代吗啉、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(1-氧代硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率56.4％。
实施例31.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(1,2-二氧代硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以1,2-二氧代硫代吗啉、N-Boc-4-哌啶酮和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(1,2-二氧代硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率52.5％。
实施例32.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和5-氟-2-硝基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率48.1％。
实施例33.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌嗪、N-Boc-4-哌啶酮和2-氟-5-硝基吡啶为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体H，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体L，最后按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率45.4％。
实施例34.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以N-甲基哌啶酮、N-Boc-哌嗪和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体Q，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体S，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率67.8％。
实施例35.N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺的制备
以氧杂环丁酮、N-Boc-哌嗪和对氟硝基苯为原料，按照实施例1中的1.1-1.4的合成方法合成关键中间体Q，再以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为原料，按照实施例1中的1.5-1.7的合成方法合成关键中间体S，最后再按照实施例1中的1.9的合成方法合成N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。收率55.5％。
实施例化合物的结构及1H-NMR、MS数据见下表。
表1实施例化合物的结构及1H-NMR、MS数据
/>
/>
/>
/>
/>
对本发明制备获得的部分化合物进行体外酶活性与细胞抗增殖活性的研究，结果如下
对按照本发明的通式Ⅰ的2-氨基嘧啶骨架的化合物用Mobility Shift Assay进行了体外JAK2、JAK3和FLT3激酶活性测试。
激酶缓冲液由50mM的HEPEs(pH7.5)，0.0015％的BRIJ-35组成。停止缓冲液含有100mM HEPES(pH7.5)、0.015％ BRIJ-35、0.2％涂层试剂#3和50mM EDTA的混合物。化合物的起始浓度设定为100nM(JAK2和FLT3)或1000nM(JAK3)，将待测化合物用100％ DMSO稀释至反应中所需最高浓度的50倍。将被测化合物稀释液(100μL)转移到96孔板的孔中。然后，通过向两个孔中添加100mL DMSO作为对照组，标记为源板。将10μL化合物从源板转移到新的96孔板上制备中间板。在中间板中，每孔额外添加90μL激酶缓冲液。将中间板摇动10min，然后将96孔中间板上的每孔的5μL作为分析板复制到384孔板上。向384孔板中的每孔加入10μL制备好的酶溶液，然后在室温下孵育10min，然后添加10μL制备好的肽溶液(FAM标记的肽和激酶基缓冲液中的ATP)。将样品在28℃孵育1h，然后加入30μL的停止缓冲液。从Caliper程序中复制转换数据，并将其转换为抑制率。
抑制率(％)＝(max-conversion)/(max-min)×100。
使用XLfit excel拟合数据获取IC50值。Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
部分化合物的体外激酶试验结果见表2-3。
表2
a Not determined.
表3
/>
再进一步选用上述记载的2-氨基嘧啶骨架的化合物进行了体外抑制人红白血病细胞HEL和人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11活性的试验。
细胞复苏并传代2-3次稳定后，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为5×104个/mL。使用Matrix 12移液器将100μL细胞混悬液或培养基放入96孔板中。并用200μLPBS填充残留孔，再向96孔板中加入不同浓度的待测试化合物。在培养箱中孵育72h后，向96孔板中加入22μL Alamar-Blue溶液，继续孵育4h。96孔板在室温下震荡10秒，然后用酶标仪测定在530/590nm波长下的吸光度，根据以下公式计算细胞生长的抑制率：
抑制率(％)＝[(A对照-A加药)/(A对照-A空白)]×100
IC50为抑制一半细胞生长时所需要的药物浓度，根据药物浓度和抑制率结果，采用GraphPad Prism 5软件通过量效曲线计算出IC50。
部分化合物的人红白细胞血病细胞HEL和人急性单核细胞白血病细胞MV4-11的试验结果见表4。
表4
实施例 HEL IC50(nM) MV4-11 IC50(nM)
实施例1化合物 567 6.8
实施例5化合物 644 9.43
实施例6化合物 1955 22.9
实施例8化合物 1105 6.08
实施例14化合物 1468 7.87
实施例15化合物 3206 15.4
Fedratinib 1425 79
初步的体外激酶测试结果表明，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的JAK2、FLT3及二者突变酶的抑制活性，部分化合物对JAK3的选择性提高，并且部分化合物具有JAK1和TYK2的抑制活性，同时部分化合物相当或优于阳性对照药Fedratinib。初步的细胞活性测试结果表明，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好细胞活性，部分化合物与阳性对照药Fedratinib相当。

Claims (15)

1.一种2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式Ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、被1-2个(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C6-C10)芳基、(C3-C10)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；
m和n分别独立地为1-3之间的整数；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
X为N或CH；
当X为CH时，R2为-NR4R5，当X为N时，R2为4-10元杂环基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基酰基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-10元杂环基或5-10元杂芳基；
前述R2、R4和R5中杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基或杂芳基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，其中，杂环基任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基酰基。
2.按权利要求1所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
m和n分别独立地为1-3之间的整数；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
X为N或CH；
当X为CH时，R2为-NR4R5，当X为N时，R2为4-10元杂环基；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基酰基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-6元杂环基；
前述R2、R4和R5中杂环基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基。
3.按权利要求2所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基或氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C3-C6)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
m和n分别独立地为1或2；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
X为CH；
R2为-NR4R5；
R4和R5相同或不同，分别独立的选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基酰基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-6元杂环基；
前述R2、R4和R5中杂环基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基。
4.按权利要求3所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，X为C；
m和n相同或不同，为1或2；
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、三氟甲基；
Ar为(C6-C10)芳基、5-6元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、(C3-C6)环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基；
Y和Z分别独立地选自N或CH；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基、任选被羟基取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起组成4-6元杂环基；
所述杂环基任选被0-3个相同或不同的R6取代；杂环基中任选含有1-4个相同或不同选自N、O、S的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键或碳碳三键；
R6为氧代、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基。
5.按权利要求4所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中，
R1独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基；
Ar为苯基，所述苯基任选被1-3个相同或不同的R3取代；
X为C；
m和n相同或不同，为1或2；
R3为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基、(C1-C4)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C4)烷基氨基甲酰基、被1-2个(C1-C4)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基；
Y和Z为CH；
R4和R5相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基、任选被羟基取代的(C1-C4)烷基；或者R4和R5与它们连接的N原子一起形成
6.下列通式I的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-氯-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{4-[(甲基)(丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-({4-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氯-2-[(4-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[5-甲基-2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-4-[2-({4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺。
7.按权利要求1-6任意一项所述的2-氨基嘧啶类化合物，其特征在于：所述化合物盐为与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
8.一种药用组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1-7任何一项的的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
9.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与JAK激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
10.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备用于预防或治疗与FLT3激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
11.按权利要求9-10任意一项所述的应用，其特征在于：所述疾病包括：炎症性肠病及血液***恶性肿瘤。
12.按权利要求11所述的应用，其特征在于：所述血液***恶性肿瘤包括：白血病、骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病。
13.按权利要求12所述的应用，其特征在于：所述白血病包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病及慢性髓系白血病。
14.按权利要求12所述的应用，其特征在于：所述骨髓增殖性疾病包括：真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、原发性血小板增多症及骨髓纤维化。
15.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：所述炎症性肠病包括：溃疡性结肠炎及克罗恩病。
CN202211399109.8A 2022-11-09 2022-11-09 2-氨基嘧啶类化合物及其用途 Pending CN118005609A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211399109.8A CN118005609A (zh) 2022-11-09 2022-11-09 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
PCT/CN2023/129613 WO2024099229A1 (zh) 2022-11-09 2023-11-03 2-氨基嘧啶类化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211399109.8A CN118005609A (zh) 2022-11-09 2022-11-09 2-氨基嘧啶类化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118005609A true CN118005609A (zh) 2024-05-10

Family

ID=90941672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211399109.8A Pending CN118005609A (zh) 2022-11-09 2022-11-09 2-氨基嘧啶类化合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118005609A (zh)
WO (1) WO2024099229A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2009140319A (ru) * 2007-04-02 2011-05-10 Палау Фарма С.А. (Es) Производные пирролпиримидина
CN103224497A (zh) * 2008-04-22 2013-07-31 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
RS59140B1 (sr) * 2013-10-21 2019-09-30 Merck Patent Gmbh Heteroarilna jedinjenja kao inhibitori btk i njihova upotreba
KR101577430B1 (ko) * 2014-03-06 2015-12-14 한국화학연구원 피페리딘-3,5-디카복시아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물
NO2721710T3 (zh) * 2014-08-21 2018-03-31
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024099229A1 (zh) 2024-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102073854B1 (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
KR102534962B1 (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
JP6114820B2 (ja) プテリジノン誘導体およびｅｇｆｒ、ｂｌｋ、ｆｌｔ３の阻害剤としての応用
CN111423384B (zh) 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
EP2828259B1 (en) Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors
CN115057855B (zh) 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
US10800741B2 (en) Quinoline compound, preparation method and medical use therefor
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
CN113896710A (zh) Shp2抑制剂及其用途
EP3786157A1 (en) Phenyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor
JP2019520367A (ja) 新規なヘテロサイクリック誘導体化合物およびその用途
CN109575045B (zh) 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
EP3696176B1 (en) Novel phenylpyridine derivative and pharmaceutical composition containing same
KR20020010482A (ko) 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체
US10308654B2 (en) Preparation and use of kinase inhibitor
CN106467540B (zh) 蝶啶酮衍生物作为flt3抑制剂的应用
CN118005609A (zh) 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
US20180186815A1 (en) Pharmaceutical compositions, methods for their preparation and their use in the treatment of cancer
US20230133169A1 (en) Egfr inhibitor, composition, and method for preparation thereof
KR102409595B1 (ko) 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체
CN114728963B (zh) 新型***吡啶衍生物和包括其的药物组合物
AU2018278284A1 (en) Carboxylic acid derivatives of pyridoquinazolines useful as protein kinase inhibitors
KR20180122493A (ko) 신규한 tyro 3 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 tyro 3 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination