CN117946867A - 一种红树内生真菌中联苯醚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种红树内生真菌中联苯醚类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种红树内生真菌中联苯醚类化合物及其制备方法与应用，所述联苯醚类化合物具有化合物1‑4所示的结构：
Description
技术领域
本发明属于红树内生真菌次级代谢产物领域，具体涉及一种红树内生真菌中联苯醚类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
红树林是生长在热带、亚热带海洋潮间带的耐盐植物类群，由于其生存在复杂的生态***中，特殊的环境导致了其活跃的微生物菌落，是结构新颖活性独特的化合物重要来源之一。发明人近年来，自红树植物内生真菌中分离多个活性化合物，本发明提供系列分离自木果楝根部来源真菌21041517中的联苯醚类化合物。
发明内容
本发明提供一种木果楝根部来源真菌(以下简称21041517)，其特征在于其菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2023年11月8日；保藏编号：CGMCC No.40913；分类命名：曲霉Aspergillus sp.。
本发明提供一种联苯醚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述联苯醚类化合物具有化合物1-4所示的结构：
本发明的另一实施方案提供一种化合物1、2、3和/或4的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)配制种子培养基，将21041517菌株接入种子培养基，26～28℃，培养3天得种子培养液；
(2)将步骤(1)得到的种子培养液接入发酵培养基中，室温静置培养30天得发酵物；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液和菌体分别用等体积的乙酸乙酯萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到浸膏；
(4)步骤(3)得到的浸膏经过减压硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱，洗脱梯度分别为100:0、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100，每个梯度收集两个柱体积，将梯度为石油醚：乙酸乙酯为80:20和70:30得到的洗脱液合并浓缩后，经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH:H2O＝70:30，得到化合物2、3；流动相为MeOH:H2O＝60:40，得到化合物1、4。
其中所述洗脱剂或流动相的比例均为体积比；所述种子培养基为马铃薯葡萄糖水培养基(PDB培养基)；所述发酵培养基为大米固体培养基(配方为：每1L的锥形瓶含有50g大米，60g水，0.5g海盐和1.5g蛋白胨)；所述种子培养基和发酵培养基均需120℃灭25–30分钟。
本发明的另一实施方案提供21041517菌株在制备化合物1、2、3和/或4中的应用。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于以本发明上述化合物1、2、3、4或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明提供的上述药物组合物，还可包含其他抗菌药物；也可以包含药学上可接受的辅料(优选药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)。上述药物组合物的剂型可以是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
本发明的另一实施方案提供上述化合物1、2、3、4或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。所述抗菌药物优选针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC29213)、MRSA(S.aureus ATCC 43300)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis ATCC 12228)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus CMCC(B)63303)中一种或几种感染引起的疾病。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
附图说明
图1是化合物1、2的HMBC(H→C)相关信号图。
图2是化合物2的NOESY相关图。
图3是化合物1的1H NMR图。
图4是化合物1的13C NMR图。
图5是化合物1的135°-DEPT图。
图6是化合物1的HMQC图。
图7是化合物1的1H-1H COSY图。
图8是化合物1的HMBC图。
图9是化合物1的HR-ESI-MS图。
图10是化合物2的1H NMR图。
图11是化合物2的13C NMR图。
图12是化合物2的135°-DEPT图。
图13是化合物2的HMQC图。
图14是化合物2的1H-1H COSY图。
图15是化合物2的HMBC图。
图16是化合物2的NOESY谱图。
图17是化合物2的HR-ESI-MS图。
图18是化合物3的1H NMR图。
图19是化合物3的13C NMR图。
图20是化合物4的1H NMR图。
图21是化合物4的13C NMR图。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)菌株21041517的菌种培养
将21041517菌株接至含有马铃薯葡萄糖水培养基(PDB培养基)的锥形瓶中，每1L规格的锥形瓶中装有500mL的PDB的培养基，共计发酵10瓶种子液；将这10瓶种子液放置28℃恒温摇床中振荡生长，培养3天(直至菌株21041517的菌种在PDB培养基中长满)得种子培养液。
(2)菌株21041517的发酵
将步骤(1)中得到的种子培养液接入大米固体培养基中(200瓶，配方为：每1L的锥形瓶含有50g大米，60g水，0.5g海盐和1.5g蛋白胨)，室温静置培养30天得发酵物。
(3)化合物1-4的提取分离
取步骤(2)得到的发酵物对发酵液和菌体进行分离，发酵液和菌体分别用等体积的乙酸乙酯萃取各3次；合并萃取液，浓缩后经过减压硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱，洗脱梯度分别为100:0、90:10、80:20、70:30、60:40，50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100，每个梯度收集两个柱体积，根据极性大小分成8个组分，将梯度为石油醚：乙酸乙酯为80:20和70:30得到的洗脱液合并浓缩后，经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH:H2O＝70:30，得到化合物2(6.9mg)、3(15.2mg)；流动相为MeOH:H2O＝60:40，得到化合物1(8.2mg)、4(13.8mg)。
化合物1的核磁波谱数据(DMSO-d6)
化合物2的核磁波谱数据(DMSO-d6)
化合物1：黄色油状物，通过高分辨HR-ESI-MS数据确定1的分子式为C19H22O4(9个不饱和度)。化合物1的1H-NMR谱图显示在δH 9.47(1H,s)处存在一个醛基，在δH 9.45(1H,s),9.29(1H,s)处存在两个羟基信号，在δH 6.37(1H,d,J＝2.4Hz),6.34(1H,s),6.16(1H,s),6.06(1H,dd,J＝2.4Hz)和6.02(1H,d,J＝2.4Hz)处存在五个芳族质子，一个亚甲基δH 2.70(2H,s)，以及四个甲基δH 2.21(3H,s).2.18(3H,s),0.98(3H,s)和0.98(3H,s)]。化合物1的13C NMR(表1)和HSQC光谱揭示了一个醛基(δC 205.2)、12个芳族碳(δC 158.5、157.0、156.1、155.7、140.1、139.5、116.9、112.5、111.2、109.7、102.8和102.6)、一个季碳(δC47.4)、一个亚甲基(δC 32.9)和四个甲基(δC 21.5、21.5、21.1和20.3)的存在。通过HMBC能确定化合物的平面结构。
化合物2：无色油状物，通过高分辨HR-ESI-MS数据确定2的分子式为C16H16O5(9个不饱和度)。1H-NMR谱图显示在δH 9.07(1H,s)处存在一个羟基信号，在δH 6.56(1H,d，J＝1.2Hz),6.44(1H,d，J＝1.2Hz),6.30(1H,s)处有三个芳香质子，在δH 3.79(3H,s)和3.73(3H,s)处有两甲氧基信号，在δH 2.20(3H,s)和2.07(3H,s)处有两甲基信号。13C-NMR谱图和DEPT-135光谱表明存在12个芳族碳(δC 147.3,145.8,141.0,135.5,133.6,132.7,132.3,129.0,119.2,111.2,108.9和108.8)、两个甲氧基(δC 60.5和56.1)和两个甲基(δC 20.7和14.5)。通过HMBC能确定化合物的平面结构。
化合物3：淡黄色油状物，通过高分辨HR-ESI-MS数据确定3的分子式为C14H12O3(9个不饱和度)。在1H-NMR谱图中可知存在2个芳香质子氢信号δH 6.70(1H,s),6.54(1H,s)，以及在高场区有1个甲基质子氢信号δH 2.75(3H,s)。从13C-NMR谱图中可以得到该化合物存在7个碳信号，6个苯环碳信号(δC 159.1,156.8,132.9,117.6,114.7,96.5)，以及1个甲基碳信号δC 25.0。经过与文献数据比对，确定该化合物为3,7-dihydroxy-1,9-dimethyldibenzofuran。
化合物4：浅红色油状物，通过高分辨HR-ESI-MS数据确定4的分子式为C19H22O3(9个不饱和度)。在1H-NMR谱图中可知存在5个芳香质子氢信号δH 6.43(1H,d,J＝2.8Hz),6.29(1H,s),6.18(1H,d,J＝2.8Hz),6.16(1H,s),6.09(1H,t,J＝2.8Hz)，1个烯烃质子氢信号δH6.43(1H,m)，一个亚甲基质子氢信号δH 3.20(2H,d,J＝6.8Hz)，以及4个甲基质子氢信号δH2.24(3H,s),2.20(3H,s),1.64(3H,s),1.61(3H,s)。从13C-NMR谱图中可以得到该化合物存在19个碳信号，12个苯环碳信号和2个烯烃碳信号(δC 160.8,159.5,156.9,156.2,141.4,140.1,131.7,124.1,114.1,111.1,110.4,106.1,102.9)，1个亚甲基δC 26.0，以及4个甲基碳信号δC 25.8,21.6,19.9,17.9。经过与文献数据比对，确定该化合物为diorcinol D。
实施例2本发明化合物1-4的抗菌活性的测定
测试仪器与材料：肉汤琼脂培养基，96孔板，酶标仪，EP管及移液枪等。
抗菌活性实验菌株：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC 29213)、MRSA(S.aureus ATCC 43300)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis ATCC 12228)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus CMCC(B)63303)。
采用微量稀释法进行抗菌活性实验。实验步骤：
(1)采用平板划线法将保藏于超低温冰箱的相应实验菌株接种于肉汤琼脂培养基上进行活化，将活化后的单菌落转移至新鲜肉汤液体培养基中37℃静置培养12h。将培养的菌体再次转移入新鲜培养基中，于37℃，200rpm下培养4h使菌体处于对数生长期。
(2)对数期菌悬液用新鲜培养基调节浓度为106CFU/mL，并将其作为稀释菌种液。在96孔板第一行每孔加样10μL，之后取稀释菌种样190μL加到加好药品的96孔板第一行中，第二行加入100μL稀释菌种液并加入从第一行取出的100μL菌液，第三行加入100μL稀释菌种液并加入从第二行取出的100μL菌液，如此进行，取出最后一行100μL菌液弃去。每孔加入100μL稀释菌液，保证96孔板每孔的终体积为200μL。
(3)37℃恒温箱培养24小时后，使用酶标仪测量吸光度，以被抑制的最低抑制浓度作为MIC，阳性对照药为环丙沙星。
“-”表示未进行测试。
Claims (10)
1.一种木果楝根部来源真菌21041517，其特征在于其菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2023年11月8日；保藏编号：CGMCC No.40913；分类命名：曲霉Aspergillus sp.。
2.一种联苯醚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述联苯醚类化合物具有化合物1-4所示的结构：
3.一种权利要求2所述的化合物1、2、3和/或4的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)配制种子培养基，将权利要求1所述的21041517菌株接入种子培养基，26～28℃，培养3天得种子培养液；
(2)将步骤(1)得到的种子培养液接入发酵培养基中，室温静置培养30天得发酵物；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液和菌体分别用等体积的乙酸乙酯萃取2～4次，合并萃取液后减压浓缩得到浸膏；
(4)步骤(3)得到的浸膏经过减压硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱，洗脱梯度分别为100:0、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100，每个梯度收集两个柱体积，将梯度为石油醚：乙酸乙酯为80:20和70:30得到的洗脱液合并浓缩后，经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH:H2O＝70:30，得到化合物2、3；流动相为MeOH:H2O＝60:40，得到化合物1、4。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述种子培养基为马铃薯葡萄糖水培养基；所述发酵培养基为大米固体培养基，配方为：每1L的锥形瓶含有50g大米，60g水，0.5g海盐和1.5g蛋白胨。
5.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以权利要求2所述的化合物1、2、3和/或4或其药学上可接受的盐作为活性成分。该药物组合物还可包含其他抗菌药物。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于药学上可接受的辅料优选药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求5-7任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的剂型可以是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
9.权利要求2所述的化合物1、2、3和/或4或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。
10.权利要求1所述木果楝根部来源真菌21041517在制备化合物1、2、3和/或4中的应用。
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