CN117917407A - 并杂环类化合物及其用途 - Google Patents

并杂环类化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117917407A
CN117917407A CN202311358995.4A CN202311358995A CN117917407A CN 117917407 A CN117917407 A CN 117917407A CN 202311358995 A CN202311358995 A CN 202311358995A CN 117917407 A CN117917407 A CN 117917407A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
mmol
reaction
added
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311358995.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王太津
贾涛
白忠友
李钢
陈俐娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd filed Critical Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Publication of CN117917407A publication Critical patent/CN117917407A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类并杂环类化合物及其用途，属于化学医药技术领域。本发明提供的式II所示并杂环类化合物，其能够作为PARP1抑制剂，具有高活性高选择性优势，还具有优异的药物代谢动力学性质和优异的安全性。

Description

并杂环类化合物及其用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及一类并杂环类化合物及其用途。
背景技术
细胞在生长过程中，它的DNA会不断受到内在和周遭各种不利因素的损害。在DNA损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。对于DNA的单链断裂而言，它的修复主要依赖于PARP酶。对于双链断裂而言，双链DNA的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式，也是双链DNA修复的主要途径。同源重组修复参与蛋白众多，其中最为人熟知的是BRCA蛋白。2005年的两项研究(Farmer H,Mccabe N,et al.Targeting the DNArepair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J].Nature,2005,434(7035):917-921.Bryant,H.,Schultz,N.,Thomas,H.et al.Specific killing ofBRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature434,913–917(2005))表明，缺乏BRCA1或BRCA2的肿瘤细胞会被PARP抑制剂选择性地抑制。根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:BRCA和PARP两种基因中的任何一种缺失本身都不致命，但两者同时失活会导致细胞死亡。基于合成致死理论，PARP抑制剂(PARPi)被开发用于选择性靶向BRCA1/2突变的癌细胞。
PARP抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性(贫血、中性粒细胞减少和血小板减少)和其他毒性限制了这类药物的应用。相关研究表明(Harris P A,Boloor A,Cheung M,etal.Discovery of5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfon amide(Pazopanib),a novel and potentvascular endothelial growth factor receptor inhibitor.[J].Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51(15):4632.)这部分不良反应可能来源于已上市PARP抑制剂对于PARP2的抑制，而PARP2并非疗效所必须。高选择性PARP1抑制剂可以降低血液毒性，提高治疗安全窗，增加与其他化疗或者靶向药联用的潜力。
因此，对于有效且安全的PARP抑制剂存在未满足的临床需求，特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。本发明所述的新型PARP1抑制剂对PARP1的选择性比其他PARP家族成员(如PARP2、PARP3、PARP5a和PARP6)出人意料地高，可用于治疗与PARP功能相关的疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一类并杂环类化合物及其用途，以实现高选择性、高效预防或治疗与PARP功能相关的疾病。
第一方面，本发明提供一种式II所示的化合物或其药学上可接受的形式，所述式II结构如下：
其中：
表示单键或者双键；
R1选自C1-4氘代烷基；
X1选自N或C(R5a)，X2选自N或C(R5b)，X3选自N或C(R5c)，X1、X2和X3有且仅有1个选自N；
R2a和R2b独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3选自氘、氟、C1-4烷基或C1-4氘代烷基中的至少一个；
R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4烷氧基；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基或-CONHR7；
R5a、R5a和R5c独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟代烷氧基；
R6选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4氘代烷基；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基或3-6元环烷基；
X5选自氮或C(R9a)，X6选自氮或C(R9b)，X7选自氮或C(R9c)，X8选自氮或C(R9d)；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟代烷氧基；
n1为0-8的整数；
n3独立地选自0或者1；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
在本发明的一些实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R1选自氘代甲基或氘代乙基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R1选自-CD2CD3或-CH2CD3。
在本发明的一些实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R3选自氘、甲基、氘代甲基、氟代甲基或甲氧基中的至少一个。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R3选自氘或甲基。
在本发明的一些实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，为双键时，R3a不存在，/>为单键时，R3a选自氢、氘。
在本发明的一些实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R4选自氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氨酰基、C1-4氘代烷氨酰基、C1-4氟代烷氨酰基或3-6元环烷基氨酰基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R4选自氟、氰基、甲基氨酰基、氘代甲基氨酰基或环丙基氨酰基。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R6选自氢、氟、氯或甲基。
在本发明的一些实施方案中，上述式II所示的化合物或其药学上可接受的形式中，R5a、R5b和R5c独立地选自氢、氟、氯或者甲基。
在本发明的一些实施方案中，在上述式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的形式的基础上，本发明还提供了具有式Ⅵ-1所述结构的化合物：
其中：
R6选自氢或氟；
R9a选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C1-4氟代烷基；
n1为0-6的整数。
在本发明的一些实施方案中，在上述式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的形式的基础上，本发明还提供了具有式Ⅵ-3所述结构的化合物：
其中：
R6选自氢或氟；
R9a选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C1-4氟代烷基；
n1为0-6的整数。
在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
在本发明的一些更优选的实施方案中，提供了如下化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其以前述化合物(式II、式VI-1或式VI-3)或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将含式II、式VI-1或式VI-3的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(2005)中所述。
药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。
本发明还涉及一种药物制剂，其包含式II、式VI-1或式VI-3的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：式II、式VI-1或式VI-3的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于***病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。
所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、U形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。
所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。
第三方面，本发明提供前述化合物，式II、式VI-1或式VI-3化合物，及相关具体化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的药物中的用途。
本发明提供一种用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式II、式VI-1或式VI-3的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。
本发明提供式II、式VI-1或式VI-3化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗PARP1酶相关疾病。
本发明提供式II、式VI-1或式VI-3的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗PARP1酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法、或其组合。
在一些实施方案中，所述PARP1酶相关疾病为对PARP1酶抑制敏感或有响应的疾病。
在一些实施方案，所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症。
在一些优选的实施方案，所述肿瘤类病症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在一些优选的实施方案，所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过HR修复DNA DSB的能力。
在一些优选的实施方案，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
在一些实施方案中，所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和***癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、***和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性骨髓性白血病(CML))、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
在一些优选的实施方案，所述PARP1酶相关疾病为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。
本发明的有益效果：
本发明提供一类新型的高活性高选择性PARP1抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对PARP1酶的高抑制活性；(2)选择性抑制PARP1酶，对PARP2、PARP5a、PARP5b等PARP家族其他酶具有高选择性；(3)对同源重组缺陷型肿瘤细胞具有强抑制活性，对非同源重组缺陷型细胞抑制作用弱；(4)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)；(5)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。
术语定义：
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋型剂的组合物，可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋型剂。
例如，表述“C1-4”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C2-4、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4等，以及C1、C2、C3、C4等。
本文中使用，除非另有说明，表示单键或者双键。
在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C1-4烷基”中的C1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
在本发明中，除非另有说明，“环烷基”、“碳环”或“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环丁烯、环戊烯、环己烯等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。例如，“C 3-12环烷基”指具有3-12个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)的环烷基。本发明中的环烷基或亚环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
在本发明中，除非另有说明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。例如，术语“C1-4氟代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)氟原子取代的C1-4烷基。本领域技术人员应当理解，当氟原子取代基多于一个时，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。卤代烷基的实例有例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-C2F5、-CH2CF3、-CH2CH2CF3等。本发明中的氟代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；碘的同位素(例如125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如34S)。
在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-胺基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专利已知的方法制备。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱己咖啡因。这些盐可通过本专利已知的方法制备。
在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392(A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press)。
在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
在本发明中，除非另有说明，“肿瘤”包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻炎癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
在本发明中，除非另有说明，“治疗”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
在不违背符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
附图说明
图1为化合物1和6给药后MDA-MB-436裸小鼠模型的肿瘤体积变化图。
图2为化合物1、6和21给药后MDA-MB-436裸小鼠模型的肿瘤体积变化图。
图3为化合物6与卡铂联用后胃癌PDX模型小鼠的肿瘤体积变化图。
图4为化合物6与卡铂联用后SUM14PT裸小鼠皮下移植瘤模型的肿瘤体积。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
本发明实施例中所用试剂和原料均市售可得。
表1本发明中字母缩写及其含义
本发明所述化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，信号：6110)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18,150X4.6mm,5wn,色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18,150X4.5mm,5ym色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋100-200、200-300目硅胶为载体。
以下实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛围或氮气氛围下进行。氩气氛围或氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
中间体制备
中间体int-1：N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物int-1a(1g，4.6mmol)、int-1b(1.7g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.46mmol)和碳酸钾(1.6g，11.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物int-1c(1g，白色固体)。
第二步：在100ml反应瓶中加入int-1c(1g，3mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-1d(0.8g，白色固体)。
第三步：将化合物int-1d(0.5g，1.5mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml 4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物int-1(0.5g，白色固体)。
实施例1：1'-(7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在250ml反应瓶中加入化合物1a(20g，95.1mmol)与二氧化硒(16g，144mmol)，加入120ml 1,4-二氧六环，升温至110℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤渣用乙酸乙酯冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩。所得粗品经柱层析纯化得到化合物1b(16g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝225.2。
第二步：在250ml反应瓶中加入氢化钠(6.86g，171.4mmol)，加入60ml 1,4-二氧六环，然后置换氮气三次。降温至0℃，在氮气保护下缓慢滴加化合物2-膦酰丁酸三乙脂(43.2g，171.4mmol)，0℃下搅拌反应10分钟，升温至室温搅拌反应10分钟再升温至40℃搅拌反应5分钟，将反应降温至-78℃。缓慢滴加溶于60ml 1,4-二氧六环溶液的化合物INT1b(16g，71.4mmol)，保持-78℃搅拌反应1小试。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢加入冰的饱和氯化铵水溶液中淬灭，用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物1c(13.26g，褐色液体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝323.3。
第三步：将化合物1c(13.26g，41.1mmol)加入到100ml无水乙醇中，然后加入Pd/C(1.33g，10％)，室温下搅拌反应过夜。LC-MS监测反应完全后，将反应液过滤，滤渣用大量乙醇冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩。加入4mol/L盐酸的1,4-二氧六环溶液(50ml)，室温下搅拌30分钟，加入***析出大量固体，过滤、烘干，得到化合物1d(7.32g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝249.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝1.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,0H),3.24(dd,J＝16.8,6.3Hz,1H),2.97(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),1.81–1.65(m,1H),1.52–1.36(m,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
第四步：在250ml反应瓶中加入化合物1d(7.32g，29.5mmol)加入120ml1,4-二氧六环，然后加入DDQ(7.38g，32.5mmol)，回流反应过夜。LC-MS监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌反应1小时，过滤，滤渣用水冲洗，再用少量***洗涤，烘干后得到化合物1e(2.31g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝247.3。
第五步：在150ml反应瓶中加入化合物1e(2.0g，8.1mmol)加入60ml四氢呋喃，降温至0℃，然后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(6.48ml，16.2mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入5ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物1f(1.2g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝205.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.0Hz,1H),7.34(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),4.51(s,2H),2.52(d,J＝1.8Hz,1H),1.15(t,J＝7.4Hz,3H)。
第六步：在50ml反应瓶中加入化合物1f(0.82g，4.0mmol)加入20ml二氯甲烷与1mlN,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.87ml，12mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物1g(0.66g，灰色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝223.7。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(s,1H),8.55(s,1H),7.97–7.73(m,2H),4.95(s,2H),2.56(d,J＝7.4Hz,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
第七步：将化合物int-1(0.05g，0.23mmol)、1g(0.06g，0.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15g，1.15mmol)和碘化钾(0.19g，1.15mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物1(0.02g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝404.5；1H NMR(400MHz,DMSO)：11.85(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.06–7.91(m,2H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.42(s,1H),3.72(s,2H),3.16(s,2H),2.81(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(s,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2：1'-((7-乙基-6-oxo-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取int-1c(1.4g，4.5mmol)，加入20mL MeOH溶解，加入5mL水，加入氢氧化锂(570mg，13.5mmol)，室温反应12h，TLC监测反应，反应完全后加入2M HCl调pH至6，加入(3x25mL)EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，真空旋干，得到产物2a(460mg，淡黄色固体)。
第二步：称取2a(230mg，0.7mmol)，EDCI(191mg，1mmol)，HOBT(100mg，1mmol)2mLDMF，N-甲基吗啉(250mg，2.8mmol)，d3-甲胺盐酸盐(49mg，0.7mmol)，温反应12h，TLC监测，原料消耗完全后，加水稀释，EA萃取，有机相用水洗5次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产物2b(150mg，淡黄色油状液体)。
第三步：将2b的粗产物(220mg，0.7mmol)加入4mL MeOH溶解，随后加入1.1mL 4MHCl in dioxane溶液，室温反应12h，TLC监测反应，反应完全后加入碳酸钾，搅拌30分钟后，过滤除去碳酸钾，得到化合物2c的粗产物(270mg，黄绿色固体)。
第四步：称取1f(40.6mg，0.2mmol)，加入1mL DCM，DMF(15mg 0.02mmol)，0℃下加入氯化亚砜(70mg，0.6mmol)反应30分钟后，转室温反应30分钟，TLC监测，原料消耗完全后，真空旋干，随后加入2c(44.2mg，0.2mmol)，DIPEA(180mg，1.4mmol)。KI(10mg，0.06mmol)，随后加入乙腈2mL，升温至80℃后，反应2h。TLC监测反应，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液2mL,加入EA(2x3mL)萃取，合并有机相，制备TLC纯化得到2(12mg，淡黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝407.5。1H NMR(400MHz,DMSO)：11.85(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.06–7.91(m,2H),7.75(s,1H),7.64(s,1H),6.42(s,1H),3.72(s,2H),3.16(s,2H),2.70(s,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,4H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基-d)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在50ml反应瓶中加入化合物1f(0.4g，2.0mmol)与二氯甲烷(20mL)降温至0℃后加入戴斯-马丁氧化剂(1.7g，4.0mmol)，0℃下反应1.5小时，TLC监测反应完全后用硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷冲洗，滤液旋蒸浓缩后过柱纯化，得到化合物3a(0.38g，浅黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝203.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),10.16(s,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.85–7.83(m,2H),2.59(qd,J＝7.4,1.3Hz,2H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H)。
第二步：称取化合物3a(0.2g，1mmol)于反应瓶，加入***15mL与甲醇4mL，降温至0℃，加入硼氘化钠(46mg，1.1mmol)，升至室温反应1小时，TLC检测反应完全后，加少量水淬灭，旋蒸浓缩，加少量冰水打浆，过滤，烘干。得到化合物3b(110mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝206.2。
第三步：在25ml反应瓶中加入化合物3b(110mg，0.5mmol)加入10ml二氯甲烷与0.1mlN,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(88mg，0.75mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物3c(103mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝224.7。
第四步：将化合物3c(67mg，0.3mmol)、int-1(96mg，0.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol)和碘化钾(5mg，0.03mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2小时，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物3(60mg，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝405.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.70(s,2H),8.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),6.43(s,1H),3.69(s,1H),3.17(s,2H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.71(s,2H),2.60–2.53(m,4H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例4：1'-((2-乙基-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取化合物4a(50g，314mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(67g，377mmol)于反应瓶，加入硫酸300mL，升温至80℃反应过夜。TLC检测反应完全后，降至室温，将反应液缓慢加入冰水中稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再分别水洗、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4b(65g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝238.9。
第二步：在500ml反应瓶中加入化合物4b(43g，181mmol)，化合物4c(21g，181mmol)，N,N-二异丙基乙胺(70g，543mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯与水萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4d(37g，橙红色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝336.1。
第三步：将化合物4d(26g，78mmol)加入到200ml无水甲醇与5ml水中，随后再加入氯化铵(35g，621mmol)，降温至0℃，缓慢加入锌粉(43g，621mmol)升至室温反应1小时，TLC监测反应完全后，过滤，滤液减压浓缩后加入4mol/L盐酸的二氧六环溶液30ml，室温反应1小时，TLC监测反应完全后加入石油醚析出固体，过滤烘干后得到化合物4e(16g，灰白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝274.1。
第四步：将化合物4e(16g，57mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(16g，69mmol)加入到500ml二氯甲烷中，室温反应过夜，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4f(7.9g，棕色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝272.1。
第五步：称取化合物4f(0.5g，1.8mmol)，三丁基锡甲醇(0.65g，2.0mmol)和Xphos-Pd-G2(73mg，0.09mmol)，加入15ml二氧六环，置换氮气，升温至80℃反应过夜，TLC监测反应完全后，加水与乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4g(0.4g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝223.2。
第六步：将化合物4g(0.4g，0.8mmol)加入到10ml氢溴酸水溶液中，升温至80℃反应3小时，TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物4h(0.24g，淡黄色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝286.1。
第七步：将化合物4h(57mg，0.2mmol)、2c(64mg，0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.13g，1.0mmol)和碘化钾(3mg，0.02mmol)加入到10ml无水乙腈中，85℃搅拌反应2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到化合物4(16mg，淡黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝425.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),8.75–8.63(m,2H),8.03–7.91(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.25(m,1H),6.41(s,1H),3.76(s,2H),2.89–2.76(m,4H),2.72(t,J＝5.5Hz,2H),2.54(s,2H),1.22(s,3H)。
实施例5：N-环丙基-1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基-d)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取2a(180mg，0.6mmol)，EDCI(144mg，0.75mmol)，HOBT(100mg，0.75mmol)2mL DMF，N-甲基吗啉(290mg，3.2mmol)，环丙胺(34mg，0.6mmol)，温反应12h，TLC监测，原料消耗完全后，加水稀释，EA萃取，有机相用水洗5次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗产物5a(180mg，黄色油状液体)。
第二步：将5a的粗产物(180mg，0.6mmol)加入5mL MeOH溶解，随后加入0.9mL 4MHCl in dioxane溶液，室温反应12h，TLC监测反应，反应完全后加入碳酸钾，搅拌30分钟后，过滤除去碳酸钾，得到化合物5b的粗产物(180mg，黄褐色固体)。
第三步：称取3b(40.6mg，0.2mmol)，加入1mL DCM，DMF(15mg 0.02mmol)，0℃下加入氯化亚砜(70mg，0.6mmol)反应30分钟后，转室温反应30分钟，TLC监测，原料消耗完全后，真空旋干，随后加入5b(44.2mg，0.2mmol)，DIPEA(180mg，1.4mmol)。KI(10mg，0.06mmol)，随后加入乙腈2mL，升温至80℃后，反应2h。TLC监测反应，反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液2mL,加入EA(2x3mL)萃取，合并有机相，制备TLC纯化得到5(8mg，淡黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝431.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),8.69-8.65(m,2H),8.43(s,1H),8.04-7.94(m,2H),7.76(s,1H),7.66(s,1H),6.41(s,1H),3.76-3.66(m,1H),3.17(s,2H),2.95-2.85(m,1H),2.77-2.68(m,3H),2.55(q,J＝13.2Hz,2H),2.36-2.33(m,1H),1.19(t,J＝13.2Hz,3H),0.75-0.61(m,4H)。
实施例6：1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取60％氢化钠(16g，406mmol)，加入DME(200mL)，置换氮气三次，降温至0℃下，滴加化合物6a(76g，338mmol)。将反应升至室温反应2小时，滴加氘代溴乙烷(50g，439mmol)，升至60℃反应3小时，HPLC监测反应进度后将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品化合物6c(83g，无色液体)。
第二步：在反应瓶中加入60％氢化钠(13g，322mmol)，加入200ml四氢呋喃，然后置换氮气三次。降温至0℃，缓慢滴加化合物6c(83g，322mmol)，0℃下搅拌反应10分钟，升温至室温搅拌反应10分钟再升温至40℃搅拌反应5分钟，将反应降温至-78℃。缓慢滴加溶于200ml四氢呋喃的化合物1b(48g，215mmol)溶液，保持-78℃搅拌反应1小时。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢加入冰的饱和氯化铵水溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合6d(41g，黄绿色液体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝328.4。
第三步：将化合物6d(1.0g，3.0mmol)加入到10ml无水乙醇中，然后加入Pd/C(0.1g，10％)，然后置换氢气三次，室温下搅拌反应过夜。LC-MS监测反应完全后，将反应液过滤，滤渣用大量乙醇冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩。加入4mol/L盐酸的1,4-二氧六环溶液(12ml)，室温下搅拌30分钟，加入***析出大量固体，过滤、烘干，得到化合物6e(0.51g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝254.3。
第四步：在50ml反应瓶中加入化合物6e(0.51g，2.0mmol)加入15mL1,4-二氧六环，然后加入DDQ(0.50g，2.2mmol)，回流反应过夜。LC-MS监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌反应1小时，过滤，滤渣用水冲洗，再用少量***洗涤，烘干后得到化合物6f(0.3g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝252.3。
第五步：在反应瓶中加入化合物6f(0.3g，1.2mmol)加入15ml四氢呋喃，降温至0℃，然后加入2.5mol/L氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.44ml，3.6mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入1ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物6g(0.2g，黄色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝210.3。
第六步：在25ml反应瓶中加入化合物6g(0.2g，0.96mmol)加入10ml二氯甲烷与0.1mLN,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.35g，2.9mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物6h(0.2g，灰色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝228.7。
第七步：将化合物6h(0.2g，0.88mmol)、int-1(0.25g，0.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.45g，3.52mmol)和碘化钾(15mg，0.09mmol)加入到10ml无水乙腈中，85℃搅拌反应2小时，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得到化合物6(160mg，白色固体)LC-MS:ESI[M+H]+＝409.5；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.97(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.66(s,1H),6.23(s,1H),3.78(s,2H),3.27(d,J＝3.1Hz,2H),3.04(d,J＝5.1Hz,3H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(d,J＝1.4Hz,2H)。
实施例7：1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物7a(0.5g，2.2mmol)、int-1b(2.4g，5.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.16g，0.22mmol)和碳酸钾(0.7g，5.5mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物7b(0.7g，白色固体)。
第二步：将化合物7b(0.7g，26mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入20ml甲胺水溶液，室温搅拌过夜，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物7c(0.5g，白色固体)。
第三步：将化合物7c(0.5g，1.7mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物7d(0.3g，白色固体)。
第四步：将化合物7d(0.05g，0.25mmol)、6h(0.071g，0.231mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.22g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物7(0.024g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝423.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.90(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),5.64-5.50(m,1H),3.73(s,2H),3.15(d,J＝3.1Hz,2H),2.96(d,J＝5.1Hz,3H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.47(s,3H),2.36-2.32(m,2H)。
实施例8：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考实施例2。LC-MS:ESI[M+H]+＝421.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.56(s,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.70-7.60(m,2H),5.70(s,1H),3.73(s,2H),3.12(d,J＝3.1Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.57-2.53(m,5H),2.36(s,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9：1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在40ml无水乙腈中加入化合物int-1a(3.7g，17.1mmol)和氟化银(10g，68.4mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下室温搅拌48h。TLC检测反应完全后，将反应减压浓缩干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物9a(2.2g，白色固体)。
第二步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物9a(1g，4.3mmol)、int-1b(1.59g，5.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.31g，0.43mmol)和碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物9b(1.2g，白色固体)。
第三步：在100ml反应瓶中加入9b(1g，2.9mmol)、甲胺水溶液(5g，161.3mmol)和无水甲醇(20ml)，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物9c(0.8g，白色固体)。
第四步：将化合物9c(0.5g，1.4mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物9d(0.3g，白色固体)。
第五步：将化合物9d(0.05g，0.21mmol)、6h(0.056g，0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14g，1.05mmol)和碘化钾(0.17g，1.05mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物9(0.02g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝427.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.47(s,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.84-7.72(m,2H),7.64-7.52(m,2H),6.17-6.08(m,1H),3.71(s,2H),3.20(d,J＝3.3Hz,2H),2.95(d,J＝5.0Hz,3H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.51(s,2H)。
实施例10：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-2-氟-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
/>
1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-2-氟-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考实施例2。LC-MS:ESI[M+H]+＝425.2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.15(s,1H),8.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),6.13(t,J＝2.6Hz,1H),3.72(s,2H),3.21(d,J＝3.3Hz,2H),2.75-2.62(m,4H),2.52(s,2H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例11：1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-56-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-56-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-(甲基-d3)-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考实施例1。LC-MS:ESI[M+H]+＝412.3。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.25(s,1H),8.49(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.7Hz,1H),6.15(t,J＝3.7Hz,1H),3.72(s,2H),3.20(d,J＝3.2Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.54(s,2H)。
实施例12：N-环丙基-1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
N-环丙基-1'-((7-(乙基-d5)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'-，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备参考实施例1。LC-MS:ESI[M+H]+＝435.3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.53(s,1H),8.55-8.36(m,2H),8.08(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.92(d,J＝3.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),6.23-6.06(m,1H),3.72(s,2H),3.20(d,J＝3.1Hz,2H),2.91-2.84(m,1H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.53(s,2H),0.86-0.72(m,2H),0.63-0.53(m,2H)。
实施例13：1'-((2-(乙基-d5)-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取13a(10.0g,39.5mmol)于反应瓶中，加入100mL DMF溶解，氮气保护下于-10℃向体系分批加入t-BuOK(6.6g,59.2mmol)，加完后继续维持-10℃搅拌1h，然后缓慢滴加氘代溴乙烷(5.0g,43.4mmol)，加完后恢复至室温搅拌3h，向体系加入300mL水，用EA(500mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得黄色油状液体13b(11.0g,97％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝287.2。
第二步：称取13b(11.0g,38.4mmol)，加入120mL EA/H2O(3/1)的混合溶剂，加入4M的盐酸乙酸乙酯溶液(28.8mL,115.2mmol)搅拌过夜，真空浓缩除去溶剂，用EA打浆，得白色固体13c盐酸盐(2.5g,41％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝123.1。
第三步：称取13c的盐酸盐(2.5g,15.8mmol)于反应瓶中，加入30mL DMF溶解，加入DIEA(8.1g,63.0mmol)，室温搅拌状态下加入4b(4.1g,17.3mmol)，氮气保护下室温搅拌5h，反应结束后加入90mL纯水，用EA(150mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分液，有机相真空浓缩，用PE和DCM(0-20％)过柱，得黄色油状液体13d(4.8g,90％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝340.0。
第四步：将13d(4.5g,13.2mmol)溶解于80mL冰乙酸中，室温搅拌状态下向体系中缓慢加入还原Fe(4.4g,79.4mmol)粉，加完后于70℃搅拌1h，趁热过滤，用DCM和MeOH混合溶剂洗涤滤饼，滤液真空浓缩，用PE和EA(0-25％)过柱纯化，得白色固体13e(2.1g,57％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝278.0。
第五步：将13e(2.1g,7.6mmol)称取于反应瓶中，加入30mL DCM搅拌，然后缓慢加入DDQ(2.1g,9.1mmol)，加完后室温搅拌过夜。反应结束后向体系加入饱和NaHCO3水溶液，分液，水相再用DCM和MeOH(5:1)混合溶剂(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩干，用DCM和MeOH(0-3％)过柱纯化，得白色固体13f(2.0g,96％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝276.0。
第六步：称取13f(1.2g,5.3mmol)、(三丁基锡)甲醇(2.8g,8.7mmol)和XPhos-Pd-G2(416.4mg,0.4mmol)于反应瓶中，加入30mL dioxane置换氮气3-5次，然后在氮气保护下于90℃搅拌4h，反应结束后真空浓缩掉溶剂，用DCM和MeOH(0-5％)过柱纯化，得白色固体13g(946.0mg,76％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝228.1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),5.46(t,J＝5.8Hz,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H)。
第七步：称取13g(650mg,2.9mmol)于反应瓶中，加入20mL DCM溶解，于0℃缓慢加入Dess-Martin氧化剂(1.5g,3.4mmol)，加完后维持0℃继续搅拌0.5h。反应结束后向体系加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌10min后分液，将有机溶剂真空浓缩干，用DCM和MeOH(0-5％)过柱纯化，得白固体13h(610mg,95％)，LC-MS:ESI[M+H]+＝226.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),9.85(s,1H),7.72–7.63(m,2H)。
第八步：称取int-1a(99.2mg,0.34mmol)于反应瓶中，先加入5mL DCM，再加入TEA使其游离，然后再滴加冰乙酸使pH≈5，最后加入13h(70.0mg,0.31mmol)于室温搅拌2h。向体系加入三乙酰氧基硼氢化钠(263.5mg,1.24mmol)，继续搅拌2h，加入饱和NH4Cl水溶液搅拌。分液，水相用DCM和MeOH(5:1)混合溶剂(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，经HPLC制备后冷冻干燥得白色固体13(16mg,12％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝427.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),8.76–8.66(m,2H),8.02–7.94(m,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.42(s,1H),3.77(s,2H),3.18(s,2H),2.82(d,J＝4.7Hz,3H),2.73(t,J＝5.4Hz,2H),2.55(s,2H)。
实施例14：1'-((2-(乙基-d5)-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
称取9d(150.5mg,0.49mmol)于反应瓶中，先加入5mL DCM，再加入TEA使其游离，然后再滴加冰乙酸使pH≈5，最后加入13h(100.0mg,0.44mmol)于室温搅拌2h。向体系加入三乙酰氧基硼氢化钠(376.4mg,1.78mmol)，继续搅拌2h，加入饱和NH4Cl水溶液搅拌。分液，水相用DCM和MeOH(5:1)混合溶剂(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩滤液，残留物经HPLC制备后冷冻干燥得白色固体14(60mg,30％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝445.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.72–8.58(m,1H),8.08(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),6.25(s,1H),3.76(s,2H),3.18(d,J＝2.5Hz,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.70(t,J＝5.5Hz,2H),2.51–2.46(m,2H)。
实施例15：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基-d2)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：在150ml反应瓶中加入化合物1e(2.0g，8.1mmol)加入60ml四氢呋喃，降温至0℃，然后加入2.5mol/L氘化铝锂的四氢呋喃溶液(6.48ml，16.2mmol)，0℃下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入5ml水淬灭反应，加入大量无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用大量二氯甲烷冲洗，滤液合并后旋蒸浓缩，烘干后得到化合物15a(0.8g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝207.3。
第二步：在50ml反应瓶中加入化合物15a(0.82g，4.0mmol)加入20ml二氯甲烷与1ml N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃，滴加二氯亚砜(0.87ml，12mmol)，0℃下反应1小时。TLC监测反应完全后，旋蒸浓缩反应液，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物15b(0.52g，灰色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝225.7。
第三步：将化合物15b(56mg，0.25mmol)、INT1(71mg，0.231mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.25mmol)和碘化钾(0.22g，1.25mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物15(25mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝406.4。
实施例16：1'-((7-(乙基-2,2,2-d3)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步：称取16a(500.0g，1.99mol)，加入甲醇2.5L，搅拌下氮气保护降温至0-5℃，称取甲醇钠(118.0g，2.19mol)，加入甲醇1.0L，搅拌溶解后滴加至反应体系中，控温0-5℃下滴加，加毕后自然回温，搅拌1h，TLC检测反应完全后，反应体系中加入水2.0L，于40-50℃下减压浓缩至不出液，水层分别加入乙酸乙酯4.0L和1.0L萃取两次，合并有机相于40-50℃下减压浓缩至恒重，得到化合物16b(480g，白色固体)。
第二步：称取16b(475g，1.93mol)，加入DMF 2.85L，加入DMF-DMA 2.85L，加毕后升温至100℃，搅拌2h，TLC检测反应完全后，将反应液于70-80℃下浓缩至不出液，再加入水10.0L，20-30℃搅拌2h，过滤，滤饼于60-70℃下减压干燥至恒重，得化合物16c(612g，红色固体)。
第三步：称取16c(500g，1.91mol)，加入四氢呋喃2.56L，称取高碘酸钠(805.0g，3.72mol)加入水2.56L中溶清，控温25-30℃将高碘酸钠水溶液滴加至反应体系中，加毕后控温25-30℃搅拌2-4h，TLC检测反应完全后，加入水2.56L，乙酸乙酯4.0L，搅拌分层，水层用乙酸乙酯2.0L洗涤两次，合并有机层依次用饱和硫代硫酸钠溶液4.0L，饱和食盐水4.0L洗涤，分液，有机层于40-50℃下减压浓缩至恒重，得到化合物16d(500g，油状物)。
第四步：称取16d(500.0g，1.69mol)，3,3-二乙氧基丙酸乙酯(1457.0g，7.61mol)加入无水乙醇7.5L，分批次加入氯化亚锡(1815.0g，9.57mol)，加毕后升温至回流，反应1-2h，TLC检测反应完全后，反应液于40-50℃下减压浓缩至恒重，加入乙酸乙酯15.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7-8，过滤，有机层于40-50℃下减压浓缩至恒重，柱层析纯化得到化合物16e(230.0g，白色固体)。
第五步：称取16e(80.0g，257.1mmol)，加入四氢呋喃960ml，冰水浴降温0℃，滴加二异丙基氢化铝(1M，771.3ml)，加毕后回温至20-25℃反应，LC-MS检测反应完全后，向反应体系中滴加饱和氯化铵溶液800ml，过滤，将滤液旋干，加入二氯甲烷80ml打浆，过滤，滤饼于40-50℃下减压浓缩至恒重，得到化合物16f(43.0g，黄色固体)。
第六步：称取16f(45.0g，167.2mmol)，DIPEA(64.8g，501.6mmol)，碘化钠(5.0g，33.4mmol)，加入四氢呋喃450ml，搅拌下滴加MOMCl(26.9g，334.4mmol)，加毕后升温至45-50℃，搅拌3h，TLC检测反应完全后，降温至20-25℃，加入500ml水，分液，水层用300ml乙酸乙酯萃取，合并有机层于40-50℃下减压浓缩至干，柱层析得到化合物16g(34.8g，黄色固体)。
第七步：称取16g(39.8g，127.1mmol)，加入三乙胺(15.5g，152.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(9.22g，12.7mmol)，加入甲醇800ml，氮气置换3次，一氧化碳置换3次，升温至60℃反应12h，LC-MS检测反应完全后，将反应液于40-50℃下减压浓缩除去溶剂，柱层析纯化得到化合物16h(32.0g，白色固体)。
第八步：称取16h(32.0g，109.5mmol)，加入四氢呋喃384ml，冰水浴降温0℃，滴加二异丙基氢化铝(1M，328.5mmol)，加毕后回温20-25℃反应，LC-MS检测反应完全后，向反应体系中滴加饱和氯化铵溶液320ml，乙酸乙酯320ml，过滤，将滤液于40-50℃下减压浓缩，得到化合物16i(28.6g，黄色固体)。
第九步：称取16i(28.6g，108.2mmol)，加入二氯甲烷286ml，搅拌溶清，冰水浴降温0℃，分批次加入戴斯-马丁氧化剂(55.0g，129.8mmol)，加毕后回温20-25℃反应2h，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠：饱和硫代硫酸钠＝1：1的溶液300ml洗涤两次，水层用300ml二氯甲烷萃取，有机层合并于40-50℃下减压浓缩，柱层析纯化得到化合物16j(23.4g，黄色固体)。
第十步：称取16j(23.4g，89.1mmol)，加入四氢呋喃234ml，干冰浴降温至-40℃，滴加氘代甲基碘化镁(1M,106.9mmol)，加毕后自然回温，搅拌1h，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液234ml，水234ml淬灭，搅拌分液，有机层合并后于40-50℃下减压浓缩，得到化合物16k(25.6g，油状物)。
第十一步：称取16k(24.7g，88.1mmol)，加入二氯甲烷247ml，搅拌溶清，冰水浴降温0℃，分批次加入戴斯-马丁氧化剂(44.8g，105.7mmol)，加毕后回温20-25℃反应2h，TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠：饱和硫代硫酸钠＝1：1的溶液300ml洗涤两次，水层用300ml二氯甲烷萃取，有机层合并于40-50℃下减压浓缩至干，柱层析纯化得到化合物16l(23.2g，黄色固体)。
第十二步：称取16l(5.0g，17.9mmol)，对甲苯磺酰肼(3.3g，17.9mmol)，加入甲醇100ml，20-25℃反应16h，TLC检测反应完全后，将反应液过滤，滤饼于40-50℃减压干燥至恒重，得到化合物16m(7.20g，白色固体)。
第十三步：称取16m(4.50g，10.0mmol)，加入二氯甲烷45ml，冰水浴降温0℃，滴加二异丙基氢化铝(1M，20ml)，加毕后回温20-25℃反应，LC-MS检测反应完全后，向反应体系中滴加饱和氯化铵溶液20ml，过滤，将滤液旋干，柱层析纯化得到化合物16n(540mg，油状物)。
第十四步：称取16n(400.0mg，1.51mmol)，加入二氧六环4ml，加入48％ HBr/H2O4ml，升温至80℃反应2h，LC-MS检测反应完全后，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝7-8，过滤，滤饼柱层析纯化得到化合物16o(200mg，白色固体)。
第十五步：称取16o(100.0mg，0.48mmol)，加入甲苯3ml，加入DMF(3.5mg，0.048mmol)，冰水浴降温0℃，滴加氯化亚砜(69.0g，0.48mmol)，加毕后回温至20-25℃反应，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去溶剂，得到化合物16p(108mg，黄色固体)。
第十六步：向3ml乙腈中加入16p(108.0mg，0.48mmol)、int-1(139.0mg，0.48mmol)、DIEA(248.0mg，1.92mmol)、KI(16.0mg，0.096mmol)，升温至80℃反应2h，LC-MS检测反应完全后，降至室温，旋干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物16(100mg，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝407.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.82–8.71(m,2H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.10–7.98(m,2H),7.81(s,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.22(q,J＝3.0Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.62(d,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,2H)。
实施例17：1'-((7-(乙基-2,2,2-d3)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
第一步：在7ml二氧六环、3ml无水乙醇和4ml水的混合溶剂中加入化合物17a(0.5g，2.7mmol)、int-1b(1.02g，3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2g，0.27mmol)和碳酸钾(0.94g，6.8mmol)，然后置换氮气三次，在氮气保护下90℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应降至室温，加入30ml二氯甲烷和20ml水，在分液漏斗中分层。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相后再分别水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干。所得粗品经过柱层析纯化得到化合物17b(0.7g，白色固体)。
第二步：将化合物17b(0.5g，1.8mmol)加入到10ml无水甲醇中，随后再加入10ml4mol/L盐酸二氧六环溶液，室温搅拌0.5-1h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩干得到化合物17c(0.2g，白色固体)。
第三步：将化合物17c(0.05g，0.27mmol)、16p(0.072g，0.32mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.17g，1.35mmol)和碘化钾(0.22g，1.35mmol)加入到10ml无水乙腈中，80℃搅拌2h，TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物17(0.021g，白色固体)。LC-MS:ESI[M+H]+＝375.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.96(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H),3.74(s,2H),3.22(d,J＝3.4Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(s,2H)。
实施例18：3-(乙基-2,2,2-d3)-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮
3-(乙基-2,2,2-d3)-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备参考实施例17。LC-MS:ESI[M+H]+＝368.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),6.64(s,1H),3.73(s,2H),3.16(d,J＝3.5Hz,2H),2.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,2H)。
实施例19：3-(乙基-d5)-8-氟-7-((5-氟-3'，6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮
称取18c(122.6mg,0.49mmol)于反应瓶中，先加入5mL DCM，再加入TEA使其游离，然后再滴加冰乙酸使pH≈5，最后加入13h(100.0mg,0.44mmol)于室温搅拌2h。向体系加入三乙酰氧基硼氢化钠(376.4mg,1.78mmol)，继续搅拌2h，加入饱和NH4Cl水溶液搅拌。分液，水相用DCM和MeOH(5:1)混合溶剂(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩干，经HPLC制备后冷冻干燥得白色固体化合物19(32mg,19％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝388.2；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.67(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),6.61(s,1H),3.75(s,2H),3.16(d,J＝2.3Hz,2H),2.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.55(s,2H)。
实施例20：1'-((2-(乙基-d5)-5-氟-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-腈
称取17c(126.1mg,0.49mmol)于反应瓶中，先加入5mL DCM，再加入TEA使其游离，然后再滴加冰乙酸使pH≈5，最后加入13h(100.0mg,0.44mmol)于室温搅拌2h。向体系加入三乙酰氧基硼氢化钠(376.4mg,1.78mmol)，继续搅拌2h，加入饱和NH4Cl水溶液搅拌。分液，水相用DCM和MeOH(5:1)混合溶剂(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩干，经HPLC制备后冷冻干燥得白色固体化合物20(14mg,8％)。LC-MS:ESI[M+H]+＝395.20；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.28–8.19(m,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),3.77(s,2H),3.22(s,2H),2.70(d,J＝5.2Hz,2H),2.57(s,2H)。
实施例21：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-2'，2'，6'，6'-d4-6-甲酰胺
第一步：在50ml四氢呋喃中加入化合物21a(6.0g，49.2mmol)、降温至-78℃，控温-60～-78℃滴加LDA(2M、29.5ml，59.0mmol)，加毕后搅拌15min，滴加21b(19.3g，54.1mmol)的四氢呋喃溶液40ml，加毕后自然回温至室温，搅拌2h取样，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液60ml搅拌，分液，水层加入乙酸乙酯100ml萃取，分液，合并有机层用100ml饱和食盐水洗涤，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到化合物21c(20.0g，油状物)。
第二步：在1，4-二氧六环/水＝10:1溶液100ml中加入21c(19.3g，28.7mmol)、碳酸钾(7.93g，57.4mmol)、21d(8.32g，31.6mmol)100ml，氮气置换三次，升温至80℃搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，降温至室温，加入100ml水，100ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物21e(4.2g，黄色固体)。
第三步：在21ml无水甲醇中加入21e(4.2g，13.0mmol)、加入40％甲胺水溶液(5.1g，65.2mmol),室温搅拌1h，LC-MS检测反应完全后，将反应液浓缩干，加入1，4-二氧六环40ml，滴加4M/盐酸二氧六环溶液(16.3ml，65.2mmol)，室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，过滤，过滤旋干得到化合物21f(3.4g，类白色固体)。
第四步：向48ml乙腈中加入化合物21f(3.4g，11.5mmol)、DIEA(5.6g，46.0mmol)，化合物1g(2.4g，10.5mmol)，KI(340mg，2.1mmol)，升温至80℃搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌过滤，旋干柱层析纯化得到化合物21(2.4g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝408.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.82-8.72(m,2H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.10-7.99(m,2H),7.82(q,J＝1.0Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),6.48(d,J＝1.5Hz,1H),3.78(s,2H),2.88(d,J＝4.9Hz,3H),2.64-2.58(m,4H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例22：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-2-氟-N-甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-2'，2'，6'，6'-d4-6-甲酰胺
第一步：取化合物21c(20g，60mmol)，联硼酸频那醇酯(15.2g，72mmol)，乙酸钾(11.8g，120mmol)，PdCl2(dppf)(2.1g，3mmol)依次加入反应瓶中，N2保护，80℃反应过夜，反应完毕之后，过滤，EA洗涤，浓缩滤液，残留物柱层析得到化合物22a(15g，油状物)。
第二步：在1，4-二氧六环/水＝10:1溶液100ml中加入22a(15g，22.3mmol)、碳酸钾(7.93g，57.4mmol)、9a(8.32g，31.6mmol)100ml，氮气置换三次，升温至80℃搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，降温至室温，加入100ml水，100ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物22b(12g，黄色固体)。
第三步：在21ml无水甲醇中加入22b(4.2g，13.0mmol)、加入40％甲胺水溶液(5.1g，65.2mmol),室温搅拌1h，LC-MS检测反应完全后，将反应液浓缩干，加入1，4-二氧六环40ml，滴加4M/盐酸二氧六环溶液(16.3ml，65.2mmol),室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全后过滤，滤液旋干得到化合物22c(3.4g，类白色固体)。
第四步：向48ml乙腈中加入化合物22c(3.4g，11.5mmol)、DIEA(5.6g，46.0mmol)，化合物1g(2.4g，10.5mmol)，KI(340mg，2.1mmol)，升温至80℃搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌过滤，旋干柱层析纯化得到化合物22(2.4g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝426.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(t,J＝4.4Hz,1H),8.16–8.03(m,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),6.24(s,1H),3.72(s,2H),2.88(t,J＝8.1Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.60–2.52(m,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例23：1'-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘吡啶-3-基)甲基)-N，2-二甲基-1'，2'，3'，6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-2'，2'，6'，6'-d4-6-甲酰胺
第一步：在1，4-二氧六环/水＝10:1溶液100ml中加入22a(13g，21.2mmol)、碳酸钾(7.8g，55mmol)、7a(8.1g，28.6mmol)100ml，氮气置换三次，升温至80℃搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，降温至室温，加入100ml水，100ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得粗品经过柱层析纯化得到化合物23a(10.6g，黄色固体)。
第二步：在21ml无水甲醇中加入23a(3.8g，11.3mmol)、加入40％甲胺水溶液(4.5g，60.5mmol),室温搅拌1h，LC-MS检测反应完全后，将反应液浓缩干，加入1，4-二氧六环40ml，滴加4M/盐酸二氧六环溶液(15ml，64mmol),室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全后,过滤，滤液旋干得到化合物23b(3.2g，类白色固体)。
第三步：向48ml乙腈中加入化合物23b(3.2g，11.2mmol)、DIEA(5.4g，45.2mmol)，化合物1g(2.1g，10.5mmol)，KI(320mg，1.9mmol)，升温至80℃搅拌2h，LC-MS检测反应完全后，加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌过滤，旋干柱层析纯化得到化合物23(1.8g，白色固体)；LC-MS:ESI[M+H]+＝426.5；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(t,J＝4.4Hz,1H),8.16–8.03(m,1H),7.92(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),6.24(s,1H),3.72(s,2H),2.88(t,J＝8.1Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.60–2.52(m,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H)。
生物活性测试：
1、PARP-1/2/5a酶测定
实验材料：PARP1蛋白(BPS,Cat.No.80501)，PARP2蛋白(BPS,Cat.No.80502)，PARP5A蛋白(BPS,Cat.No.80504)，Biotin-NAD+(R&D,Cat.No.6573)，Strep-HRP(ThermoPierce,Cat.No.21127)，NAD+(TCI,Cat.No.D0919-5G)，定量增强化学荧光HRP底物试剂盒(Thermo Pierce,Cat.No.15159)，组蛋白(Active Motif,Cat.No.81167)，Activited DNA(Genscript,Cat.No.L05182-01&02&03)，anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody(CST,Cat.No.7074P2)，anti-Poly/Mono-ADP Ribose(E6F6A)Rabbit mAb(CST,Cat.No.83732S)，SuperSignal ELISA Femto Substrate(THERMO PIERCE,Cat.No.37074)，参考化合物AZD5305购买于MedChemExpress(MCE)公司。
1.1PARP1酶测定
1.1.1缓冲液的配制:PBST:1X PBS,0.05％ Tween-20，封闭液：1X PBS,0.05％Tween-20,5％BSA，反应缓冲液：50mM Tris-HCl(pH7.5),0.005％Tween-20,0.01％BSA。
1.1.2包被：用1xPBS配制50ng/mL的Histone包被液，转移25uL包被液至384孔反应板中，4℃包被过夜。
1.1.3洗涤：包被结束后弃掉包被液，用PBST溶液进行洗涤，方法为转移50uLPBST至384孔反应板，静置5分钟，弃掉洗液，重新加满，重复洗涤3次，最后拍干反应板等待下一步封闭。
1.1.4封闭：转移50uL封闭液至384孔反应板，静置1小时。
洗涤：封闭结束后弃掉封闭液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.5配制1000倍的化合物，转移1uL化合物至199uL反应缓冲液的96孔板中，混匀，将混匀后的化合物转移5uL至384孔反应板中。
1.1.6用反应缓冲液配制25/10倍PARP1-DNA溶液，转移10uLPARP1-DNA溶液至384孔反应板中，对于阴性对照孔，转移10uLDNA溶液，PARP1终浓度为0.02nM,DNA终浓度为0.8nM。
1.1.7用反应缓冲液配制25/10倍NAD+溶液，转移10uLNAD+溶液至384孔反应板中，NAD+终浓度为3.5uM，室温孵育60分钟。
1.1.8用反应缓冲液配制25/10倍NAD+溶液，转移10uLNAD+溶液至384孔反应板中，NAD+终浓度为3.5uM，室温孵育60分钟。
1.1.9洗涤：反应结束后弃掉反应液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.10用封闭液稀释2000倍一抗(anti-Poly/Mono-ADP Ribose Rabbit mAb)，加入20uL一抗,室温孵育1.5小时。
1.1.11洗涤：弃掉一抗，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.12用封闭液稀释2000倍二抗(anti-rabbit IgG,HRP-linked Antibody)，加入20uL二抗,室温孵育1小时。
1.1.13洗涤：弃掉二抗，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.1.14显色：1:1混合Femto-ECL Substrate A和Femto-ECLSubstrate B，转移25uL至384反应板中。
1.1.15读数：用Envision读取化学发光数值RLU。
1.2PARP2酶测定
1.2.1缓冲液的配制：PBST:1X PBS,0.05％ Tween-20，封闭液：1X PBS,0.05％Tween-20,5％BSA，反应缓冲液：50mM HEPES(pH7.5),0.002％Tween-20,0.1％BSA,100mMNaCl,2mM DTT。
1.2.2包被：用1xPBS配制100ng/mL的Histone包被液，转移25uL包被液至384孔反应板中，4℃包被过夜。
1.2.3洗涤：包被结束后弃掉包被液，用PBST溶液进行洗涤，方法为转移50uLPBST至384孔反应板，静置5分钟，弃掉洗液，重新加满，重复洗涤3次，最后拍干反应板等待下一步封闭。
1.2.4封闭：转移50uL封闭液至384孔反应板，静置1小时。
1.2.5洗涤：封闭结束后弃掉封闭液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.2.6配制25/10倍PARP2溶液，转移10uLPARP2溶液至384孔反应板中，对于阴性对照孔，转移10uL反应缓冲液，PARP2终浓度为1.5nM。
1.2.7配制2000倍的化合物，用echo转移50nL化合物，加入19.95uL反应缓冲液至化合物中，混匀，将混匀后的化合物转移5uL至384孔反应板中。
1.2.8配制25/10倍Biotin-NAD+溶液，转移10uL Biotin-NAD+溶液至384孔反应板中，BiotinNAD+终浓度为2uM，室温孵育60分钟。
1.2.9洗涤：反应结束后弃掉反应液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.2.10用封闭液稀释配制Stre-HRP溶液，转移25uLStre-HRP溶液至反应板中,室温孵育1小时，Stre-HRP终浓度为0.1ug/mL。
1.2.11洗涤：弃掉Stre-HRP溶液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.2.12显色：50:50:1混合Femto-ECL Substrate A，Femto-ECLSubstrate B，QuantaRed ADHP转移25uL至384反应板中，室温孵育10分钟，加2.5uL QuantaRed StopSolution。
1.2.13读数：用Paradigm读取荧光值(Ex550/Em 620)。
1.3PARP5A酶测定
1.3.1缓冲液的配制：PBST:1X PBS,0.05％ Tween-20，封闭液：1X PBS,0.05％Tween-20,5％BSA，反应缓冲液：50mM HEPES(pH7.5),0.002％Tween-20,0.1％BSA,100mMNaCl,2mM DTT。
1.3.2包被：用1xPBS配制100ng/mL的Histone包被液，转移25uL包被液至384孔反应板中，4℃包被过夜。
1.3.3洗涤：包被结束后弃掉包被液，用PBST溶液进行洗涤，方法为转移50uLPBST至384孔反应板，静置5分钟，弃掉洗液，重新加满，重复洗涤3次，最后拍干反应板等待下一步封闭。
1.3.4封闭：转移50uL封闭液至384孔反应板，静置1小时。
1.3.5洗涤：封闭结束后弃掉封闭液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.3.6配制25/10倍PARP5A溶液，转移10uLPARP5A溶液至384孔反应板中，对于阴性对照孔，转移10uL反应缓冲液，PARP5A终浓度为10nM。
1.3.7配制2000倍的化合物，用echo转移50nL化合物，加入19.95uL反应缓冲液至化合物中，混匀，将混匀后的化合物转移5uL至384孔反应板中。
1.3.8配制25/10倍Biotin-NAD+溶液，转移10uL Biotin-NAD+溶液至384孔反应板中，BiotinNAD+终浓度为2uM，室温孵育60分钟。
1.3.9洗涤：反应结束后弃掉反应液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.3.10用封闭液稀释配制Stre-HRP溶液，转移25uLStre-HRP溶液至反应板中,室温孵育1小时，Stre-HRP终浓度为0.1ug/mL。
1.3.11洗涤：弃掉Stre-HRP溶液，用PBST溶液按照步骤2方法洗涤3次，最后拍干反应板。
1.3.12显色：50:50:1混合Femto-ECL Substrate A，Femto-ECLSubstrate B，QuantaRed ADHP转移25uL至384反应板中，室温孵育10分钟，加2.5uL QuantaRed StopSolution。
1.3.13读数：用Paradigm读取荧光值(Ex550/Em 620)。
测试结果如下表2：
表2 PARP-1/2/5a酶测试结果
结论：本发明化合物对PARP1具有显著的抑制作用，对PARP2/5a抑制作用较弱，表明本发明化合物选择性抑制PARP-1。
2、细胞抗增殖活性测试：
BRCA突变细胞MDA-MB-436细胞采用DMEM培养基培养，含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素，置于37℃的5％饱和CO2孵箱中培养。当细胞生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min，以1200个/孔铺96孔板。24h后，加入不同终浓度PARPi(0、0.01、0.1、1、10、100、1000nM)，继续培养72h。对细胞进行换液处理(重新加入相同终浓度PARPi)，继续培养96h。取出96孔板，采用CCK8法检测450nM波长下OD值，并统计细胞抑制率：抑制率％＝1-(给药组平均OD值-Blank组平均OD值)/(Control组平均OD值-Blank组平均OD值)*100％。
BRCA野生型细胞DLD-1细胞采用RPMI-1640培养基培养，含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素，置于37℃的5％饱和CO2孵箱中培养。当细胞生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min，以1000个/孔铺96孔板。24h后，加入不同终浓度PARPi(0、1、10μM)，继续培养72h。对细胞进行换液处理(重新加入相同终浓度PARPi)，继续培养96h。取出96孔板，采用CCK8法检测450nM波长下OD值，并统计细胞抑制率：
抑制率％＝1-(给药组平均OD值-Blank组平均OD值)/(Control组平均OD值-Blank组平均OD值)*100％。
测试结果如下表3：
表3细胞抗增殖活性测试结果
结论：本发明化合物对BRCA突变MDA-MB-436细胞具有显著抑制用，对BRCA野生型DLD-1细胞无明显抑制作用，表明本发明化合物特异性抑制同源重组缺陷的肿瘤细胞。
3、化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学评价
实验目的：了解化合物的药代动力学情况。
实验依据：化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，2014年。
实验方案：通过Balb/c小鼠静脉给药(1mg·kg-1)和灌胃给药(1mg·kg-1)，考察化合物的药代动力学情况。
样品配制：称量0.2mg左右的化合物，加10μLDMSO溶解，再加注射用氯化钠溶液，配成0.1mg·mL-1的化合物溶液，待给药用。
样品采集：6只Balb/c小鼠(成都达硕实验动物有限公司，许可证号：SCXK(川)2020-030)，雄性，3只按1mg·kg-1静脉给药(IV)、3只按1mg·kg-1灌胃给药(PO)，给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h和48h采集约0.05mL血液，将收集的血液3500rpm化合物离心15min，收集上清血浆，-40℃冻存待测。以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，计算药代动力学参数，如达峰时间(Cmax)，药时曲线下面积(AUC(0-t))，半衰期(T1/2)，清除率(CL)，组织分部(Vdss)，生物利用度(F)等。
药代动力学评价结果如下表4：
表4化合物在Balb/c小鼠体内的药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在Balb/c小鼠体内具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度、暴露量、半衰期和清除率等。1mg/kg口服灌胃给药，化合物6的Cmax优于参考化合物5305、化合物1、化合物2、化合物3、化合物15和化合物21等。
4、化合物在SD大鼠体内的药代动力学评价
实验目的：了解化合物的药代动力学情况。
实验依据：化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，2014年。
实验方案：通过SD大鼠口服静脉给药，考察化合物的药代动力学情况。
实验步骤：称量化合物，加少量DMSO，再入加注射用氯化钠溶液，配成溶液，待给药用。6只SD大鼠，雄鼠，按口服给药，给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h和24h采集约0.1mL血液，离心3500rpm 15min，收集上清血浆。取5μL血浆于EP管中，加入100μL含20ng·ml-1内标SAHA的乙腈沉淀蛋白，涡旋30s，于13000rpm离心15min，取上清装进样瓶待测。标准曲线范围：10～10000ng·ml-1。
药代动力学评价结果如下表5：
表5化合物在SD大鼠体内的药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在SD大鼠体内具有良好的药代动力学性质，包括良好的口服生物利用度、暴露量、半衰期和清除率等。化合物6的Cmax优于参考化合物AZD5305、化合物1和化合物21。
5、化合物1和6对乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
(1)主要仪器、器械
CO2细胞培养箱：Yamato品牌，型号IP610；生物安全柜：苏州安泰品牌，型号BSC-1304ⅡA2；常温离心机：Thermo Scientific品牌，型号SORVALLST 16；
数码倒置显微镜：Olympus品牌，型号CKX3-SLP；恒温水浴箱：上海跃进医疗器械有限公司，型号HSW-420；细胞计数板：上海求精生化试剂仪器有限公司，型号XB.K.25；液氮罐：Thermo品牌，型号CY50935-70；冰箱：青岛海尔品牌，型号BCD-601WDGX；医用低温冰箱：美国Thermo品牌，型号ULTS1651；
纯水仪：美国Millipore品牌，型号F7PNO9748；立式高压灭菌锅：Yamato品牌，型号DKN812C；1mL一次性使用无菌注射器：上海康德莱企业发展集团股份有限公司；1mL一次性使用无菌胰岛素注射器：BD品牌；体重秤：上海衡平仪器仪表厂，型号JY2002；分析天枰：SARTORIUS品牌，型号BCE95I-1CEU；
温湿度计：武强温湿表制造中心，量制冀字30260102；小型离心机：美国Thermo品牌，型号SORVALL LEGEND MICRO 17Centrifuge；迷你混合仪：Yeasen品牌，型号ES-VM25；金属浴：SCILOGEX品牌，型号SCL120-S。
(2)主要软件和数据处理***
Graphpad Prism，版本6.0，Graphpad软件有限公司，Graphpad Prism软件用于整理、量化数据整理制作柱状统计图。
(3)实验动物
品系：NOD/SCID，等级：SPF级，来源：北京维通利华生物科技股份有限公司；
(4)造模方法
肿瘤细胞培养及准备：常规肿瘤细胞株的传代与培养，培养基中含有10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素。当生长至80％融合度时，收集细胞，300g离心10min。预冷PBS洗涤3次，300g离心10min收集细胞，PBS重悬细胞，血球计数板进行细胞计数，调整细胞浓度，细胞收集完成后，细胞悬液置于冰上预冷。取100μL细胞悬液于小鼠背侧腋下皮下注射接种，在肿瘤体积达到200-300mm3时开始分组治疗。
(5)观察及检测指标
一般状态观察：观察动物：所有计划观察的存活实验动物；观察时间：1天2次；观察内容：包括但不限于一般表现、行为状态、眼睛、口腔、鼻口部、耳、毛发及粪便、尿、生殖器等毒性症状，若出现异常，需进行详细描述。
(6)体重
测定动物：所有计划测定的存活实验动物；测定时间：造模前称量所有动物体重用于试验分组，造模后每2天称量1次小鼠体重，实时记录小鼠体重变化。有效判定标准：皮下移植瘤模型肿瘤体积(TV)、相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率。每2天用游标卡尺测肿瘤的长径和短径，动态观察受试药抗肿瘤的效应。肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：TV(mm3)＝a×b2×0.5；其中a、b分别表示长径和短径。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为每一组在分笼给药时(即d0)测量所得TV，Vt为该组每一次测量时的TV。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％；
TRTV：治疗组相对肿瘤体积；CRTV：阴性对照组相对肿瘤体积。疗效评价标准：T/C(％)＞60为无效；T/C(％)≤60，并经统计学分析P＜0.05为有效。肿瘤重量测定及抑瘤率(％)的计算于治疗终点时处死动物，解剖剥离瘤块，称瘤重，并照相。按下式计算抑瘤率(％)：
抑瘤率(肿瘤生长抑制率，％)＝(阴性对照组平均瘤重(g)-给药组平均瘤重(g))/阴性对照组平均瘤重(g)×100％；
有效判定标准：抑瘤率(即肿瘤生长抑制率)＜40％为无效；抑瘤率≥40％并经统计学处理P＜0.05为有效。皮下瘤模型综合判定标准：上述2项有效判定标准(相对肿瘤增殖率和抑瘤率)中，有一项符合有效标准时判为有效。
(7)数据采集和分析
设施内的所有原始数据根据试验方案和研究机构的相关规范手动收集或用数据采集***收集，手动收集的数据可以转录到Excel等软件中用来分析和报告。各组数据均为计量资料，表格中各组动物实验数据采用均值±标准差(Mean±SD)表示，图片中实验数据以均数±标准误(Mean±SEM.)描述，用EXCEL和graphpad prism软件进行t检验分析及生存分析。
实验过程：实验用雌性NOD/SCID小鼠42只，随机分为空白对照组、化合物6(0.03、0.1、0.3mg/kg)剂量组、参考化合物AZD5305 0.1mg/kg、化合物1 0.1mg/kg、Olaparib100mg/kg组，共7组，每组6只，均采用口服给药，1天1次。同时每2天称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，给药24天后将荷瘤小鼠麻醉处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照，计算肿瘤抑制率。
结论：实验结果如图1和表6所示。细胞接种后，各给药组连续给药24天，与空白对照组比较，各给药组(AZD5305 0.1mg/kg、化合物1 0.1mg/kg、Olaparib 100mg/kg、化合物60.03、0.1、0.3mg/kg)对人乳腺癌细胞MM436细胞系NOD/SCID小鼠皮下瘤模型肿瘤生长有明显抑制效果，各给药组的抑瘤率分别为80.79％、82.18％、62.19％、49.77％、86.73％、95.83％；相对肿瘤增值率T/C％值分别为15.2％、17.0％、33.4％、40.8％、12.6％、3.8％。各给药组中，化合物6 0.3mg/kg组肿瘤抑制效果最好，治疗终点时有2只小鼠肿瘤体积完全消退(2/6)；化合物6 0.1mg/kg组肿瘤抑制效果优于同剂量参考化合物AZD5305和化合物1，远优于参考药物Olaparib 100mg/kg组(P<0.01)；同时，化合物6低、中、高剂量组间存在明显量效差异(P<0.001、P<0.01)
表6化合物1和6对MDA-MB-436裸小鼠模型24天的抑瘤率
VS空白组:c，P<0.001
6、化合物1、6和21对乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤模型的挑战实验
实验过程：实验用雌性NOD/SCID小鼠15只，随机分为化合物1(1mg/kg)剂量组、化合物6(1mg/kg)剂量组、化合物21(1mg/kg)剂量组，共3组，每组5只，均采用口服给药，1天1次。同时每2天称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度。
结论：实验结果如图2所示。本发明化合物1、6和21对大体积肿瘤模型依然能产生良好的抗肿瘤疗效，能够导致肿瘤完全消退。化合物6肿瘤消退速度快于化合物1和化合物21，说明在同等剂量下，化合物6相比化合物1和化合物21具有更强的体内抗肿瘤疗效。
7、化合物6对PDX胃癌小鼠模型的体内药效学研究
实现过程：取胃癌病人组织构建稳定传代的荷瘤小鼠模型，本研究采用已稳定传代3次的荷瘤小鼠瘤块进行皮下接种。实验分为8个组，每组6只小鼠，阴性对照组(Control)，生理盐水，0.2ml/鼠/次，口服给药，1天1次；卡铂对照组(Carboplatin,Car)：20mg/kg,0.2ml/鼠/次，腹腔注射，7天1次。受试药物化合物6：0.3、1、3mg/kg，0.2ml/鼠/次，口服给药，1天1次；联用组为化合物6+卡铂。
具体给药方案及分组见表7。
表7实验分组表
结论：实验结果如图3所示。不同剂量的化合物6与卡铂联用后可剂量依赖的对胃癌PDX模型产生抑制作用，尤其是3mg/kg剂量组化合物6与卡铂联用后，肿瘤生长被显著抑制。
8、化合物6对乳腺癌SUM14PT裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
实现过程：本研究采用皮下接种SUM14PT肿瘤细胞构建小鼠模型。实验分为8个组，每组6只小鼠，阴性对照组(Control)，生理盐水，0.2ml/鼠/次，口服给药，1天1次；卡铂对照组(Carboplatin,Car)：20mg/kg,0.2ml/鼠/次，腹腔注射，7天1次。奥拉帕利(Olaparib)对照组：100mg/kg，0.2ml/鼠/次，口服给药，1天1次；受试药物化合物6：0.3和1mg/kg，0.2ml/鼠/次，口服给药，1天1次；联用组为奥拉帕利或化合物6+卡铂。
具体给药方案及分组见表8。
表8实验分组表
结论：实验结果如图4所示。化合物6 0.3和1mg/kg单药每天一次口服给药抗肿瘤效果优于奥拉帕利100mg/kg单药每天一次口服给药；化合物6 1mg/kg每天一次口服给药与卡铂联用后疗效优于奥拉帕利100mg/kg每天一次口服给药与卡铂联用。

Claims (21)

1.式II的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：所述式II结构如下：
其中：
表示单键或者双键；
R1选自C1-4氘代烷基；
X1选自N或C(R5a)，X2选自N或C(R5b)，X3选自N或C(R5c)，X1、X2和X3有且仅有1个选自N；
R2a和R2b独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3选自氘、氟、C1-4烷基或C1-4氘代烷基中的至少一个；
R3a选自氢、氘、氟、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4烷氧基；
R4选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基或-CONHR7；
R5a、R5a和R5c独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟代烷氧基；
R6选自氢、氟、氯、C1-4烷基、C1-4氟代烷基或C1-4氘代烷基；
R7选自氢、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基或3-6元环烷基；
X5选自氮或C(R9a)，X6选自氮或C(R9b)，X7选自氮或C(R9c)，X8选自氮或C(R9d)；
R9a、R9b、R9c和R9d独立地选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基或C1-4氟代烷氧基；
n1为0-8的整数；
n3独立地选自0或者1；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1选自氘代甲基或氘代乙基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1选自-CD2CD3或-CH2CD3。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于：R3选自氘、甲基、氘代甲基、氟代甲基或甲氧基中的至少一个。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：R3选自氘或甲基。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其特征在于：为双键时，R3a不存在，/>为单键时，R3a选自氢、氘。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其特征在于：R4选自氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氨酰基、C1-4氘代烷氨酰基、C1-4氟代烷氨酰基或3-6元环烷基氨酰基；
优选的，R4选自氟、氰基、甲基氨酰基、氘代甲基氨酰基或环丙基氨酰基。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物，其特征在于：R6选自氢、氟、氯或甲基。
9.根据权利要求1～8任一项所述的化合物，其特征在于：R5a、R5b和R5c独立地选自氢、氟、氯或甲基。
10.根据权利要求1～9任一项所述的化合物，其特征在于：具有式Ⅵ-1所述结构：
其中：
R6选自氢或氟；
R9a选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C1-4氟代烷基；
n1为0-6的整数。
11.根据权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其特征在于：具有式Ⅵ-3所述结构：
其中：
R6选自氢或氟；
R9a选自氢、氟、氯、氰基、C1-4烷基、C1-4氘代烷基或C1-4氟代烷基；
n1为0-6的整数。
12.根据权利要求1～11任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
13.根据权利要求1～11任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
14.根据权利要求1～11任一项所述的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
15.药物组合物，其特征在于：其是以权利要求1～14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。
16.权利要求1～14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及权利要求15所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗PARP1酶相关疾病的药物中发挥用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述PARP1酶相关疾病为肿瘤类病症。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
19.根据权利要求17或18所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或缺失的通过HR修复DNA DSB的能力。
20.根据权利要求19所述的用途，其特征在于：所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。
21.根据权利要求17～20任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤类病症为乳腺癌、卵巢癌、原发性腹膜癌、胰腺癌、***癌、血液癌、胃肠道癌、胶质母细胞瘤或肺癌。
CN202311358995.4A 2022-10-20 2023-10-19 并杂环类化合物及其用途 Pending CN117917407A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022112918432 2022-10-20
CN202211291843 2022-10-20
CN202311030970 2023-08-16
CN2023110309701 2023-08-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117917407A true CN117917407A (zh) 2024-04-23

Family

ID=90730038

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311358995.4A Pending CN117917407A (zh) 2022-10-20 2023-10-19 并杂环类化合物及其用途
CN202311369308.9A Pending CN117917408A (zh) 2022-10-20 2023-10-20 并杂环类化合物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311369308.9A Pending CN117917408A (zh) 2022-10-20 2023-10-20 并杂环类化合物及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN117917407A (zh)
WO (1) WO2024083201A1 (zh)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2215075T3 (pl) * 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
WO2010085570A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
UY38793A (es) * 2019-07-19 2021-02-26 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
CA3215823A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Peng Gao Heterocyclic derivative inhibitor and preparation method therefor and application thereof
WO2022228387A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as parp inhibitors
WO2023046034A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 明慧医药（杭州）有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
WO2023051812A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 海思科医药集团股份有限公司 含氮杂环衍生物parp抑制剂及其用途
WO2023109521A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 凯复(苏州)生物医药有限公司 Parp抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN116891456A (zh) * 2022-04-08 2023-10-17 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN117917408A (zh) 2024-04-23
WO2024083201A1 (zh) 2024-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107849040B (zh) 三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物
JP6993985B2 (ja) イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
JP7333136B2 (ja) 血液疾患を処置するための化合物及び組成物
ES2908042T3 (es) Heteroarilos y usos de los mismos
ES2360933T3 (es) Derivados de heteroarilo condensados.
WO2023051716A1 (zh) 杂芳基衍生物parp抑制剂及其用途
TWI516263B (zh) 經取代之５－氟－１ｈ－吡唑并吡啶類及其用途
WO2023051812A1 (zh) 含氮杂环衍生物parp抑制剂及其用途
TW201018688A (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
TW200528111A (en) Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives
WO2021190417A1 (zh) 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂
CN103224496A (zh) 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂
US20210147431A1 (en) Pyrrolotriazine compounds and methods of inhibiting tam kinases
CN104109166A (zh) 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN114437116A (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2023066363A1 (zh) Parp-1降解剂及其用途
WO2023227052A1 (zh) 双环衍生物parp抑制剂及其用途
TWI546304B (zh) Protein tyrosine kinase inhibitors and their use
CN117917407A (zh) 并杂环类化合物及其用途
CN117321050A (zh) 修饰的膜铁转运蛋白抑制剂
WO2024083218A1 (zh) 取代四氢吡啶类化合物及其用途
WO2024083211A1 (zh) 并杂环类氘代化合物及其用途
TW202320767A (zh) 雜芳基衍生物parp抑制劑及其用途
CN118084916A (zh) 三并杂环类化合物及其用途
CN113811324A (zh) 小分子局部黏着斑激酶(fak)抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination