CN117916235A - 周期蛋白依赖性激酶抑制剂 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本公开提供了作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的有效抑制剂的一系列化合物或其药学上可接受的盐。还提供了对应的组合物。
Description
背景技术
通过细胞周期触发传代的周期蛋白依赖性激酶(CDK)族成员被认为是有吸引力的治疗靶点，尤其是癌症治疗靶点。目前对CDK抑制剂的需求持续存在。
发明内容
本公开提供了具有通式(I)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环，
其中，环A为任选被取代的含有一个或多个N(氮)的5元环的杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝或-N＝。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1选自氢、氕、氘、氚和卤素。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为任选被取代的H(氢)、F(氟)或Cl(氯)。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为H。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)烷基和3-12元碳环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的乙基或任选被取代的丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的3-12元碳环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的5元碳环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的环戊烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的3-12元碳环和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的(C1-C6)酰基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的甲酰基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的3至12个环成员的碳环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的环己基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7被一个或多个R7-1取代，每个所述R7-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的羟基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的氨基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的3-12元碳环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的环己基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-1被一个或多个R7-2取代，每个所述R7-2独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7-2选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R8为H。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B选自任选被取代的3-12元杂环和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的5-6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的包含一个或两个N的5-6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基、任选被取代的哌嗪基或任选被取代的四氢吡咯基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的(C1-C6)酰基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的甲酰基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的甲基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1被一个或多个RB-2取代，每个所述RB-2独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的5个至12个环成员的杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的5元杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的吡唑基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2被一个或多个RB-3取代，每个所述RB-3独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-3选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-3为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-3为任选被取代的甲基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-3被一个或多个RB-4取代，每个所述RB-4独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-4选自氢、氕、氘、氚和卤素。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-4为F。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A被一个或多个RA-1取代，每个所述RA-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的(C1-C6)酰基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的甲酰基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的含有两个N的6个环成员的杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的哌嗪基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的含有两个N的6个环成员的杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的哌嗪基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2被一个或多个RA-3取代，每个所述RA-3独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3为任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3被一个或多个RA-4取代，每个所述RA-4独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-4选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
/>
/>
本公开提供了具有通式(I-A)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环A被RA-1取代，所述RA-1为任选被取代的烷基，所述环A进一步任选地被任选的取代基取代。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝或-N＝。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为任选被取代的H(氢)或Cl(氯)。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为H。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的丙基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R8为H。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1为独立任选的取代基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2为独立任选的取代基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2选自氢、氕、氘、氚、＝O、任选被取代的羟基和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的含有两个N的6元杂环。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的哌嗪基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2被一个或多个RA-3取代，每个所述RA-3为独立任选的取代基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3为任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-3被一个或多个RA-4取代，每个所述RA-4为独立任选的取代基。
在具有通式(I-A)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-4选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
本公开提供了具有通式(I-B)结构的化合物，
/>
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环A被RA-1取代，所述RA-1为任选被取代的环，所述环A进一步任选地被任选的取代基取代。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为H(氢)。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为H。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的丙基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1为独立任选的取代基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的含有两个N的6元杂环。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1为任选被取代的哌嗪基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-1被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2为独立任选的取代基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的丙基。
在具有通式(I-B)结构的化合物的一些实施方案中，所述RA-2为任选被取代的异丙基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物是：
本公开提供了具有通式(I-C)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和RB-2独立地不存在或独立地选自任选的取代基，N为0或大于0，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环B为5-6元杂环。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为H(氢)。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为H。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的丙基。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基或任选被取代的四氢吡咯基。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为H。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述n为2。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I-C)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物是：
本公开提供了具有通式(I-D)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地不存在或独立地选自任选的取代基，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基。
所述环B为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为H(氢)。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为H。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的丙基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的甲基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I-D)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物是：
本公开提供了具有通式(I-E)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和RB-2独立地不存在或独立地选自任选的取代基，N为0或大于0，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述RB-2中的一个为任选被取代的(C2-C6)烷基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为H(氢)。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为H。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的丙基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的异丙基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-2为任选被取代的乙基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述n为2。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(I-E)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物是：
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
/>
/>
本公开提供了具有通式(II)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2、X3和X4独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，
每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R6和R7与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环，
其中，环A为任选被取代的环。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述X1为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述X2为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述X3为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述X4为任选被取代的-CH＝。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1选自氢、氕、氘、氚和卤素。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R1为H(氢)。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R2为H。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R3为H。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R4为H。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为任选被取代的(C1-C6)烷基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为任选被取代的丙基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R5为任选被取代的异丙基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R7为H。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述R6和所述R7与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的6元杂环。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B为任选被取代的哌啶基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述RB-1选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的5-12元环杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的5元杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
在具有通式(II)结构的化合物的一些实施方案中，所述环A为任选被取代的吡唑基。
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
本公开提供了一种抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，其中所述周期蛋白依赖性激酶(CDK)为CDK 7。
在一些实施方案中，其中所述方法选自体外方法、离体方法和体内方法。
通过以下具体实施方式，本公开的附加方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅显示出和描述了本公开的说明性实施方案。需意识到的是，本公开具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显方面进行修改，所有这些都不偏离本公开。因此，附图和具体实施方式本质上应被视为说明性的，而不是限制性的。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地指示以引用的形式并入本文的程度相同。
具体实施方式
虽然本文已展示和描述了本发明的各种实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅通过举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以进行许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
如本文所用，术语“烷基”，无论是单独或在其他术语中，通常是指含有1个至20个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，通过从烃去除氢获得的取代基)；例如1个至12个碳原子；在另一示例中为1个至10个碳原子；在另一实施方案中为1个至6个碳原子；在另一实施方案中为1个至4个碳原子(例如1、2、3或更多个碳原子)。此类取代基的示例可包括例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。在一些情况下，烃基取代基(即烷基、烯基、环烷基、芳基等)中的碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。因此，例如，“C1-C6烷基”可以指含有1至6个碳原子的烷基取代基。“烷基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“烯基”，无论是单独或在其他术语中，通常指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链碳原子团。术语“烯基”可以包含共轭和非共轭碳-碳双键或其组合。烯基基团，例如但不限于此，可以包含2个至约20个碳原子，或者在一个特定实施方案中，可以包含2个至约12个碳原子。在实施方案中，烯基基团可以包含2个至约4个碳原子(例如2、3或更多个碳原子)。烯基基团的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”包含具有“顺式”和“反式”取向，或者可替代地，具有“E”和“Z”取向的基团。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“烯基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“炔基”，无论是单独或在其他术语中，通常指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳原子团。术语“炔基”可以包含共轭和非共轭碳-碳三键或其组合。炔基基团，例如但不限于此，可以包含2个至约20个碳原子，或者在一个特定实施方案中，可以包含2个至约12个碳原子。在实施方案中，炔基基团可以包含2个至约10个碳原子。在一些示例中，炔基基团可以包含2个至约4个碳原子(例如2、3或更多个碳原子)。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。此类基团的示例包括炔丙基、丁炔基等。“炔基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“氨基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-NH2基团。“氨基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“环”通常是指环系或环结构。例如，环可以包括碳环、杂环、芳基或杂芳基。
如本文所用，术语“环成员”或“元环”通常是指具有环原子的环系。例如，“n-环成员”或“n个环成员”通常是指具有n个环原子的环系。例如，“5个环成员”通常是指具有5个环原子的环系，所述5个环原子任选地含有一个或多个选自O、S或N的另外杂原子。
如本文所用，术语“碳环”，无论是单独或在其他术语中，通常指具有3个至14个环原子(以及其中碳原子的范围和特定数量的所有组合和亚组合)的饱和或不饱和的非芳族单环、双环或多环系，其中所有环原子都是碳原子。单环碳环可以具有3个至6个环原子，或5个至6个环原子。双环碳环可以具有7个至12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5,5]或[6,6]系，或者排列为双环[5,6]或[6,6]系的9个或10个环原子。术语“碳环”可以包含，例如，稠合到芳基环的单环碳环(例如，稠合到苯环的单环碳环)。碳环可以具有3个至8个碳环原子。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“碳环”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“杂环”，无论是单独或在其他术语中，通常指具有3个至14个环原子(也称为环成员)的单环、双环或多环系，其中至少一个环中的至少一个环原子可以是选自N、O、P或S的杂原子(以及其中碳原子和杂原子的范围和特定数量的所有组合和亚组合)。杂环可具有1个到4个独立地选自N、O、P或S的环杂原子。杂环中的一个或多个N、C或S原子可被氧化。单环杂环可以有3个到7个环成员(例如，2个到6个碳原子和1个到3个独立地选自N、O、P或S的杂原子)，双环杂环可以有5个到10个环成员(例如，4个到9个碳原子和1个到3个独立地选自N、O、P或S的杂原子)。含有杂原子的杂环可以是非芳族的。除非另有说明，杂环连接到其在任何杂原子或碳原子上的侧基上，从而产生稳定结构。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“杂环”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所使用，术语“芳基”，无论是单独或在其他术语中，通常是指含有一个环或两个或三个稠环的芳族取代基。芳基取代基可具有6个至18个碳原子。例如，芳基取代基可具有6个到14个碳原子。术语“芳基”可指苯基、萘基及蒽基等取代基。术语“芳基”还可包含稠合至C4-C10碳环(例如C5或C6碳环)或稠合至4-10元杂环的取代基，例如苯基、萘基和蒽基，其中具有此类稠合芳基基团的基团作为取代基与芳基基团的芳族碳结合。当此类稠合芳基基团被一个或多个取代基取代时，除非另有规定，否则这一个或多个取代基可各自结合到稠合芳基基团的芳族碳。稠合的C4-C10碳环或4个至10个环成员的杂环可以任选地被取代。芳基基团的示例可相应地包括苯基、萘基、四氢萘基(也称为“四氢萘”)、茚基、异茚基、二氢茚基、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(也称为“非那烯自由基”)和芴基。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“芳基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“杂芳基”，无论是单独地或在其他术语中，通常是指含有5个到14个环原子的芳族结构，其中至少一个环原子是杂原子(例如，氧、氮或硫)，且其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或2或3个稠环。杂芳基取代基的示例可包括但不限于：6元环取代基，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基；5元环取代基，如***基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-恶二唑基和异噻唑基；6/5环成员的稠环取代基，如苯并硫呋喃基、异苯并硫呋喃基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、嘌呤基和邻氨基苯基；以及6/6环成员的环取代基，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并恶嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中，与该基团结合的杂芳基取代基的环原子可以是至少一个杂原子，或者它可以是环碳原子，其中环碳原子可以与该至少一个杂原子在同一个环中，或者其中环碳原子可以与该至少一个杂原子在不同的环中。类似地，如果杂芳基取代基反过来被基团或取代基取代，该基团或取代基可以结合到该至少一个杂原子，或者它可以结合到环碳原子，其中环碳原子可以与该至少一个杂原子在同一个环中，或者其中环碳原子可以与该至少一个杂原子在不同的环中。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“杂芳基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“卤素”，无论是单独或在其他术语中，通常指氟(可以描述为-F)、氯(可以描述为-Cl)、溴(可以描述为-Br)或碘(可描述为-I)。在一个实施方案中，卤素可以是氯。在另一个实施方案中，卤素可以是氟。在另一个实施方案中，卤素可以是溴。
如本文所用，术语“氰基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-CN基团。
如本文所用，术语“硝基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-NO2基团。
如本文所用，术语“羟基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-OH基团。“羟基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“含磷基团”，无论是单独或在其他术语中，通常指含有一个或多个磷原子的官能团。含磷基团可以指-O-P-(OH)2、-O-PH-(OH)、-O-PH2、-P-(OH)2、-PH-(OH)、-PH4、-PH2＝CH2、-CH＝PH3、-O-P(＝O)2、-O-P(＝O)-(OH)2、-O-PH(＝O)-OH、-P(＝O)-(OH)2、-O-PH2(＝O)、-PH(＝O)-OH、-PH2(＝O)、-O-P(＝O)(OH)-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(OH)-O-P(＝O)(OH)2、-PH-PH2或-P＝PH。“含磷基团”可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“含硅基团”，无论是单独或在其他术语中，通常指含有一个或多个硅原子的官能团。含硅基团可以指-SiH3。“含硅基团”可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“硫代”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-SH基团。“硫代”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“羧基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-C(＝O)OH基团。“羧基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“磺酰基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-S(＝O)2-H基团。“磺酰基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“亚磺酰基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-S(＝O)-H基团。“亚磺酰基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“酰基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-C(O)R的羧酸酯，其中酯基团(即R)的非羰基部分可以选自直链烷基、支链烷基或环烷基。术语酰基可以包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基和戊酰基。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“酰基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“硫代酰基”，无论是单独或在其他术语中，通常指式-C(S)R，其中酯基团(即R)的部分可以选自直链烷基、支链烷基或环烷基。在一些情况下，碳原子数可以用前缀“Ca-Cb”表示，其中a是取代基中的最小碳原子数，b是取代基中的最大碳原子数。“硫代酰基”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“环”，无论是单独或在其他术语中，通常指任意共价闭合结构。环可以包括例如碳环、杂环、芳基和杂芳基。环可以是单环的或多环的。“环”基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”通常指药学上可接受并可拥有母体化合物的期望药理活性的盐。此类盐可以包括：与无机酸形成或与有机酸形成的酸加成盐或与任何无机酸的共轭碱形成的碱加成盐，其中共轭碱包含阳离子组分。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”通常指水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及在使用前用于重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒介物的示例可包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如，可以通过使用如卵磷脂等涂层材料，在分散情况下通过保持所需的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌和抗真菌剂，如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保预防微生物的作用。还可能期望包括等渗剂，如糖、氯化钠等。注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。通过在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸酯、聚(正酯)和聚(酸酐)中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。贮库注射制剂也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可以对注射制剂进行灭菌，例如，通过细菌保留过滤器进行过滤或通过加入无菌固体组合的灭菌剂，所述灭菌剂可在使用前立即溶解或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。合适的惰性载剂可包括糖，如乳糖。优选地，至少95重量％的活性成分颗粒可以具有在0.01到10微米范围内的有效颗粒尺寸。
如本文所用，术语“前体药物”通常是指在宿主中代谢(例如水解或氧化)以形成本发明化合物的化合物。前体药物的典型示例可包括在活性化合物的功能部分上具有生物不稳定保护基团的化合物。前体药物可包括可以被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱羧化、磷酸化、去磷酸化以产生活性化合物的化合物。
如本文所用，术语“周期蛋白依赖性激酶”或“CDK”通常指具有调节细胞周期的活性的蛋白。例如，抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性可以包括与周期蛋白-CDK复合物相互作用来阻断激酶活性。例如，CDK可以包括CDK7。CDK7的UniPort ID可以是P50613。
如本文所用，如果取代基包含结合到一个或多个氢原子的至少一个原子，则该取代基是“可取代的”或者能够“被取代”。如果取代基被描述为“被取代”，氢或非氢取代基代替取代基的原子上的氢取代基。因此，例如，被取代的烷基取代基为烷基取代基，其中至少一个氢或非氢取代基代替烷基取代基上的氢取代基。举例而言，单氟烷基为被一个氟取代基取代的烷基，而双氟烷基为被两个氟取代基取代的烷基。应认识到，如果取代基上有多于一个取代，每个取代基可以是相同的或不同的(除非另外说明)。
如果取代基被描述为“独立地选自”，每个取代基可以独立于其他取代基进行选择。因此，每个取代基可以与其他取代基相同或不同。因此，每个取代基可以与其他取代基相同或不同。
如本文所用，术语“任选被取代的”通常指给定部分可以仅由氢取代基通过可用化合价(未取代)组成，或者可以进一步通过未由给定部分的名称另行指定的可用化合价(被取代)包括一个或多个非氢取代基。例如，“Rx任选被取代”或“Rx被Ry任选取代”可以指Rx可以被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个Ry取代，例如，Rx可以被0、1、2、3、4或5个Ry取代，例如，Rx可以被1、2或3个Ry取代，例如，Rx可以被1个Ry取代，例如，Rx可以被2个Ry取代，例如，Rx可以被3个Ry取代，例如，Rx可以被4个Ry取代，例如，Rx可以被5个Ry取代，例如，Rx可以被6个Ry取代，例如，Rx可以被7个Ry取代，例如，Rx可以被8个Ry取代，例如，Rx可以被9个Ry取代。一般来说，非氢取代基可以是任何可以结合到给定部分的指定被取代的原子上的取代基。取代基的示例包括但不限于氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、三氟甲基、羟基、含磷基团、含硅基团、硫代、氨基、羧基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)硫代酰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)碳环、(C2-C9)杂环、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、三氟甲基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、硫代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、羟基亚磺酰基、(C3-C10)碳环(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环((C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基。另外，取代基本身被另一取代基任选取代。在一个特定实施方案中，另一取代基的示例包括但不限于氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、三氟甲基、羟基、含磷基团、含硅基团、硫代、氨基、羧基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)硫代酰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)碳环、(C2-C9)杂环、(C6-C10)芳基、(C1-C9)杂芳基、三氟甲基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、硫代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、羟基磺酰基、羟基亚磺酰基、(C3-C10)碳环(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环((C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基。
如本文所用，术语“式”可以在后文被称为“本发明的化合物”。此类术语也被定义为包括所有形式的式化合物，包括水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型物、多晶型物及其代谢物。例如，式化合物或其药学上可接受的盐可以以未溶解和溶解的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物可具有与湿度无关的明确定义的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量可能取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量将是常态。
“式”的化合物可具有不对称的碳原子。式化合物的碳-碳键可在本文中使用实线、实心楔或虚线楔来描绘。使用实线来描绘不对称碳原子的键可能意味着表明包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如特定的对映体、外消旋混合物等)。使用实心或虚线楔来描绘不对称碳原子的键可能意味着表明仅包括所示的立体异构体。本申请的化合物可含有多于一个的不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线来描绘不对称碳原子的键可能意味着表明包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则式化合物可作为对映体和非对映体或外消旋体及其混合物存在。使用实线来描绘式化合物中的一个或多个不对称碳原子的键，以及使用实心或虚线楔来描绘同一化合物中的其他不对称碳原子的键，可能意味着表明存在非对映异构体的混合物。
本申请的化合物(例如，式化合物)可以以包合物或其他复合物的形式存在。包括在本发明的范围内的是复合物，如包合物、药物-宿主包结物，其中，与上述溶剂合物相比，药物和宿主可以化学计量或非化学计量的量存在。还可以包括含有两种或多种有机和/或无机组分的式复合物，其可以是化学计量或非化学计量的量。所得的复合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。
式的立体异构体可包括式化合物的顺式和反式异构体、光学异构体如R和S对映体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括表现出多于一种异构类型的化合物；以及它们的混合物(例如外消旋体和非对映体对)。还可以包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子是光学活性的，例如D-乳酸或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL酒石酸或DL精氨酸。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均匀形式的晶体，含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式都包含单一对映体。
式化合物可能表现出互变异构和结构异构现象。例如，式化合物可以以几种互变异构体形式存在，包括烯醇和亚胺形式，酮和烯胺形式，以及它们的几何异构体和混合物。所有这些互变异构体形式都可以包括在式化合物的范围内。互变异构体可以作为溶液中的互变异构集的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占主导地位。即使可能描述一种互变异构体，本发明也包括式化合物的所有互变异构体。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与上式中所述的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子可以被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所取代。可以包括到式化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。些同位素标记的式化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或基质组织分布测定。因易于制备和检测，氚化同位素(即3H)和碳-14(即14C)同位素可得到特别使用。此外，用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此可以在某些情况下使用。同位素标记的式化合物通常可以通过执行方案和/或以下实施例中公开的程序、通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本申请的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。根据具体的化合物，由于盐的一种或多种物理性质，例如在不同的温度和湿度下增强的药物稳定性，或在水或油中所需的溶解度，化合物的盐可能是有利的。在一些情况下，化合物的盐也可以用作化合物的分离、纯化和/或分解的辅助剂。
化合物
在一方面，本申请提供了具有通式(I)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2和X3可以独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子结合可以形成任选被取代的环，其中，环A可以是任选被取代的含有一个或一个以上N(氮)的5元杂芳基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝或-N＝。例如，所述X3可以为任选被取代的-CH＝或所述X3可以为任选被取代的-N＝。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R1可以选自氢、氕、氘、氚和卤素。例如，所述R1可以为H(氢)、F(氟)或Cl(氯)。例如，所述R1可以为H(氢)，所述R1可以为F(氟)或所述R1可以为Cl(氯)。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R5可以为H。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R6可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)烷基和3-12元碳环。例如，R6可以为任选被取代的(C1-C6)烷基或3-12元碳环。例如，R6可以为任选被取代的乙基，任选被取代的丙基或任选被取代的5元碳环。例如，R6可以为任选被取代的乙基，R6可以为任选被取代的异丙基或R6可以为任选被取代的环戊烷基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的3-12元碳环和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以是任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的3-12元碳环和或任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲酰基、任选被取代的甲基、任选被取代的丙基、任选被取代的环己基、任选被取代的哌啶基或任选被取代的1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7可以被一个或多个R7-1取代，每个所述R7-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述R7-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7-1可以选自任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环和或任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7-1可以为任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的环己基和或任选被取代的6元杂环。例如，所述R7-1可以为任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的环己基和或任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述R7-1可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲酰基，所述R7-1可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲酰基，所述R7-1可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲酰基，所述R7-1可以为任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，其中所述R7可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环或任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环或任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环或任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的环己基或任选被取代的6元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的环己基或任选被取代的哌啶基。例如，所述R7可以为任选被取代的丙基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7可以为任选被取代的3-12元碳环，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的羟基。例如，所述R7可以为任选被取代的环己基，所述R7-1可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的羟基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7可以被一个或多个R7-1取代，所述R7-1可以被一个或多个R7-2取代，每个所述R7-2可以独立地选自任选的取代基。例如，所述R7-2可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基。例如，所述R7-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述R7-1可以为任选被取代的3-12元碳环或任选被取代的3-12元杂环，所述R7-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基，所述R7-1可以为任选被取代的环己基或任选被取代的6元杂环，所述R7-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基，所述R7-1可以为任选被取代的环己基，所述R7-2可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的氨基。例如，所述R7可以为任选被取代的甲基，所述R7-1可以为任选被取代的哌啶基，所述R7-2可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的羟基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述X8可以为H。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的5-6元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基、任选被取代的哌嗪基或任选被取代的四氢吡咯基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述RB-1可以为羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的甲酰基、任选被取代的甲基或任选被取代的6元杂环。例如，所述RB-1可以为羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的甲酰基、任选被取代的甲基或任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的甲酰基、任选被取代甲基、任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以选自氢、氕和氘。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，其中所述环B可以为任选被取代的四氢吡咯基，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的四氢吡咯基，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基或任选被取代的甲基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，所述RB-1可以被一个或多个RB-2取代，每个所述RB-2可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-2可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的5个至12个环成员的杂环。例如，所述RB-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的甲基、任选被取代的乙基或任选被取代的5个环成员的杂环。例如，所述RB-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的甲基、任选被取代的乙基或任选被取代的吡唑基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的氨基，所述RB-2可以为氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的氨基，所述RB-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述RB-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RB-2可以选自氢、氕、氘、氚或任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RB-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基、任选被取代的氨基和任选被取代的5-12元环杂芳基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的5-12元环杂芳基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的吡唑基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的四氢吡咯基，所述RB-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RB-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。例如，所述环B可以为任选被取代的四氢吡咯基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以选自氢、氕、氘、氚或任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，所述RB-1可以被一个或多个RB-2取代，所述RB-2可以被一个或多个RB-3取代，每个所述RB-3可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-3可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基或任选被取代的甲基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚或任选被取代的甲基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基或任选被取代的3-12元碳环，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基或任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基或任选被取代的吡唑基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基，且所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的氨基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚和任选被取代的甲基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的吡唑基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的吡唑基，所述RB-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的甲基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，所述RB-1可以被一个或多个RB-2取代，所述RB-2可以被一个或多个RB-3取代，所述RB-3可以被一个或多个RB-4取代，每个所述RB-4可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-4可以选自氢、氕、氘、氚和卤素。例如，所述RB-4可以为F。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的吡唑基，所述RB-3可以为甲基，所述RB-4可以选自氢、氕、氘、氚和卤素。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以为任选被取代的甲基，所述RB-2可以为任选被取代的吡唑基，所述RB-3可以为甲基，所述RB-4可以选自氢、氕、氘、氚和F。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，其中所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，每个所述RA-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RA-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述RA-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲酰基、任选被取代的甲基、任选被取代的丙基或任选被取代的6元杂环。例如，所述RA-1可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲酰基、任选被取代的甲基、任选被取代的异丙基或任选被取代的哌嗪基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲酰基、任选被取代的甲基、任选被取代的异丙基或任选被取代的哌嗪基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2可以独立地选自任选取代基。例如，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述RA-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的丙基或任选被取代的6元杂环。例如，所述RA-2可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的异丙基或任选被取代的哌嗪基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚或任选被取代的6元杂环。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RA-2可以是氢、氕、氘、氚或任选被取代的哌嗪基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲基或任选被取代的异丙基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的3-12元杂环，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，所述RA-2可以被一个或多个RA-3取代，每个所述RA-3可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RA-3可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述RA-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述RA-2可以为任选被取代的3-12元杂环，所述RA-3可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲基和任选被取代的乙基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，所述RA-2可以被一个或多个RA-3取代，所述RA-3可以被一个或多个RA-4取代，每个所述RA-4可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RA-4可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述RA-2可以为任选被取代的3-12元杂环，所述RA-3可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，RA-4可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲酰基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以为任选被取代的乙基，RA-4可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
在另一方面，本申请提供了具有通式(I-A)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2和X3可以独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子结合可以形成任选被取代的环，其中，环A可以为含有一个或一个以上N(氮)的5元杂芳基，所述环A可以被RA-1取代，所述RA-1可以任选地被烷基取代，所述环A可以进一步任选地被任选的取代基取代。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝或-N＝。例如，所述X3可以为任选被取代的-CH＝或所述X3可以为任选被取代的-N＝。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R1可以选自氢、氕、氘、氚和卤素。例如，所述R1可以为H(氢)、F(氟)或Cl(氯)。例如，所述R1可以为H(氢)，所述R1可以为F(氟)或所述R1可以为Cl(氯)。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R5可以为H。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R6可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，R6可以为任选被取代的丙基。例如，R6可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R7选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述R7可以为任选被取代的哌啶基。例如，所述R8可以为H。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B。例如，所述环B可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的3-12元杂环，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，每个所述RA-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述环RA-1为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述RA-1可以为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基。例如，所述RA-1可以为任选被取代的甲基或任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲基或任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚、＝O、任选被取代的羟基和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述RA-2可以为氢、氕、氘、氚、＝O、任选被取代的羟基或任选被取代的6元杂环。例如，所述RA-2可以为氢、氕、氘、氚、＝O、任选被取代的羟基或任选被取代的哌嗪基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，其中所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚、＝O、任选被取代的羟基和任选被取代的哌嗪基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的异丙基，所述RA-2可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，所述RA-2可以被一个或多个RA-3取代，每个所述RA-3可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RA-3可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述RA-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
例如，作为具有通式(I-A)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以为氢、氕、氘、氚、任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以被一个或多个RA-1取代，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，所述RA-2可以被一个或多个RA-3取代，所述RA-3可以被一个或多个RA-4取代，每个所述RA-4可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RA-4可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
例如，作为具有通式(I)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的(C1-C6)酰基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以为任选被取代的(C1-C6)烷基，所述RA-4可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基，所述RA-1可以为任选被取代的甲基，所述RA-2可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-3可以为任选被取代的乙基，且RA-4可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
在另一方面，本申请提供了具有通式(I-B)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2和X3可以独立地选自任选取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8，可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子结合可以形成任选被取代的环，其中，环A可以为含有一个或一个以上N(氮)的5元杂芳基，所述环A可以被RA-1取代，所述RA-1可以为任选被取代的环，所述环A可以进一步任选地被任选的取代基取代。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝或-N＝。例如，所述X3可以为任选被取代的-CH＝或所述X3可以为任选被取代的-N＝。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R1可以为H(氢)。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R5可以为H。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R6可以为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述R6可以为任选被取代的丙基。例如，所述R6可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B。例如，所述环B可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述RA-1可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述RA-1可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述RA-1可以为任选被取代的含有两个N的6元杂环。例如，所述RA-1可以为任选被取代的哌嗪基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述RA-1可以被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2可以独立地选自任选的取代基。例如，所述环RA-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述RA-2可以为任选被取代的丙基。例如，所述RA-2可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-B)结构的化合物，所述RA-1可以为任选被取代的哌嗪基，所述RA-2可以为任选被取代的异丙基。
在另一方面，本申请提供了具有通式(I-C)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2和X3可以独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，N为0或大于0，其中，环A可以为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环B可以为5-6元杂环。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述R1可以为H(氢)。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述R5可以为H。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述R6可以为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述R6可以为任选被取代的丙基。例如，所述R6可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述环B为任选被取代的哌啶基或任选被取代的四氢吡咯基。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述RB-2可以为H。例如，所述n可以为2。
例如，作为具有通式(I-C)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
在另一方面，本申请提供了具有通式(I-D)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2和X3可以独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和R6可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，其中，环A可以为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环RB-2可以为任选被取代的(C1-C6)烷基。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述R1可以为H(氢)。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述R5可以为H。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述R6可以为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述R6可以为任选被取代的丙基。例如，所述R6可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，RB-2可以为任选被取代的甲基。
例如，作为具有通式(I-D)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
在另一方面，本申请提供了具有通式(I-E)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2和X3可以独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，n可以为0或大于0，其中，环A可以为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环RB-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述R1可以为H(氢)。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述R5可以为H。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述R6可以为任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，所述R6可以为任选被取代的丙基。例如，所述R6可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述环B可以为任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，RB-2可以为任选被取代的乙基。例如，所述n可以为2。
例如，作为具有通式(I-E)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
在一些情况下，本申请提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
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在另一方面，本申请提供了具有通式(II)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，每个X1、X2、X3和X4可以独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可以独立地不存在或可以独立地选自任选的取代基，或R6和R7与它们所连接的原子结合可以形成任选被取代的环，其中，环A可以为任选被取代的环。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述X1可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述X2可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述X3可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述X4可以为任选被取代的-CH＝。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R1可以选自氢、氕、氘、氚和卤素。例如，所述R1可以为H(氢)、F(氟)或Cl(氯)。例如，所述R1可以为H(氢)。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R2可以为H。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R3可以为H。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R4可以为H。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R5可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。例如，R5可以为任选被取代的丙基。例如，R5可以为任选被取代的异丙基。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R6选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。例如，所述R6可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述R6可以为任选被取代的哌啶基。例如，所述R7可以为H。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述R6和所述R7与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B。例如，所述环B可以为任选被取代的3-12元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的6元杂环。例如，所述环B可以为任选被取代的哌啶基。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述环B可以被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1可以独立地选自任选的取代基。例如，所述RB-1可以选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
例如，作为具有通式(II)结构的化合物，所述环A可以为任选被取代的5-12元环杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的5个环成员的杂环。例如，所述环A可以为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。例如，所述环A可以为任选被取代的吡唑基。
在一些情况下，本公开提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
一方面，本申请提供了一种抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开所述化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物。例如，所述周期蛋白依赖性激酶(CDK)可以是CDK 7。例如，所述方法可以选自体外方法、离体方法和体内方法。
在另一实施方案中，本申请提供了本申请的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或本申请中上述任意组分的溶剂合物或水合物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的药物和/或试剂盒中的用途。例如，所述周期蛋白依赖性激酶(CDK)可以是CDK 7。例如，使用所述药物和/或所述试剂盒的所述方法可以选自体外方法、离体方法和体内方法。
在另一实施方案中，本申请提供了本申请的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或本申请中上述任意组分的溶剂合物或水合物用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性。例如，所述周期蛋白依赖性激酶(CDK)可以是CDK 7。例如，所述方法或所述用途可以选自体外方法、离体方法和体内方法。
在一个方面，本申请提供了一种组合物，其包含本申请的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
本申请所述的化合物可以口服施用。口服施用可包括吞咽，使所述化合物进入胃肠道，或可采用颊或舌下给药，通过这种方式化合物直接从口腔进入血液。
在一些情况下，本申请的化合物也可以直接施用到血流中、肌肉中或内脏中。肠胃外施用适合的方法可能包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。用于肠胃外施用的合适装置可以包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术。
本申请的化合物也可以局部施用于皮肤或黏膜，即皮肤或经皮给药。在一些情况下，本申请的化合物也可以经鼻或吸入施用。在一些情况下，本申请的化合物也可以通过直肠或***施用。在另一实施方案中，本申请的化合物也可以直接施用于眼睛或耳朵。
所述化合物和/或含有所述化合物的组合物的给药方案是基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和病症；病症的严重程度；给药途径；以及所用的特定化合物的活性。因此，给药方案可能变化很大每天按体重计算的剂量水平可能是有用的。
根据本发明的合适的受试者包括包括哺乳动物个体。根据本发明的哺乳动物可以包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类动物、兔形目动物、灵长类动物等，并且包括子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是适合的受试者。人类受试者可以是任何性别，也可处于任何发育阶段。
在另一实施方案中，本申请提供了一种或多种本申请的化合物用于制备药剂的用途。
例如，本申请的化合物可以作为化合物本身给药。可替代地，药学上可接受的盐可适合于医药应用，因为它们相对于母体化合物具有更强的水溶性。
在另一实施方案中，本申请提供了组合物。此类组合物可以包含与药学上可接受的载体一起呈现的本申请的化合物。载体可以为固体产物、液体或两者，并且可与化合物一起配制为单位剂量组合物，例如片剂，其可以含有活性化合物。本申请的化合物可以与合适的聚合物偶联作为可靶向药物载体。也可能存在其他药理学的活性物质。
本发明化合物可通过任何合适的途径给药，可能是适应于这种途径的药物组合物的形式。例如，活性化合物和组合物可以经口、直肠、肠外或局部给药。
本申请的化合物可单独使用或与其他治疗剂组合使用。本申请中的化合物和其它治疗剂可同时(以相同的剂型或以单独的剂型)或序贯给药。
两种或多种化合物“联合”给药可能意味着这两种化合物的给药时间足够近，其中一种化合物的存在会改变另一种化合物的生物效应。两种或更多种化合物可以同时、并发或序贯给药。另外，可通过在给药前混合所述化合物或通过在同一时间点但在不同解剖部位施用所述化合物或使用不同的给药途径来进行同时给药。
术语“并发给药”、“共同给药”、“同时给药”和“序贯给药”能意味着所述化合物是联合给药的。
实施例
以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开和描述而提出的，并且不旨在限制本发明人视为其发明的范围，也不旨在表示以下实验是所有或仅进行的实验。已经努力确保所用数字(如量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。可以使用标准缩写，例如bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；nt，核苷酸；i.m.，肌内(地)；i.p.，腹膜内(地)；s.c.，皮下(地)；等等。
实施例1化合物的制备
化合物I-1:
步骤1
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.94g，49.54mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加2-氟苯甲腈(5g，41.28mmol)和Cs2CO3(26.90g，82.57mmol)，然后在20℃下搅拌16小时。将反应物倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL*2)萃取，有机层用水(500mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到产物(7.43g，29.26mmol，产率70.87％，纯度95％)，为黄色固体。
LCMS[M+H]+:242.33
步骤2
(1-(2-(氨基甲基)苯基)1H-吡唑-3-基)甲醇
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(200mg，829.03μmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(34.61mg，911.94μmol)。搅拌1小时后，用THF稀释反应物，用水(100μL)、NaOH(15％水溶液，100μL)淬灭。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后用Na2SO4干燥。在过滤和浓缩溶剂后，通过硅胶柱层析纯化粗品。所得产物(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(70.45mg，329.30μmol，产率39.72％，纯度95％)，为黏稠的油状物。
步骤3
(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成
将TEA(262.74mg，2.60mmol，362.15μL)和(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(184.70mg，908.77μmol)添加到2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(200mg,865.50μmol)的EtOH(10mL)溶液中，并在110℃加热反应混合物过夜。然后在真空下去除溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化，得到[1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(321.25mg，767.07μmol，产率88.63％，纯度95％)，为白色固体。LCMS[M+H]+:398.45
步骤4
(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成
向(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(100mg，251.34μmol)和哌啶-4-胺(30.21mg，301.61μmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加TEA(76.30mg，754.03μmol，105.17μL)，将混合物在160℃加热16小时。LCMS显示一个具有所需质量的主峰。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(69mg，142.02μmol，产率56.50％，纯度95％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝3.4Hz,2H),7.69–7.59(m,1H),7.41(q,J＝3.6Hz,3H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.77–4.60(m,5H),3.63(q,J＝7.0Hz,1H),3.33(p,J＝1.7Hz,2H),2.98–2.81(m,2H),2.08–1.91(m,2H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H),1.52–1.41(m,2H).LCMS[M+H]+:462.24
化合物I-2:
步骤1
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.94g，49.54mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加2-氟苯甲腈(5g，41.28mmol)和Cs2CO3(26.90g，82.57mm ol)，然后在20℃搅拌16小时。将反应物倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL*2)萃取，有机层用水(500mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.43g，29.26mmol，产率70.87％，纯度95％)，为黄色固体。
LCMS[M+H]+:242.33
步骤2
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3g，12.44mmol)在MeOH(20mL)、H2O(10mL)和THF(20mL)中的溶液中添加LiOH(1.49g，62.18mmol)，然后在20℃搅拌16小时。将反应物浓缩以得到残余物。用稀盐酸调节残余物的pH至2，过滤并干燥得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.56g，11.41mmol，产率91.73％，纯度95％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:213.56
步骤3
2-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的合成
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg，2.35mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(458.00mg，3.52mmol)、DIPEA(909.32mg，7.04mmol，1.23mL)和HATU(1.33g，3.52mmol)，然后在20℃搅拌16小时。将反应物倒入水中(100mL)，用EtOAc(100mL*2)萃取，有机层用水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物经柱层析纯化得到2-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(587.45g，1.72mol，产率73135.01％，纯度95％)，为黄色固体。
LCMS[M+H]+:325.46
步骤4
(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
向2-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(500mg，1.54mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼-镍(0.1g，1.54mmol)和氨水(1mL)，然后在15℃下搅拌5小时。将反应物过滤并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮(467.73g，1.44mol，产率93546.00％)，为无色油状物。
LCMS[M+H]+:326.43
步骤5
(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
将TEA(131.37mg，1.30mmol，181.07μL)和(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲烷(149.67mg，454.38μmol)添加到2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(100mg，432.75μmol)在EtOH(15mL)中的溶液中，反应混合物在80℃加热8小时。然后，真空去除溶剂，通过硅胶柱层析纯化粗品，得到(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮(201.34g，365.01mmol，产率84347.84％，纯度95％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:525.45
步骤6
(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
/>
在(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮(100mg，190.83μmol)和哌啶-4-胺(22.94mg，229.00μmol)在DMSO(2mL)溶液中加入TEA(57.93mg，572.50μmol，79.85μL)，并在160℃下保存8小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物经柱层析纯化得到(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮(76.21mg，123.19μmol，产率64.55％，纯度95％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.69–7.57(m,1H),7.53–7.38(m,3H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),4.77–4.56(m,5H),4.01(d,J＝5.2Hz,2H),3.80(t,J＝5.2Hz,2H),3.72–3.53(m,2H),2.97–2.76(m,2H),2.60(t,J＝5.2Hz,2H),2.49(dt,J＝13.8,5.5Hz,3H),1.96(s,2H),1.82(dd,J＝13.1,3.8Hz,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H),1.33–1.15(m,4H).LCMS[M+H]+:588.26
化合物I-3:
步骤1
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.94g，49.54mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加2-氟苯甲腈(5g，41.28mmol)和Cs2CO3(26.90g，82.57mmol)，然后在20℃搅拌16小时。将反应物倒入水(500mL)中，用EtOAc(500mL*2)萃取，有机层用水(500mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.43g，29.26mmol，产率70.87％，纯度95％)，为黄色固体。
LCMS[M+H]+:242.33
步骤2
1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3g，12.44mmol)在MeOH(20mL)、H2O(10mL)和THF(20mL)中的溶液中添加LiOH(1.49g，62.18mmol)，然后在20℃下搅拌16小时。将反应物浓缩得到残余物。用稀盐酸调节残余物的pH至2，过滤并干燥得到1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.56g，11.41mmol，产率91.73％，纯度95％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:213.56
步骤3
2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈的合成
向1-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg，2.35mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(352.37mg，3.52mmol)、DIPEA(909.32mg，7.04mmol，1.23mL)和HATU(1.33g，3.52mmol)，然后在20℃下搅拌16小时。将反应物倒入水中(100mL)，用EtOAc(100mL*2)萃取，有机层用水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(678.43mg，2.30mmol，产率97.95％)，为无色油状物。
LCMS[M+H]+:296.34
步骤4
(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
向2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(300mg，1.02mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加雷尼-镍(0.1g，1.02mmol)和氨水(2mg，1.02mmol)，然后在20℃下搅拌16小时。将反应物过滤并浓缩，得到残余物。残余物经柱层析纯化，得到(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(291.22mg，924.14μmol，产率90.98％，纯度95％)，为无色油状物。
LCMS[M+H]+:292.34
步骤5
(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
/>
将TEA(131.37mg，1.30mmol，181.07μL)和(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(129.55mg，432.75μmol)添加到2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(100mg，432.75μmol)的EtOH(15mL)溶液中，反应混合物在80℃下加热过夜。将反应物浓缩得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(200.24mg，385.08μmol，产率88.99％，纯度95％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:494.56
步骤6
(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的合成
向(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(100mg，202.43μmol)和哌啶-4-胺(24.33mg，242.92μmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加TEA(61.45mg,607.30μmol，84.70μL)，在160℃下反应8小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物经柱层析纯化，得到(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(87mg，148.20μmol，产率73.21％，纯度95％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.70–7.60(m,1H),7.55–7.39(m,3H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.73–4.65(m,3H),4.20(s,2H),3.90(s,2H),3.63(q,J＝7.0Hz,1H),2.95–2.81(m,4H),2.53(s,3H),1.96(m,4H),1.57(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(qd,J＝12.2,4.3Hz,2H),1.31(d,J＝4.0Hz,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,1H).LCMS[M+H]+:558.12
化合物I-4：
步骤12-(3-溴-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向化合物2-氟苯甲腈(1g，8.26mmol)和3-溴-1H-吡唑(1.46g，9.91mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(5.38g，17.15mmol)。在15℃下将混合物搅拌15小时以形成白色悬浮液。TLC显示反应完成。混合物以EtOAc(150mL)与H2O(150mL)的混合体系萃取分液。用EtOAc(150mL x 2)萃取水相。合并后的有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得到粗品，经快速色谱纯化得到化合物2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.87g，7.54mmol，产率91.29％)，为黄色固体。LCMS[M+H]+:249.45
步骤2
2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向化合物2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(200mg，806.20μmol)和1-异丙基哌嗪(124.04mg，967.44μmol)在甲苯(10mL)的混合物中加入BINAP(150.60mg，241.86μmol)。在110℃下将混合物搅拌16小时。TLC显示反应完成。混合物以EtOAc(100mL)和水(100mL)的混合体系萃取分液，水相用EtOAc(80mL×2)萃取，合并后的萃取相用水(80mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状物，用快速色谱法纯化得到2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(156.33mg，502.79μmol，产率62.37％，纯度95％)。
LCMS[M+H]+:296.21
步骤3
(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺的合成
向雷尼-镍(100mg)在MeOH(5mL)中的溶液中添加2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(64mg，216.67μmol)和氨水(37.96mg，1.08mmol)，然后在H2(15Psi)气氛下，20℃搅拌10小时。将反应混合物过滤，得到(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷胺(54.33mg，181.46μmol，83.75％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+H]+:300.23
步骤4
2-氯-9-异丙基-N-(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
/>
向2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(73.50mg，318.08μmol)和(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(100mg，333.99μmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加TEA(96.56mg，954.25μmol，133.09μL)，然后在N2气氛下，70℃搅拌10小时。将反应混合物倒入石油醚(10mL)中，然后过滤得到2-氯-9-异丙基-N-(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(145.63mg，280.04μmol，产率88.04％，纯度95％)(3.7g，粗品)，为白色固体。LCMS[M+H]+:495.36
步骤5
2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐的合成
向2-氯-9-异丙基-N-(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(43mg，87.04μmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(20.92mg，104.45μmol)在DMSO(1.98mL)中的溶液中添加TEA(26.42mg，261.12μmol，36.42μL)。混合物在160℃下加热10小时。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，有机层用水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。柱层析纯化残余物以得到白色固体。将固体溶于甲醇中，然后加入HCl/MeOH(20mg，261.12μmol)，在室温下搅拌6小时。然后将混合物浓缩得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-(2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐(35.23mg，60.01μmol，产率68.94％，纯度95％)。
LCMS[M+H]+:558.36
化合物I-5：
2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50mL)添加到250mL双颈烧瓶中，将混合物在室温下搅拌96小时。将反应溶液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0至60％)，得到4.941g白色固体。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL单颈烧瓶中，将混合物加热回流5小时。将反应物真空浓缩，经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-([4,4'-二哌啶]-1-基)--9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),9.10(d,J＝10.5Hz,1H),8.89(s,2H),8.13(s,1H),7.78(s,1H),7.71–7.56(m,1H),7.42(d,J＝3.3Hz,3H),6.54(s,1H),4.76–4.70(m,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.48(d,J＝12.8Hz,2H),3.24(d,J＝12.0Hz,2H),2.72(dt,J＝45.5,12.1Hz,4H),1.76(d,J＝12.6Hz,2H),1.64(d,J＝12.5Hz,2H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H),1.43–1.27(m,4H),0.93(q,J＝11.8Hz,2H).
MS:cacl.for C28H38ClN9 499.32.Found:[M+H]+:500.42
化合物I-6：
2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟腈的合成
向2-溴代氰基吡啶(500mg，2.7mmol)、1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(968mg，4.1mmol)和NaHCO3(680mg，8.1mmol)在DME(15mL)和水(1.5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(312mg，0.27mmol)。在N2气氛下将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温。通过硅藻土过滤混合物并且用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)纯化得到2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟腈(350mg，产率：61％)，为无色油状物。ESI-MS[M+H]+:213.2
(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-)-5-基)吡啶-3-基)甲胺的合成
向2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)烟腈(250mg，1.2mmol)在NH3(在MeOH中的7M溶液，5mL)中的混合物中添加雷尼-镍(50mg)。在H2气氛下，在室温将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化得到2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺(200mg，产率：77％)，为无色油状物。ESI-MS[M+H]+:217.2
2-氯-9-异丙基-N-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(110mg，0.48mmol)、(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲胺(127mg，0.59mmol)和DIPEA(310mg，2.4mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到2-氯-9-异丙基-N-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(160mg，产率：81％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:411.2.
(1-(9-异丙基-6-(((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-氯-9-异丙基-N-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.24mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.30mmol)和DIPEA(155mg，1.2mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在150℃微波下反应6小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(1-(9-异丙基-6-(((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，产率：58％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:575.2.
2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
向(1-(9-异丙基-6-(((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环中的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺(47mg，产率：71％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:475.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58–8.54(m,1H),7.99–7.95(m,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),6.50(d,J＝1.9Hz,1H),4.68–4.65(m,3H),4.59(d,J＝13.3Hz,2H),4.41–4.34(m,1H),2.86–2.76(m,3H),1.76(d,J＝9.8Hz,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H),1.24–1.13(m,2H).
化合物I-7：
步骤1
2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤：
在0℃，向2,6-二氯-9H-嘌呤(1g，5.29mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(731.24mg，5.29mmol)和碘乙烷(1.65g，10.58mmol)，然后搅拌16小时。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，有机层用水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤(800mg，3.61mmol，产率68.27％，纯度98％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:218.32
步骤2
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺
向2,6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤(150mg，691.07μmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(125.69mg，725.62μmol)和TEA(209.79mg,2.07mmol，289.16μL)，然后在80℃搅拌6小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺(230.23g，637.71mmol，产率92278.19％，纯度98％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:354.22
步骤3
(1-(6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺(96.19mg，271.86μmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液中添加哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(108.90mg，543.72μmol)和TEA(82.53mg，815.58μmol，113.75μL)，然后在160℃下搅拌10小时。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，有机层用水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到(1-(6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(132mg，244.81μmol，产率90.05％，纯度96％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:518.42
步骤4
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐：
/>
向(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(97.36mg，188.09μmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(564.28μmol)，然后在20℃搅拌6小时。浓缩反应物得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐(70mg，159.28μmol，产率84.68％，纯度95％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.86–7.74(m,2H),7.71–7.58(m,1H),7.42(dqd,J＝8.3,3.6,2.1Hz,3H),6.56(q,J＝2.2,1.7Hz,1H),4.68(d,J＝13.8Hz,4H),2.96–2.69(m,2H),1.90–1.72(m,2H),1.58(m,3H),1.56(s,5H).LCMS[M+H]+:418.23
化合物I-8：
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈的合成
向2-溴苯甲腈(1.0g，5.5mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.7g，8.2mmol)和NaHCO3(1.4g，16.5mmol)在DME(25mL)和水(2.5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(635mg，0.55mmol)。在N2气氛下将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温。将混合物通过硅藻土藻土过滤并且用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(920mg，产率：92％)，为无色油状物。ESI-MS[M+H]+:184.2.
(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成
向2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(320mg，1.75mmol)在NH3(在MeOH中的7M溶液，5mL)中的混合物中添加雷尼-镍(50mg)。在H2气氛下，在室温将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)得到(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(260mg，产率：79％)，为无色油状物。ESI-MS[M+H]+:188.2.
2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(100mg，0.43mmol)、(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(101mg，0.54mmol)和DIPEA(284mg，2.2mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)纯化得到2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，产率：91％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:382.2.
(1-(9-异丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.39mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(98mg，0.49mmol)和DIPEA(252mg，1.95mmol)在i-PrOH(8mL)中的混合物在150℃微波中反应6小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(1-(9-异丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，产率：51％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:546.2.
2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
向(1-(9-异丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.20mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环中的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(40mg，产率：45％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:446.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J＝0.6Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.37–7.34(m,1H),7.26-7.23(m,2H),4.77(s,2H),4.70–4.61(m,3H),3.90(s,3H),2.88–2.77(m,3H),1.81–1.77(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H),1.29–1.18(m,2H).
化合物I-9：
(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基吡咯烷基-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.40mmol)和DIPEA(174mg，1.35mmol)在i-PrOH(8mL)中的混合物在150℃微波下反应6小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，产率：50％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:518.3.
(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
向(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环中的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)得到(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(50mg，产率：86％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:418.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.68H),7.26-7.23(m7.44–7.36(m,3H),6.54(t,J＝2.1Hz,1H),4.74–4.62(m,3H),3.77–3.64(m,2H),3.58–3.49(m,2H),3.29–3.24(m,1H),2.21–2.12(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H).化合物I-10：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(100mg，0.43mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(97mg，0.56mmol)和DIPEA(166mg，1.29mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，产率：63％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:368.2.
(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.40mmol)和DIPEA(104mg，0.81mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在150℃微波下反应12小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，产率：49％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:532.2.
(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
向(S)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环中的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)得到(S)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(40mg，产率：71％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:432.2.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,2H),7.63(s,1H),,1H),7.43–7.34(m,3H),6.54(t,J＝2.0Hz,1H),4.70–4.59(m,3H),4.50(d,J＝12.3Hz,1H),4.32(d,J＝13.2Hz,1H),3.00(t,J＝10.7Hz,1H),2.88–2.72(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.75–1.64(m,1H),1.57–1.39(m,8H)
化合物I-11：
(R)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.41mmol)和DIPEA(174mg，1.35mmol)在i-PrOH(8mL)中的混合物在150℃微波下反应12小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(R)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，产率：42％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:532.3.
(R)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
向(R)-(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环中的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(R)-N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(35mg，产率：74％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:432.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.82–7.74(m,2H),7.65–7.57(m,1H),7.45–7.33(m,3H),6.54(t,J＝2.0Hz,1H),4.71–4.62(m,3H),4.53(d,J＝10.5Hz,1H),4.39(d,J＝12.9Hz,1H),3.02–2.85(m,1H),2.73–2.65(m,2H),1.95(d,J＝10.5Hz,1H),1.77–1.64(m,1H),1.55–1.53(m,6H),1.41–1.21(m,2H).
化合物I-12：
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈的合成
向2-溴苯甲腈(2g，11.0mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(2.1g，16.5mmol)和NaHCO3(2.8g，33.0mmol)在DME(50mL)和水(5mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(1.3g，1.1mmol)。在N2气氛下将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用DCM/MeOH(10/1，30mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝30/1)得到2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(800mg，产率：40％)，为无色油状物。ESI-MS[M+H]+:184.2.
(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲胺的合成
向2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(200mg，1.1mmol)在NH3(在MeOH中的7M溶液，5mL)中的混合物中添加雷尼-镍(50mg)。在H2气氛下，在室温将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)得到(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲胺(120mg，产率：58％)，为无色油状物。ESI-MS[M+H]+:188.2.
2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(100mg，0.43mmol)、(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)甲胺(105mg，0.56mmol)和DIPEA(166mg，1.29mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，产率：61％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:382.2.(1-(9-异丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-氯-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.26mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.39mmol)和DIPEA(168mg，1.3mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在150℃微波中反应12小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(1-(9-异丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，产率：71％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:546.2.
2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺的合成
/>
向(1-(9-异丙基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)氨基)-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1)得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)-9H-嘌呤-6-胺(35mg，产率：44％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:446.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.28–7.24(m,1H),6.32(d,J＝1.9Hz,1H),4.71–4.55(m,5H),3.61(s,3H),2.90–2.75(m,3H),1.80(d,J＝10.1Hz,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.26–1.22(m,2H).化合物I-13：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺的合成
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(400mg，1.74mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(376mg，2.17mmol)和DIPEA(673mg，5.22mmol)在i-PrOH(20mL)中的混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(520mg，产率：81％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:368.1.
(S)-3-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.27mmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg，0.41mmol)、Pd-PEPPSI-IPent-Cl o-picoline(25mg，0.03mmol)和Cs2CO3(264mg，0.81mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用DCM/MeOH(10/1，20mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝20/1)得到(S)-3-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，产率：49％)，为白色固体。ESI-MS[M+H]+:532.3.
(S)-N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-N2-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺的合成
向(S)-3-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加HCl(在1,4-二氧六环的4M溶液，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用NH3(在MeOH中的7M溶液，2mL)将反应混合物淬灭，真空浓缩得到粗品，通过Prep-TLC纯化(洗脱液：DCM/NH3·MeOH＝10/1)得到(S)-N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-N2-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺(40mg，产率：71％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H]+:432.3.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.81–7.77(m,2H),7.60–7.58(m,1H),7.44–7.40(m,3H),6.59–6.50(m,1H),4.70–4.54(m,3H),3.93–3.88(m,1H),3.13–3.07(m,2H),2.69–2.63(m,1H),2.47–2.41(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.88–1.83(m,1H),1.68–1.64(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H),1.47–1.34(m,1H).
化合物I-14:
/>
2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50mL)添加到250mL双颈烧瓶中，并在室温下将混合物搅拌96小时。将反应溶液逐滴加入水中，加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱(乙酸乙酯/正庚烷＝0至60％)纯化，得到4.941g白色固体。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL单颈烧瓶中，将混合物加热回流5小时。将反应物真空浓缩并且通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(200mg，543.72μmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(187.83mg，815.58μmol)和碳酸钾(150.30mg，1.09mmol)，混合物在165℃下搅拌10小时。将反应物倒入水(12mL)中，用EA(12mL*2)提取。用盐水(12mL*2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物经柱(SiO2，MeOH:DCM＝0％-15％)纯化，得到4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(248mg，416.19μmol，产率76.54％，纯度94.26％)，为灰白色固体。
4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)甲基)哌啶-4-醇三盐酸化物：向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(248mg，441.53μmol)在EA(5mL)中的溶液中添加HCl(3M，5mL)，混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩，得到229mg灰白色固体。将固体溶解于水中，然后以冻干机冻干，得到4-(((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)甲基)哌啶-4-醇(220mg，385.33μmol，产率87.27％，3HCl)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.51(dp,J＝9.2,4.6Hz,3H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),4.78(s,3H),3.58(s,2H),3.28(d,J＝9.6Hz,4H),1.88(s,4H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H).
MS:cacl.for C24H34Cl3N9O 461.27.Found:[M+H]+:462.42
化合物I-15：
2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50mL)添加到250mL双颈烧瓶中，在室温下将混合物搅拌96小时。将反应溶液逐滴加入水中，加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0至60％)，得到4.941g白色固体。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H--吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL单颈烧瓶中，将混合物加热并回流5小时。将反应物在真空中浓缩并且通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到3304mg灰白色固体。
1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺：N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(131mg，0.544mmol)、碳酸钾(150mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌16小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩138mg油状物。粗品通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化得到88mg油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,2H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.45–7.30(m,3H),6.56(s,1H),4.74–4.33(m,5H),3.05(s,3H),2.81(s,6H),1.57(d,J＝12.8Hz,2H),1.46(d,J＝6.7Hz,6H),1.35(q,J＝14.4,12.9Hz,2H).
MS:cacl.for C26H33N9O 487.28.Found:[M+H]+:488.42
化合物I-16：
步骤1
2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
在N2气氛、0-5℃下向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5g，35.68mmol)在THF(50mL)的溶液中逐滴加入MeMgBr(124.88mmol，5mL)。将所得混合物在10℃下搅拌15小时以形成白色悬浮液。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机提取物用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到化合物2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(4.33g，33.64mmol，产率94.28％，纯度98％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:127.23
步骤2
2-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向化合物2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(1.3g，10.30mmol)和2-氟苯甲腈(1.50g，12.37mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加Cs2CO3(6.7g，20.61mmol)。将混合物在15℃下搅拌15小时以形成白色悬浮液。TLC显示反应完成。混合物在EtOAc(150mL)与H2O(150mL)的混合体系中萃取分液。后以EtOAc(150mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗品，经快速色谱纯化得到化合物2-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(1.3g，5.43mmol，产率52.74％，纯度95％)，为黄色固体。
LCMS[M+H]+:228.43
步骤3
2-(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
向2-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(200mg，880.04μmol)在THF(10mL)的溶液中加入LiAlH4(36.74mg，968.05μmol)。搅拌1小时后，用THF稀释反应物，用水(100μL)、NaOH(15％水溶液，100μL)猝灭。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后经Na2SO4干燥。经过滤和蒸发溶剂后，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到呈黏稠油状物(168mg，726.35μmol，产率82.54％)的产物2-(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。
LCMS[M+H]+:231.29
步骤4
2-(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
向2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(610mg，2.64mmol)、2-(1-(2-(氨基甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(641.09mg，2.77mmol)在EtOH(20mL)中的混合物中添加TEA(801.35mg，7.92mmol，1.10mL)。将混合物在78℃下搅拌6小时以形成绿色悬浮液。TLC显示反应完成。将混合物以EtOAc(100mL)与水(100mL)的混合体系萃取分液。后用EtOAc(80mL×2)萃取水相。将合并的有机相用水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到绿色油状物，其通过快速色谱法纯化得到2-(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(908mg，2.05mmol，产率77.53％，纯度96％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+:426.41
步骤5
2-(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)异丙醇
向2-(1-(2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇在DMSO(2.5mL)的溶液中加入哌啶-4-胺(56.44mg，563.49μmol)和TEA(142.55mg，1.41mmol，196.49μL)，然后在160℃搅拌10小时。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取。有机层用水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到2-(1-(2-(((2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(168.3g，343.74mmol，产率73201.82％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(tt,J＝4.4,2.4Hz,1H),7.39(d,J＝2.7Hz,3H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),4.78–4.53(m,5H),2.84(ddt,J＝16.9,11.0,3.6Hz,3H),1.88–1.76(m,2H),1.62(s,6H),1.55(d,J＝6.8Hz,6H),1.34–1.18(m,2H).LCMS[M+H]+:490.32.
化合物I-17：
步骤1
2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(化合物1a)
在N2气氛下，向1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5g，35.68mmol，1当量(eq))在THF(50mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，47.60mL，4.00eq)，然后在20℃搅拌10小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl(100mL)中，用EtOAc(50mL*3)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(2.6g，20.61mmol，产率57.76％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝1.9Hz,1H),6.06(d,J＝1.4Hz,1H),1.52(s,6H).
步骤2
2-氯-6-(3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
向2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(1g，7.93mmol，1eq)和2,6-二氯苯甲腈(1.36g，7.93mmol，1eq)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.17g，15.85mmol，2eq)并在20℃搅拌10小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(30mL*2)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝20:1至1:1，TLC：石油醚：乙酸乙酯＝1:1,P1 Rf＝0.41)得到2-氯-6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-1-基]苯甲腈(1.2g，4.59mmol，产率57.85％)，为白色固体。LCMS[M-OH]+:244.1
步骤3
2-(1-(2-(氨基甲基)-3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
向雷尼-镍(0.1g)在MeOH(5mL)中的溶液中添加2-氯-6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-1-基]苯甲腈(1g，3.82mmol，1eq)和NH3·H2O(910.00mg，7.79mmol，1mL，纯度30％，2.04eq)，在H2气氛(15Psi)下在20℃搅拌10小时。将反应混合物过滤，得到2-[1-[2-(氨基甲基)-3-氯苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.9g，粗品)，为黄色固体。LCMS[M+H]+:266.1
步骤4
2-(1-(3-氯-2-(((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
向2-[1-[2-(氨基甲基)-3-氯-苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(758.98mg，2.86mmol，1.1eq)和2,6-二氯-9-异丙基-嘌呤(0.6g，2.60mmol，1eq)在n-BuOH(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.01g，7.79mmol，1.36mL，3eq)并在110℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩以得到残余物。残余物通过柱层析纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝20:1至1:1，TLC：石油醚：乙酸乙酯＝1:1,P1 Rf＝0.3)得到2-[1-[3-氯-2-[[(2-氯-9-异丙基-嘌呤-6-基)氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.8g，1.74mmol，产率66.93％)，为黄色固体。LCMS[M+Na]+:482.1
步骤5
2-(1-(2-(((9-异丙基-2-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
向2-[1-[3-氯-2-[[(2-氯-9-异丙基-嘌呤-6基)氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.2g，434.44μmol，1eq)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g,998.62μmol,2.30eq)在n-BuOH(2mL)中的溶液中添加DIEA(371.00mg,2.87mmol,0.5mL,6.61eq)，在160℃在微波下反应8小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(柱：PhenomenexSynergi Polar-RP 100*25mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：5％-35％，8分钟)得到2-[1-[3-氯-2-[[[9-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，34.73μmol，产率7.99％，纯度91％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.74(m,5H),4.71-4.62(m,1H),2.93-2.82(m,2H),1.85(dd,J＝2.2,12.4Hz,2H),1.55(d,J＝6.9Hz,6H),1.35-1.23(m,2H).LCMS[M+H]+:524.3.得到2-[1-[2-[[[9-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，38.81μmol，产率8.93％，纯度95％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,3H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),4.76-4.60(m,5H),2.95-2.75(m,3H),1.83(br d,J＝10.0Hz,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(dq,J＝4.0,11.9Hz,2H).LCMS[M+H]+:490.4.
化合物I-18：
向2-[1-[3-氯-2-[[(2-氯-9-异丙基-嘌呤-6基)氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.2g，434.44μmol，1eq)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，998.62μmol，2.30eq)在n-BuOH(2mL)中的溶液中添加DIEA(371.00mg，2.87mmol，0.5mL,6.61eq)，在160℃在微波下反应8小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(柱：PhenomenexSynergi Polar-RP 100*25mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：5％-35％，8分钟)得到2-[1-[3-氯-2-[[[9-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，34.73μmol，产率7.99％，纯度91％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.56(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.74(m,5H),4.71-4.62(m,1H),2.93-2.82(m,2H),1.85(dd,J＝2.2,12.4Hz,2H),1.55(d,J＝6.9Hz,6H),1.35-1.23(m,2H).LCMS[M+H]+:524.3.得到2-[1-[2-[[[9-异丙基-2-(4-哌啶基氨基)嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯基]吡唑-3-基]丙-2-醇(0.02g，38.81μmol，产率8.93％，纯度95％)为黄色固体。1HNMR(400MHz,MeOD):δ7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,3H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),4.76-4.60(m,5H),2.95-2.75(m,3H),1.83(br d,J＝10.0Hz,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(dq,J＝4.0,11.9Hz,2H).LCMS[M+H]+:490.4.
化合物I-19：
步骤1
(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2)
向2-氯-9-异丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(200mg,543.72μmol，1eq)和N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(198.09mg,924.33μmol，1.7eq)在二氧六环(10mL)的溶液中添加Cs2CO3(708.62mg，2.17mmol，4eq)、RuPhos Pd G3(90.95mg，108.74μmol，0.2eq)，混合物在100℃下搅拌12小时。LCMS显示一个具有所需质量的主峰。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。在不纯化的情况下，得到N-[1-[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]嘌呤-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，183.26μmol，产率33.70％)，为黑棕色油状物。LCMS[M+H]+:546.3
步骤2
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-2-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物I-29)
向N-[1-[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]嘌呤-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(100mg，183.26μmol，1eq)在DCM(5mL)的溶液中添加TFA(208.96mg，1.83mmol，135.69μL，10eq)并在20℃搅拌5小时。LCMS显示反应物被完全消耗，并检测到一个具有所需质量的主峰。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(TFA条件下；柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：10％-40％,10分钟)得到化合物9-异丙基-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(50mg，111.66μmol，产率60.93％，纯度99.5％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,Methanol-d4):δppm 8.54-8.67(m,1H)7.93(d,J＝2.25Hz,1H)7.78(s,1H)7.61-7.65(m,1H)7.40-7.46(m,3H)6.55(t,J＝1.69Hz,1H)4.78-4.84(m,2H)4.72(br s,2H)3.31(br s,2H)2.86-2.99(m,2H)2.73(s,3H)2.10(br d,J＝10.63Hz,2H)1.61(d,J＝6.63Hz,6H)1.44(qd,J＝12.13,3.63Hz,2H).LCMS[M+H]+:446.2
化合物I-20：
步骤1
2-[4-(二乙基氨基)-1-哌啶基]-9-异丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(化合物I-28)
向2-氯-9-异丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(0.2g，543.72μmol，1eq)和N,N-二乙基哌啶-4-胺(84.97mg，543.72μmol，1eq)在二氧六环(2mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G3(45.48mg，54.37μmol，0.1eq)和Cs2CO3(531.47mg，1.63mmol，3eq)，然后在N2气氛下在100℃搅拌10小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(2mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-40％，10分钟)得到2-[4-(二乙基氨基)-1-哌啶基]-9-异丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]嘌呤-6-胺(30mg，61.52μmol，产率11.31％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.43-7.33(m,3H),6.56(t,J＝2.1Hz,1H),4.55(td,J＝6.5,13.3Hz,5H),2.88-2.78(m,1H),2.69-2.54(m,6H),1.69(br d,J＝10.8Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H),1.23(br d,J＝9.5Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,6H).LCMS[M+H]+:488.2
化合物I-21：
2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热回流5小时。真空浓缩，经硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到3304mg灰白色固体。
4-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌2.5小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到138mg油状物。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到88mg油状物。
N-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-甲酰胺：向4-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(6mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应溶液，得到467mg油状物。将油状物溶于水并添加乙酸乙酯萃取杂质。然后在水相中加入碳酸钾调节pH>10，用EA萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到86mg白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.39(qq,J＝7.2,3.5,2.8Hz,3H),6.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.66(h,J＝6.7,5.7Hz,4H),3.13(d,J＝12.1Hz,2H),3.00(d,J＝27.4Hz,1H),2.63(t,J＝12.2Hz,2H),1.88–1.76(m,2H),1.63(qd,J＝12.8,4.0Hz,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H).
MS:cacl.for C24H29N9O 459.25.Found:[M+H]+:460.35
化合物I-22：
2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热回流5小时。真空浓缩，经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N2-((4-氨基环己基)甲基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2,6-二胺：将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-(氨基甲基)环己烷-1-胺(70mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌14小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到82mg油状物。粗品通过硅胶柱纯化(10％氨甲醇溶液：DCM＝0％至20％)，得到41mg灰白色固体。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(q,J＝2.1Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),7.67–7.59(m,1H),7.49–7.37(m,3H),6.55(t,J＝2.2Hz,1H),4.73–4.59(m,3H),3.22(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),2.94(s,1H),1.85(dt,J＝32.4,15.5Hz,2H),1.70–1.45(m,12H),1.39–1.29(m,2H).
MS:cacl.for C25H33N9 459.29.Found:[M+H]+:460.33
化合物I-23：
步骤1
4-[[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]嘌呤-2-基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向反应物A(62.1mg，271μmol，1eq)和反应物B(100mg，271μmol，1eq)在二氧六环(1mL)的溶液中添加Cs2CO3(124mg，380μmol，1.4eq)、Pd(dba)2(15.6mg，27.2μmol，0.1eq)和Xantphos(23.6mg，40.8μmol，0.15eq)，然后在N2气氛下在100℃搅拌10小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，用EtOAc(2*2mL)萃取，用水(2mL*2)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)氨基甲酰基]嘌呤-2-基]氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.314g，粗品)，为橙色固体。LCMS[M+H]+:560.3
步骤2
N-[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]嘌呤-2-基]哌啶-4-甲酰胺、
向4-[[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]嘌呤-2-基]氨基甲酰基]哌啶基-1-羧酸叔丁酯(0.15g，268.02μmol，1eq)在DCM(1mL)的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，0.5mL，25.20eq)，然后在20℃搅拌1小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Luna C18 100*21.2mm*4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：7％-37％，11.5分钟)，得到N-[9-异丙基-6-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]嘌呤-2-基]哌啶-4-甲酰胺(10mg，21.52μmol,产率8.03％，纯度98.9％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(br s,1H),8.39(s,1H),8.24-8.09(m,2H),8.05-7.94(m,1H),7.83(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.44-7.36(m,3H),6.57(s,1H),4.76-4.57(m,3H),3.14(brd,J＝12.5Hz,2H),3.09-3.00(m,1H),2.69-2.62(m,2H),1.83(br d,J＝11.8Hz,2H),1.71-1.60(m,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS[M+H]+:460.1
化合物I-24：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50mL)添加到250mL双颈烧瓶中，并在室温下将混合物搅拌96小时。将反应溶液逐滴加入水中，加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0至60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2 2-氯-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
向2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(200mg，865.50μmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加TEA(262.74mg，2.60mmol，362.15μL)和(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(330.97mg，1.73mmol)，然后在80℃搅拌10小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物经柱层析纯化得到2-氯-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(300.23mg，754.81μmol，产率87.21％，纯度97％)，为白色固体。LCMS[M+H]+:386.47
步骤3 2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐：
向2-氯-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，259.18μmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(51.91mg，259.18μmol)和TEA(78.68mg，777.55μmol，108.45μL)，然后在160℃搅拌10小时。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，有机层用水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到白色固体。然后添加MeOH/HCl并且在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩得到2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐(87.43mg，184.77μmol，产率71.29％，纯度95％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.70–7.60(m,1H),7.42(dqd,J＝8.3,3.6,2.1Hz,2H),6.56(q,J＝2.2,1.7Hz,1H),4.68(d,J＝13.8Hz,3H),2.96–2.73(m,3H),1.89–1.71(m,3H),1.56(dd,J＝6.8,1.1Hz,6H),1.36–1.11(m,3H).LCMS[M+H]+:450.36化合物I-25：
步骤1 2,6-二氯-9-环戊基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯嘌呤(1000mg，5.29mmol)、三苯基氧化膦(1804mg，6.88mmol)、环戊醇(1367mg，15.87mmol)和无水四氢呋喃(20mL)加入100mL三颈烧瓶中，用氮气保护和用冰乙醇冷却。将DIAD逐滴添加至混合物中。使温度自然升高到室温并且搅拌16小时。将反应溶液真空浓缩得到5.7g油状物，其用乙酸乙酯溶解，用水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得到5.0g油状物。粗品通过硅胶柱纯化，得到1.540g淡黄色固体。m/z:257.2[M+H]+
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-环戊基-9H-嘌呤(670mg，2.606mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(948mg，5.472mmol)、和乙醇(14mL)加入100mL单颈烧瓶中，将混合物加热并回流2小时。将反应物真空浓缩并且通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到890mg灰白色固体。
步骤3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-氨基哌啶-1-基)-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺：
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.254mmol)、哌啶-4-胺(51mg，0.508mmol)、碳酸钾(70mg，0.508mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌9小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至30％)，得到116mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.10(1H,s),7.80-7.78(3H,d),7.54(1H,s),7.39-7.36(3H,m),6.55(1H,s),4.70-4.58(3H,m),4.37-4.34(2H,d),2.90-2.71(4H,m),2.07-1.91(6H,m),1.66-1.63(5H,d),1.08-1.02(2H,t).
MS:cacl.for C25H31N9 457.27.Found:458.38[M+H]+
化合物I-26：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50mL)添加到250mL双颈烧瓶中，并在室温下将混合物搅拌96小时。将反应溶液逐滴加入水中，加入乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用饱和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0至60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、(2-(1H--吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42mL)加入100mL单颈烧瓶中，混合物加热并回流5小时。将反应物真空浓缩并且通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到3304mg灰白色固体。步骤3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、N,N-二甲基哌啶-4-胺(70mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌5小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至20％)，得到84mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.12-8.12(1H,d),7.83-7.81(2H,d),7.78(1H,s),-7.54-7.51(1H,t),7.42-7.40(1H,m),7.38-7.35(2H,m),6.57-6.56(1H,t),4.59-4.46(5H,m),2.68-2.62(2H,t),2.27-2.22(1H,t),2.15(6H,s),1.70-1.67(2H,d),1.47-1.45(6H,d),1.15-1.12(2H,d).MS:cacl.for C25H33N9 459.29.Found:460.40[M+H]+.
化合物I-27：
步骤1 2,6-二氯-9-环戊基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯嘌呤(1000mg，5.29mmol)、三苯基氧化膦(1804mg，6.88mmol)、环戊醇(1367mg,15.87mmol)和无水四氢呋喃(20-mL)加入100mL三颈烧瓶中，用氮气保护和用冰乙醇冷却。将DIAD逐滴添加至混合物中。使温度自然升高到室温并且搅拌16小时。将反应溶液真空浓缩得到5.7g油状物，其用乙酸乙酯溶解，用水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩得到5.0g油状物。粗品通过硅胶柱纯化，得到1.540g淡黄色固体。m/z:257.2[M+H]+
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-环戊基-9H-嘌呤(670mg，2.606mmol)、(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(948mg，5.472mmol)、和乙醇(14mL)加入100mL单颈烧瓶中，混合物加热并回流2小时。将反应物真空浓缩并且通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到890mg灰白色固体。
步骤3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-环戊基-2-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-6-胺：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-环戊基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.254mmol)、哌嗪(44mg，0.508mmol)、碳酸钾(70mg，0.508mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌9小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至20％)纯化，获得83mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.11(1H,s),7.80(3H),7.55-7,53(1H,m),7.41-7.35(1H,m),6.55(1H,s),4.70-4.58(3H,m),3.46(4H,s),2.67-2.64(4H,m),2.11-2.03(2H,s),1.97-1.80(4H,m),1.66-1.62(2H,s).MS:cacl.for C24H29N9 443.25.Found:444.59[M+H]+.
化合物I-28：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(1.639g,9.462mmol)、三乙胺(1.368g,13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，经硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到3304mg灰白色固体。
步骤3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-2-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-6-胺：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(150mg，0.408mmol)、哌嗪(105mg，1223mmol)、碳酸钾(169mg，1.223mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌12小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至20％)，得到127mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.12(1H,s),7.86-7.80(3H,d),7.54(1H,s),7.39-7.35(3H,t),6.55(1H,s),4.59-4.54(3H,m),3.93(5H,m),2.76(4H,m),1.46-1.44(6H,d)MS:cacl.for C22H27N9 417.24.Found:418.31[M+H]+.
化合物I-29：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g,9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-4-醇
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(106mg，0.544mmol)、碳酸钾(150mg，1.087mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌8小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(10％氨甲醇溶液/二氯甲烷＝0至15％)，得到139mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.09-8.08(1H,d),7.81-7.8(2H,s),7.73(1H,s),7.54-7.52(1H,t),7.41-7.39(1H,t),7.36-7.34(2H,m),6.55(1H,s),4.58-4.51(3H,m),4.05-4.02(3H,d),3.24-3.17(2H,m),2.22(6H,s),2.17(2H,s),1.46-1.44(6H,d),1.37(4H,s).MS:cacl.for C26H35N9O 489.30.Found:490.39[M+H]+.
化合物I-30：
步骤1.2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g,9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤2N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-N2-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺盐酸盐：
在N2气氛下，向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，271.86μmol在甲苯(20mL)中的溶液中加入NaOtBu(52.25mg，543.72μmol)、Pd2(dba)3(24.89mg，27.19μmol和BINAP(50.78mg，81.56μmol)，然后在110℃搅拌8小时。将反应物倒入水(300mL)中，用EtOAc(100mL*2)萃取，有机层用水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱层析纯化残余物，得到黄色固体。加入MeOH/HCl，在室温下搅拌5小时，然后浓缩得到N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-N2-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺盐酸盐(67.34mg，120.33μmol，产率44.26％，纯度95％)，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.54(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),7.46–7.32(m,3H),6.56(t,J＝2.2Hz,1H),4.55(p,J＝6.7,6.3Hz,3H),4.34(d,J＝12.9Hz,2H),2.83–2.64(m,3H),1.74–1.59(m,2H),1.57(s,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H),1.03(d,J＝11.8Hz,2H).LCMS[M+H]+:532.42
化合物I-31：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g,9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-((4-氨基-1H-吡唑-1-1-基)甲基)哌啶-4-醇
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-((4-氨基-1H-吡唑-1基)甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(183mg，0.680mmol)、碳酸钾(225mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌14小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，然后合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(10％氨甲醇溶液/二氯甲烷＝0至20％)，得到16mg类白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝16.1Hz,1H),8.17(dd,J＝5.1,2.5Hz,1H),7.91(m,4H),7.40(d,J＝1.8Hz,15H),6.57(dt,J＝7.7,2.3Hz,1H),4.99(s,1H),4.68–4.58(m,3H),3.97(d,J＝28.5Hz,2H),2.96(d,J＝15.2Hz,3H),2.00(p,J＝7.0Hz,1H),1.67–1.34(m,10H),1.24(s,1H).MS:cacl.for C27H33N11O 527.29.Found:528.37[M+H]+.
化合物I-32：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热回流5小时。真空浓缩，经硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-(二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)-甲胺盐酸盐(146mg，0.816mmol)、碳酸钾(188mg，1.359mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌8小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至30％)，得到72mg淡黄色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.10-8.10(1H,d),7.82-7.80(2H,d),7.75(1H,s),7.55-7.52(1H,m),7.41-7.38(1H,m),7.37-7.33(2H,m),6.56-6.55(1H,t),4.59-4.55(3H,m),4.53-4.46(2H,m),2.70-2.61(2H,m),2.10(6H,s),2.02-2.00(2H,d),1.66-1.60(3H,d),1.46-1.44(6H,d),0.94-0.85(2H,m)MS:cacl.for C26H35N9 473.30.Found:474.41[M+H]+.
化合物I-33：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺:
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3N6-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-9-异丙基-N2-(喹宁-3-基)-9H-嘌呤-2,6-二胺：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、喹宁-3-胺(108mg，0.543mmol)、碳酸钾(225mg，1.628mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌22小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化，获得62mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.40(1H,s),8.17-8.07(1H,m),7.88-7.71(3H,m),7.55-7.48(1H,m),7.43-7.31(3H,m),6.58-6.49(1H,m),4.60-4.53(4H,m),3.51-3.55(1H,m),3.21-3.07(2H,m),2.34-2.30(1H,m),2.05-1.96(1H,m),1.76-1.65(2H,m),1.47-1.38(7H,m),1.25-1.24(3H,t)MS:cacl.forC25H31N9 457.27.Found:458.31[M+H]+.
化合物I-34：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3((1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌2.5小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到138mg油状物。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到88mg油状物。
步骤4N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将乙酸乙酯(5mL)添加至25mL单颈烧瓶中以溶解((1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，逐滴添加3M盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，加热至50℃并搅拌4小时。将反应溶液真空浓缩，得到262mg灰白色固体。将粗品溶于水，并添加乙酸乙酯萃取杂质。在水相中加入碳酸钾调节pH>10，加入乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到37mg白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.15-8.13(1H,m),7.81-7.79(2H,t),7.64(1H,s),7.57-7.54(1H,m),7.42-7.35(3H,m),6.56-6.55(1H,m),4.60-4.52(3H,m),3.58-3.54(3H,m),3.02-2.99(1H,m),2.65-2.63(2H,d),2.26-2.18(1H,m),2.03-1.93(1H,m),1.63-1.54(1H,m),1.47-1.46(6H,d),1.25-1.24(2H,m).MS:cacl.for C23H29N9 431.25.Found:432.37[M+H]+.
化合物I-35：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)-4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1基)甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(155mg，0.544mmol)、碳酸钾(150mg，1.087mmol)和99％NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌22小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到146mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ8.21(1H,s),8.09(1H,s),7.90-7.75(4H,m),7.55-7.52(1H,t),7.40-7.35(3H,m),6.53(1H,s),4.78(1H,s),4.58-4.53(3H,m),4.12-4.08(2H,s),2.72-2.69(1H,t),2.50(1H,s),2.19-2.16(1H,t),1.93-1.87(1H,m),1.46-1.44(6H,t),-1.37-1.23(4H,m)MS:cacl.for C28H31F3N10O 580.26.Found:581.40[M+H]+.
化合物I-36：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌4.5小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到141mg灰白色固体。
步骤4N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将乙酸乙酯(5mL)添加至25mL单颈烧瓶中以溶解(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，然后逐滴添加3M盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)，加热至50℃并搅拌3小时。将反应溶液真空浓缩，得到151mg淡黄色固体。将粗品溶于水，添加乙酸乙酯萃取杂质。在水相中加入碳酸钾调节pH>9，加入乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化，得到78mg白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.14-8.13(1H,d),7.82-7.81(1H,d),7.78(1H,s),7.59-7.54(2H,m),7.42-7.35(3H,m),6.57-6.56(1H,t),4.60-4.52(3H,m),3.54-3.44(3H,m),3.05-3.00(1H,m),2.00-1.87(3H,m),1.62-1.56(1H,m),1.48-1.46(6H,d),1.25-1.24(1H,d).MS:cacl.for C22H27N9 417.24.Found:418.48[M+H]+.
化合物I-37：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-醇：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、哌啶-4-醇(55mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌5小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化，获得122mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.12-8.11(1H,d),7.83(1H,s),7.81-7.80(1H,d),7.77(1H,s),7.56-7.51(1H,m),7.42-7.34(3H,m),6.56-6.55(1H,m),4.60-4.50(4H,m),4.17-4.14(2H,t),3.64-3.59(1H,m),3.01-2.95(2H,t),1.70-1.65(2H,m),1.47-1.45(6H,d),1.21-1.16(2H,m).MS:cacl.forC23H28N8O 432.24.Found:433.36[M+H]+.
化合物I-38：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
/>
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3 1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-甲酰胺：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.272mmol)、哌啶-4-醇(70mg，0.544mmol)、碳酸钾(75mg，0.544mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌10小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到108mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.11-8.11(1H,d),7.84-7.80(3H,t),7.56-7.53(1H,m),7.42-7.34(3H,m),7.25(1H,s),6.75(1H,s),6.56-6.55(1H,t),4.61-4.54(3H,m),4.53-4.47(2H,m),2.70-2.63(2H,t),2.31-2.24(1H,m),1.67-1.64(2H,d),1.47-1.45(6H,d),1.41-1.31(2H,m).MS:cacl.forC24H29N9O 459.25.Found:460.35[M+H]+.
化合物I-39：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3(1R,4R)-4-((6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)氨基)环己烷-1-醇：
将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.273mmol)、(1R,4R)-4-氨基环己烷-1-醇(63mg，0.545mmol)、碳酸钾(75mg，0.545mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌46小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)，得到103mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.13-8.12(1H,t),7.82-7.81(2H,d),7.50-7.48(2H,t),7.41-7.35(3H,m),6.57-6.56(1H,t),5.99-5.97(1H,d),4.61-4.61(2H,d),4.55-4.49(1H,m),4.47-4.45(1H,dd),3.53(1H,s),1.78-1.77(4H,m),1.47-1.46(6H,d),1.24-1.22(1H,m),1.19-1.15(4H,t).MS:cacl.for C24H30N8O 446.25.Found:447.47[M+H]+.
化合物I-40：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3(1-(6-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)甲醇：
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.273mmol)、哌啶-4-基甲醇(63mg，0.545mmol)，乙酸(75mg，0.545mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌5小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0至10％)纯化，获得127mg灰白色固体。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.11-8.11(1H,d),7.82(1H,s),7.81-7.80(1H,d),7.75(1H,s),7.55-7.52(1H,m),7.42-7.34(3H,m),6,57-6.55(1H,t),4.59-4.48(5H,m),4.43-4.41(1H,t),3.25-3.22(2H,t),2.70-2.59(2H,m),1.63-1.53(3H,m),1.47-1.45(6H,d),0.99-0.94(2H,m).MS:cacl.forC24H30N8O 446.25.Found:447.44[M+H]+
化合物I-41：
步骤1 2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤：
将2,6-二氯-9H-嘌呤(10.0g，52.91mmol)、异丙基溴(32.5g，264.55mmol)、碳酸钾(21.9g，158.73mmol)和二甲基亚砜(50ml)添加到250ml双颈烧瓶中，在室温下搅拌混合物96小时。将反应液滴入水中，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到9.8g淡黄色固体。粗品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯/正庚烷＝0～60％)，得到4.941g白色固体。
步骤2N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：
将2,6-二氯-9-异丙基-9H-嘌呤(2.082g，9.011mmol)、[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(1.639g，9.462mmol)、三乙胺(1.368g，13.517mmol)和乙醇(42ml)加入100ml单颈烧瓶中，加热并回流5小时。真空浓缩，通过硅胶柱(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到3304mg灰白色固体。
步骤3N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺：将N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-胺(100mg，0.273mmol)、哌啶-4-基甲胺(62mg，0.545mmol)、碳酸钾(75mg，0.545mmol)和99％ NMP(2mL)添加到4mL反应烧瓶中，加热到165℃并搅拌10小时。将反应溶液逐滴加入水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。用饱和氯化钠洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗品通过硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0至20％)，得到69mg灰白色固体。
1HNMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.11(1H,s),7.82-7.78(3H,t),7.55-7.52(1H,t),7.41-7.35(3H,m),6.56(1H,s),4.58-4.48(5H,m),2.64-2.58(2H,t),1.66-1.63(2H,d),1.46-1.45(6H,d),1.41-1.22(3H,m),0.95-0.86(2H,m)
MS:cacl.for C24H31N9 445.27.Found:446.49[M+H]+
化合物II-1：
步骤1
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺
在5,7-二氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(100mg，432.75μmol)的EtOH(10mL)溶液中加入(2-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(78.71mg，454.38μmol)和TEA(131.37mg，1.30mmol,181.07μL)，然后在80℃搅拌6小时。将反应物浓缩以得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(135mg，359.67μmol，产率83.11％，纯度98％)，为白色固体。LCMS[M+H]+:368.32
步骤2
(1-(7-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(100mg，271.86μmol)在DMSO(2.5mL)中的溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(108.90mg，543.72μmol)和TEA(82.53mg，815.58mmol，113.75μL)，然后在160℃搅拌8小时。将反应物倒入水(30mL)中，用EtOAc(10mL*2)萃取，有机层用水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱层析纯化得到(1-(7-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，138.66μmol，产率51.00％，纯度97％)，为黄色固体。
LCMS[M+H]+:532.23
步骤3
N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(4-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺盐酸盐
向1-(7-((2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，142.95μmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(428.85μmol),然后在20℃搅拌6小时。浓缩反应物得到N-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(4-氨基哌啶-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(43mg，94.66μmol，产率66.22％，纯度95％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.95(m,1H),7.81–7.62(m,1H),7.51(m,3H),6.66(m,1H),4.85(s,2H),4.65(m,1H),3.78–3.45(m,2H),3.35(d,J＝15.5Hz,3H),2.21(m,2H),1.73(m,2H),1.40(s,6H)LCMS[M+H]+:432.24
化合物II-2：
步骤1
N7-(2-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-异丙基-N5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺(化合物II-4)：
向5-氯-3-异丙基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺(50mg，135.93umol，1eq)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(54.45mg，271.86umol，2eq)在n-BuOH(1mL)中的溶液中添加DIEA(52.70mg，407.79umol，71.03μL，3eq)，在160℃微波条件下将混合物加热6小时。LCMS显示一个所需质量的主峰。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化(中性条件；柱：Waters xbridge 150*25mm10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：12％-42％,11分钟)。得到化合物4-[3-异丙基-7-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯](30mg，54.40umol，产率40.02％，纯度96.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.89(d,J＝2.38Hz,1H)7.77-7.79(m,1H)7.63-7.66(m,1H)7.39-7.45(m,3H)6.53(t,J＝2.13Hz,1H)4.68(s,2H)4.63(br d,J＝13.38Hz,2H)2.85-2.93(m,2H)2.78-2.85(m,2H)1.83(br dd,J＝11.82,1.94Hz,2H)1.38(d,J＝6.88Hz,6H)1.25-1.33(m,2H).LCMS[M+H]+:432.3
实施例2生物活性
材料
人类CDK、细胞周期蛋白和其他伴侣蛋白在昆虫细胞中表达，分别纯化、重组然后纯化至均一，然后用于激酶活性测定。表1列出了在测定中使用的荧光标记的底物肽。
表1.用于激酶测定的CDK肽的列表
方法
通过迁移率改变法(MSA)测定CDK的激酶活性，其中在微流控环境中通过毛细管电泳监测反应混合物中磷酸化荧光标记肽的形成。激酶反应在总体积为12μL的384孔板中进行，其中含有20mM MES、pH 6.75、0.01％吐温20、0.05mg/ml BSA、6mM MgCl2、2μM底物肽，2mM ATP，3nM CDK/周期蛋白、2％ DMSO和10剂量的化合物，从10μM的浓度开始连续稀释3次。将混合物在27℃下孵育40min，然后用4μL 80mM EDTA淬灭，然后在LabChip EZ ReaderII(Caliper Life Science)上读取。使用四参数非线性曲线拟合，通过Prism(GraphPad)计算用于CDK的化合物的IC50值。
表2中总结了CDK抑制结果(IC50)。CDK可以为CDK7。
表2.CDK抑制列表
| 化合物 | IC50 | 化合物 | IC50 |
| I-1 | A | I-23 | D |
| I-2 | A | I-24 | A |
| I-3 | A | I-25 | A |
| I-4 | A | I-26 | A |
| I-5 | B | I-27 | A |
| I-6 | A | I-28 | A |
| I-7 | A | I-29 | B |
| I-8 | A | I-30 | B |
| I-9 | A | I-31 | B |
| I-10 | A | I-32 | B |
| I-11 | A | I-33 | B |
| I-12 | A | I-34 | B |
| I-13 | B | I-35 | D |
| I-14 | B | I-36 | B |
| I-15 | D | I-37 | B |
| I-16 | A | I-38 | B |
| I-17 | A | I-39 | C |
| I-18 | A | I-40 | C |
| I-19 | A | I-41 | B |
| I-20 | A | II-1 | A |
| I-21 | D | II-2 | A |
| I-22 | A |
为了评估本申请的CDK抑制活性，应用了IC50[nM]的以下范围：
A：IC50≤100nM；
B：100<IC50 00<500nM；
C：500<IC50 00<1000nM；
D：1000nM<IC50。
实施例3细胞增殖的抑制
在不同浓度(从10μΜ至610pM；4倍连续稀释)下测试本发明的示例化合物在抑制各种癌细胞系增殖的能力。以已知激酶抑制剂星形孢菌素作为阳性对照。细胞在下面列出的指示培养基中生长。所有细胞系均添加FBS(Life Technologies)和100U-mL-1青霉素、100L-mL-1链霉素(Invitrogen)，并在存在5％ CO2的湿润室中在37℃下培养。增殖测定在120小时的时间段内进行。使用CyQuant测定试剂盒(ThermoFisher)来评估化合物的抗增殖作用。
以下癌症细胞系可以用所示的示例性培养基条件进行测试：
乳腺癌细胞系
-HCC70:RPMI1640+10％FBS+1％ Glutamax
卵巢癌细胞系
-OVCAR3:RPMI 1640+0.01mg/ml bovine insulin+20％FBS+1％ Glutamax
***癌细胞系
-DU145:EMEM+10％FBS+1％ Glutamax
结肠癌细胞系
-HCT-116:McCoy`5A+10％FBS+1％ Glutamax
表3中展示了这些测定的示例性结果，其中“A”表示IC50值小于0.2μM；“B”表示IC50介于0.2μM与5μM(含)之间；“C”表示IC50值大于5μM。“NT”表示指定的化合物在指定测定中未检测到。
表3.细胞增殖抑制的IC50值
| 化合物 | HCC70 | OVCAR3 |
| I-10 | B | B |
| I-12 | A | A |
| I-16 | A | A |
| I-19 | A | A |
| I-2 | B | B |
| I-3 | B | B |
| I-4 | A | A |
| I-6 | A | A |
| I-7 | B | B |
| I-8 | B | A |
尽管本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员来说显而易见的是，仅通过举例的方式提供这样的实施方案。本发明不受说明书中提供的具体实施例的限制。尽管已参照上述说明书描述了本发明，但是本文中对实施方案的描述和图示并不意味着以限制的意义来解释。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将进行许多变化、变化和替代。此外，可以理解，本发明的所有方面并不限于本文所描述的具体描绘、结构或相对比例，其取决于各种条件和变量。可以理解，在实践本发明时可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。因此，本发明还应涵盖任何这样的替代方案、修改、变化或等效方案。以下权利要求界定本发明的范围，并且在这些权利要求及其等价物的范围内的方法和结构由此被覆盖。
Claims (252)
1.一种具有式(I)结构的化合物
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子组合形成任选被取代的环，
其中，环A为任选被取代的含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述X2为任选被取代的-CH＝。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的-CH＝或-N＝。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述R1选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元12元环杂芳基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述R1选自氢、氕、氘、氚和卤素。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述R1选自H(氢)、F(氟)或Cl(氯)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述R2选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述R3选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述R4选自被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述R5选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述R5为H。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述R6选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元12元环杂芳基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述R6选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)烷基和3-12元碳环。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代(C1-C6)烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的乙基或任选被取代的丙基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的异丙基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的3-12元碳环。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的5元碳环。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的环戊烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中所述R7选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述R7选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的3-12元碳环和任选被取代的3-12元杂环。
26.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的甲酰基。
27.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的(C1-C6)烷基。
28.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的甲基或任选取代的丙基。
29.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的3-12元碳环。
30.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的环己基。
31.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的3-12元杂环。
32.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的6元杂环。
33.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的哌啶基。
34.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
35.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中所述R7被一个或多个R7-1取代，每个所述R7-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
36.根据权利要求36所述的化合物，其中所述R7-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元
37.根据权利要求36-37中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的羟基。
38.根据权利要求36-38中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的氨基。
39.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的3-12元碳环。
40.根据权利要求36-40中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的环己基。
41.根据权利要求36-41中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的3-12元杂环。
42.根据权利要求36-42中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的6元杂环。
43.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中所述R7-1为任选被取代的哌啶基。
44.根据权利要求36-44中任一项所述的化合物，其中所述R7-1被一个或多个R7-2取代，每个所述R7-2独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
45.根据权利要求45所述的化合物，其中所述R7-2选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。
46.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中所述R8为H。
47.根据权利要求1-47中任一项所述的化合物，其中所述R7和所述R8与其所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B选自被取代的5-12元环杂芳基。
48.根据权利要求48的化合物，其中所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
49.根据权利要求48-49中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的5-6元杂环。
50.根据权利要求48-50中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的包含一个或两个N的5-6元杂环。
51.根据权利要求48-51中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基、任选被取代的哌嗪基或任选被取代的四氢吡咯基。
52.根据权利要求48-52中任一项所述的化合物，其中所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
53.根据权利要求53所述的化合物，其中所述RB-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。
54.根据权利要求53-54中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的(C1-C6)酰基。
55.根据权利要求53-55中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的甲酰基。
56.根据权利要求53-56中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的(C1-
57.根据权利要求53-57中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的甲基。
58.根据权利要求53-58中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的3-12元杂环。
59.根据权利要求53-59中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的6元杂环。
60.根据权利要求53-60中任一项所述的化合物，其中所述RB-1为任选被取代的哌啶基。
61.根据权利要求53-61中任一项所述的化合物，其中所述RB-1被一个或多个RB-2取代，每个所述RB-2独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
62.根据权利要求62所述的化合物，其中所述RB-2选自氢、质子、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
63.根据权利要求62-63中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
64.根据权利要求62-64中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
65.根据权利要求62-65中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的5元杂芳基。
66.根据权利要求62-66中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的5元。
67.根据权利要求62-67中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的吡唑基。
68.根据权利要求62-68中任一项所述的化合物，其中所述RB-2被一个或多个RB-3取代，每个所述RB-3独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
69.根据权利要求69所述的化合物，其中所述RB-3选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的氨基和任选被取代的(C1-C6)烷基。
70.根据权利要求69-70中任一项所述的化合物，其中所述RB-3为任选被取代的(C1-C6)烷基。
71.根据权利要69-71中任一项所述的化合物，其中所述RB-3为任选被取代的甲基。
72.根据权利要求69-72中任一项所述的化合物，其中所述RB-3被一个或多个RB-4取代，每个所述RB-4独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元。
73.根据权利要求73所述的化合物，其中所述RB-4选自氢、氕、氘、氚和卤素。
74.根据权利要求73-74中任一项所述的化合物，其中所述RB-4为F。
75.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
76.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
77.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物，其中所述环A被一个或多个RA-1取代，每个所述RA-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
78.根据权利要求78中任一项所述的化合物，其中所述RA-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。
79.根据权利要求78-79中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的(C1-C6)酰基。
80.根据权利要求78-80中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的甲酰基。
81.根据权利要求78-81中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的(C1-C6)烷基。
82.根据权利要求78-82中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基。
83.根据权利要求78-83中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的异丙基。
元杂环。
84.根据权利要求78-85中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的含有两个N的6元杂环。
85.根据权利要求78-86中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的哌嗪基。
86.根据权利要求78-87中任一项所述的化合物，其中所述RA-1被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
87.根据权利要求88所述的化合物，其中所述RA-2选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基、任选被取代的(C1-C6)烷基和任选被取代的3-12元杂环。
88.根据权利要求88-89中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
89.根据权利要求88-90中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的丙基。
90.根据权利要求88-91中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的异丙基。
91.根据权利要求88-92中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的6元杂环。
92.根据权利要求88-93中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的含有两个N的6元杂环。
93.根据权利要求88-94中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的
94.根据权利要求88-95中任一项所述的化合物，其中所述RA-2被一个或多个RA-3取代，每个所述RA-3独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
95.根据权利要求96所述的化合物，其中所述RA-3选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。
96.根据权利要求96-97中任一项所述的化合物，其中所述RA-3为任选被取代(C1-C6)烷基。
97.根据权利要求96-98中任一项所述的化合物，其中所述RA-3为任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
98.根据权利要求96-99中任一项所述的化合物，其中所述RA-3被一个或多个RA-4取代，每个所述RA-4独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
99.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
/>
100.一种具有式(I-A)结构的化合物
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子组合形成任选被取代的环，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环A被RA-1取代，所述RA-1为任选被取代的烷基，所述环A进一步任选地被任选的取代基取代。
101.根据权利要求103所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
102.根据权利要求103-105中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的-CH＝或-N＝。
103.根据权利要求103-106中任一项所述的化合物，其中所述R1为H(氢)或Cl(氯)。
104.根据权利要求103-107中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
105.根据权利要求103-108中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
106.根据权利要求103-109中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
107.根据权利要求103-110中任一项所述的化合物，其中所述R5为H。
108.根据权利要求103-111中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
109.根据权利要求103-112中任一项所述的化合物，其中所述R6是任选被取代的丙基。
110.根据权利要求103-113中任一项所述的化合物，其中所述R6是任选被取代的异丙基。
111.根据权利要求103-114中任一项所述的化合物，其中所述R7选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
112.根据权利要求103-115中任一项所述的化合物，其中所述R7选自氢、氕、氘、氚、和任选被取代的3-12元杂环。
113.根据权利要求103-116中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的6
114.根据权利要求103-117中任一项所述的化合物，其中所述R7为任选被取代的哌啶基。
115.根据权利要求103-118中任一项所述的化合物，其中所述R8为H。
116.根据权利要求103-119中任一项所述的化合物，其中所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
117.根据权利要求120所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的6元杂环。
118.根据权利要求120-121中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基。
119.根据权利要求120-122中任一项所述的化合物，其中所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1为独立任选的取代基。
120.根据权利要求123所述的化合物，其中所述RB-1选自氢、氕、氘、氚、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。
121.根据权利要求103-124中任一项所述的化合物，其中所述环A为含有两个N的任选被取代的5元杂芳基。
122.根据权利要求103-125中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
123.根据权利要求103-126中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的(C1-C6)烷基。
124.根据权利要求103-127中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的甲基或任选被取代的丙基。
125.根据权利要求103-128中任一项所述的化合物，其中所述RA-1是任选被取代的异丙基。
126.根据权利要求103-129中任一项所述的化合物，其中所述RA-1被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2为独立任选的取代基。
127.根据权利要求130所述的化合物，其中所述RA-2选自被取代的3-12元杂环。
128.根据权利要求130-131中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的6元杂环。
129.根据权利要求130-132中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的含有两N的6元杂环。
130.根据权利要求130-133中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的哌嗪基。
131.根据权利要求130-134中任一项所述的化合物，其中所述RA-2被一个或多个RA-3取代，每个所述RA-3为独立任选的取代基。
132.根据权利要求135所述的化合物，其中所述RA-3选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。
133.根据权利要求135-136中任一项所述的化合物，其中所述RA-3为任选被取代的(C1-C6)烷基。
134.根据权利要求135-137中任一项所述的化合物，其中所述RA-3为任选被取代的甲基或任选被取代的乙基。
135.根据权利要求135-138中任一项所述的化合物，其中所述RA-3被一个或多个RA-4取代，每个所述RA-4为独立任选的取代基。
136.根据权利要求139所述的化合物，其中所述RA-4选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的羟基。
137.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物、或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
/>
138.一种具有式(I-B)结构的化合物
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R7和R8与它们所连接的原子组合形成任选被取代的环；
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环A被RA-1取代，所述RA-1为任选被取代的环，所述环A进一步任选地被任选的取代基取代。
139.根据权利要求142所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
140.根据权利要求142-143中任一项所述的化合物，其中所述X2为任选被取代的-CH＝。
141.根据权利要求142-144中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的-CH＝。
142.根据权利要求142-145中任一项所述的化合物，其中所述R1为H(氢)。
143.根据权利要求142-146中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
144.根据权利要求142-147中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
145.根据权利要求142-148中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
146.根据权利要求142-149中任一项所述的化合物，其中所述R5为H。
147.根据权利要求142-150中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
148.根据权利要求142-151中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的异丙基。
149.根据权利要求142-153中任一项所述的化合物，其中所述R7和所述R8与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
150.根据权利要求154所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的6元杂环。
151.根据权利要求154-155中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基。
152.根据权利要求154-156中任一项所述的化合物，其中所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述R B-1为任选的取代基。
153.根据权利要求157所述的化合物，其中所述RB-1选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
154.根据权利要求142-158中任一项所述的化合物，其中所述环A为含有两个N的任选被取代的5元杂芳基。
155.根据权利要求142-159中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
156.根据权利要求142-160中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的3-12元杂环。
157.根据权利要求142-161中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的6元杂环。
158.根据权利要求142-162中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为含有两个N的任选被取代的6元杂环。
159.根据权利要求142-163中任一项所述的化合物，其中所述RA-1为任选被取代的哌嗪基。
160.根据权利要求142-164任一项所述的化合物，其中所述RA-1被一个或多个RA-2取代，每个所述RA-2为独立任选的取代基。
161.根据权利要求165所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
162.根据权利要求165-166中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的
163.根据权利要求165-167中任一项所述的化合物，其中所述RA-2为任选被取代的异丙基。
164.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物为：
165.一种具有式(I-C)结构的化合物
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2独立地不存在或独立地选自任选的取代基，N为0或大于0，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，所述环B为5-6元杂环。
166.根据权利要求170所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
167.根据权利要求170-171中任一项所述的化合物，其中所述X2为任选被取代的-CH＝。
168.根据权利要求170-172中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的
169.根据权利要求170-174中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
170.根据权利要求170-175中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
171.根据权利要求170-176中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
172.根据权利要求170-177中任一项所述的化合物，其中所述R5为H。
173.根据权利要求170-178中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
174.根据权利要求170-179中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的丙基。
175.根据权利要求170-180中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的异丙基。
176.根据权利要求170-181中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基或任选被取代的四氢吡咯基。
177.根据权利要求170-182中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为H。
178.根据权利要求170-183中任一项所述的化合物，其中所述n为2。
179.根据权利要求170-184中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
180.根据权利要求170-185中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
181.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物为：
182.一种具有式(I-D)结构的化合物
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2和X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地不存在或独立地选自任选的取代基，
其中，环A为含有一个或多个N(氮)的5元杂芳基，
所述环RB-2为任选被取代的(C1-C6)烷基。
183.根据权利要求188所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
184.根据权利要求188-189中任一项所述的化合物，其中所述X2为任选被取代的-CH＝。
185.根据权利要求188-190中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的-CH＝。
186.根据权利要求188-191中任一项所述的化合物，其中所述R1为H(氢)。
187.根据权利要求188-192中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
188.根据权利要求188-193中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
189.根据权利要求188-194中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
190.根据权利要求188-195中任一项所述的化合物，其中所述R5为H。
191.根据权利要求188-196中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
192.根据权利要求188-197中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的丙基。
193.根据权利要求188-199中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基。
194.根据权利要求188-200中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的甲基。
195.根据权利要求188-201中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的含有两个N的5元杂芳基。
196.根据权利要求188-202中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
197.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物为：
198.一种具有式(I-E)结构的化合物
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2、X3独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和RB-2独立地不存在或独立所述RB-2为任选被取代的(C2-C6)烷基。
199.根据权利要求205所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
200.根据权利要求205-206中任一项所述的化合物，其中所述X2为任选被取代的-CH＝。
201.根据权利要求205-207中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的-CH＝。
202.根据权利要求205-208中任一项所述的化合物，其中所述R1为H(氢)。
203.根据权利要求205-209中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
204.根据权利要求205-210中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
205.根据权利要求205-211中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
206.根据权利要求205-212中任一项所述的化合物，其中所述R5为H。
207.根据权利要求205-213中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的(C1-C6)烷基。
208.根据权利要求205-214中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的丙基。
209.根据权利要求205-215中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的异丙基。
210.根据权利要求205-216中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基。
211.根据权利要求205-217中任一项所述的化合物，其中所述RB-2为任选被取代的乙基。
212.根据权利要求205-218中任一项所述的化合物，其中所述n为2。
213.根据权利要求205-219中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的含有2个N的5元杂芳基。
214.根据权利要求205-220中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
215.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物为：
216.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
/>
217.一种具有式(II)结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前体药物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，
其中，每个X1、X2、X3和X4独立地选自任选被取代的-CH＝和-N＝，
每个R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地不存在或独立地选自任选的取代基，或R6和R7与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环，
其中，环A为任选被取代的环。
218.根据权利要求224所述的化合物，其中所述X1为任选被取代的-CH＝。
219.根据权利要求224-225中任一项所述的化合物，其中所述X2为任选被取代的-CH＝。
220.根据权利要求224-226中任一项所述的化合物，其中所述X3为任选被取代的-CH＝。
221.根据权利要求224-227中任一项所述的化合物，其中所述X4为任选被取代的-CH＝。
222.根据权利要求224-228中任一项所述的化合物，其中所述R1选自含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
223.根据权利要求224-229中任一项所述的化合物，其中所述R1选自氢、氕、氘、氚和卤素。
224.根据权利要求224-230中任一项所述的化合物，其中所述R1为H(氢)。
225.根据权利要求224-231中任一项所述的化合物，其中所述R2选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
226.根据权利要求224-232中任一项所述的化合物，其中所述R2为H。
227.根据权利要求224-233中任一项所述的化合物，其中所述R3选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
228.根据权利要求224-234中任一项所述的化合物，其中所述R3为H。
229.根据权利要求224-235中任一项所述的化合物，其中所述R4选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
230.根据权利要求224-236中任一项所述的化合物，其中所述R4为H。
231.根据权利要求224-237中任一项所述的化合物，其中所述R5选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元碳环、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
232.根据权利要求224-238中任一项所述的化合物，其中所述R5选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的(C1-C6)烷基。
233.根据权利要求224-239中任一项所述的化合物，其中所述R5为任选被取代的(C1-C6)烷基。丙基。
234.根据权利要求224-241中任一项所述的化合物，其中所述R5为任选被取代的异丙基。
235.根据权利要求224-242中任一项所述的化合物，其中所述R6选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的3-12元杂环。
236.根据权利要求224-243中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的3-12元杂环。
237.根据权利要求224-244中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的6元杂环。
238.根据权利要求224-245中任一项所述的化合物，其中所述R6为任选被取代的哌啶基。
239.根据权利要求224-246中任一项所述的化合物，其中所述R7为H。
240.根据权利要求224-247中任一项所述的化合物，其中所述R6和所述R7与它们所连接的原子结合形成任选被取代的环B，所述环B为任选被取代的3-12元杂环。
241.根据权利要求248所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的6元杂环。
242.根据权利要求248-249中任一项所述的化合物，其中所述环B为任选被取代的哌啶基。
243.根据权利要求248-250中任一项所述的化合物，其中所述环B被一个或多个RB-1取代，每个所述RB-1独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选被取代的羟基、任选被取代的含磷基团、任选被取代的含硅基团、任选被取代的硫代、任选被取代的氨基、任选被取代的羧基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的(C1-C6)酰基、任选被取代的(C1-C6)硫代酰基、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的3-12元取代的5-12元环芳基和任选被取代的5-12元环杂芳基。
244.根据权利要求251所述的化合物，其中所述RB-1选自氢、氕、氘、氚和任选被取代的氨基。
245.根据权利要求224-252中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的5-12元环杂芳基。
246.根据权利要求224-253中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的5元杂芳基。
247.根据权利要求224-254中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的含有两N的5元杂芳基。
248.根据权利要求224-255中任一项所述的化合物，其中所述环A为任选被取代的吡唑基。
249.一种化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，其中，所述化合物选自：
250.一种组合物，包括权利要求1-257中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体。
251.一种抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-257中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或代谢物，或上述任意组分的溶剂合物或水合物。
252.根据权利要求259所述的方法，其中所述周期蛋白依赖性激酶(CDK)是CDK 7。
选自体外方法、离体方法和体内方法。
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