CN117903069A - 一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种法匹拉韦中间体2‑溴‑5‑氯吡嗪的合成方法，包括以下步骤：二溴海因和2‑氨基吡嗪在0～5℃下搅拌反应，得2‑氨基‑5‑溴吡嗪；将2‑氨基‑5‑溴吡嗪溶于DCM中，加入氯化钛，在0℃下搅拌混合，之后向反应体系中滴加亚硝酸叔丁酯，搅拌反应20～30min后升温至室温继续搅拌反应8～12h，反应结束后淬灭反应，将反应液静置分层分离出有机相，水相采用二氯甲烷萃取，合并有机相并采用饱和盐水洗涤后干燥，干燥后的有机相除去溶剂后纯化，得目标产品2‑溴‑5‑氯吡嗪。本发明提供的方法操作简单，成本低，制得的产品纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，T-705)，是日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，可选择性抑制流感病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，是一种广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的RNA复制和转录过程，从而终止感染周期，其在普通流感、H1N1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。2-溴-5-氯吡嗪是其主要中间体，因此，研究2-溴-5-氯吡嗪的合成方法具有重要意义。
目前国内外合成2-溴-5-氯吡嗪的路线主要有如下两种：一、文献(Chen,TiffanyQ.；Pedersen,P.Scott；Dow,Nathan W.；et al Unified Approach to DecarboxylativeHalogenation of(Hetero)aryl Carboxylic Acids，Journal of the American ChemicalSociety(2022),144(18),8296-8305)公开了以下技术内容：以5-氯吡嗪-2-羧酸作为起始物料，其和1,3-二溴-5,5-二甲基海因在N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐(NFTPT)和四氟硼酸四乙氰铜催化光照条件下通过亨斯迪克反应/西蒙尼尼羧酸脱羧卤化反应生成2-溴-5-氯吡嗪。上述过程用到昂贵的催化剂N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐(NFTPT)和四氟硼酸四乙氰铜，成本较高，同时在光照条件进行，用于大规模生产时有一定局限性。二、专利CN111471025公开了以下技术内容：以从2-羟基吡嗪作为起始物料，其和二溴海因先生成2-羟基-5-溴吡嗪，然后2-羟基-5-溴吡嗪和三氯氧磷反应得到2,5-二氯吡嗪和2-溴-5-氯吡嗪混合物，因2,5-二氯吡嗪和2-溴-5-氯吡嗪物理化学性质相近，分离提纯非常困难，因此目标产品产率低，很难得到纯品。
基于上述问题，提供一种新的合成方法来制备2-溴-5-氯吡嗪，从而降低生产成本，提高产品收率和纯度，具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，该方法操作简单，成本低，制得的产品纯度高，收率高。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，包括以下步骤：
(1)在冰盐浴、氮气氛围、搅拌条件下将二溴海因的乙腈溶液滴入到2-氨基吡嗪的乙腈溶液中，滴加结束后，在0～5℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应体系内无2-氨基吡嗪，反应结束，然后淬灭反应，之后将反应液浓缩后萃取，收集有机相，将有机相去除溶剂后干燥，之后进行重结晶，得2-氨基-5-溴吡嗪；
(2)将步骤(1)制得的2-氨基-5-溴吡嗪溶于DCM中，然后加入氯化钛，在0℃下搅拌混合，之后向反应体系中滴加亚硝酸叔丁酯，搅拌反应20～30min后升温至室温继续搅拌反应8～12h，反应结束后淬灭反应，将反应液静置分层分离出有机相，水相采用二氯甲烷萃取，合并有机相并采用饱和盐水洗涤后干燥，干燥后的有机相除去溶剂后纯化，得目标产品2-溴-5-氯吡嗪。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，所述二溴海因、2-氨基吡嗪的摩尔比为(1～1.5)：1。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，淬灭反应时向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的的浓度分别为5～10wt％、5～10wt％；所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的体积比为(1～2)：1。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的pH为8-9，所述亚硫酸钠与二溴海因的摩尔比为(1-1.5)：1。
本发明加入亚硫酸钠水溶液是淬灭未反应得二溴海因，亚硫酸钠的添加量是二溴海因的1-1.5当量，加碳酸氢钠水溶液是中和反应体系中的酸性物质，使体系的pH为8-9，便于生成2-氨基-5-溴吡嗪，碳酸氢钠的添加量是亚硫酸钠的1-2当量。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，将反应液浓缩时，真空浓缩除去反应液中的乙腈。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，所述萃取时向浓缩液中加入二氯甲烷静置分层，收集有机相，向水相中继续加入二氯甲烷进行萃取，如此反复萃取2～3次，合并有机相。
作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，重结晶时采用乙酸乙酯和正己烷的混合物作为溶剂，乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：(4～5)。
作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，所述氯化钛、2-氨基-5-溴吡嗪、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1：(1.5～2.5)。
作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，所述搅拌混合的时间为2～5min。
作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，淬灭反应时向反应体系中加入水来淬灭反应。
本发明加入水是淬灭过量的氯化钛，还可以稀释反应液和洗掉反应生成的水溶性物质。
作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，纯化时采用装载有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，采用体积比为1:1的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂。
本发明涉及的化学反应式如下：
由于采用了上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明以2-氨基吡嗪和二溴海因为起始原料，先在一定条件下发生溴代反应，生成中间体2-氨基-5-溴吡嗪；然后2-氨基-5-溴吡嗪和亚硝酸叔丁酯生成重氮盐，重氮盐被氯取代生成目标产品2-溴-5-氯吡嗪，本发明采用的原料价格低廉，且无需采用昂贵的催化剂，大大降低了产品的制备成本。
本发明提供的方法条件温和，易于操作，适合规模化生产，且制得的产品收率高，纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下述实施例以及对比例中产品的收率计算方法如下：
收率(％)＝[产品实际质量/产品理论质量]×100％。
实施例1
一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，包括以下步骤：
(1)在冰盐浴、氮气氛围中、搅拌条件下将二溴海因(11mmol)的乙腈溶液滴入到2-氨基吡嗪(10mmol)的乙腈溶液中，滴加完毕后将反应混合物在0℃下搅拌反应，用薄层色谱密切监测反应直至反应体系内2-氨基吡嗪消失，反应结束，然后向反应体系中加入20ml浓度为10wt％的碳酸氢钠水溶液和10ml浓度为10wt％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到的反应液在真空下浓缩除掉溶剂乙腈，将浓缩后的水溶液和20ml二氯甲烷混合，然后静止分层，水相用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相通过过滤去除干燥剂后在减压下去除溶剂，得粗品，粗品用乙酸乙酯/正己烷(体积比1：4)进行重结晶，得淡黄色固体2-氨基-5-溴吡嗪，1.48g，产率：85％；
(2)将步骤(1)制得的2-氨基-5-溴吡嗪(10mmol)溶于150ml二氯甲烷(DCM)中，然后加入氯化钛(10mmol)，在0℃下搅拌处理3min，之后加入亚硝酸叔丁酯(20mmol)，在0℃下搅拌反应30min，将反应液升至室温，继续搅拌10h，向反应体系中加入100ml水淬灭反应，静止分层，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用20ml饱和盐水洗涤有机相，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后在减压下去除溶剂，得到粗品，粗品用装有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，并采用乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:1)作为洗脱剂，得到产品2-溴-5-氯吡嗪，淡黄油状物，1.58g，产率：82％。
实施例2
一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，包括以下步骤：
(1)在冰盐浴、氮气氛围中、搅拌条件下将二溴海因(11mmol)的乙腈溶液滴入到2-氨基吡嗪(10mmol)的乙腈溶液中，滴加完毕后将反应混合物在2℃下搅拌反应，用薄层色谱密切监测反应直至反应体系内2-氨基吡嗪消失，反应结束，然后向反应体系中加入20ml浓度为10wt％的碳酸氢钠水溶液和10ml浓度为10wt％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到的反应液在真空下浓缩除去反应液中的溶剂乙腈，将浓缩后的水溶液和20ml二氯甲烷混合，然后静止分层，水相用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相通过过滤去除干燥剂后在减压下去除溶剂，得粗品，粗品用乙酸乙酯/正己烷(体积比1：4)进行重结晶，得淡黄色固体2-氨基-5-溴吡嗪，1.52g，产率为87.3％；
(2)将步骤(1)制得的2-氨基-5-溴吡嗪(10mmol)溶于150ml二氯甲烷(DCM)中，然后加入氯化钛(10mmol)，在0℃下搅拌处理3min，之后加入亚硝酸叔丁酯(20mmol)，在0℃下搅拌反应30min，将反应液升至室温，继续搅拌8h，向反应体系中加入100ml水淬灭反应，静止分层，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用20ml饱和盐水洗涤有机相，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后在减压下去除溶剂，得到粗品，粗品用装有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，并采用乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:1)作为洗脱剂，得到产品2-溴-5-氯吡嗪，淡黄油状物，1.55g，产率：80.4％。
实施例3
一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，包括以下步骤：
(1)在冰盐浴、氮气氛围中、搅拌条件下将二溴海因(11mmol)的乙腈溶液滴入到2-氨基吡嗪(10mmol)的乙腈溶液中，滴加完毕后将反应混合物在5℃下搅拌反应，用薄层色谱密切监测反应直至反应体系内2-氨基吡嗪消失，反应结束，然后向反应体系中加入20ml浓度为10wt％的碳酸氢钠水溶液和10ml浓度为10wt％的亚硫酸钠水溶液淬灭反应，得到的反应液在真空下浓缩除去反应液中的溶剂乙腈，将浓缩后的水溶液和20ml二氯甲烷混合，然后静止分层，水相用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相通过过滤去除干燥剂后在减压下去除溶剂，得粗品，粗品用乙酸乙酯/正己烷(体积比1：4)进行重结晶，得淡黄色固体2-氨基-5-溴吡嗪，1.57g，产率为90.2％；
(2)将步骤(1)制得的2-氨基-5-溴吡嗪(10mmol)溶于150ml二氯甲烷(DCM)中，然后加入氯化钛(10mmol)，在0℃下搅拌处理3min，之后加入亚硝酸叔丁酯(20mmol)，在0℃下搅拌反应30min，将反应液升至室温，继续搅拌12h，向反应体系中加入100ml水淬灭反应，静止分层，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用20ml饱和盐水洗涤有机相，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥后在减压下去除溶剂，得到粗品，粗品用装有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，并采用乙酸乙酯/正己烷(体积比为1:1)作为洗脱剂，得到产品2-溴-5-氯吡嗪，淡黄油状物，1.62g，产率为84.1％。
对比例1
步骤(1)的反应温度为8℃，其他条件和实施例3相同，得1.44g淡黄色固体2-氨基-5-溴吡嗪，产率为79.8％；得1.54g淡黄油状物2-溴-5-氯吡嗪，产率为79.9％。
对比例2
步骤(2)中将反应液升温至室温搅拌15h，其他条件和实施例4相同，得得1.52g淡黄油状物2-溴-5-氯吡嗪，产率为78.9％。
综上所述，与对比例相比，本发明制得的产品不仅收率高，且纯度高，适于规模化生产。
由实施例1至3可以看出，步骤(1)中，随着温度的升高，产品的收率逐渐升高，这主要是因为，随着温度的升高，溴代反应速率加快，反应原料可充分反应，避免了副反应的发生，从而得到了高收率、高纯度的中间体。而根据对比例1和实施例4可以看出：反应温度过高，中间体以及目标产品的收率反而下降，这主要是因为温度过高，溴代反应过强反而会导致副反应过多，产生大量的杂质，导致产品纯度降低；同时，过多的副反应还会消耗更多的原料，从而降低收率。中间体的纯度不够，则由其生产的目标产品的收率也随之降低。
由实施例4和对比例2可以看出，加入亚硝酸叔丁酯后进行重氮化反应，之后升温进行氯代反应时，反应时间过长，目标产品的收率反而下降，这主要是因为，随着反应时间的延长，副反应也会增多，从而影响产品的纯度和收率。
此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在冰盐浴、氮气氛围、搅拌条件下将二溴海因的乙腈溶液滴入到2-氨基吡嗪的乙腈溶液中，滴加结束后，在0～5℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应体系内无2-氨基吡嗪，反应结束，然后淬灭反应，之后将反应液浓缩除去乙腈后萃取，收集有机相，将有机相去除溶剂后干燥，之后进行重结晶，得2-氨基-5-溴吡嗪；
(2)将步骤(1)制得的2-氨基-5-溴吡嗪溶于DCM中，然后加入氯化钛，在0℃下搅拌混合，之后向反应体系中滴加亚硝酸叔丁酯，搅拌反应20～30min后升温至室温继续搅拌反应8～12h，反应结束后淬灭反应，将反应液静置分层分离出有机相，水相采用二氯甲烷萃取，合并有机相并采用饱和盐水洗涤后干燥，干燥后的有机相除去溶剂后纯化，得目标产品2-溴-5-氯吡嗪。
2.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述二溴海因、2-氨基吡嗪的摩尔比为(1～1.5)：1。
3.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，淬灭反应时向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的的浓度分别为5～10wt％、5～10wt％；所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的体积比为(1～2)：1。
4.根据权利要求3所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的pH为8-9，所述亚硫酸钠与二溴海因的摩尔比为(1-1.5)：1。
5.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述萃取时向浓缩液中加入二氯甲烷静置分层，收集有机相，向水相中继续加入二氯甲烷进行萃取，如此反复萃取2～3次，合并有机相。
6.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，重结晶时采用乙酸乙酯和正己烷的混合物作为溶剂，乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：(4～5)。
7.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氯化钛、2-氨基-5-溴吡嗪、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1：(1.5～2.5)。
8.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述搅拌混合的时间为2～5min。
9.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，淬灭反应时向反应体系中加入水来淬灭反应。
10.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，纯化时采用装载有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，采用体积比为1:1的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂。
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