CN117327021A - 一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，包括以下步骤：1,2‑二甲酰肼在碱性和溴化钾催化条件下与1,4‑二氯丁烷分段反应，反应完全后，经抽滤和减压蒸馏处理，得到四氢哒嗪‑1,2‑二甲醛浓缩液；对四氢哒嗪‑1,2‑二甲醛浓缩液依次进行乙酸乙酯提取、脱水脱色、降温除杂和减压蒸馏，得到纯化后的四氢哒嗪‑1,2‑二甲醛；将纯化后的四氢哒嗪‑1,2‑二甲醛溶于无水乙醇，滴加乙醇氯化氢保温反应，反应完全后，经结晶、抽滤、洗涤和干燥处理，得到六氢哒嗪二盐酸盐。本发明不仅减少和防止了副反应的发生，有效去除粘稠物杂质，而且能耗低，提高了六氢哒嗪二盐酸盐的产品收率和产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法。
背景技术
六氢哒嗪二盐酸盐是一种重要的有机化工中间体，广泛应用于医药，农药和有机化工等领域。特别是应用于农药合成上，它是合成氟噻乙草酯等除草剂和杀虫剂的关键中间体，本身具有杀变形虫的活性；在医药上，主要用于合成哒嗪类药物。
对于六氢哒嗪的合成，按其起始原料不同主要有三条合成路线：1，4-二卤丁烷路线；1，4-丁二醇路线；丁二烯路线。其中用1，4-二卤丁烷作原料来制备六氢哒嗪，其原料易得，合成方法简便，副反应少，产品容易分离，是目前工业化的主流方法。
但是，在六氢哒嗪的生产制备中，特别是中间体四氢哒嗪-1,2-二甲醛合成中，由于取代、聚合和加热过程中复杂的化学反应，会产生大量粘稠物杂质，若不除去，会较大程度地影响最终产品的质量和收率。文献《六氢哒嗪合成方法的改进》对中间体四氢哒嗪-1,2-二甲醛采用高真空蒸馏的方法提纯(b.p.120℃-128℃/0.53kPa，96℃-102℃/0.13kPa)，但是，高温蒸馏过程会继续导致粘稠物杂质产生，影响产品收率。
鉴于此，本发明提出了一种可有效去除六氢哒嗪制备中粘稠物又不影响收率的工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，该方法不仅避免了高温蒸馏纯化过程中新杂质的产生，而且有效去除了不同分子量的粘稠油状物。
本发明提供一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，包括以下步骤：
S1、1,2-二甲酰肼在碱性和溴化钾催化条件下与1,4-二氯丁烷分段反应，反应完全后，经抽滤和减压蒸馏处理，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液；
S2、对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液依次进行乙酸乙酯提取、脱水脱色、降温除杂和减压蒸馏，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛；
S3、将纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶于无水乙醇，滴加乙醇氯化氢保温反应，反应完全后，经结晶、抽滤、洗涤和干燥处理，得到六氢哒嗪二盐酸盐。
本发明六氢哒嗪二盐酸盐的合成路线如下：
具体地，首先在分段控温的条件下，使1,2-二甲酰肼在碱性和溴化钾催化条件下与1,4-二氯丁烷发生环合反应，分段反应催化环合的方式，不仅节约了反应时间，而且有效减少了高温阶段副反应的发生和粘稠物杂质的产生，提高转化率的同时保证了产物的纯度。
本发明虽然采用了分段反应催化环合的方式，以减少反应过程中副反应的发生，但是仍不可避免地会发生以下副反应：
因此，本发明在对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液纯化过程中，首先利用高温下萃取剂与粘稠油状物流动性的差异去除大部分粘稠油状物，然后加入活性炭和元明粉脱水脱色的同时，脱除少部分粘稠油状物，最后利用低温下粘稠油状物与四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶解性的差异进一步去除剩余低分子量粘稠油状物。由此可见，本发明对四氢哒嗪-1,2-二甲醛的纯化过程主要为物理方法，不仅避免了高温蒸馏纯化过程中新杂质的产生，而且有效去除了不同分子量的粘稠油状物。
最后，在四氢哒嗪-1,2-二甲醛醇解成盐过程中，本发明选用乙醇氯化氢与四氢哒嗪-1,2-二甲醛反应，通过控制反应浓度、反应温度、结晶温度，减少成盐过程中粘稠物杂质的产生。而且减少了溶剂与氯化氢的挥发，同时有效控制了产物中甲醇溶剂的残留。
作为本技术方案优选地，步骤S1具体包括，在氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼和N,N-二甲基甲酰胺，升温至40-45℃，搅拌溶解后，加入无水碳酸钾和溴化钾，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷分段反应。
本发明选用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，不仅增加了反应物、催化剂、产物的溶解性，避免了相转移催化剂的使用，而且提高了反应速率和转化率。此外，在反应物、溶剂和催化剂的加入过程中，采用分段升温、分段加入的方式，也可有效避免反应初期副反应的发生。
在步骤S1中，本发明对于1,2-二甲酰肼、1,4-二氯丁烷、无水碳酸钾和溴化钾的摩尔比不作严格要求，具有可优选为1：1：1：0.05。
作为本技术方案优选地，步骤S1中，所述分段反应时，具体控制85-95℃反应25-35min，100-110℃反应25-35min，110-120℃反应1.5-2.5h，并优选为90℃反应30min，105℃反应30min，110-120℃反应2h。
作为本技术方案优选地，步骤S2中，具体地，所述乙酸乙酯提取时，于35-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液加入乙酸乙酯提取多次，分出粘稠油状杂质，合并提取的有机层，并在此温度下静置1-3h，分出分子量较大的粘稠油状杂质，得到初步纯化后的有机层。
作为本技术方案优选地，步骤S2中，所述脱水脱色时，向纯化后的有机层中加入活性炭和元明粉脱色干燥1-3h，过滤，得到脱水脱色后的有机层。
作为本技术方案优选地，步骤S2中，所述降温除杂时，将脱水脱色后的有机层降温至-10～0℃，分出溶解性较低的粘稠油状杂质，得到滤液；
所述减压蒸馏时，将降温除杂后的滤液进行减压浓缩脱去溶剂，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛，其中脱去的乙酸乙酯可回收利用。
作为本技术方案优选地，步骤S3中，于20-30℃下向四氢哒嗪-1,2-二甲醛的无水乙醇溶液中滴加乙醇氯化氢，并于此温度下保温反应2-6h。
作为本技术方案优选地，步骤S3中，四氢哒嗪-1,2-二甲醛和乙醇氯化氢的质量比为1：(1.5-1.8)，其中，乙醇氯化氢的浓度为30-36％(即6.5-7.9M)。
作为本技术方案优选地，步骤S3中，所述结晶时，于0-10℃下搅拌0.5-1.5h，以进一步减少粘稠物产生的杂质；所述洗涤时，使用乙醇洗涤滤饼；所述干燥时，于45-55℃下真空干燥。
本发明去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，至少具有以下技术效果：
1、本发明以1,2-二甲酰肼和二氯丁烷为主要原料，采用分段反应催化环合的方式，不仅节约了反应时间，而且有效减少了高温阶段副反应的发生和粘稠物杂质的产生，提高转化率的同时保证了产物的纯度；
2、本发明在对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液进行纯化的过程中，首先利用高温下萃取剂与粘稠油状物流动性的差异去除大部分粘稠油状物，然后加入活性炭和元明粉脱水脱色的同时，脱除少部分粘稠油状物，最后利用低温下粘稠油状物与四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶解性的差异进一步去除剩余低分子量粘稠油状物。本发明对四氢哒嗪-1,2-二甲醛的纯化过程主要为物理方法，不仅避免了高温蒸馏纯化过程中新杂质的产生，而且有效去除了不同分子量的粘稠油状物；
3、四氢哒嗪-1,2-二甲醛在醇解成盐过程中，选用乙醇氯化氢与四氢哒嗪-1,2-二甲醛反应，不仅增大了反应物浓度，减少了溶剂与氯化氢的挥发，同时有效避免了产物中甲醇溶剂的残留；合适的结晶温度，提高产品的纯度和收率。
4、本发明六氢哒嗪二盐酸盐的制备过程条件温和，操作方便，不仅减少和防止了副反应的发生，而且能耗低，有效提高了六氢哒嗪二盐酸盐的产品收率和产品纯度(纯度≥99.0％，灼残≤0.1％，未知单杂≤0.5％)，并且溶剂和滤饼均可回收利用，基本无废水产生，对环境污染小。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例5四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液图谱；
图2为本发明实施例5纯化后四氢哒嗪-1,2-二甲醛精品图谱；
图3为本发明实施例5四氢哒嗪二盐酸盐产品图谱；
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
S11、氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼200kg(2.273kmol)、DMF 1400kg，升温至40-45℃，搅拌溶解，加入无水碳酸钾304kg(2.2kmol)、13.5KBr kg(0.11kmol)，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷289kg(2.275kmol)，90℃反应30min，105℃反应30min，110℃-120℃反应2h。降温至室温，抽滤，滤饼为固体混合无机盐，收集处理后再利用，滤液减压蒸馏脱溶(回收DMF溶剂再利用)，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液380kg；
S12、于35-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液中加入乙酸乙酯150kg搅拌30min，分出有机相，油状物用乙酸乙酯500kg再萃取2次，分出粘稠油状杂质约66kg，合并有机相，35-45℃静置2小时，分出下层油状物约10kg；向有机相中加入活性炭2kg、无水硫酸钠5kg搅拌，过滤；滤液降温至-5～0℃，有粘稠油状杂质析出，分出粘稠油状杂质5kg，有机相减压浓缩乙酸乙酯至干(回收乙酸乙酯再利用)，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛297kg，收率92％，含量98.7％；
S13、取四氢哒嗪-1,2-二甲醛297kg(2.09kmol)和无水乙醇240kg搅拌溶解，于20-30℃下滴加30％乙醇氯化氢490kg，保温反应5h，反应完成后，于5～10℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，于50℃下真空干燥，得到六氢哒嗪盐酸盐312kg(1.96kmol)，收率93.8％。
产品质量为：纯度99.2％，灼残0.06％，未知单质0.03％。
实施例2
S21、氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼200kg(2.273kmol)、DMF 1400kg，升温至40-45℃，搅拌溶解，加入无水碳酸钾304kg(2.2kmol)、13.5KBr kg(0.11kmol)，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷289kg(2.275kmol)，90℃反应30min，105℃反应30min，110℃-120℃反应2h。降温至室温，抽滤，滤饼为固体混合无机盐，收集处理后再利用，滤液减压蒸馏脱溶(回收DMF溶剂再利用)，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液380kg；
S22、于45-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液中加入乙酸乙酯150kg搅拌30min，分出有机相，油状物用乙酸乙酯500kg再萃取2次，分出粘稠油状杂质约62kg，合并有机相，45-50℃静置2小时，分出下层油状物约8kg；向有机相中加入活性炭2kg、无水硫酸钠5kg搅拌，过滤；滤液降温至-10～-5℃，有粘稠油状杂质析出，分出粘稠油状杂质6.6kg，有机相减压浓缩乙酸乙酯至干(回收乙酸乙酯再利用)，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛303.4kg，收率94％，含量98.5％；
S23、取四氢哒嗪-1,2-二甲醛303.4kg(2.14kmol)和无水乙醇240kg搅拌溶解，于20-30℃下滴加30％乙醇氯化氢490kg，保温反应5h，反应完成后，于5～10℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，于50℃下真空干燥，得到六氢哒嗪盐酸盐316kg(1.99kmol)，收率93％。
产品质量为：纯度99.3％，灼残0.04％，未知单质0.05％。
实施例3
S31、氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼200kg(2.273kmol)、DMF 1400kg，升温至40-45℃，搅拌溶解，加入无水碳酸钾304kg(2.2kmol)、13.5KBr kg(0.11kmol)，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷289kg(2.275kmol)，90℃反应30min，105℃反应30min，110℃-120℃反应2h。降温至室温，抽滤，滤饼为固体混合无机盐，收集处理后再利用，滤液减压蒸馏脱溶(回收DMF溶剂再利用)，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液380kg；
S32、于45-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液中加入乙酸乙酯150kg搅拌30min，分出有机相，油状物用乙酸乙酯500kg再萃取2次，分出粘稠油状杂质约62kg，合并有机相，45-50℃静置2小时，分出下层油状物约4.4kg；向有机相中加入活性炭2kg、无水硫酸钠5kg搅拌，过滤；滤液降温至-10～-5℃，有粘稠油状杂质析出，分出粘稠油状杂质7kg，有机相减压浓缩乙酸乙酯至干(回收乙酸乙酯再利用)，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛305.6kg，收率94.7％，含量98.6％；
S33、取四氢哒嗪-1,2-二甲醛305.6kg(2.54kmol)和无水乙醇240kg搅拌溶解，于20-30℃下滴加36％乙醇氯化氢490kg，保温反应8h，反应完成后，于0～5℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，于50℃下真空干燥，得到六氢哒嗪盐酸盐319kg(2.0kmol)，收率93.2％。
产品质量为：纯度99.3％，灼残0.04％，未知单质0.02％。
实施例4
S41、氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼200kg(2.273kmol)、DMF 1400kg，升温至40-45℃，搅拌溶解，加入无水碳酸钾304kg(2.2kmol)、13.5KBr kg(0.11kmol)，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷289kg(2.275kmol)，90℃反应30min，105℃反应30min，110℃-120℃反应2.5h。降温至室温，抽滤，滤饼为固体混合无机盐，收集处理后再利用，滤液减压蒸馏脱溶(回收DMF溶剂再利用)，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液382kg；
S42、于35～45℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液中加入乙酸乙酯150kg搅拌30min，分出有机相，油状物用乙酸乙酯500kg再萃取2次，分出粘稠油状杂质约66kg，合并有机相，35-45℃静置2小时，分出下层油状物约7.6kg；向有机相中加入活性炭2kg、无水硫酸钠5kg搅拌，过滤；滤液降温至-10～-5℃，有粘稠油状杂质析出，分出粘稠油状杂质6kg，有机相减压浓缩乙酸乙酯至干(回收乙酸乙酯再利用)，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛302.4kg，收率94％，含量98.6％；
S43、取四氢哒嗪-1,2-二甲醛3023.4kg(2.34kmol)和无水乙醇240kg搅拌溶解，于20-30℃下滴加36％乙醇氯化氢490kg，保温反应6h，反应完成后，于0～5℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，于50℃下真空干燥，得到六氢哒嗪盐酸盐315kg(1.98kmol)，收率93％。
产品质量为：纯度99.3％，灼残0.06％，未知单质0.08％。
实施例5
S51、氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼200kg(2.273kmol)、DMF 1400kg，升温至40-45℃，搅拌溶解，加入无水碳酸钾304kg(2.2kmol)、13.5KBr kg(0.11kmol)，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷289kg(2.275kmol)，90℃反应30min，105℃反应30min，110℃-120℃反应2h。降温至室温，抽滤，滤饼为固体混合无机盐，收集处理后再利用，滤液减压蒸馏脱溶(回收DMF溶剂再利用)，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液380kg；
S52、于35-45℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液中加入乙酸乙酯150kg搅拌30min，分出有机相，油状物用乙酸乙酯500kg再萃取2次，分出粘稠油状杂质约66kg，合并有机相，35-45℃静置2小时，分出下层油状物约8kg；向有机相中加入活性炭2kg、无水硫酸钠6kg搅拌，过滤；滤液降温至-10～-5℃，有粘稠油状杂质析出，分出粘稠油状杂质10kg，有机相减压浓缩乙酸乙酯至干(回收乙酸乙酯再利用)，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛300kg，收率93％，含量98.9％；
S53、取四氢哒嗪-1,2-二甲醛300kg(2.11kmol)和无水乙醇240kg搅拌溶解，于20-30℃下滴加36％乙醇氯化氢490kg，保温反应6h，反应完成后，于0～10℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，于50℃下真空干燥，得到六氢哒嗪盐酸盐317kg(1.99kmol)，收率94.3％。
产品质量为：纯度99.3％，灼残0.04％，未知单质0.05％。
对照例1
以公开号为CN110483410 A的中国发明专利的实施例1为本对照例。
具体包括以下步骤：
(1)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入甲苯280毫升、甲酸56克；0℃下，滴加水合肼31.9克；滴毕，于90℃反应8小时；冷却到室温，过滤，收集固体并干燥得37.5克的N,N’-二甲酰基肼白色固体，收率为84％，纯度为96％。
核磁检测结果：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.98(2H)，8.12(2H)。
(2)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入乙腈180毫升、N,N’-二甲酰基肼18.0克，混合均匀；然后依次加入碳酸钾55.2克，四丁基溴化铵0.66克，碘化钾0.34克和1,4-二溴丁烷45.2克，于70℃下反应5小时；冷却到室温，过滤，将滤液浓缩得到棕色油状的四氢哒嗪-1,2-二甲醛15.7克，收率为79％，纯度为95％。
核磁检测结果：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.66(2H)，3.02(4H)，1.97(4H)。
(3)在带有搅拌器的三口反应瓶中加入3M盐酸甲醇溶液100毫升、四氢哒嗪-1,2-二甲醛15.0克，于30℃条件下反应2小时；过滤，收集固体并干燥得到15.1克六氢哒嗪二盐酸盐白色固体，收率为90％，纯度为97％。
核磁检测结果：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.86(4H)，2.98(4H)，1.67(4H)。
对照例2
以文献《六氢哒嗪合成方法的改进》公开的方法作为本对照例。
采用二氯丁烷与二甲酰肼在DMF中反应，加入少量KI作催化剂，用气相色谱跟踪反应，发现环化反应在5h内即反应完全，1,2-二甲酰基六氢哒嗪的选择性达到98％，分离收率达87％。
将1,2-二甲酰基六氢哒嗪溶于无水甲醇，通入干燥的HCl气体至饱和，然后室温反应1h即可反应完全，将反应液浓缩以除去大部分的HCl，然后用甲醇钠溶液中和，过滤，滤液常压脱溶，然后减压蒸馏，可得到88％的六氢哒嗪二盐酸盐。
表1产物收率及纯度
结合表1及图1-2，对比本发明的实施例1-5与对照例1可知，本发明1,4-二氯丁烷为原料，与对照例1中的1,4-二溴丁烷相比，不会产生含溴或碘的对环境污染大的废水、废液或废盐，可实现绿色产业化；并且分段反应的方式，有效节约了反应时间，减少了较长反应时间副反应的发生和粘稠油状物的生成，显著提高了四氢哒嗪-1,2-二甲醛的转化率和纯度。
对比本发明的实施例1-5与对照例2可知，对照例2虽然选用了二氯丁烷与二甲酰肼在DMF中反应，但其反应时间长，产物四氢哒嗪-1,2-二甲醛的纯度低，严重影响了六氢哒嗪盐酸盐的收率。
综上，本发明六氢哒嗪二盐酸盐的制备过程条件温和，操作方便，不仅减少和防止了副反应的发生，而且能耗低，有效提高了六氢哒嗪二盐酸盐的产品收率和产品纯度(纯度≥99.0％，灼残≤0.1％，未知单杂≤0.5％)，并且溶剂和滤饼均可回收利用，基本无废水产生，对环境污染小。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、1,2-二甲酰肼在碱性和溴化钾催化条件下与1,4-二氯丁烷分段反应，反应完全后，经抽滤和减压蒸馏处理，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液；
S2、对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液依次进行乙酸乙酯提取、脱水脱色、降温除杂和减压蒸馏，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛；
S3、将纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶于无水乙醇，滴加乙醇氯化氢保温反应，反应完全后，经结晶、抽滤、洗涤和干燥处理，得到六氢哒嗪二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S1具体包括，在氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼和N,N-二甲基甲酰胺，升温至40-45℃，搅拌溶解后，加入无水碳酸钾和溴化钾，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷分段反应。
3.根据权利要求2所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S1中，1,2-二甲酰肼、1,4-二氯丁烷、无水碳酸钾和溴化钾的摩尔比为1：1：1：0.05。
4.根据权利要求2所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S1中，所述分段反应时，控制85-95℃反应25-35min，100-110℃反应25-35min，110-120℃反应1.5-2.5h。
5.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S2中，所述乙酸乙酯提取时，于35-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液加入乙酸乙酯提取多次，分出粘稠油状杂质，合并提取的有机层，并在此温度下静置1-3h，分出粘稠油状杂质，得到纯化后的有机层。
6.根据权利要求5所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S2中，所述脱水脱色时，向纯化后的有机层中加入活性炭和元明粉脱色干燥1-3h，过滤，得到脱水脱色后的有机层。
7.根据权利要求6所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S2中，所述降温除杂时，将脱水脱色后的有机层降温至-10～0℃，分出粘稠油状杂质，得到滤液；
所述减压蒸馏时，将降温除杂后的滤液进行减压浓缩脱溶，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛。
8.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S3中，于20-35℃下向四氢哒嗪-1,2-二甲醛的无水乙醇溶液中滴加乙醇氯化氢，并于此温度下保温反应2-6h。
9.根据权利要求8所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S3中，四氢哒嗪-1,2-二甲醛和乙醇氯化氢的质量比为1：(1.5-1.8)，其中，乙醇氯化氢的浓度为30-36％。
10.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S3中，所述结晶时，于0-10℃下搅拌0.5-1.5h；
所述洗涤时，使用乙醇洗涤滤饼；
所述干燥时，于45-55℃下真空干燥。
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