CN117836294A - 含芳环类生物拮抗剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
提供通式(I)所示的含芳环类生物拮抗剂或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗糖尿病、肾脏疾病或高血压药物中的应用。
Description
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含芳环类生物拮抗剂、其制备方法和应用。
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是肾病综合征的表现形式之一，是终末期肾病主要原因，发病机制复杂，至今尚未完全清楚。目前以糖皮质激素、免疫抑制剂为主的药物治疗，反应均较差，不能理想的控制FSGS的发生与进展，并且副作用明显。目前没有经批准的FSGS治疗方法，FSGS治疗完全缓解率不足30％，三分之一患者五年后进展至慢性肾衰竭，需要长期透析或者肾移植来维持生命，给家庭和社会带来严重的经济负担，探寻新的治疗方案成为重点。
除FSGS外，以肾小球损伤为特征的其他肾脏疾病或病症包括IgA肾病和特发性膜性肾病。IgA肾病，也称为Berger病，是由肾脏中免疫球蛋白A(IgA)的累积所引起的。肾脏中IgA的存在可能导致炎症、肾脏肾小球受损和肾功能受损，包括蛋白尿。在某些情况下，IgA肾病患者会进展为ESRD。IgA肾病是世界上最常见的肾小球肾炎。在大约30％的患者中，观察到肾小球滤过率在10年内降低约50％。IgA肾病患者形成IgG自身抗体对抗半乳糖缺乏的IgA1抗体。这导致这些抗体在系膜中沉积，并激活补体。对IgA肾病患者的基本治疗包括通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)来消除危险因素，特别是高血压。各种研究也对免疫抑制进行了研究，但未观察到明显的优势。激素治疗常见的副作用有升高血糖、骨质疏松、感染等。因此，仍然需要用于治疗各种肾脏疾病或病症(例如FSGS、IgA肾病和IMN)的组合物和方法。
内源性血管活性肽血管紧张素II(AngII)和内皮素-1(ET-1)是两种强有效的血管收缩素，且被认为在控制与多种疾病(包括糖尿病肾病、心力衰竭、以及慢性或持续升高的血压)相关的血管张力和病理组织重塑中发挥作用。肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)调节血压、液体和钠平衡，过度激活RAAS可促进***性和区域性肾小球毛细血管高压，引起肾小球血流动力学损伤，通过促纤维化和促炎途径导致肾脏损伤和肾纤维化。RAAS***药物如血管紧张素受体阻断剂(ARB)已被用于治疗糖尿病肾病、心力衰竭、慢性或持续升高的血压。此外，越来越多的数据证明了ETA受体拮抗剂(ERAs)在高血压和糖尿病肾病中潜在治疗益处。
研究显示ARB和ERA的组合产生协同效应，AngII和ET-1在血压控制和病理组织重塑中共同工作。Ang II水平升高促进ET-1合成及血管收缩作用，ETA阻断ET受体可以降低AngII诱导的血管收缩，可以降低血浆中的醛固酮。ARB 不但阻断AngII对其AT1受体的作用，而且还限制ET-1的产生。因此，同时阻断AngII和ET-1活性可能比单独阻断任一种物质提供更好的效力。此外，虽然ARB是糖尿病肾病患者的标准治疗，但是在II期临床开发中已经报道了双拮抗剂(ARB和ERA)可以改善FSGS患者蛋白尿变化。所以具有AT1/ETA双靶点拮抗机制药物具有潜在的治疗肾病功能，具有药物开发的意义。
国际申请WO2018071784报道了Retrophin开发的AT1/ETA双靶点拮抗剂Sparsentan在临床前具有良好的抗肾小球纤维化作用，且在临床II期上已证明可以改善FSGS患者的蛋白尿水平，并开展了III期临床治疗FSGS和IgA肾病。本项目旨在于开发一种AT1/ETA双靶点拮抗剂以更好的治疗肾病综合征(包括FSGS，IgA肾病，糖尿病肾病等)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
其中：
X
1为N或CR
1；
X
2为N或CR
2；
X
3为N或CR
3；
R
1、R
2和R
3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
L
1选自-(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1O-、-O(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1S-、-S(CR
aR
b)
n1-、-(CH
2)
n1C(O)NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aC(O)-、-(CH
2)
n1S(O)
m1-、-(CH
2)
n1S(O)
m1NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aS(O)
m1-或-(CH
2)
n1NR
a-；
L
2选自-(CH
2)
n2-、-(CH
2)
n2NR
c-、-(CH
2)
n2C(O)NR
c-、-(CH
2)
n2C(O)NR
cS(O)
m2-、-(CH
2)
n2NR
cC(O)-、-(CH
2)
n2S(O)
m2-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
c-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
cC(O)-、 -(CH
2)
n2S(O)
m2NR
cC(O)NR
d-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
cC(O)O(CH
2)
n3-、-(CH
2)
n2NR
cS(O)
m2-或-(CH
2)
n2NR
cS(O)
m2NR
dC(O)-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
a独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH
2)
n4C(O)R
A1、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、-(CH
2)
n4C(O)NR
A1R
B1或-(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2-、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2-、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R
1和R
a链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
2、R
3、R
4和R
5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
a、R
b、R
c、R
d、R
A1、R
A2、R
B1和R
B2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0、1、2、3、4或5；
n1～n6为0、1、2、3、4或5；且
m1和m2为0、1或2。
本发明的一个实施方式中，R
2和R
5与相邻的原子形成杂环基，所述的杂环 基任选地可以进一步被取代。
本发明的优选实施方式中，所述环A选自C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自5-10元杂环基或5-10元杂芳基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自5-6元含氮单杂环基、6-10元含氮螺杂环基或5-6元含氮杂芳基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
R
a独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基、-(CH
2)
n4C(O)R
A1、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、-(CH
2)
n4C(O)NR
A1R
B1或-(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
A1和R
B1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基，任选地可以进一步被取代；
优选地，R
a独立地选自氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6羟烷基、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、和(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1；R
A1和R
B1各自独立地选自氢或C
1-6烷基；
更优选地，R
a独立地选自氧代基、C
1-4烷基、C
1-3羟烷基、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、 和(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1；R
A1和R
B1各自独立地选自氢、C
1-6烷基；
最优选地，R
a独立地选自氧代基、正丙基、正丁基、羧基、乙基、-CH
2OH、-C(O)NH
2、-C(O)NHCH
3、
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(II)所示：
X
1为N或CR
1；
X
2为N或CR
2；
X
3为N或CR
3；
R
1、R
2和R
3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L
1选自-(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1O-、-O(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1S-、-S(CR
aR
b)
n1-、-(CH
2)
n1C(O)NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aC(O)-、-(CH
2)
n1S(O)
m1-、-(CH
2)
n1S(O)
m1NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aS(O)
m1-或-(CH
2)
n1NR
a-；
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2-、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2-、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6 烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
7和R
8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
7和R
8链接形成C
3-8环烷基、5-8元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
3-8环烷基、5-8元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R
a和R
b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
A2和R
B2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1、n5和n6为0、1、2或3；且
m1为0、1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物进一步如通式(VIII-1)或通式(VIII-2)或所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，L
1、X
1、X
2、X
3、R
7和R
8的定义，如权利要求2所述；
对于通式(VIII-1)，当L
1为CH
2，R
7和R
8均为甲基，R
1为
时，X
1、X
2、X
3至少一个不为CH。
本发明的优选实施方式中，所述L
1选自-CR
aR
b-、-CR
aR
bO-、-OCR
aR
b-、-CR
aR
bS-或-SCR
aR
b-。
本发明的进一步优选实施方式中，所述L
1选自-CH
2-、-CD
2-或-CH
2O-；
所述R
a和R
b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的优选实施方式中，所述R
1与R
7链接形成选自8-20元杂环基，所述的杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的进一步优选实施方式中，所述R
1与R
7链接形成选自8-14元杂环基。
本发明的进一步优选实施方式中，R
1与R
7链接形成选自8-14元含氧杂环基。
本发明的优选实施方式中，所述X
1、X
2和X
3均为CH；
L
1选自-CH
2-或-CD
2-；
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，所述R
1选自H、-CH
3、-CH
2CH
3、
R
7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选地，所述R
7选自氘、氟、氯、溴或甲基；
所述R
8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选地，所述R
8选自甲基、乙基或环丙基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上 可接受盐，进一步如通式(II-1)所示：
L
1选自-CH
2-或-CD
2-；
R
1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
进一步地，R
1优选自-CH
3、-CH
2CH
3、
更优选
R
7选自卤素，优选氟、氯、溴，更优选氯；
R
8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，优选甲基、乙基或环丙基，更优选甲基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述通式(II-1)中，
L
1选自-CH
2-或-CD
2-；
R
1为-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2，n5为1或2，n6为0，R
A2选自C
1-3烷基、C
1-3氘代烷基或C
1-3卤代烷基；
R
7选自氟、氯、溴，优选氯；
R
8为甲基、乙基或环丙基，优选甲基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述通式(II-1)中，
L
1选自-CH
2-或-CD
2-；
R
1为
R
7选自氟、氯、溴，优选氯；
R
8为甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(III)所示：
其中：
L
2选自-(CH
2)
n2C(O)NR
c-、-(CH
2)
n2C(O)NR
cS(O)
m2-、-(CH
2)
n2NR
cC(O)-、-(CH
2)
n2S(O)
m2-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
c-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
cC(O)-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
cC(O)NR
d-、-(CH
2)
n2S(O)
m2NR
cC(O)O(CH
2)
n3-、-(CH
2)
n2NR
cS(O)
m2-或-(CH
2)
n2NR
cS(O)
m2NR
dC(O)-；
R
6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、 C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
c和R
d各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n2和n3为0、1、2或3；
m2为0、1或2。
本发明的优选实施方式中，所述L
2选自-C(O)NR
c-、-C(O)NR
cS(O)
2-、-NR
cC(O)-、-S(O)
2-、-S(O)
2NR
c-、-S(O)
2NR
cC(O)-、-S(O)
2NR
cC(O)NR
d-、-S(O)
2NR
cC(O)OCH
2-、-NR
cS(O)
2-或-NR
cS(O)
2NR
dC(O)-；
本发明的进一步优选实施方式中，所述L
2选自选-C(O)NH-、-C(O)NHS(O)
2-、-S(O)
2NH-、-S(O)
2NHC(O)-、-S(O)
2NHC(O)NH-、-S(O)
2NHC(O)O-、-S(O)
2NHC(O)OCH
2-、-NHS(O)
2-或-NHS(O)
2NHC(O)-；
所述R
c和R
d各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的优选实施方式中，所述R
6选自氨基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟 烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
本发明的进一步优选实施方式中，所述R
6选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、四氮唑基、二氢四氮唑基、1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮基或5,6-二氢-4H-环戊[d]异噁唑基，所述的氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、四氮唑基、二氢四氮唑基、1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮基或5,6-二氢-4H-环戊[d]异噁唑基，任选地进一步被氧代基、甲基、乙基、丙基或环丙基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的进一步优选实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(IV)所示：
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、-CH
3、-CH
2CH
3、
R
7选自卤素，优选氟、氯、溴。
本发明的进一步优选实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(V)所示：
R
9和R
10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基、-(CH
2)
n4C(O)R
A1、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、-(CH
2)
n4C(O)NR
A1R
B1或-(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基，任选地可以进一步被取代；R
A1和R
B1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基，所述的氨基、C
1-6烷基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-12元杂芳基，任选地可以进一步被取代，
优选地，选自氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C
1-6烷基、C
1-6羟烷基、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、和(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1；R
A1和R
B1各自独立地选自氢、C
1-6烷基，
更优选地，选自氧代基、C
1-4烷基、C
1-3羟烷基、-(CH
2)
n4C(O)OR
A1、和(CH
2)
n4C(＝S)NR
A1R
B1；R
A1和R
B1各自独立地选自氢、C
1-6烷基，
最优选地，选自甲基、乙基、丙基、羧基、
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、-CH
3、-CH
2CH
3、
R
7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，
优选氘、氟、氯、溴或甲基；
R
8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，
优选甲基、乙基或环丙基。
本发明还提供，一种通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
L
1选自-(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1O-、-O(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1S-、-S(CR
aR
b)
n1-、-(CH
2)
n1C(O)NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aC(O)-、-(CH
2)
n1S(O)
m1-、-(CH
2)
n1S(O)
m1NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aS(O)
m1-或-(CH
2)
n1NR
a-，
优选-CRaRb-、-CRaRbO-、-OCRaRb-、-CRaRbS-或-SCRaRb-，
更优选-CH2-或-CD2-；
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、-(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、-CH
3、-CH
2CH
3、
更优选，氢、-CH
3、-CH
2CH
3或
R
7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，
优选氘、氟、氯、溴或甲基；
R
8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，
优选甲基、乙基或环丙基。
本发明还提供，一种通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
L
1选自-(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1O-、-O(CR
aR
b)
n1-、-(CR
aR
b)
n1S-、-S(CR
aR
b)
n1-、-(CH
2)
n1C(O)NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aC(O)-、-(CH
2)
n1S(O)
m1-、-(CH
2)
n1S(O)
m1NR
a-、-(CH
2)
n1NR
aS(O)
m1-或-(CH
2)
n1NR
a-，
优选-CR
aR
b-、-CR
aR
bO-、-OCR
aR
b-、-CR
aR
bS-或-SCR
aR
b-，
更优选-CH
2-或-CD
2-；
R
1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH
2)
n5R
A2、-(CH
2)
n5O(CH
2)
n6R
A2、-(CH
2)
n5C(O)R
A2、-(CH
2)
n5NR
A2C(O)R
B2、 -(CH
2)
n5C(O)NR
A2R
B2、-(CH
2)
n5OC(O)NR
A2R
B2或-(CH
2)
n5NR
A2C(O)OR
B2，所述的C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6氘代烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6羟烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、-CH
3、-CH
2CH
3、
更优选，氢、-CH
3、-CH
2CH
3或
R
7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，
优选氘、氟、氯、溴或甲基；
R
8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C
1-3烷基、C
2-3烯基、C
2-3炔基、C
1-3氘代烷基、C
1-3卤代烷基、C
1-3羟烷基、C
1-3烷氧基、C
1-3烷硫基、C
1-3卤代烷氧基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基，
优选甲基、乙基或环丙基。
本发明的某些实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，当R
7和R
8均为甲基，R
1不为
时，R
1选自
当R
7和R
8均为甲基，R
1为
时，L
1中含有氘或X
1、X
2或X
3中至少一个为N或R
3不为氢。
本发明的进一步优选实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
本发明进一步提供通式(M-1)或(M-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
所述L
1，X
1，X
2，X
3，R
1，R
7，R
8如前所述；
R
9选自卤素或
优选溴、氯或
Pg选自氨基保护基；优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；更优选(三甲基硅)乙氧基甲基或甲氧基甲基醚基。
在本发明的一个实施方式中，L
1选自-CH
2-或-CD
2-；R
1为
R
9为
Pg选自(三甲基硅)乙氧基甲基或甲氧基甲基醚基。
本发明进一步提供前述通式(II)化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
通式(M-1)与通式(M-3)反应得到通式(M-2)，通式(M-2)脱保护得到通式(II)；所述L
1，X
1，X
2，X
3，R
1，R
7，R
8如前所述；
R
2’选自
或卤素，优选
氯或溴；
R
9选自
或卤素，优选
氯或溴；
Pg选自氨基保护基；优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；更优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基。
本发明进一步提供前述通式(II)化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
通式(M-4)与通式(M-5)反应得到通式(M-2)，通式(M-2)脱保护得到通式(II)；
所述L
1，X
1，X
2，X
3，R
1，R
7，R
8如前所述；
R
1’选自甲磺酰氧基或卤素，优选甲磺酰氧基或溴；
Pg选自氨基保护基；优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；更优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防血管紧张素II(AT)依赖性。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防内皮素(ET)依赖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防双重作用的血管紧张素依赖性和内皮素(DARA)依赖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病等相关疾病的药物中的用途。
本发明的还涉及一种治疗和/或预防疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病等相关疾病的方法。
另一方面，本发明的目的还在于提供包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病 或肾脏疾病等相关疾病中的用途。
在以上技术方案中，所述的肾脏相关疾病选自肾、肾小球或肾小球系膜细胞功能相关疾病或病症，更优选局灶节段性肾小球硬化或IgA肾病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、C(O)或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等；优选氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；更优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、二氢四氮唑基、嘧啶-4(3H)-酮、1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮或5,6-二氢-4H-环戊[d]异噁唑。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、***基、四氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基；烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH
2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“TEA”指三乙胺。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et
2O”指***。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“DCC”指二环己基碳二亚胺。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd
2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“SEM”指(三甲基硅)乙氧基甲基。
“MOM”指甲氧基甲基醚基。
“OMs”指甲磺酰氧基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)，氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C
18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
苯磺酰胺
第一步
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的制备
4-氯-5-甲基异恶唑-3-胺(5.0g,37.8mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)，反应液冷却至-78℃，随后将叔丁醇钾(8.43g,75.3mmol)加入反应液，反应液于-78℃下搅拌反应0.5h。中间体1a(10.0g,39.4mmol)加入反应液，后反应液于室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标产物中间体1b(12.5g，产率：88.5％)。
MS m/z(ESI):351.2[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺的制备
中间体1b(12.5g,35.7mmol)和碳酸钾(9.8g,71.4mmol)溶解N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，随后2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(8.9g,53.6mmol)加入反应液,反应于室温下搅拌16小时。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物中间体1(17.2g，产率：98.5％)。
实施例1
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基异
恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-((羟基-d)-甲基-d2)-N- (甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例1-1(80mg，0.17mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)和氘代四氢铝锂(11mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，反应液冷却到0℃搅拌反应2h。向反应液中加入饱和的食盐水(10mL)，用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥后浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例1-2(50mg,70％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+1]
+.
第二步
(2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基-d2甲磺酸的制备
冰浴条件下，向实施例1-2(50mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入甲基磺酰氯(14.8mg，0.13mmol)和二异丙基乙基氨(41.8mg，0.32mmol)，反应液升至室温搅拌1h。反应液浓缩，得到粗品实施例1-3(60mg,98％)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):541.2[M+1]
+.
第三步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例1-3(60mg，0.11mmol)溶于DMF(4mL)中，冰浴条件下加入碳酸钾(30.7mg，0.24mmol)和2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮(25.8mg,0.13mmol)，反应液于室温条件下搅拌2h。反应液浓缩，粗品经HPLC纯化得到实施例1-4(42mg,72％)。
MS m/z(ESI):639.3[M+1]
+.
第四步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例1-4(42mg，0.07mmol)溶于乙醇(2mL)中，加入6N的盐酸，加热回流1h，用碳酸钠调pH 8，然后调pH 5，用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥后浓缩，经反向HPLC纯化得到实施例1(10mg,26％)。
MS m/z(ESI):595.3[M+1]
+.
实施例2
4'-((((2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬娜-1,3-二烯-4-基)氧基]甲基)-N-(4,5-二甲
基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-((((2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬娜-1,3-二烯-4-基]氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例2-1(100mg，0.19mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)溶于氯仿(4mL)中，加入氧化银(47.3mg，0.38mmol)和2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮(44.5mg,0.23mmol)，加热回流12h。反应液浓缩，粗品经反相HPLC制备得到实施例2-2(56mg,46％)。
MS m/z(ESI):637.3[M+1]
+.
第二步
4'-((((2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬娜-1,3-二烯-4-基]氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例2的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例2-1为原料得到实施例2(30mg，57％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
+.
实施例4
1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-
基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸
第一步
甲基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯的制备
将实施例2-1(100mg，0.19mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)溶于乙腈(4mL)中，加入4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(51.9mg，0.23mmol)和碳酸钾(52.8mg,0.38mmol)，反应液加热回流6h。反应液浓缩，粗品经反相HPLC制备得到实施例4-1(86mg,67％)。
MS m/z(ESI):655.3[M+1]
+.
第二步
1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸的制备
实施例4的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例4-1为原料得到实施例4(31mg，40％)。
MS m/z(ESI):611.2[M+1]
+.
实施例5
2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)
-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙硫
基酰胺
实施例5的合成方法参考实施例4的合成方法。以2-(2-丁基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙硫基酰胺替代4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯得到实施例5(21mg，56％)。
MS m/z(ESI):666.3[M+1]
+.
实施例6
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)
苯基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺胺
第一步
3-(4-硼酸酯-3-(乙氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-
酮的制备
将实施例6-1(4.8g，11.6mmol)(合成方法参考文献WO2010135350A2)和双(频哪醇)二硼(4.4g，17.5mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入乙酸钾(3.4g，35mmol)和Pd(dppf)
2Cl
2(0.95g，1.1mmol)。将混合物用氮气置换并在85℃加热过夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，经柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯，15％v/v)得到实施例6-2(4.3g，80％)。
MS m/z(ESI):469.3[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺胺的制备
将3-氨基-4,5-二甲基异噁唑(264mg，2.35mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(594mg，5.88mmol)和2-溴吡啶-3-磺酰氯(500mg，1.96mmol)，室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化所得残余物，得到实施例6-3(350mg，53.8％)。
MS m/z(ESI):332.0[M+1]
+.
第三步
2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺胺的制备
将实施例6-3(350mg，1.05mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)，依次加入三乙胺(319mg，3.16mmol)，4-二甲氨基吡啶(129mg，1.05mmol)和溴甲基甲醚(158mg，1.26mmol)，混合物室温搅拌2h。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到将实施例6-4(280mg，71.1％)。
MS m/z(ESI):376.0[M+1]
+.
第四步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺胺的制备
将实施例6-4(50mg，0.133mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入实施例6-2(63mg，0.133mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg，0.0133mmol)和碳酸铯(65mg，0.200mmol)，氮气置换三次，微波100℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物粗产品实施例6-5(75mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):638.3[M+1]
+.
第五步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺胺的制备
将实施例6-5(75mg，0.118mmol)溶解在乙醇(3mL)中，加入盐酸(6M，1mL)，80℃下反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反向HPLC制备得标题产物2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺胺6(30mg，42.8％)。
MS m/z(ESI):594.3[M+1]
+.
实施例7
2-(6-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)
吡啶-3-基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺
第一步
5-溴-6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯的制备
将5-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯(1.0g，4.35mmol)溶解在四氯化碳(30mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(851mg，4.78mmol)和偶氮二异丁腈(71mg，0.435mmol)，氮气置换三次，回流反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后加入50mL水。乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例7-1(600mg，44.9％)。
MS m/z(ESI):308.9[M+1]
+.
第二步
5-溴-6-(乙氧基甲基)吡啶甲酸乙酯的制备
将实施例7-1(600mg，1.95mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入乙醇钠(399mg，5.86mmol)，加热回流反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法得到实施例7-2(520mg，92.7％)。
MS m/z(ESI):288.0[M+1]
+.
第三步
(5-溴-6-(乙氧基甲基)吡啶-2-基)甲醇的制备
将实施例7-2(520mg，1.80mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，氮气置换三次，冷却至-78℃，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M，3.6mL，5.42mmol)，然后升至室温反应5小时。反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，依次用水(80mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例7-3(260mg，58.7％)。
MS m/z(ESI):246.0[M+1]
+.
第四步
(5-溴-6-(乙氧基甲基)吡啶-2-基)甲基磺酸甲酯的制备
将实施例7-3(260mg，1.06mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(320mg，3.17mmol)和甲基磺酰氯(242mg，2.11mmol)，室温反应2小时。反应液倒入50mL冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物粗品实施例7-4(330mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):324.0[M+1]
+.
第五步
3-((5-溴-6-(乙氧基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮的制备
将实施例7-4(330mg，1.02mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮(237mg，1.22mmol)和碳酸钾(422mg，3.05mmol)，加热至80℃反应5小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例7-5(180mg，41.9％)。
MS m/z(ESI):422.1[M+1]
+.
第六步
2-(6-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基) 吡啶-3-基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺的制备
将实施例7-5(50mg，0.118mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和0.5mL水中，加入(2-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)苯基)硼酸(48mg，0.142mmol)(制备方法参考WO2010135350A2)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.6mg，0.0118mmol)和碳酸铯(58mg，0.177mmol)，氮气置换三次，微波100℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例7-6(35mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):638.3[M+1]
+.
第七步
2-(6-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)吡啶-3-基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的制备
参考实施例6的合成方法将实施例7-6脱除保护基得到了实施例7(19mg，58.3％)。
MS m/z(ESI):594.3[M+1]
+.
实施例8
2-(6-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-4-(乙氧基甲基)
吡啶-3-基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺
参考实施例7的路线和方法，以5-溴-4-甲基吡啶甲酸乙酯替代5-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯作为起始原料，得到实施8(11mg，39.4％)。
MS m/z(ESI):594.3[M+1]
+.
实施例9
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)
苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺
第一步
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺胺的制备
将3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺(130mg，0.938mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(237mg，2.34mmol)和2-溴吡啶-3-磺酰氯(200mg，0.781mmol)，室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例9-1(110mg，32.7％)。
MS m/z(ESI):359.0[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺胺的制备
将实施例9-1(110mg，0.306mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，依次加入三乙胺(93mg，0.919mmol)，4-二甲氨基吡啶(37mg，0.306mmol)和溴甲基甲醚(46mg，0.368mmol)，室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例9-2(80mg，64.9％)。
MS m/z(ESI):403.0[M+1]
+.
第三步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-en-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基) 苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
以实施例9-2为原料参考实施例6-3的路线和方法，得到实施9-3(81mg，61％)。
MS m/z(ESI):665.3[M+1]
+.
第四步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
以实施例9-3为原料参考实施例6的路线和方法，得到实施9(30mg，40％)。
MS m/z(ESI):620.3[M+1]
+.
实施例10
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶
唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-6-氟-[1,1'-联苯]-2-磺胺
第一步
2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-3-氟苯磺酰胺的制备
将3-氨基-4,5-二甲基异噁唑(123mg，1.10mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(222mg，2.19mmol)和2-溴-3-氟苯磺酰氯(200mg，0.731mmol)，室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例10-1(120mg，31.3％)。
MS m/z(ESI):349.0[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-3-氟-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺的制备
将实施例10-1(120mg，0.344mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(104mg，1.03mmol)，4-二甲氨基吡啶(42mg，0.344mmol)和溴甲基甲醚(86mg，0.688mmol)，室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例10-2(90mg，66.6％)。
MS m/z(ESI):393.0[M+1]
+.
第三步
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-6-氟-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
以实施例10-2为原料参考实施例6-3的路线和方法，得到实施10-3(51mg，56％)。
MS m/z(ESI):655.3[M+1]
+.
第四步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-6-氟-[1,1'-联苯]-2-磺胺的制备
以实施例10-3为原料参考实施例6第三步和第四步的路线和方法，得到实施10(18mg，55.2％)。
MS m/z(ESI):611.3[M+1]
+.
实施例11
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶
唑-3-基)-6-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2-溴-1-(溴甲基)-3-硝基苯的制备
将2-溴-3-硝基甲苯(1.0g，4.63mmol)溶解在四氯化碳(30mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(988mg，5.56mmol)和偶氮二异丁腈(76mg，0.463mmol)，氮气置换三次，回流反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后加入50mL水。乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例11-1(630mg，46.4％)。
MS m/z(ESI):293.9[M+1]
+.
第二步
2-溴-1-(乙氧基甲基)-3-硝基苯的制备
将实施例11-1(630mg,2.15mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入乙醇钠(419mg，6.45mmol)，40℃反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品实施例11-2(410mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):260.0[M+1]
+.
第三步
2-溴-3-(乙氧基甲基)苯胺的制备
将20mL乙酸加热至80℃，加入铁粉(880mg，15.8mmol)，缓慢分批加入实施例11-2(410mg，1.58mmol)，继续在80℃反应30分钟。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例11-3(300mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):230.0[M+1]
+.
第四步
2-溴-3-(乙氧基甲基)苯磺酰氯的制备
将实施例11-3(300mg，1.30mmol)溶解在盐酸溶液(6M，5mL)中，冷却至0℃，缓慢滴加1mL亚硝酸钠(108mg，1.57mmol)溶液，0℃继续反应1小时。依次加入3mL乙酸，氯化亚铜(6.4mg，0.0650mmol)，二水合氯化铜(22mg,0.130mmol)，然后缓慢滴加氯化亚砜(774mg，6.50mmol)。混合溶液在0℃继续反应1小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品实施例11-4(330mg)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):312.9[M+1]
+.
第五步
2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-3-(乙氧基甲基)苯磺酰胺的制备
将3-氨基-4,5-二甲基异噁唑(177mg，1.58mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(319mg，3.16mmol)和实施例11-4(330mg，1.05mmol)，然后室温反应2小时。加入40mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例11-5(350mg)。
MS m/z(ESI):389.0[M+1]
+.
第六步
2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-3-(乙氧基甲基)苯磺酰胺的制备
将实施例11-5(350mg，0.900mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(273mg，2.70mmol)，4-二甲氨基吡啶(110mg，0.900mmol)和溴甲基甲醚(169mg，1.35mmol)，混合物室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例11-6(130mg，33.4％)。
MS m/z(ESI):433.0[M+1]
+.
第七步
3-(4-溴苯甲酰基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮的制备
将对溴溴苄(200mg，0.800mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(221mg，1.60mmol)和2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮(155mg，0.800mmol)，加热至80℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到实施例11-7(130mg，44.8％)。
MS m/z(ESI):363.1[M+1]
+.
第八步
2-丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂萘-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮的制备
将实施例11-7(130mg，0.358mmol)溶解在1，4-二氧六环(5mL)中，加入联硼酸嚬哪醇酯(182mg，0.716mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.0358mmol)和乙酸钾(70mg，0.358mmol)，氮气置换三次，加热至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入40mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例11-8(90mg，61.1％)。
MS m/z(ESI):411.3[M+1]
+.
第九步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-6-(乙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺的制备
将实施例11-7(50mg，0.122mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)和0.5mL水中，加入实施例11-8(53mg，0.122mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.9mg，0.0122mmol)和碳酸铯(79mg，0.243mmol)，氮气置换三次，微波100℃条件下反应1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法纯化得到实施例11-9(40mg，51.5％)。
MS m/z(ESI):637.3[M+1]
+.
第十步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-6-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例11-9(40mg，0.0628mmol)溶解在3mL乙醇中，加入盐酸(6M，1mL)，加热至80℃反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用反向HPLC制备得实施例11(25mg，67.1％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
+.
中间体2
3-(3-(溴甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-
二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮
第一步
4-溴-3-甲基苄基甲磺酸酯的制备
将中间体2a(2.0g,10.0mmol)，三乙胺(1.4g,11.0mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰浴下,甲基磺酰氯(1.24g,11.0mmol)加入反应液,反应于室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物4-溴-3-甲基苄基甲磺酸酯(2.6g，产率：93.8％)。
MS m/z(ESI):278.9[M+1]
+.
第二步
3-(4-溴-3-甲基苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
中间体2b(2.0g,7.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴下,氢化钠(0.34g,8.6mmol)加入反应液，反应于冰浴下搅拌1小时。2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1.63g,8.6mmol)加入反应液,反应于室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物4-溴-3-甲基苄基甲磺酸酯(2.3g，产率：87.8％)。
MS m/z(ESI):377.1[M+1]
+.
第三步
2-丁基-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
中间体2c(2.0g,5.3mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g,6.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(42mg,0.05mmol)和醋酸钾(1.1g,10.6mmol)溶解于二氧六环(5mL)，反应液于氮气保护下80℃搅拌16小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物2-丁基-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1.8g，产率：52.4％)。
MS m/z(ESI):425.3[M+1]
+.
第四步
3-(3-(溴甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮的制备
中间体2d(1.5g,3.5mmol)溶解于乙腈(5mL)，冰浴下，N-溴代丁二酰亚胺(0.75g,4.2mmol)加入反应液，反应于室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物3-(3-(溴甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮(1.62g，产率：91.8％)。
MS m/z(ESI):503.2[M+1]
+.
实施例12
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异
恶唑-3-基)-2'-((三氟甲氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2'-(溴甲基)-4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
中间体2(100mg,0.2mmol)，(2-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)苯基)硼酸(75mg,0.2mmol)(制备方法参考WO2010135350A2)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)和碳酸铯(291mg,0.9mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中100℃微波搅拌1小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例12-1(110mg，产率：82.5％)。
MS m/z(ESI):671.2[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2'-((三氟甲氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将三氟甲烷磺酸三氟甲酯(72mg，0.33mmol)，氟化银(48mg，0.33mmol)溶于乙腈(5mL)，反应液冷却到-30℃搅拌反应2h，后将溶于5mL乙腈的实施例12-1(110mg，0.16mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌24h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例12-2(85mg,77.6％)。
MS m/z(ESI):676.3[M+1]
+.
第三步
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-((三氟甲氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例12-2(85mg，0.13mmol)溶于二氧六环(2mL)，冰浴条件下将6mol/L的盐酸二氧六环溶液(2mL)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌1h。反应液浓缩，制备分离得实施例12(32mg,40.4％)。
MS m/z(ESI):633.2[M+1]
+.
实施例13
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(环丙氧基甲基)
-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例12-1(100mg，0.15mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将环丙醇(18mg，0.3mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例13-1(62mg,78.6％)。
MS m/z(ESI):649.3[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例13的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例13-1为原料，得到标题化合物实施例13(22mg，52.7％)。
MS m/z(ESI):605.3[M+1]
+.
实施例14
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-((环丙基甲氧基)
甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例12-1(100mg，0.15mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将环丙基甲醇(22mg，0.3mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL×3) 萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例14-1(66mg,77.5％)。
MS m/z(ESI):663.3[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例14的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例14-1为原料，得到标题化合物实施例14(28mg，48.8％)。
MS m/z(ESI):619.3[M+1]
+.
实施例15
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(((3,3-二氟氮杂
环丁烷-1-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例12-1(100mg，0.15mmol)，碳酸钾(63mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(39mg，0.3mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例15-1(66mg,77.5％)。
MS m/z(ESI):684.3[M+1]
+.
第二步
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例15的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例15-1为原料，得到标题化合物实施例15(33mg，62.8％)。
MS m/z(ESI):640.3[M+1]
+.
实施例16
甲基((4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-en-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-
二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨基甲酸酯
第一步
甲基((4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-en-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
实施例12-1(100mg，0.15mmol)，碳酸钾(63mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将氨基甲酸甲酯(22mg，0.3mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例16-1(58mg,56.5％)。
MS m/z(ESI):666.3[M+1]
+.
第二步
甲基((4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-en-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨基甲酸酯的制备
实施例16的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例16-1为原料， 得到标题化合物实施例16(26mg，55.8％)。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
+.
实施例17
(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二
甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基氨基甲酸酯
第一步
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(羟甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例12-1(100mg，0.15mmol)溶解于5mL乙醇和5mL水的混和溶液，随后氢氧化钠(18mg，0.45mmol)加入反应液。反应液于室温条件下搅拌过夜。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例17-1(70mg,78.4％)。
MS m/z(ESI):609.3[M+1]
+.
第二步
(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基氨基甲酸酯的制备
实施例17-1(100mg，0.16mmol)溶解于5mL的二甲基二硫化物中，随后异氰酸甲酯(28mg，0.48mmol)加入反应液。反应液于55℃条件下搅拌反应2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(10mL×)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例17-2(110mg,62.8％)。
MS m/z(ESI):666.3[M+1]
+.
第三步
(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲基氨基甲酸酯 的制备
实施例17的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例17-2为原料，得到标题化合物实施例17(42mg，68.9％)。
MS m/z(ESI):622.3[M+1]
+.
实施例18
2'-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)
甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2'-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例12-1(100mg，0.15mmol)，碳酸钾(63mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将环丁胺(15mg，0.2mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌反应2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例18-1(65mg,72.6％)。
MS m/z(ESI):648.3[M+1]
+.
第二步
2'-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺制备
实施例18-1(65mg，0.1mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中,十六烷基三甲基溴化铵(51mg，0.14mmol)和KMnO
4(22mg，0.14mmol)分别加入反应液。反应液于回流条件下搅拌反应2h。将反应混合物冷却至室温，然后在剧烈搅拌下加入饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙 酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例18-2(45mg,73.4％)。
MS m/z(ESI):662.3[M+1]
+.
第三步
2'-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺制备
实施例18的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例18-2为原料，得到标题化合物实施例18(22mg，48.5％)。
MS m/z(ESI):618.3[M+1]
+.
实施例19
N-((4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-
二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基-2-基)甲基)-N，3,3-三甲基丁酰
胺
第一步
4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-环丙基-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2'-((甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例19-1(104mg，0.15mmol)(合成方法参照实施例12-1)，碳酸钾(63mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将甲胺盐酸盐(30mg，0.45mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌反应2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例19-2(65mg,67.0％)。
MS m/z(ESI):648.3[M+1]
+.
第二步
N-((4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4-环丙基-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基-2-基)甲 基)-N，3,3-三甲基丁酰胺的制备
实施例19-2(65mg，0.10mmol)，3,3-二甲基丁酸(23mg，0.20mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将三乙胺(38mg，0.30mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例19-3(55mg,73.7％)。
MS m/z(ESI):746.4[M+1]
+.
第三步
N-((4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4-环丙基-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺的制备
实施例19的合成方法，参考实施例12的合成方法，以实施例19-2为原料，得到标题化合物实施例19(36mg，58.5％)。
MS m/z(ESI):702.4[M+1]
+.
实施例20
N-((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲
基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)环丙烷甲酰胺
第一步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向实施例20-1(2.35g,5mmol)(制备方法参考WO2010135350A2)的THF(30mL)溶液中鼓吹氨气直到饱和。混合液25℃搅拌12小时。有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇体系)纯化得到实施例20-2(2.05g,91％)。
MS m/z(ESI):498.2[M+1]
+.
第二步
N-((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)环丙烷甲酰胺的制备
25℃下向实施例20-2(100mg,0.2mmol)的DCM(5mL)溶液中加入环丙基甲酰氯(88.2mg,0.84mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(756mg，3.01mmol)，混合物在50℃下搅拌2小时。反应液加5mL水淬灭，DCM萃取(10mL×3)，有机相合并干燥，浓缩后经制备HPLC纯化，得到实施例20(56mg,49.1％)。
MS m/z(ESI):566.3[M+1]
+.
实施例21
N-((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲
基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)吡啶酰胺
实施例21的合成方法，参考实施例20的合成方法，以吡啶基甲酰氯代替环丙基甲酰氯，得到实施例21(65mg,60.4％)。
MS m/z(ESI):603.3[M+1]
+.
实施例22
N-((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲
基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)苯甲酰胺
实施例22的合成方法，参考实施例20的合成方法，以苯甲酰氯代替环丙烷酰氯，得到实施例22(57mg,43.2％)。
MS m/z(ESI):602.3[M+1]
+.
实施例23
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例23的合成方法，参考实施例20-2的合成方法，以4-环丙基-5-甲基异恶唑-3-胺代替氨气，得到实施例23(45mg,39.5％)。
MS m/z(ESI):619.3[M+1]
+.
实施例24
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(5,6-二氢-4H-环
戊[d]异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例24的合成方法，参考实施例20-2的合成方法，以5,6-二氢-4H-环戊[d]异恶唑-3-胺代替氨气，得到实施例24(36mg,40.1％)。
MS m/z(ESI):605.3[M+1]
+.
实施例25
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
70℃下，向1H-四唑-5-胺(16.5mg，0.19mmol)和NaOH(15.5mg，0.38mmol)的水(2mL)溶液中滴加实施例20-1(100mg，0.19mmol)。混合物搅拌3小时。 冰浴下，用浓盐酸酸化混合物，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并干燥浓缩，残渣经HPLC纯化得到实施例25(26mg,23.8％)。
MS m/z(ESI):566.7[M+1]
+.
实施例26
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-氧代-2,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例26的合成方法，参考实施例25的合成方法，以3-氨基-1,2,4-恶二唑-5(2H)-酮代替1H-四唑-5-胺，得到实施例26(36mg,33.1％)。
MS m/z(ESI):582.2[M+1]
+.
实施例27
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)
-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
第一步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸的制备
向圆底烧瓶中加入实施例6-2(2.35g,5mmol)，2-溴苯甲酸(0.99g,5mmol)，Pd(dppf)Cl
2*DCM(200mg,0.25mmol)，Cs
2CO
3(3.26g,10mmol)，1'4-Dioxane(25 mL)和H
2O(5mL)。混合物在N
2保护下80℃搅拌12小时。反应液加20mL稀盐酸(1M)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到实施例27-1(1.69g,73.3％)。
MS m/z(ESI):463.3[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(环丙基磺酰基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺的制备
25℃下向实施例27-1(100mg,0.22mmol)，EDCI(58mg,0.3mmol)和DMAP(37mg,0.3mmol)的DCM(5mL)溶液中加入环丙基甲磺酰胺(36mg,0.3mmol)，混合物在25℃下过夜搅12小时。反应液加5mL水淬灭，DCM萃取(10mL×3)，有机相合并干燥，浓缩后经制备HPLC纯化，得到标题产物实施例27(48mg,39.2％)。
MS m/z(ESI):566.3[M+1]
+.
实施例28
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
实施例28的合成方法，参考实施例27的合成方法，以2H-四唑-5-胺代替环丙烷磺酰胺，得到实施例28(62mg,58.2％)。
MS m/z(ESI):530.3[M+1]
+.
实施例29
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(苯磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
实施例29的合成方法，参考实施例27的合成方法，以苯磺酰胺代替环丙烷 磺酰胺，得到实施例29(62mg,58.2％)。
MS m/z(ESI):602.3[M+1]
+.
实施例30
甲基((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基
甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)氨基甲酸酯
实施例30的合成方法，参考实施例20的合成方法，以氯甲酸甲酯代替环丙烷酰氯，得到实施例30(66mg,52.2％)。
MS m/z(ESI):556.2[M+1]
+.
实施例31
环丙基((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧
基甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)氨基甲酸酯
实施例31的合成方法，参考实施例20的合成方法，以氯甲酸环丙酯代替环丙烷酰氯，得到实施例31(45mg,41.3％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+1]
+.
实施例32
苄基((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基
甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)氨基甲酸酯
实施例32的合成方法，参考实施例20的合成方法，以氯甲酸苄酯代替环丙烷酰氯，得到实施例32(65mg,60.5％)。
MS m/z(ESI):632.3[M+1]
+.
实施例33
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(异丙基氨甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
将吡啶(32μL，0.39mmol)和实施例20-1(0.1g，0.19mmol)混合搅拌5分钟后加入至氰酸钠(18.9mg，0.29mmol)的乙腈(5mL)溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，加入异丙胺(17.2mg，0.29mmol)，室温下搅拌约1小时。冰浴下，将反应液用稀盐酸(pH 5-6)酸化，用乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩并通过HPLC纯化得到实施例33(59mg,52％)。
MS m/z(ESI):583.8[M+1]
+.
实施例34
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(丙基氨甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例34的合成方法，参考实施例33的合成方法，以正丙基胺替异丙胺，得到实施例34(68mg,63.1％)。
MS m/z(ESI):583.3[M+1]
+.
实施例35
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(苯基氨甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例35的合成方法，参考实施例33的合成方法，以苯胺代替异丙胺，得到实施例35(58mg,45.2％)。
MS m/z(ESI):617.3[M+1]
+.
实施例36
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(环丙基氨甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例36的合成方法，参考实施例33的合成方法，以环丙胺代替环异丙胺，得到实施例36(53mg,48.3％)。
MS m/z(ESI):581.3[M+1]
+.
实施例37
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(乙基氨甲酰基)-[1,1'-联苯]-2-磺胺
实施例37的合成方法，参考实施例33的合成方法，以乙基异氰酸酯代替环丙烷酰氯，得到实施例37(64mg,60.5％)。
MS m/z(ESI):569.3[M+1]
+.
实施例38
N-(N-(4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基
甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺胺基)苯甲酰胺
第一步
3-((2'-氨基-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮的制备
向圆底烧瓶中加入实施例6-2(2.35g,5mmol)，2-溴苯胺(0.86g,5mmol)，Pd(dppf)Cl
2*DCM(200mg,0.25mmol)，Cs
2CO
3(3.26g,10mmol)，1'4-Dioxane(25mL)和H
2O(5mL)。混合物在N
2保护下80℃搅拌12小时。反应液加30mL水淬灭，30mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到实施例38-1(1.61g,75.2％)。
MS m/z(ESI):434.3[M+1]
+.
第二步
3-((2'-磺酰脲基-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-4-酮的制备
0℃下，将叔丁醇(0.85g，11.48mmol)的无水二氯甲烷(10mL)加入至搅拌的氯磺酰基异氰酸酯(1.62g，11.48mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。30分钟后，在0℃下取所得溶液(1.75mL，0.91mmol)缓慢加入到实施例38-1(0.36g，0.83mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应溶液升至室温搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。依次用0.1N稀盐酸(20mL)和水(25mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。所得粗品在在蒸馏水(30mL)中回流15-30分钟。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取反应混合物，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩后经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚体系)纯化得到实施例38-2(0.31g,72.9％)。
MS m/z(ESI):513.3[M+1]
+.
第三步
N-(N-(4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧 基甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)氨磺酰基苯甲酰胺的制备
实施例38的合成方法，参考实施例20的合成方法，以苯甲酰氯代替环丙基甲酰氯，得到实施例38(180mg,48.4％)。
MS m/z(ESI):617.3[M+1]
+.
实施例39
N-(4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)
-[1,1'-联苯]-2-基)-5-甲基吡啶-2-磺胺
实施例39的合成方法，参考实施例20的合成方法，以实施例38-1为原料，以5-甲基吡啶-2-磺酰氯代替环丙基甲酰氯，得到实施例39(80mg,56.2％)。
MS m/z(ESI):589.3[M+1]
+.
实施例40
N-(4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)
-[1,1'-联苯]-2-基)-4,5-二甲基异恶唑-3-磺酰胺
实施例40的合成方法，参考实施例20的合成方法，以实施例38-1为原料，以4,5-二甲基异恶唑-3-磺酰氯代替环丙基甲酰氯，得到实施例40(53mg,62.1％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
+.
实施例41
2'-(苄氧基)-4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-
二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
3-(苄氧基)-4-溴苯甲酸乙酯的制备
向实施例41-1(5g,20.40mmol)的DMF(50mL)溶液中缓慢加入苄溴(3.5g,20.40mmol)和碳酸钾(5.63g,40.80mmol)，混合物在80℃搅拌2小时。反应液冷却后，加乙酸乙酯100mL稀释，水洗涤(50mL*3)，有机相合并,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例41-2(6.50g,无色液体)，产率：95.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(dd,J＝9.3,7.5Hz,3H),7.44–7.37(m,2H),7.37–7.31(m,1H),5.21(s,2H),3.91(s,3H).
第二步
(3-(苄氧基)-4-溴苯基)甲醇的制备
氮气保护0℃下向实施例41-2(6.5g,20.24mmol)的DCM(60mL)溶液中缓慢加入DIBAL-H(1M,50.60mL)，混合物在25℃搅拌1小时。反应液加入冰的5％NaOH(60mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到标题产物实施例41-3(6.50g,无色液体)，直接用于下一步。
第三步
3-(3-(苄氧基)-4-溴苯基)-2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
氮气保护0℃下向实施例41-3(5.8g,19.78mmol)的DCM(30mL)溶液中加入甲基磺酰氯(4.53g,39.57mmol)和二异丙基乙基胺(7.67g,59.35mmol,10.34mL)，混合物室温搅拌1小时，随后加入10mL冰水淬灭反应，取下层有机相溶液室温加入到三丁基甲基氯化铵(0.4mL,75％purity)，2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(4.57g,19.78mmol)，氢氧化钠水溶液(10M,13.16mL)和DCM(30mL)的混合物中，反应2小时。反应液加水(30mL)淬灭，二氯 甲烷萃取(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例41-4(8.60g,淡黄色油状物)，产率：92.6％。
MS m/z(ESI):469.0[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45–7.41(m,2H),7.38(dd,J＝8.3,6.5Hz,2H),7.34–7.29(m,1H),6.72(d,J＝1.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),5.12(s,2H),4.60(s,2H),2.26(t,J＝8.1Hz,2H),2.02–1.93(m,6H),1.82(d,J＝9.7Hz,2H),1.58–1.51(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
第四步
3-(3-(苄氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
向反应器中加入实施例41-4(1g,2.13mmol)，Pd(dppf)Cl
2*DCM(174mg,213.03μmol)，醋酸钾(626mg,6.39mmol)，频那醇硼酸酯(650mg,2.56mmol)和1'4-Dioxane(10mL)。混合物在氮气保护下90℃搅拌12小时。反应液冷却后，加水10mL淬灭，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相合并干燥浓缩，得到标题产物实施例41-5(600mg,红棕色油状物)，直接用于下一步。
第五步
2'-(苄氧基)-4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-
(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向反应器中加入实施例41-5(0.6g,1.16mmol)，2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺(436mg,1.16mmol)，Pd(dppf)Cl
2*DCM(94.80mg,116.17μmol)，碳酸钾(320.63mg,2.32mmol)，1'4-Dioxane(10mL)和H2O(2mL)。混合物在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷却后，加水8mL淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例41-6(650mg,淡棕色固体)，产率：81.7％。
MS m/z(ESI):685.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.25–7.21(m,4H),7.19–7.16(m,2H),7.15–7.10(m,1H),6.77–6.73(m,2H),5.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H),4.58(d,J＝10.9Hz,1H),4.42(d,J＝10.8Hz,1H),3.31(s,3H),2.34(s,2H),2.28(s,3H),1.96(d,J＝10.5Hz,6H),1.89(s,3H),1.83(s,2H),1.58(d,J＝7.8Hz,2H),1.36(d,J＝8.3Hz,2H),0.90(s,3H).
第六步
2'-(苄氧基)-4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向圆底烧瓶中加入实施例41-6(50mg,73.01μmol)和HCl/Dioxane(4M,5.00mL)，混合物70℃搅拌1小时。反应液冷却后浓缩，经制备HPLC纯化，得 到标题产物实施例41(14mg,白色固体固体)，产率：29.6％。
MS m/z(ESI):641.0[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.13–8.04(m,1H),7.56(d,J＝11.9Hz,2H),7.22(q,J＝4.8,4.4Hz,4H),7.15–7.06(m,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H),4.96(d,J＝12.7Hz,1H),4.86(d,J＝12.6Hz,1H),4.68(s,2H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),2.10(s,3H),1.83(d,J＝8.6Hz,6H),1.66(d,J＝7.1Hz,2H),1.61(s,3H),1.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.31–1.26(m,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例42
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基
异恶唑-3-基)-2'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-羟基-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
向圆底烧瓶中加入实施例41-6(600mg,876.11μmol)，湿钯碳(150mg)和MeOH(10mL)。混合物在氢气氛围下20℃搅拌24小时。反应液过滤后浓缩，得到标题产物实施例42-1(600mg,淡黄色固体)，产率：96.0％。
MS m/z(ESI):595.0[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向实施例42-1(30mg,50.44μmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(13.92mg,100.89μmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(58.51mg,252.22μmol)，混合物80℃搅拌1小时。反应液冷却后，加水5mL淬灭，乙酸乙酯萃取(6mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例42-2 (26mg,淡棕色固体)，产率：73.2％。
MS m/z(ESI):677.2[M+1]
+.
第三步
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向圆底烧瓶中加入实施例42-2(26mg,38.53μmol)和HCl/Dioxane(4M,5mL)，混合物70℃搅拌1小时。反应液冷却后浓缩，经制备HPLC纯化，得到标题产物实施例42(14mg,白色固体固体)，产率：39.8％。
MS m/z(ESI):633.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.04(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝11.1Hz,2H),7.21–7.16(m,1H),6.99(s,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.57(d,J＝11.3Hz,1H),4.38(t,J＝10.4Hz,1H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.00(d,J＝7.7Hz,1H),1.91–1.81(m,5H),1.69(d,J＝8.5Hz,2H),1.63(s,3H),1.53(p,J＝7.5Hz,2H),1.33–1.28(m,2H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例43
2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基
甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基-d2)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二
甲基乙硫酰胺
第一步
4'-(溴甲基-d2)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
氮气保护0℃下向实施例1-2(900mg,1.95mmol)的DCM(20mL)溶液中加入四溴化碳(1.60g,4.86mmol)和三苯基磷(1.02g,3.89mmol)，混合物20℃搅拌1小时。反应液加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例43-1(1g,白色固体)，产率：97.8％。
MS m/z(ESI):525.1[M+1]
+.
第二步
2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基-d2)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
向实施例43-1(180mg,342.56μmol)的MeCN(6mL)溶液中加入碳酸钾(94.55mg,685.13μmol)和2-(2-丁基-4-甲基-6-氧代-1H-嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(86.09mg,342.56μmol)，混合物70℃搅拌1小时。反应液加水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例43-2(80mg,淡黄色固体)，产率：33.6％。
MS m/z(ESI):696.3[M+1]
+.
第三步
2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基-d2)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙硫酰胺的制备
向实施例43-2(80mg,114.97μmol)的甲苯(5mL)溶液中加入劳森试剂(139.34mg,344.90μmol)，混合物氮气保护70℃搅拌1小时。反应液冷却后加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例43-3(50mg,淡黄色固体)，产率：61.1％。
MS m/z(ESI):712.0[M+1]
+.
第四步
2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基-d2)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙硫酰胺的制备
向圆底烧瓶中加入实施例43-3(50mg,70.23μmol)和HCl/Dioxane(4M,5mL)，混合物70℃搅拌1小时。反应液冷却后浓缩，经制备HPLC纯化，得到标题产物实施例43(9mg,白色固体固体)，产率：18.8％。
MS m/z(ESI):668.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.04(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.02–3.93(m,2H),3.80(s,2H),3.47(s,3H),3.42(s,3H),3.23–3.12(m,2H),2.65(d,J＝8.1Hz,2H),2.18(d,J＝5.1Hz,6H),1.64(s,3H),1.58(q,J＝7.7Hz,2H),1.30(d,J＝7.5Hz,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例44
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
方法一：
实施例44的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氯-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例44(51mg,白色固体固体)，产率：50.3％。
方法二：
第一步
(4-溴-3-(乙氧基甲基)苯基)-d2甲醇的制备
将实施例44-1(1.0g，3.48mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)和氘代四氢铝锂(219.3mg，5.22mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，反应液冷却到0℃搅拌反应2h。向反应液中加入饱和的食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥后浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例44-2(850mg,98％)。
MS m/z(ESI):248.1[M+1]
+.
第二步
4-溴-3-(乙氧基甲基)苄基-d2甲磺酸酯的制备
冰浴条件下，向实施例44-2(50mg，3.44mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲基磺酰氯(433.4mg，3.78mmol)和二异丙基乙基氨(1.33g，10.32mmol)，反应液升至室温搅拌1h。反应液浓缩，得到粗品实施例44-3(1.1g,98％)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):326.2[M+1]
+.
第三步
3-(4-溴-3-(乙氧基甲基)苯基)甲基-d2)-2-丁基-1,3-二氮杂阿司匹林[4.4]非1-烯-4-酮的制备
将实施例44-3(1.1g，3.38mmol)溶于DMF(15mL)中，冰浴条件下加入碳酸钾(1.03g，7.44mmol)和2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮(858.4mg,3.72mmol)，反应液于室温条件下搅拌2h。反应液浓缩，粗品经HPLC纯化得到实施例44-4(1.2g,86％)。
MS m/z(ESI):424.4[M+1]
+.
第四步
2-丁基-3-((3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)甲基-d2)-1,3-二氮杂螺[4.4]非1-烯-4-酮的制备
将化合物44-4(1.2g，2.86mmol)溶于15mL 1,4二氧六环，加入双联频哪醇硼酸酯(0.87g，3.4mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(102.9mg，0.14mmol)和醋酸钾(0.84g，8.56mmol)。混合物在氮气保护下加热至80℃，搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，加饱和氯化钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶层析法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚＝10～50％)纯化得实施例44-5(1.0g，80.0％)。
MS m/z(ESI):471.5[M+1]
+.
第五步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非1-烯-3-基甲基-d2)-n-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-n-(2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-[1,1’-联苯基]-2-磺酰胺的
制备
将实施例44-5(0.5g，1.07mmol)溶于20mL 1,4二氧六环和水(2ml)，加入中间体1(0.4g，1.07mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(0.039g，0.053mmol)和碳酸钾(0.3g，3.2mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加饱和氯化钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶层析法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚＝10～50％)纯化得实施例44-6(0.45g， 灰色固体)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI):746.4[M+1]
+.
第六步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非1-烯-3-基甲基-d2)-n-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例44-6(0.45g，0.7mmol)溶于10mL的4M HCl/dioxane，混合物加热至70℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加饱和氯化钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶层析法以洗脱剂体系p-HPLC(FA)得实施例44(0.2g，50.0％)。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.97(m,1H),7.54(s,2H),7.22–7.12(m,2H),6.99(s,2H),4.08(d,J＝13.1Hz,1H),3.99(d,J＝13.1Hz,1H),3.21(ddd,J＝9.4,7.0,3.6Hz,2H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J＝8.5Hz,6H),1.69(d,J＝8.8Hz,2H),1.50(q,J＝7.7Hz,2H),1.28(d,J＝7.6Hz,2H),1.01(t,J＝6.9Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例45
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)
苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
方法一：
实施例45的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氯-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例45(56.6mg,白色固体)，产率：45.8％。
方法二:
第一步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非1-烯-3-基甲基)-n-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-n-(2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-[1,1’-联苯基]-2-磺酰胺的制备
将实施例45-1(0.3g，0.64mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)溶于10mL 1,4二氧六环和水(1ml)，加入中间体1(0.24g，0.64mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(0.023g，0.032mmol)和碳酸钾(0.18g，1.9mmol)。混合物在氮气保护下加热至90℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加饱和氯化钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶层析法以洗脱剂体系(乙酸乙酯/石油醚＝10～50％)纯化得实施例45-2(0.27g，灰色固体)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI):744.4[M+1]
+.
第二步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非1-烯-3-基甲基)-n-(4-氯-5-甲基异噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例45-2(0.27g，0.7mmol)溶于10mL的4M HCl/dioxane，混合物加热至70℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加饱和氯化钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶层析法以洗脱剂体系p-HPLC(FA)得实施例45(0.12g，54.5％)。
MS m/z(ESI):612.8[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.97-7.95(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.09(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.88(m,2H),4.70(s,2H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.12(s,3H),1.88-1.81(m,6H),1.72-1.65(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例46
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)
苯基]-N-(4-溴-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
实施例46的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-溴-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例46(40.8mg,白色固体)，产率：31.1％。
MS m/z(ESI):656.8[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.98-7.95(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.09(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.89(m,2H),4.70(s,2H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(s,3H),1.90-1.81(m,6H),1.73-1.65(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例47
4'-(2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶
唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例47-1的合成方法，参考实施例43-5的合成方法，以2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺代替2-溴-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，以2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛代替2-(2-丁基-4-甲基-6-氧代-1H-嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺,得到实施例47-1(50mg,白色固体固体)，产率：44.1％。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
+.
第一步
4'-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-
基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向实施例47-1(50mg,76.97μmol)的MeOH(6mL)溶液中加入硼氢化钠(6mg,153.94μmol)，混合物20℃搅拌1小时。有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物47-2(45mg,淡黄色固体)，产率：90.3％。
MS m/z(ESI):651.1[M+1]
+.
第二步
4'-(2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶 唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
向圆底烧瓶中加入47-2(50mg，76.73μmol)和氯化氢的二氧六环溶液(4M,5mL)，混合物70℃搅拌1小时。反应液冷却后浓缩，经制备HPLC纯化，得到标题实施例47(19mg,白色固体固体)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI):607.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.02(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.58(s,2H),7.21(s,1H),7.14(s,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),5.29(s,2H),5.27(s,1H),4.34(d,J＝4.0Hz,2H),4.09–3.97(m,2H),3.25–3.15(m,2H),2.54(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),2.27(s,3H),1.51(q,J＝7.6Hz,2H),1.30–1.25(m,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例48
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基-d2)-N-(4-氟-5-
甲基异恶唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
实施例48的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氟-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例48(11mg，白色固体固体)，产率：40.3％。
MS m/z(ESI):599.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.97(m,1H),7.54(s,2H),7.22–7.12(m,2H),6.99(s,2H),4.08(d,J＝13.1Hz,1H),3.99(d,J＝13.1Hz,1H),3.21(ddd,J＝9.4,7.0,3.6Hz,2H),2.35(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J＝8.5Hz,6H),1.69(d,J＝8.8Hz,2H),1.50(q,J＝7.7Hz,2H),1.28(d,J＝7.6Hz,2H),1.01(t,J＝6.9Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例49
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基氘甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯的制备
将N-溴代琥珀酰亚胺(854.68mg,4.80mmol)，实施例49-1(1.0g,4.37mmol)溶于四氯化碳(5mL)中，随后将过氧化苯甲酰(105.74mg,436.55μmol)加入反应液,后将反应液于80℃条条件下搅拌反应16h.饱和氯化钠(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mL x 3)萃取,有机相合并，干燥，浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例49-2(1.1g,3.57mmol,81.82％收率)目标分子。
第二步
(2-溴-5-(溴甲基)苯基)氘甲烷-醇的制备
将氘代四氢铝锂(104.72mg,2.44mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中,随后加入实施例49-2(500mg,1.62mmol)，反应液于室温条件下搅拌反应1h水(0.1mL)，15％氢氧化钠溶液(0.1mL)和水(0.3mL)依次加入反应液，搅拌0.5h后过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL x 3)洗涤，滤液干燥，浓缩得实施例49-3(310mg,1.10mmol,67.72％收率)目标分子。
第三步
3-(4-溴-3-(羟甲基的2)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(62.01mg,319.18μmol)和实施例 49-3溶于乙腈(2mL中，随后加入碳酸钾(29.36mg,212.79μmol)，反应液于80℃条件下搅拌反应3h。待反应结束后加入饱和氯化钠(10mL)溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例49-4(18mg,45.53μmol,21.40％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]
+.
第四步
3-(4-溴-3-(乙氧基甲基D2)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例49-4(500mg,1.26mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，随后加入氢化钠(151.76mg,3.79mmol,60％纯度)，反应液于室温条件下搅拌反应0.5h后加入碘乙烷(986.30mg,6.32mmol)，反应液于室温条件下搅拌反应1.5h。反应结束后加入饱和氯化钠(10mL)溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例49-5(210mg,496.01μmol,39.22％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
+.
第五步
2-丁基-3-(3-(乙氧基甲基-d2)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例49-5(100mg,236.19μmol)，联硼酸频那醇酯(71.97mg,283.43μmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(19.27mg,23.62μmol)和醋酸钾(45.35mg,472.39μmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液于90℃条件下搅拌反应16h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品实施例49-6(105mg,223.19μmol,94.50％收率)目标分子。粗品未纯化直接用于下一步.
MS m/z(ESI):471.2[M+1]
+.
第六步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基-d2)-N-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将中间体1(93mg,235.05μmol),实施例49-6(110.58mg,235.05μmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(21.53mg,23.51μmol)和碳酸铯(229.88mg,705.16μmol)溶于二氧六环和水(2.5mL,4:1)中，反应液于100℃条件下搅拌反应1h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例49-7(106mg,160.79μmol,68.41％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):745.3[M+1]
+.
第七步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基氘甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例49的合成方法，参考实施例33的合成方法，以实施例49-7为原料，得到标题化合物实施例40(32mg，33.5％)。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(dd,J＝16.0,14.4Hz,1H),7.60(t,J＝29.2Hz,2H),7.15(d,J＝11.1Hz,2H),7.00(s,2H),4.83–4.66(m,2H),3.28–3.13(m,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.86(d,J＝6.4Hz,6H),1.71(d,J＝8.0Hz,2H),1.52(dt,J＝15.2,7.5Hz,2H),1.34–1.25(m,2H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H),0.88–0.75(m,3H).
实施例50
2-(5-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-3-(乙氧基
甲基)吡啶-2-基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺
实施例50的合成方法，参考实施例1的合成方法，得到实施例50(51mg,白色固体固体)，产率：50.3％。
MS m/z(ESI):594.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.01–7.97(m,1H),7.50(s,2H),7.16(d,J＝26.4Hz,2H),4.80(s,2H),4.30(d,J＝14.9Hz,1H),4.05(d,J＝14.4Hz,1H),3.25(d,J＝7.1Hz,2H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H),2.11(s,3H),1.86(t,J＝5.2Hz,6H),1.69(d,J＝8.6Hz,2H),1.60(s,3H),1.52(t,J＝7.5Hz,2H),1.31(d,J＝7.7Hz,2H),1.02(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例51
2-(5-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-3-甲基吡啶
-2-基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺
实施例51的合成方法，参考实施例41的合成方法，以6-溴-5-甲基烟酸甲酯代替41b，得到实施例51(21mg,白色固体固体)，产率：50.3％。
MS m/z(ESI):550.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),4.74(s,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),2.16(s,3H),2.01(s,3H),1.86(q,J＝6.6Hz,6H),1.68(t,J＝5.5Hz,2H),1.65(s,3H),1.56–1.50(m,2H),1.33–1.28(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例52
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(环丙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2-丁基-3-(3-(环丙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例52-1(240mg,553.79μmol)(合成方法参考文献WO2010135350A2)，联硼酸频那醇酯(168.8mg,664.54μmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(45.19mg,55.38μmol)和醋酸钾(162.8mg,1.66mmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液于90℃条件下搅拌反应16h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干 燥,浓缩得粗品实施例52-2(240mg,499.54μmol,90.2％收率)目标分子。粗品未纯化直接用于下一步.
MS m/z(ESI):481.2[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(环丙氧基甲基)-N-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
将中间体1(240.71mg,499.54μmol),实施例52-2(240mg,499.54μmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40.76mg,49.95μmol)和碳酸铯(488.55mg,1.50mmol)溶于二氧六环/水(2.5mL,4:1)中，反应液于100℃微波下搅拌反应1h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例52-3(210mg,277.99μmol,55.65％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):755.2[M+1]
+.
第三步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(环丙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
将实施例52-3溶于四氢呋喃(2mL)中，随后加入四丁基氟化胺(1M,2mL)，反应液于70℃条条件下搅拌反应2h，加入饱和氯化钠(10mL)水溶液,用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品制备纯化(HCOOH)得实施例52(78mg,124.76μmol,30.40％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):625.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝6.3Hz,1H),7.54(s,2H),7.11(s,2H),6.99(d,J＝7.7Hz,2H),4.72(s,2H),4.08(dd,J＝44.2,12.4Hz,2H),3.09(s,1H),2.34(dd,J＝20.3,12.7Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J＝7.4Hz,6H),1.69(d,J＝6.6Hz,2H),1.52(dt,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.29(dq,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H),0.45–0.11(m,4H).
实施例53
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯的制备
将N-溴代琥珀酰亚胺(854.68mg,4.80mmol)和实施例53-1(1.0g,4.37mmol)溶于四氯化碳(5mL)中,加入过氧化苯甲酰(105.74mg,436.55μmol),反应液于80℃条条件下搅拌反应16h.加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例53-2(1.1g,3.57mmol,81.82％收率)目标分子。
第二步
4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸乙酯的制备
将实施例53-2(1g,3.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和甲醇(1mL)中，加入甲醇钠(335.56mg,6.21mmol)，反应液于50℃条条件下搅拌反应16h.加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例53-3(610mg,2.35mmol,75.81％收率)目标分子。
第三步
(4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基)甲醇的制备
将实施例53-3(610mg,2.35mmol)溶于甲苯(4.76mL)中,冷却至-10℃,加入二异丁基氢化铝(1M,4.71mL)，反应液于-10℃条件下搅拌反应0.5h，加入5％氢氧化钠水溶液(5mL)，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,有机相合并，干燥，浓缩得粗品，粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例53-4(480mg,2.08mmol,88.23％收率)目标分子。
第四步
1-溴-4-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)苯的制备
将实施例53-4(480mg,2.08mmol)和三苯基磷(817.21mg,3.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中,随后加入四溴化碳(1.02g,3.12mmol),反应液于30℃搅拌反应3h.加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例53-5(430mg,1.46mmol,70.42％收率)目标分子。
第五步
3-(4-溴-3-(甲氧基甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例53-5(430mg,1.46mmol)和2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(312.57mg,1.61mmol)溶于乙腈(5mL)中,随后加入碳酸钾(605.55mg,4.39mmol),反应液于80℃条件下搅拌反应16h.加入饱和氯化钠(10mL)水溶液,用二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例53-6(570mg,1.40mmol,95.67％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]
+.
第六步
2-丁基-3-(3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例53-6(570mg,1.40mmol)，联硼酸频那醇酯(426.41mg,1.68mmol)，醋酸钾(411.40mg,4.20mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(114.18mg,139.93μmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液于100℃条件下搅拌反应16h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，有机相合并，干燥,，浓缩得粗品实施例53-7(610mg,1.34mmol,95.93％收率)目标分子。粗品未纯化,直接用于下一步.
MS m/z(ESI):455.2[M+1]
+.
第七步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(甲氧基甲基)-N-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将中间体1(1.23g,2.55mmol),实施例53-7(610mg,1.34mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(109.54mg,134.24μmol)和碳酸铯(1.31g,4.03mmol)溶于二氧六环/水(2.5mL,4:1)中，反应液于100℃微波下搅拌反应1h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取有机相合并，干燥，浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例53-8(550mg,754.05μmol,56.17％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):729.2[M+1]
+.
第八步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例53的合成方法，参考实施例33的合成方法，以实施例53-8为原料，得到标题化合物实施例53(22mg，48.5％)。
MS：m/z(ESI):599.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),8.05–7.89(m,1H),7.49–7.23(m,2H),7.10(s,1H),7.00–6.78(m,3H),4.70(s,2H),4.04(d,J＝12.9Hz,1H),3.90(d,J＝13.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.85(d,J＝7.3Hz,6H),1.68(d,J＝7.0Hz,2H),1.53(dt,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.36–1.17(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例54
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
3-(4-溴-3-甲基苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例54-1(0.5g,1.89mmol)和2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(404.80mg,2.08mmol)溶于乙腈(5mL)中,加入碳酸钾(784.22mg,5.68mmol),反应液于80℃条条件下搅拌反应16h.加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例54-2(0.59g,1.56mmol,82.55％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):377.3[M+1]
+.
第二步
2-丁基-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将实施例54-2(590mg,1.56mmol),联硼酸频那醇酯(476.49mg,1.88mmol)，醋酸钾(459.72mg,4.69mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(127.60mg,156.37μmol)溶于二氧六环(5mL)中，反应液于100℃条件下搅拌反应16h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10 mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品实施例54-3(580mg,1.37mmol,87.40％收率)目标分子。粗品未纯化,直接用于下一步.
MS m/z(ESI):425.3[M+1]
+.
第三步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-甲基-N-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
将中间体1(613.14mg,1.27mmol)，实施例54-3(540mg,1.27mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(103.83mg,127.24μmol)和碳酸铯(1.24g,3.82mmol)溶于二氧六环和水(2.5mL,4:1)中，反应液于100℃微波下搅拌反应1h。加入饱和氯化钠(10mL)水溶液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例54-4(550mg,754.05μmol,56.17％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):699.2[M+1]
+.
第四步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例54的合成方法，参考实施例33的合成方法，以实施例54-4为原料，得到标题化合物实施例54(27mg，33.5％)。
MS m/z(ESI):569.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(dd,J＝6.0,3.3Hz,1H),7.50–7.19(m,2H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(s,2H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.09(d,J＝15.8Hz,3H),1.84(d,J＝6.0Hz,9H),1.68(d,J＝6.8Hz,2H),1.53(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),1.31(dt,J＝7.1,6.0Hz,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例55
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2’-丙氧基-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
实施例55的合成方法，参考实施例41的合成方法，以碘丙烷代替苄溴，以2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺代替2-溴-N-(4,5- 二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)苯磺酰胺，得到实施例55(27mg,白色固体固体)，产率：40.9％。
MS m/z(ESI):613.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.73(s,1H),6.66–6.60(m,1H),4.70(s,2H),3.70(dt,J＝12.9,6.8Hz,2H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝7.7,6.8Hz,6H),1.73–1.65(m,2H),1.52(p,J＝7.5Hz,2H),1.39(tt,J＝9.6,4.7Hz,2H),1.29(q,J＝7.4Hz,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H),0.68(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例56
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)
苯基]-N-(4-氯-5-环丙基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
实施例56的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氯-5-环丙基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例56(29.5mg,白色固体)，产率：22.4％。
MS m/z(ESI):638.8[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.96-7.94(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.08(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-6.89(m,2H),4.70(s,2H),4.05(d,J＝13.2Hz,1H),3.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.91-1.81(m,7H),1.73-1.64(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.95-0.90(m,2H),0.85-0.82(m,5H).
实施例57
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)
苯基]-N-(4-氯-3-乙基-异恶唑-5-基)苯磺酰胺
实施例57的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氯-3-乙基异恶唑胺 代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例57(3.3mg,白色固体)，产率：2.5％。
MS m/z(ESI):627.0[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.01-7.99(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.10(s,1H),7.00-6.96(m,2H),6.93-6.91(m,1H),4.71(s,2H),4.04(d,J＝12.8Hz,1H),3.92(d,J＝13.2Hz,1H),3.24-3.16(m,2H),2.38-3.31(m,4H),1.91-1.81(m,6H),1.72-1.65(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.32-1.27(m,2H),1.07(d,J＝7.6Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例58
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)
苯基]-N-(3-乙基-4-甲基-异恶唑-5-基)苯磺酰胺
实施例58的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氯-3-乙基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例58(14.1mg,白色固体)，产率：11.1％。
MS m/z(ESI):607.0[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00-7.98(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.08(s,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),4.71(s,2H),4.01(d,J＝13.2Hz,1H),3.92(d,J＝13.2Hz,1H),3.22-3.15(m,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(q,J＝7.6Hz,2H),1.93-1.80(m,6H),1.73-1.65(m,2H),1.55-1.51(m,2H),1.43(s,3H),1.32-1.27(m,2H),1.06-0.99(m,6H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例59
N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-(((4-乙基-5-(羟甲基)
-2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
甲基1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1，1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯的制备
将实施例59-1(500mg，0.8mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)溶于MeCN(15mL)，室温条件下加入碳酸钾(220mg，1.6mmol)和4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(156mg,0.8mmol)，反应液于70℃条件下搅拌反应3h。反应液浓缩，粗品送制备得到59-2(500mg,白色固体)，产率：85.0％。
MS m/z(ESI):745.2[M+1]
+.
第二步
甲基1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯的制备
将59-2(500mg，0.67mmol)，溶于HCl/dioxane(10mL)，反应液在70℃下搅拌反应3h。浓缩，得到59-3(400mg,白色固体),产率：97.0％。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
+.
第三步
4-氟-5-甲基异恶唑-3-胺-2-溴-N-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基)苯磺酰胺的制备
将化合物59-3(0.1g，0.16mmol)溶于10mL THF中，加入硼氢化锂(10mg，0.48mmol)。反应混合物在25℃，搅拌反应4小时。反应液用乙酸乙酯萃取,有机相浓缩。粗品送制备得到59(50mg，白色固体)，产率：52.0％。
MS m/z(ESI):587.2[M+1]
+.
实施例60
1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-
联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酰胺
第一步
1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸的制备
实施例59-3(200mg,0.33mmol)和氢氧化钠(26mg,0.65mmol)溶于THF(8mL)和H
2O(8mL)的混合溶液中，30℃搅拌4小时。加盐酸水溶液(1M,14mL),用二氯甲烷(2x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到目标产物60-1(120mg，白色固体)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI):601.1[M+1]
+.
第二步
1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酰胺的制备
将实施例60-1(100mg，0.17mmol)和氯化铵(18mg，0.34mmol)溶于DMF(5 mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(129mg，0.34mmol)和二异丙基乙基胺(44mg，0.34mmol),反应液在25℃下搅拌反应1h。加入饱和的食盐水(10mL)，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物60(50mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI):600.2[M+1]
+.
实施例61
1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-
联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酰胺
实施例61的合成方法参考实施例60的合成方法,以甲胺替代氯化铵得到实施例61(15mg,46.2％收率)。 MS m/z(ESI):614.2[M+1]
+.
实施例62
N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-4'-((4-乙基-5-(羟甲基)-2-丙基-1H-咪唑-1-
基)甲基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例62的合成方法参考实施例59的合成方法。
MS m/z(ESI):573.2[M+1]
+.
实施例63
1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(甲氧基甲基)-[1,1'-
联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酰胺
实施例63的合成方法参考实施例60的合成方法。
MS m/z(ESI):586.2[M+1]
+.
实施例64
1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(甲氧基甲基)-[1,1'-
联苯]-4-基)甲基)-4-乙基-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酰胺
实施例64的合成方法参考实施例60的合成方法。
MS m/z(ESI):600.2[M+1]
+.
实施例65
4'-((2'-丁基-5'-氧杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-
(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例65的合成方法参考实施例2的合成方法2'-丁基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-5'(1'H)-酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮，合成实施例65(14mg，产率46％)。
MS m/z(ESI):625.22[M+1]
+.
实施例66
N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-4'-((2-(3-氯丙基)-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]
非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例66的合成方法参考实施例2的合成方法,以2-氯代丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮,合成实施例66(6mg,产率15％)。
MS m/z(ESI):633.2[M+1]
+.
实施例67
N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-(((2-(2-(甲硫基)
乙基)-4-氧-1,3-二氮杂螺][4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例67的合成方法参考实施例59的合成方法,2-(2-(甲硫基)乙基)-1,3- 二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮,合成实施例67(16mg,产率21％)。
MS m/z(ESI):631.2[M+1]
+.
实施例68
4'-((2-2--4--4-氧-1,3-二氮杂螺[4.5]dec-1-en-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例68的合成方法参考实施例59的合成方法，以2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮,合成实施例68(21mg,产率52％)。
MS m/z(ESI):627.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,2H),7.16(d,J＝9.5Hz,2H),7.00(s,2H),4.73(s,2H),4.04(q,J＝13.1Hz,2H),3.26–3.16(m,2H),2.35(d,J＝7.6Hz,2H),2.29(s,3H),1.68(dq,J＝16.3,8.3,6.4Hz,7H),1.52(q,J＝7.5Hz,2H),1.40(d,J＝12.1Hz,3H),1.29(q,J＝7.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例69
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2'-((三氟甲氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯的制备
氮气保护下向实施例69-1(10g,43.65mmol)的MeCN(80mL)溶液中加入溴代琥珀酰亚胺(8.16g,45.84mmol)，混合物25℃过夜搅拌12小时。反应液浓缩后用100mL乙酸乙酯稀释，50mL水洗涤三次，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到实施例69-2(10g,无色液体)，产率：74.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.44(s,2H),3.94(s,3H).
第二步
(2-溴-5-(溴甲基)苯基)甲醇的制备
氮气保护0℃下向实施例69-2(10g,31.06mmol)的DCM溶液中加入二异丁基氢化铝(1M,62.11mL)，混合物20℃搅拌1小时。反应液加冰水(200mL)淬灭，二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到实施例69-3(6.0g,白色固体)，直接用于下一步。
第三步
3-(4-溴-3-(羟甲基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
向实施例69-3(1.25g,4.46mmol)和2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(1.03g,4.46mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入碳酸钾(1.23g,8.93mmol)，混合物80℃搅拌12小时。反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到实施例69-4(1.0g,白色固体)，产率：56.9％。
MS m/z(ESI):493.0[M+1]
+.
第四步
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2’-(羟甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的
制备
向反应器中加入实施例69-4(400mg,1.05mmol)，(2-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰)苯基)硼酸(380mg,1.06mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(85mg,105.1μmol)，K
2CO
3(285mg,2.10mmol)，1'4-Dioxane(5mL)和H
2O(1mL)。混合物在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷却后，加水8mL淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到实施例69-5(500mg,淡棕色固体)，产率：75.3％。
MS m/z(ESI):715.3[M+1]
+.
第五步
2'-(溴甲基)-4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-
(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
氮气保护0℃下向实施例69-5(500mg,0.79mmol)的DCM(10mL)溶液中加入四溴化碳(525mg,1.58mmol)和三苯基磷(310mg,1.18mmol)，混合物20℃搅拌1小时。反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到实施例69-6(520mg,淡黄色固体)，产率：95.3％。
MS m/z(ESI):778.2[M+1]
+.
第六步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(((三氟甲氧基)甲基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将三氟甲烷磺酸三氟甲酯(72mg，0.33mmol)，氟化银(48mg，0.33mmol)溶于乙腈(5mL)，反应液冷却到-30℃搅拌反应2h，后将溶于5mL乙腈的实施例实施例69-6(125mg，0.16mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌反应24h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到实施例69-7(85mg,69.1％)。
MS m/z(ESI):783.2[M+1]
+.
第七步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-((三氟甲氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例69的合成方法，参考实施例33的合成方法，以实施例69-7为原料，得到标题化合物实施例69(27mg，28.5％)。
MS m/z(ESI):653.2[M+1]
+.
实施例70
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(环丁氧基甲
基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
第一步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(环丁氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)-N-(2-三甲基硅氧基甲基)苯磺酰胺
的制备
将环丁醇(46mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入实施例69-6(100mg，0.128mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例70-1(90mg，黄色固体)，产率：91.0％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):769.3[M+1]
+.
第二步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(环丁氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺的制备
将实施例70-1(90mg，0.117mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例70(35.5mg，白色固体)，产率：48.6％。
MS m/z(ESI):639.2[M+1]
+.
实施例71
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(氧代烷-3-
氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
第一步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(氧代烷-3-氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)-N-(2-三甲基硅氧基甲基)苯磺酰胺
将氧杂环丁-3-醇(48mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(26mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入实施例69-6(100mg，0.128mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例71-1(75mg，黄色固体)，产率：75.7％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):771.3[M+1]
+.
第二步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(氧代烷-3-氧基甲基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
将实施例71-1(75mg，0.097mmol)溶解在1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4mL)中，加热至60℃反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入40mL乙酸乙酯。依次用水(40mL*2)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例71(12.6mg，白色固体)，产率：20.3％。
MS m/z(ESI):641.2[M+1]
+.
实施例72
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2'-(异丙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(异丙氧基甲基)-N-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
钠氢(13mg,0.32mmol)加入异丙醇(2mL)中，反应液于室温条件下搅拌反应1h，随后将溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的实施例69-6(125mg，0.16mmol)加入反应液,反应液于50℃条条件下搅拌反应16h.饱和氯化钠(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例72-1(610mg,75.81％收率)。
MS m/z(ESI):757.3[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2'-(异丙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例72的合成方法，参考实施例71的合成方法，以实施例72-1为原料，得到标题化合物实施例72(31mg，36.5％)。
MS m/z(ESI):627.2[M+1]
+.
实施例73
N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-4'-((4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)
甲基)-2'-((吡啶-2-氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-2’-((吡啶-2-氧基)甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
向实施例69-6(100mg,144.51μmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(40mg,289.02μmol)和2-羟基吡啶(27mg,289.02μmol)，混合物80℃搅拌5小时。反应液加水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物73-1(52mg,淡黄色固体)，产率：50.8％。
MS m/z(ESI):706.2[M+1]
+.
第二步
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2’-((吡啶-2-氧基)甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例73的合成方法，参考实施例71的合成方法，以实施例73-1为原料，得到标题化合物实施例73(18mg,白色固体固体)，产率：36.9％。
MS m/z(ESI):662.1[M+1]
+.
实施例74
2’-((1H-咪唑-1-基)甲基)-4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-
烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
实施例74的合成方法，参考实施例73-1的合成方法，以咪唑代替2-羟基吡啶，得到实施例74(26mg,白色固体固体)，产率：56.3％。
MS m/z(ESI):635.2[M+1]
+.
实施例75
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-
甲基异恶唑-3-基)-2'-((4-氧代-5-氮杂螺环[2.4]庚-5-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-
磺酰胺
实施例75的合成方法，参考实施例73-1的合成方法，以咪唑代替2-羟基吡啶，得到实施例75(35mg,白色固体固体)，产率：45.2％。
MS m/z(ESI):678.2[M+1]
+.
实施例76
N-[[5-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[(4-氯-5-
甲基-异恶唑-3-基)氨磺酰]苯基]苯基]甲基]-N，1-二甲基-环丙烷甲酰胺
第一步
N,1-二甲基环丙烷甲酰胺的制备
将1-甲基环丙烷-1-羧酸(1.0g，10.0mmol)溶解在无水二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(74mg，1.0mmol)，滴加草酰氯(1.91g，15.0mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，用无水二氯甲烷(20mL)再次溶解。加入三乙胺(3.03g，30.0mmol)和甲胺盐酸盐(1.35g，20.0mmol)，室温反应2小时。反应液用50mL二氯甲烷稀释，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到实施例76-1(730mg，白色固体)，产率：64.6％。
MS m/z(ESI):114.1[M+1]
+.
第二步
N-[[5-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)-(2-三甲基硅氧基甲基)氨磺酰]苯基]苯基]甲基]-N，1-二甲基-环丙烷甲酰胺的制备
将实施例76-1(73mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(26mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入实施例69-6(100mg，0.128mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例76-2(105mg，黄色固体)，粗产品直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):810.3[M+1]
+.
第三步
N-[[5-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)氨磺酰]苯基]苯基]甲基]-N，1-二甲基-环丙烷甲酰胺
将实施例76-2(105mg，0.130mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例76(21.6mg，白色固体)，产率：24.4％。
MS m/z(ESI):680.3[M+1]
+.
实施例77
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(氰甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(氰甲基)-N-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将三甲基硅氰(48mg,0.48mmol),实施例69-6(125mg，0.16mmol)溶于CH3CN(5mL)中,随后将四丁基氟化胺(1M,0.48mL)加入反应液,后将反应液于室温条件下搅拌反应2h.饱和氯化钠(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例77-1(95mg,81.9％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):724.2[M+1]
+.
第二步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(氰甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
实施例77的合成方法，参考实施例52的合成方法，以实施例77-1为原料，得到标题化合物实施例77(22mg，28.5％)。
MS m/z(ESI):594.2[M+1]
+.
实施例78
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基
)甲基)-2'-(N- (4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺
第一步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)乙酸的制备
将水(4mL),浓硫酸(4mL)和冰醋酸(4mL)添加至实施例77-1(200mg，0.28mmol)中,随后将反应液于100℃下搅拌反应1h.水(10mL)加入反应液，乙酸乙酯(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例78-1(82mg,48.5％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):613.2[M+1]
+.
第二步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
将实施例78-1(100mg，0.16mmol)，二甲胺盐酸盐(26mg，0.32mmol)中,2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(122mg，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，随后将三乙胺(33mg，0.32mmol)加入反应液，反应液于室温下搅拌反应1h.水(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例78(32mg,33.5％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):640.2[M+1]
+.
实施例79
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-
(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺
第一步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺并[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺的制备
将实施例78-1(100mg，0.16mmol)，二乙胺盐酸盐(35mg，0.32mmol)中,2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(122mg，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，随后将三乙胺(33mg，0.32mmol)加入反应液，反应液于室温下搅拌反应1h.水(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mLx3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得实施例79(32mg,33.5％收率)目标分子。
MS m/z(ESI):668.2[M+1]
+.
实施例82
N-[[5-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[(4-氯-5-
甲基-异恶唑-3-基)氨磺酰]苯基]苯基]甲基]-N，1-二甲基-环丙烷甲酰胺
第一步
2-(2-溴-5-甲基苯基)丙醇的制备
将2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(3.0g，13.1mmol)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，滴加3M的甲基溴化镁四氢呋喃溶液(17.5mL，52.4mmol)，缓慢升至室温反应3小时。反应液冷却至0℃，滴加饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)，得到实施例82-1(2.2g，白色固体)，产率：73.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.51-7.48(m,2H),6.96-6.91(m,1H),2.63(s,1H),2.33(s,3H),1.76(s,6H).
第二步
1-溴-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-4-甲苯的制备
将实施例82-1(2.2g，9.61mmol)溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，加入氢化钠(576mg，60％w.t.，14.4mmol)，室温反应1小时。加入碘乙烷(2.25g，14.4mmol)，加热至80℃反应4小时。反应液冷却至室温，倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(80mL*2)。合并有机相，依次用水(80mL)、饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)，得到实施例82-2(1.4g，白色固体)，产率：54.9％。
MS m/z(ESI):257.1[M+1]
+.
第三步
1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)苯的制备
将实施例82-2(1.4g，5.47mmol)溶解在四氯化碳(30mL)中，加入偶氮二异丁腈(90mg，0.547mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.07g，6.02mmol)，氮气保护下回流反应4小时。反应液冷却至室温，依次用水(30mL)、饱和氯化 钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)，得到实施例82-3(850mg，黄色固体)，产率：46.5％。
MS m/z(ESI):335.0[M+1]
+.
第四步
3-(4-溴-3-(2-乙氧基丙烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮(739mg,3.81mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(152mg,60％w.t.，3.81mmol)，升至室温反应30分钟。加入实施例82-3(850mg，2.54mmol)，室温反应2小时。反应液冷却至0℃，缓慢滴加水猝灭反应，稀盐酸调pH至6左右，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到实施例82-4(680mg，黄色固体)，产率：59.7％。
MS m/z(ESI):449.2[M+1]
+.
第五步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(1-乙氧基-1-甲基-乙基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)-N-(2-三甲基硅氧基甲基)苯
磺酰胺的制备
将实施例82-4(100mg,0.223mmol)溶解在1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入(2-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)氨磺酰)苯基)硼酸(149mg，0.334mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.0223mmol)和碳酸钠(35mg，0.334mmol)，氮气置换三次，微波100℃反应1小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到实施例82-5(90mg，黄色固体)，产率：52.4％。
MS m/z(ESI):771.3[M+1]
+.
第六步
N-[[5-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)氨磺酰]苯基]苯基]甲基]-N，1-二甲基-环丙烷甲酰胺的制备
将实施例82-5(90mg，0.117mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例82(39.5mg，白色固体)，产率：52.7％。
MS：m/z(ESI):641.3[M+1]
+.
实施例83
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(1-乙氧基环
丙基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺
第一步
2-溴-N-甲氧基-N，5-二甲基苯甲酰胺的制备
将2-溴-5-甲基苯甲酸(3.0g，14.0mmol)溶解在无水二氯甲烷(50mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(103mg，1.40mmol)，冷却至0℃，滴加草酰氯(3.54g，27.9mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，用无水二氯甲烷(50mL)再次溶解。加入三乙胺(4.23g，41.9mmol)和二甲羟胺盐酸盐(2.72g，27.9mmol)，室温反应2小时。反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(100mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～60％)，得到实施例83-1(3.2g，白色固体)，产率：88.6％。
MS m/z(ESI):258.0[M+1]
+.
第二步
1-(2-溴-5-甲基苯基)乙烷-1-酮的制备
将实施例83-1(3.2g，12.4mmol)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，滴加3M的甲基溴化镁四氢呋喃溶液(6.2mL，18.6mmol)，升至室温反应3小时。反应液冷却至0℃，滴加饱和氯化铵溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL*2)。合并有机相，依次用水(60mL)、饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～60％)，得到实施例83-2(2.1g，白色固体)，产率：79.5％。
MS m/z(ESI):213.0[M+1]
+.
第三步
1-溴-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲苯的制备
将实施例83-2(2.1g，9.86mmol)溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，加入叔丁醇钾(1.66g，14.8mmol)，室温反应1小时。加入1M三乙基氧鎓四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液(14.8mL，14.8mmol)，室温反应2小时。反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取(60mL*2)。合并有机相，依次用水(60mL)、饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～60％)，得到实施例83-3(1.7g，白色固体)，产率：71.5％。
MS m/z(ESI):242.1[M+1]
+.
第四步
1-溴-2-(1-乙氧基环丙基)-4-甲苯的制备
将实施例83-3(1.7g，7.05mmol)和二碘甲烷(2.83g，10.6mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)，氮气保护下冷却至-78℃，滴加1M二乙基锌的正己烷溶液(10.6mL，10.6mmol)，-78℃反应1小时，缓慢升至室温反应4小时。反应液缓慢倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)，得到实施例83-4(800mg，白色固体)，产率：44.5％。
MS m/z(ESI):255.0[M+1]
+.
第五步
1-溴-4-(溴甲基)-2-(1-乙氧基环丙基)苯的制备
将实施例83-4(800mg，3.14mmol)溶解在四氯化碳(15mL)中，加入偶氮二异丁腈(51mg，0.314mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(670mg，3.76mmol)，氮气保护下回流反应4小时。反应液冷却至室温，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)，得到实施例83-5(620mg，黄色固体)，产率：59.5％。
MS m/z(ESI):332.9[M+1]
+.
第六步
3-(4-溴-3-(1-乙氧基环丙基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
将2-丁基-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮(542mg,2.79mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(112mg,60％w.t.，2.79mmol)，升至室温反应30分钟。加入实施例83-5(620mg，1.86mmol)，室温反应2小时。反应液冷却至0℃，缓慢滴加水猝灭反应，稀盐酸调pH至6左右，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到实施例83-6(430mg，黄色固体)，产率：51.7％。
MS m/z(ESI):447.2[M+1]
+.
第七步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(1-乙氧基环丙基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)-N-(2-三甲基硅氧基甲基)苯磺酰胺的制备
将实施例83-6(100mg,0.224mmol)溶解在1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入(2-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)氨磺酰)苯基)硼酸xx(150mg，0.336mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.0224mmol)和碳酸钠(36mg，0.336mmol)，氮气置换三次，微波100℃反应1小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到实施例83-7(70mg，黄色固体)，产率：40.6％。
MS m/z(ESI):769.3[M+1]
+.
第八步
2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(1-乙氧基环丙基)苯基]-N-(4-氯-5-甲基-异恶唑-3-基)苯磺酰胺的制备
将实施例83-7(70mg，0.091mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例83(15.0mg，产率：25.8％)。
MS m/z(ESI):639.3[M+1]
+.
实施例84
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(((甲氧基-d3)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例84的合成方法，参考实施例69的合成方法，以氘代甲醇为原料，得到实施例84(26mg,产率：56.3％)。
MS m/z(ESI):602.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09–7.93(m,1H),7.53(s,2H),7.14(d,J＝ 21.2Hz,2H),6.98(dd,J＝16.8,7.7Hz,2H),4.73(s,2H),4.00(dd,J＝31.4,13.0Hz,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.85(d,J＝7.1Hz,6H),1.69(d,J＝7.5Hz,2H),1.52(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.29(dt,J＝22.4,7.5Hz,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例85
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-((环丙基甲氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例85的合成方法，参考实施例69的合成方法，以环丙基甲醇为原料，得到实施例85(14mg产率：43％)。
MS m/z(ESI):639.2[M+1]
+.
实施例86
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-重氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例86的合成方法，参考实施例69的合成方法，以三氟乙醇为原料，得到实施例86(21mg产率：46％)。
MS m/z(ESI):667.2[M+1]
+.
实施例87
4'-((2'-丁基-5'-氧螺环[双环[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-1'(5'H)-基)甲基)-N-
(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例87的合成方法参考实施例2的合成方法2'-丁基螺[双环[3.1.0]己烷-3,4'-咪唑]-5'(1'H)-酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮,合成实施例87(11mg,产率36％)。
MS m/z(ESI):605.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.21–7.14(m,2H),7.03–6.92(m,2H),4.68(s,2H),4.00(s,2H),3.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.32(d,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,4H),1.86(d,J＝13.5Hz,2H),1.66(s,3H),1.50(dq,J＝9.2,5.5Hz,5H),1.33–1.26(m,2H),1.08–0.98(m,4H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H),0.56(q,J＝4.0Hz,1H).
实施例88
4'-((2-2--4--4-氧-1,3-二氮杂螺[4.5]dec-1-en-3-基)甲基)-N-(4,-5-二甲基
异恶唑-3-基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例88的合成方法参考实施例54的合成方法，以2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮,合成实施例88(29mg,产率52％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
+.
实施例89
4'-((2-2--4--4-氧-1,3-二氮杂螺[4.5]dec-1-en-3-基)甲基)-N-(4,-5-二甲基
异恶唑-3-基)-2'-(氘代甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例89的合成方法参考实施例69的合成方法，以2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮替代2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,4]壬-1-烯-4酮,合成实施例88(31mg,产率42％)。
MS m/z(ESI):596.3[M+1]
+.
实施例91
1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-
基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
第一步
甲基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备
将实施例2-1(100mg，0.19mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)溶于乙腈(4mL)中，加入4-(2-羟基丙-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(53mg，0.23mmol)和碳酸钾(52.8mg,0.38mmol)，反应液加热回流6h。反应液浓缩，粗品经反相HPLC制备得到实施例91-1(86mg，产率：66％)。
MS m/z(ESI):683.3[M+1]
+.
第二步
1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰基)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯] -4-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的制备
实施例91的合成方法参考实施例1中的第四步的合成方法，以实施例91-1为原料得到实施例91(31mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):639.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.99(s,1H),8.26(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.63(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.46(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.30(dq,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(dq,J＝7.5,1.1Hz,1H),5.43(t,J＝1.0Hz,2H),4.97(s,1H),4.70(d,J＝1.1Hz,2H),4.31(q,J＝8.0Hz,2H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.1Hz,3H),2.28(s,2H),1.81(s,2H),1.73(s,6H),1.76–1.65(m,2H),1.36(t,J＝8.0Hz,3H),1.19(t,J＝8.0Hz,4H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例92
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(二甲基氨甲酰)
-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例92的合成方法，参考实施例20的合成方法，以二甲氨基甲酰氯代替环丙烷酰氯，得到实施例92(18.8mg，产率：54.8％)。
MS m/z(ESI):569.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.16(s,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.61-7.48(m,2H),7.20(s,1H),7.16-7.10(m,1H),7.06-7.00(m,2H),4.73(s,2H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.30-3.21(m,2H),2.61(s,6H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.92-1.81(m,6H),1.72-1.66(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.32-1.27(m,2H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例93
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(乙基氨甲酰)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
将化合物20-2(30mg,0.060mmol)溶解在无水四氢呋喃(2mL)中，加入异氰酸乙酯(86mg,1.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(39mg,0.301mmol)，加热至70℃反应16小时。减压浓缩，所得残渣反向pre-HPLC色谱法纯化得到实施例93(9.0mg，产率：25.6％)。
MS m/z(ESI):569.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.17(s,1H),7.11-7.00(m,3H),5.94(s,1H),4.74(s,2H),4.15(d,J＝13.2Hz,1H),4.00(d,J＝13.2Hz,1H),3.30-3.21(m,2H),2.91-2.87(m,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.93-1.79(m,6H),1.72-1.65(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.33-1.24(m,2H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例94
N-((4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲
基)-(1,1'-联苯基)-2-基)磺酰基)吡咯烷-1-甲酰胺
实施例94的合成方法，参考实施例20的合成方法，以1-吡咯烷羰酰氯代替环丙烷酰氯，得到实施例94(8.2mg，产率：22.3％)。
MS m/z(ESI):595.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.01-7.97(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.14(s,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),4.72(s,2H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H),4.02(d,J＝13.2Hz,1H),3.29-3.25(m,2H),3.11-2.78(m,4H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.91-1.82(m,6H),1.72-1.61(m,6H),1.58-1.50(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例95
叔丁基((4“-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2”-(乙
氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)氨基甲酸酯
第一步
((2-溴苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将氨基甲酸叔丁酯(26mg，2.35mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(594mg，5.88mmol)和2-溴吡啶-3-磺酰氯(500mg，1.96mmol)，室温反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化所得残余物，得到实施例95-1(360mg，产率：45.8％)。
MS m/z(ESI):336.0[M+1]
+.
第二步
叔丁基((4“-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2”-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)氨基甲酸酯的制备
参考实施例6-5的合成方法，以实施例95-1和实施例6-2原料，得到实施95(18mg，产率：29.6％)。
MS m/z(ESI):598.3[M+1]
+.
实施例96
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基)-5-甲基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
参考实施例6-3的合成方法，以2-溴吡啶-3-磺酰氯和3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺原料，得到实施例96-1(562mg，产率：55.6％)。
MS m/z(ESI):359.0[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
参考实施例6-3的合成方法，以实施例96-1和溴甲基甲醚为原料，得到实施96-2(582mg，产率：85.6％)。
MS m/z(ESI):403.0[M+1]
+.
第三步
2'-(溴甲基)-4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
参考实施例12-1的合成方法，以实施例96-2和中间体2为原料，得到实施96-3(380mg，产率：65.4％)。
MS m/z(ESI):698.2[M+1]
+.
第四步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基)-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制
备
参考实施例12-2的合成方法，以实施例96-3和环丙基甲醇为原料，得到实施96-4(220mg，产率：45.4％)。
MS m/z(ESI):690.4[M+1]
+.
第五步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基)-5-甲基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
参考实施例12的合成方法，以实施例96-4为原料，得到实施96(22mg，产率：15.4％)。
MS m/z(ESI):646.3[M+1]
+.
实施例97
甲基4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-
二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸酯
第一步
2-溴-5-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
参考中间体2c的合成方法，以2-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯和2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮原料，得到实施例97-1(652mg，产率：55.6％)。
MS m/z(ESI):421.0[M+1]
+.
第二步
甲基5-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
参考中间体2d的合成方法，以实施例97-1和联硼酸频那醇酯为原料，得到实施例97-2(550mg，产率：85.6％)。
MS m/z(ESI):469.3[M+1]
+.
第三步
甲基4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸酯的制备
参考实施例12-1的合成方法，以实施例97-2为原料，得到实施例97-3(220mg，产率：35.6％)。
MS m/z(ESI):637.3[M+1]
+.
第四步
甲基4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基)-2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸酯的制备
参考实施例12的合成方法，以实施例97-3为原料，得到实施例97(28mg，产率：22.6％)。
MS m/z(ESI):593.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝3.7Hz,1H),7.95(dd,J＝6.7,2.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝6.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),4.77(s,2H),3.31(d,J＝1.8Hz,3H),2.36(d,J＝7.5Hz,2H),2.10–1.96(m,4H),1.87(q,J＝7.2Hz,5H),1.70(d,J＝8.5Hz,2H),1.52(q,J＝7.5Hz,2H),1.43(d,J＝2.9Hz,3H),1.33–1.27(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例98
1-(3-(乙氧基甲基)-4-(3-(N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨磺酰)吡啶-2-
基)苄基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
第一步
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
将2-溴吡啶-3-磺酰氯(1.0g,3.9mmol)溶解在无水二氯甲烷(20mL)和吡啶(5mL)中，加入3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-胺(542mg,3.9mmol)，室温反 应3小时。反应液倒入50mL水中，稀盐酸调pH至6，二氯甲烷萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物实施例98-1(1.0g，产率：：71.1％)。
MS m/z(ESI):358.9[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
将98-1(1g,2.78mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(1ml)，冷却至0℃，缓慢滴加溴甲基甲基醚(365mg,2.92mmol)，升至室温反应2小时。反应液缓慢倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(40mL*2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物实施例98-2(1g，产率：89％)。
MS m/z(ESI):403.0[M+1]
+.
第三步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
实施例98-3的合成方法，参考实施例6-5的合成方法，以98-2代替6-4，得到实施例98-3(50mg，产率：39.7％)。
MS m/z(ESI):711.3[M+1]
+.
第四步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
实施例98的合成方法，参考实施例6的合成方法，以98-3代替6-5，得到实施例98(20mg，产率：55％)。
MS m/z(ESI):667.3[M+1]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),6.97(s,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.49(s,2H),5.43(s,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(s,2H),3.67(s,3H),3.11(q,J＝7.0Hz,2H),2.64(d,J＝7.7Hz,2H),2.09(s,3H),1.98(d,J＝6.4Hz,1H),1.68(h,J＝7.4Hz,2H),1.47(s,6H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H),0.98–0.92(m,5H).
实施例99
乙基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-(1,1'-
联苯基]-4-基)甲基-d2)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
化合物99的合成方法参考实施例1的合成方法,得到99(30mg，产率：66％)。MS m/z(ESI):641.3[M+1]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.26(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.63(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.46(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.30(q,J＝1.1Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),4.97(s,1H),4.70(d,J＝1.1Hz,2H),4.31(q,J＝8.0Hz,2H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.1Hz,3H),2.28(s,3H),1.81(s,2H),1.73(s,6H),1.71(dtd,J＝15.1,8.0,7.1Hz,2H),1.36(t,J＝8.0Hz,3H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例100
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-甲基-4-(甲基-d
3)异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例100的合成方法，参考实施例1的合成方法，以5-甲基-4-(氘代甲基)异恶唑-3-胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例100(6.8mg，产率：14.0％)。
MS m/z(ESI):596.3[M+1]
+.
实施例101
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例101的合成方法，参考实施例1的合成方法，以5-甲基-3-氨基-4-氮杂异噁唑代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例101(7.0mg，产率：15.0％)。
MS m/z(ESI):580.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.96-7.94(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.08(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),4.71(s,2H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),3.95(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.19(m,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),2.22(s,3H),1.92-1.79(m,6H),1.74-1.65(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例102
1-(3-(乙氧基甲基)-4-(3-(N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨磺酰)吡啶-2-
基)苄基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸
将化合物98(100mg,0.15mmol)，NaOH(2M,1.5mL)加入到四氢呋喃(10mL)中。将反应溶液在25℃搅拌4小时，加入1M的HCl(10ml),再用二氯甲烷(30ml*2)萃取，并将合并的萃取物经Na2SO4干燥，旋干，得到的粗品用硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物102(60mg，产率：63％)。
MS m/z(ESI):639.3[M+1]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.79(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.36(dq,J＝2.1,1.1Hz,1H),7.05(dq,J＝7.5,1.1Hz,1H),5.42(t,J＝1.0Hz,2H),4.97(s,1H),4.77(d,J＝1.1Hz,2H),4.09(s,2H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.51(d,J＝0.7Hz,3H),1.73(s,6H),1.76–1.65(m,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,4H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例103
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例103的合成方法，参考实施例1的合成方法，以3-氨基-5-甲基异唑代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例103(18.6mg，产率：15.2％)。
MS m/z(ESI):579.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.22(br s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.07-7.02(m,2H),5.76(s,1H),4.76(s,2H),4.07(d,J＝13.2Hz,1H),4.00(d,J＝13.2Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.92-1.79(m,6H),1.76-1.65(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.32-1.24(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例104
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(3-环丙基异恶唑
-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例104的合成方法，参考实施例1的合成方法，以(3-环丙基异恶唑-5- 基)胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例104(18.4mg，产率：15.2％)。
MS m/z(ESI):605.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(s,1H),4.77(s,2H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.27–3.21(m,2H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),1.93-1.84(m,6H),1.83-1.79(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.31-1.24(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.95-0.90(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H),0.66-0.60(m,2H).
实施例105
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧
啶-4-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例105的合成方法，参考实施例1的合成方法，以2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例105(26.6mg，产率：21.4％)。
MS m/z(ESI):640.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.23-7.13(m,2H),7.02(s,2H),4.75(s,2H),4.01-3.93(m,2H),3.78(s,3H),3.24-3.16(m,3H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.92-1.82(s,6H),1.76-1.66(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.32-1.24(m,2H),1.00(t,J＝6.8Hz,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例106
N-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-
基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-(1,1'-联苯基)-2-磺酰胺
化合物106的合成方法参考实施例1的合成方法,得到106(62mg，产率：66％)。
MS m/z(ESI):621.3[M+1]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.02(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.69–7.59(m,2H),7.33–7.11(m,3H),7.03(t,J＝6.5Hz,2H),5.68(s,2H),4.76(s,2H),4.09–3.96(m,2H),3.25–3.16(m,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),1.85(d,J＝7.6Hz,4H),1.70(d,J＝8.9Hz,2H),1.50(p,J＝7.5Hz,2H),1.31–1.25(m,2H),1.20(s,9H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例107
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-
基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
3-(4-溴-3-羟基苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮制备
参考中间体2c的合成方法，以2-溴-5-(溴甲基)苯酚和2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮原料，得到实施例107-1(343mg，产率:45.3％)。
MS m/z(ESI):379.1[M+1]
+.
第二步
2-丁基-3-(3-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的制备
参考中间体2d的合成方法，以实施例107-1和联硼酸频那醇酯为原料，得到实施例107-2(252mg，产率:65.6％)。
MS m/z(ESI):427.3[M+1]
+.
第三步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-羟基-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
参考实施例12-1的合成方法，以实施例107-2为原料，得到实施例107-3(120mg，产率:45.6％)。
MS m/z(ESI):595.3[M+1]
+.
第四步
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2'-羟基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
参考实施例12的合成方法，以实施例107-3为原料，得到实施例107(21mg，产率：24.6％)。
MS m/z(ESI):551.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.37(s,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(dt,J＝26.6,7.1Hz,2H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(t,J＝39.8Hz,1H),6.49(d,J＝10.6Hz,2H),4.56(s,2H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.13(s,3H),1.79(d,J＝6.9Hz,5H),1.71–1.54(m,5H),1.46(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.29–1.17(m,3H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例108
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(4-异丙基-5-甲基异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例108的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-异丙基-5-甲基异恶唑-3-胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例108(3.5mg，产率：5.4％)。
MS m/z(ESI):621.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.09(s,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.86(m,2H),4.70(s,2H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.37-2.33(m,2H),2.09(s,3H),2.03-1.97(m,1H),1.89-1.81(m,6H),1.72-1.65(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.07-1.00(m,9H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例109
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)
苯基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
第一步
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
将2-溴吡啶-3-磺酰氯(1.0g,4.72mmol)溶解在无水二氯甲烷(20mL)和吡啶(5mL)中，加入4-氯-5-甲基异恶唑-3-胺(625mg,4.72mmol)，室温反应3小时。反应液倒入50mL水中，稀盐酸调pH至6，二氯甲烷萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物实施例109-1(1.0g，产率：：55.1％)。
MS m/z(ESI):351.9[M+1]
+.
第二步
2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
将2-溴-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺(600mg,1.95mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(770mg,9.74mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加溴甲基甲基醚(365mg,2.92mmol)，升至室温反应2小时。反应液缓慢倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(40mL*2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物实施例109-2(500mg，产率：72.9％)。
MS m/z(ESI):395.9[M+1]
+.
第三步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)吡啶-3-磺酰胺的制备
实施例109-3的合成方法，参考实施例6-5的合成方法，以109-2代替6-4，得到实施例109-3(40mg，产率：35.7％)。
MS m/z(ESI):658.2[M+1]
+.
第四步
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲基)苯基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
实施例109的合成方法，参考实施例6的合成方法，以109-3代替6-5，得到实施例109(18.1mg，产率：48.2％)。
MS m/z(ESI):614.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.72-8.66(m,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.19(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.07(s,2H),3.25-3.19(m,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.93-1.79(m,6H),1.74-1.67(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.00(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例110
2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基-d2)-2-(乙氧基甲
基)苯基)-N-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例110的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氟-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例110(19mg，产率：50.3％)。
MS m/z(ESI):600.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(t,J＝9.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(dt,J＝42.2,21.0Hz,3H),4.09(s,2H),3.22(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.87(s,6H),1.71(s,2H),1.52(dt,J＝15.2,7.5Hz,2H),1.30(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例111
(2-(4-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2-(乙氧基甲
基)苯基)-N-(4-氟-5-甲基异恶唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺
实施例111的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氟-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例111(29mg，产率：55.6％)。
MS m/z(ESI):598.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.79(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.29(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(q,J＝1.1Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),5.00(t,J＝1.0Hz,2H),4.77(d,J＝1.1Hz,2H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.30(s,2H),2.11–2.00(m,6H),1.99–1.89(m,2H),1.60(p,J＝7.1Hz,2H),1.40(dtd,J＝15.1,7.9,6.9Hz,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例112
4'-(2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-(4-
氟-5-甲基异恶唑-3-基)-(1,1'-联苯基)-2-磺酰胺
实施例112的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氟-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例112(25mg，产率：52.6％)。
MS m/z(ESI):591.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.26(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.63(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.46(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.31(dq,J＝1.8,1.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H), 5.09(t,J＝1.0Hz,2H),4.77(d,J＝7.5Hz,2H),4.70(d,J＝1.1Hz,2H),3.71(t,J＝7.7Hz,1H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.57(t,J＝7.1Hz,2H),2.30(s,2H),1.73–1.63(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例113
4'-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-
基)-2'-丙氧基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例107(100mg，0.18mmol)，碳酸钾(45mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，后将溴丙烷(44mg，0.36mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩经纯化得到实施例113(52mg,产率:49.1％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),7.96(d,J＝7.1Hz,2H),7.63–7.15(m,2H),7.20–6.91(m,2H),6.75–6.45(m,2H),4.63(s,2H),3.75(dd,J＝36.1,7.0Hz,2H),3.31(s,3H),2.29(dd,J＝25.0,17.5Hz,2H),2.18(s,3H),1.78(d,J＝7.2Hz,6H),1.62(d,J＝7.3Hz,2H),1.46(dt,J＝15.2,7.5Hz,2H),1.22(ddd,J＝20.5,14.1,6.6Hz,3H),0.94(t,J＝6.9Hz,3H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例114
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-甲基-4-(三氟甲基)异恶唑-3-基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例114的合成方法，参考实施例1的合成方法，以5-甲基-4-(三氟甲基)异恶唑-3-胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例114(12.5mg，产率：8.6％)。
MS m/z(ESI):647.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00-7.98(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.10(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),3.98(d,J＝13.2Hz,1H),3.23-3.18(m,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.91-1.82(m,6H),1.72-1.66(m,2H),1.57–1.50(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例115
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氰基-3-甲基异
恶唑-5-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例115的合成方法，参考实施例1的合成方法，以5-氨基-3-甲基异恶唑-4-碳腈代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例115(5.1mg，产率：6.6％)。
MS m/z(ESI):604.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.02-7.99(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.13(s,1H),7.07-7.05(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),2.01(s,3H),1.91-1.82(m,6H),1.73-1.66(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.32-1.24(m,2H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例116
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶
唑-3-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例116的合成方法，参考实施例113的合成方法，以碘乙烷代替碘丙烷，得到实施例116(27.0mg，产率：34.5％)。
MS m/z(ESI):599.0[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.91(br s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.20-6.97(m,2H),6.72(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.70(s,2H),3.91-3.83(m,1H),3.79-3.72(m,1H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.92-1.82(m,6H),1.71-1.65(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.33-1.27(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例117
甲基1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰)-2-(乙
氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯
将实施例117-1(300mg，0.55mmol)(制备方法参照WO2010114801A1)溶于乙腈(15mL)中，加入4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(108mg，0.55mmol)和碳酸钾(160mg,1.1mmol)，反应液加热回流6h。反应液浓缩，粗品经反相HPLC制备得到实施例117-2(300mg，产率：82.5％)。
MS m/z(ESI):659.2[M+1]+.
第二步
甲基1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯的制备 将实施例117-2(300mg，0.46mmol)溶于4M的HCl/dioxane(5mL)中，反应液加热到70度2h。反应液浓缩，粗品经反相HPLC制备得到实施例117(200mg，产率：71.4％)。
MS m/z(ESI):615.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.26(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.46(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.30(dq,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(dq,J＝7.5,1.1Hz,1H),5.43(t,J＝1.0Hz,2H),4.70(d,J＝1.1Hz,2H),3.94(s,3H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.99(q,J＝8.0Hz,2H),2.58(s,3H),2.29(s,2H),1.71(dtd,J＝15.1,8.0,7.1Hz,2H),1.37(t,J＝8.0Hz,3H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例118
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-2'-(乙氧基甲基)-N-
(5-甲氧基-4-甲基异恶唑-3-基)-(1,1'-联苯基)-2-磺酰胺
实施例118的合成方法，参考实施例1的合成方法，以5-甲氧基-4-甲基异恶唑-3-胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例118(11.5mg，产率：8.3％)。
MS m/z(ESI):609.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.98-7.96(m,1H),7.38-7.36(m,2H),7.09(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),4.71(s,2H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.96(d,J＝13.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.25-3.17(m,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.81(m,6H),1.72-1.66(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.35(s,3H),1.32-1.26(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例119
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(5-环丙基-4-甲基
异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例119的合成方法，参考实施例1的合成方法，以5-环丙基-4-甲基异恶唑-3-胺代替4,5-二甲基异恶唑胺，得到实施例119(13.2mg，产率：9.6％)。
MS m/z(ESI):619.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.02-7.99(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.12(s,1H),7.06-7.00(m,1H),6.95(s,2H),4.72(s,2H),4.00-3.91(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.36(t,J＝7.6Hz,2H),1.92-1.81(m,8H),1.74-1.65(m,2H),1.59(s,3H),1.55-1.51(m,2H),1.32-1.27(m,2H),1.01(t,J＝6.8Hz,3H),0.89-0.86(m,2H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H),0.77-0.74(m,2H).
实施例120
甲基1-((2'-(N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰)-2-(乙
氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸
将化合物117(100mg,0.16mmol)，NaOH(2M,1.5mL)加入到四氢呋喃(10mL)中。将反应溶液在25℃搅拌4小时，加入1M的HCl(10ml),再用二氯甲烷(30ml*2)萃取，并将合并的萃取物经Na
2SO
4干燥，旋干，得到的粗品用硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物120(60mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI):601.2[M+1]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.07(s,1H),8.26(dd,J＝7.4,1.4 Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.63(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.46(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.31(dq,J＝1.8,1.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.00(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.42(t,J＝1.0Hz,2H),4.70(d,J＝1.1Hz,2H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.96(q,J＝8.0Hz,2H),2.58(t,J＝7.1Hz,3H),2.29(s,2H),1.71(dtd,J＝15.1,8.0,7.1Hz,2H),1.37(t,J＝8.0Hz,3H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例121
N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-(4-氧基-2-(4,4,4-三氟丁
基)-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
实施例121的合成方法，参考实施例1的合成方法，以4-氯-5-甲基异恶唑胺代替4,5-二甲基异恶唑胺,得到实施例121(27mg，产率：51.5％)。
MS：m/z(ESI):667.2[M+1]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.26(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.63(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.33(dq,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),5.00(t,J＝1.0Hz,2H),4.70(d,J＝1.1Hz,2H),3.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(qt,J＝9.0,7.1Hz,2H),2.29(s,3H),2.11–2.00(m,6H),1.99–1.89(m,2H),1.74(p,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例122
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶
唑-3-基)-2'-(苯氧甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(苯氧基甲基)-N-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将化合物69-6(60mg,0.077mmol)溶解在无水乙腈(3mL)中，加入苯酚(22mg,0.231mmol)和碳酸铯(75mg,0.231mmol)，加热至50℃反应2小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到标题产物122-1(60mg，产率：98.3％)。
MS：m/z(ESI):791.3[M+1]
第二步
4'-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.4]非-1-烯-3-基)甲基)-N-(4-氯-5-甲基异恶唑-3-基)-2'-(苯氧甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
化合物122的合成方法，参考实施例12的合成方法，以化合物122-1为原料，得到标题化合物实施例122(30.3mg，产率：60.1％)。
MS m/z(ESI):661.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.70(br s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.47-7.37(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.09-7.00(m,3H),6.88-6.84(m,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),4.73(d,J＝13.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.51(d,J＝13.2Hz,1H),2.31(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(s,3H),1.90-1.79(m,6H),1.68-1.61(m,2H),1.52-1.45(m,2H),1.29-1.24(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).
中间体3
2’-(溴甲基)-4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]dec-1-烯-3-基)甲基)
-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺
第一步1-五胺基环己烷-1-甲酰胺的制备
冰浴下向1-氨基-环己烷甲酰胺(8.0g，56mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入戊酰氯(7.2g,60mmol)和三乙胺(17mL，120mmol)，反应于冰浴下继续搅拌1小时。待反应完成后，加入50mL水，并用DCM(80mL×3)萃取。有机层用MgSO4干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。得到目标产物1-五胺基环己烷-1-甲酰胺(12g，产率：94.3％)。
MS m/z(ESI):227.1[M+1]
+.
第二步2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,5]癸-1-烯-4酮的制备
向中间体B(12.0g,53mmol)的甲醇(80mL)溶液中慢慢加入氢氧化钠(10M,50ml)，反应于60℃下搅拌3小时。待反应结束后，加水(30mL)和二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物中间体C(8g，产率：70.2％)。MS m/z(ESI):209.1[M+1]
+.
第三步4-溴-3-甲基苄基甲磺酸酯的制备
将(4-溴-3-甲基苯基)甲醇(2.0g,10.0mmol)和三乙胺(1.4g,11.0mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入甲基磺酰氯(1.24g,11.0mmol)，室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物4-溴-3-甲基苄基甲磺酸酯(2.6g，产率：93.5％)。
MS m/z(ESI):278.9[M+1]
+.
第四步3-(4-溴-3-甲基苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的制备
冰浴下向中间体3b(2.0g,7.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(0.34g,8.6mmol)，反应于冰浴下搅拌1小时。加入2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(1.7g,8.2mmol),反应液于室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物3-(4-溴-3-甲基苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(2.3g，产率：82.1％)。
MS m/z(ESI):391.1[M+1]
+.
第五步2-丁基-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的制备
将中间体3c(2.07g,5.3mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g,6.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(42mg,0.05mmol)和醋酸钾(1.1g,10.6mmol)溶解于二氧六环(35mL)，反应液于氮气保护下80℃搅拌16小时。加水和二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物2-丁基-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(1.8g，产率：77.6％)。
MS m/z(ESI):439.3[M+1]
+.
第六步3-(3-(溴甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮的制备
冰浴下，向中间体3d(1.55g,3.5mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(0.75g,4.2mmol)，反应液于室温下搅拌1小时。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物3-(3-(溴甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-4-酮(1.62g，产率：88.5％)。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]
+.
第七步2'-(溴甲基)-4'-(((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将中间体3e(100mg,0.19mmol)，(2-(N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)氨磺酰基)苯基)硼酸(75mg,0.2mmol)(制备方法参考WO2010135350A2)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)和碳酸铯(291mg,0.9mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，反应液于100℃微波搅拌1小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到中间体3(110mg，产率：83％)。
MS m/z(ESI):685.2[M+1]
+.
中间体4
2’-丁基螺环[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-5’(1'H)-酮
第一步双环[3.1.0]己烷-3-醇的制备
冰浴下，在氮气保护下将环戊-3-烯-1-醇(2g，24mmol)溶解于200mL二氯甲烷,加入二乙基锌(5.9g,48mmol)和二碘甲烷(12.7mL，48mmol)，反应于冰浴下搅拌3小时。反应完成后，加入50mL水，并用DCM(80mL×3)萃取。有机层用MgSO
4干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。得到目标产物中间体4b(2g，产率：86％)。
MS m/z(ESI):99.1[M+1]
+.
第二步双环[3.1.0]己烷-3-酮的制备
将中间体4b(2.0g,20mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，慢慢加入戴斯-马丁(10g,24mmol)，反应于20度下搅拌3小时。加水(30mL)和二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石 油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物中间体4c(1.7g，产率：87％)。
MS m/z(ESI):97.1[M+1]
+.
第三步3-氨基双环[3.1.0]己烷-3-碳腈的制备
将中间体4c(1.7g,17.7mmol)和氯化铵(1.42g,26.5mmol)溶解于DMF(5mL)和水(25mL)，冰浴下加入***(1.73g,26.5mmol)，反应液于室温下搅拌2小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物中间体4d(1.5g，产率：69.4％)。
MS m/z(ESI):123.1[M+1]
+.
第四步3-氨基双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的制备
冰浴下,向中间体4d(1.5g,12.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入硫酸(5mL)，反应液于冰浴下搅拌3小时。加水和二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物中间体4e(1.6g，产率：93％)。
MS m/z(ESI):141.1[M+1]
+.
第五步3-五酰胺双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的制备
冰浴下向中间体4e(1.6g，11.4mmol)的30mL二氯甲烷溶液中加入戊酰氯(1.5g,12.55mmol)和三乙胺(2.8mL，22.8mmol)，反应液于冰浴下搅拌1小时。反应完成后，加入50mL水，并用DCM(80mL×3)萃取。有机层用MgSO4干燥。过滤后，在减压下除去溶剂。得到目标产物中间体4f(2.3g，产率：89.8％)。
MS m/z(ESI):225.1[M+1]
+.
第六步2’-丁基螺环[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-5’(1'H)-酮的制备
向中间体4f(2.3g,10.25mmol)的甲醇(40mL)溶液中慢慢加入氢氧化钠(10M,30ml)，反应液于60℃下搅拌3小时。加水(30mL)和二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到目标产物中间体4(1.3g，产率：61.3％)。
MS m/z(ESI):207.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),2.71(t,J＝7.7Hz,2H),2.37(dd,J＝14.7,4.0Hz,2H),2.09(d,J＝14.4Hz,2H),1.68(p,J＝7.6Hz,2H),1.53(dt,J＝8.5,4.1Hz,2H),1.33(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H),0.99–0.81(m,4H),0.60(td,J＝8.3,4.8Hz,1H).
中间体5
中间体5的合成方法，参考中间体3中的第四步到第七步的合成方法，以2’-丁基螺环[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-5’(1'H)-酮代替2-丁基-1,3-二氮杂螺环-[4,5]癸-1-烯-4酮,得到中间体5(2g)，产率：65.8％。
MS m/z(ESI):683.2[M+1]
+.
实施例123
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)
-2’-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰
胺
第一步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)-2’-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将环丙基甲醇(46mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体5(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例123-1(70mg)，产率：80.6％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):675.3[M+1]
+.
第二步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基) -2’-((环丙基甲氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例123-1(70mg，0.104mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例123(30mg)，产率：45.8％。
MS m/z(ESI):631.2[M+1]
+.
实施例124
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)
-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N，2’-双(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将甲醇(20.5mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体5(88mg，0.128mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例124-1(65mg)，产率：79.6％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):635.3[M+1]
+.
第二步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例124-1(65mg，0.102mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例124(38mg)，产率：62.8％。
MS m/z(ESI):591.2[M+1]
+.
实施例125
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)
-2’-(环丁氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-(2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)-2’-(环丁氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将环丁醇(46mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体5(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例125-1(70mg)，产率：80.6％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):675.3[M+1]
+.
第二步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)-2’-(环丁氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例125-1(70mg，0.104mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例125(40mg)，产率：61.2％。
MS m/z(ESI):631.2[M+1]
+.
实施例126
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)
-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(氘代甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-((甲氧基-d3)甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’- 联苯]-2-磺酰胺的制备
将氘代甲醇(22.5mg，0.644mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(26mg，60％w.t.,0.644mmol)，室温反应30分钟。加入中间体5(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例126-1(65mg)，产率：79.3％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):638.3[M+1]
+.
第二步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(氘代甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例126-1(65mg，0.102mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例126(42mg)，产率：69.4％。
MS m/z(ESI):594.2[M+1]
+.
实施例127
4’-(2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)
-2’-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-(2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)-2’-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将环丙醇(36mg，0.64mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(24mg，60％w.t.,0.64mmol)，室温反应30分钟。加入中间体5(87.5mg，0.128mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例127-1(60mg)，产率：70.9％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):661.3[M+1]
+.
第二步
4’-(2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5'H)-基)甲基)-2’-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例127-1(60mg，0.91mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例127(37mg)，产率：66.1％。
MS m/z(ESI):617.2[M+1]
+.
实施例128
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)
-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(异丙氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(异丙氧基甲基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将异丙醇(38.5mg，0.64mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(24mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体5(87.5mg，0.128mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例128-1(65mg)，产率：76.6％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):663.3[M+1]
+.
第二步
4’-((2’-丁基-5’-氧代吡咯[双环[3.1.0]己烷-3,4’-咪唑]-1’(5’H)-基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-2’-(异丙氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例128-1(65mg，0.098mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例128(43mg)，产率：70.8％。
MS m/z(ESI):619.2[M+1]
+.
实施例129
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-((环丙基甲
氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丙基甲氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将环丙基甲醇(46mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体3(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例129-1(70mg)，产率：80.6％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):677.3[M+1]
+.
第二步
4’-((2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-((环丙基甲
氧基)甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例129-1(70mg，0.103mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例129(35.5mg)，产率：54.2％。
MS m/z(ESI):633.3[M+1]
+.
实施例130
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丁氧基甲
基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丁氧基甲 基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将环丁醇(46mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体3(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例130-1(70mg)，产率：80.6％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):677.3[M+1]
+.
第二步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丁氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例130-1(70mg，0.103mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例130(35.5mg)，产率：54.3％。
MS m/z(ESI):633.3[M+1]
+.
实施例131
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丙氧基甲
基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将环丙醇(37mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体3(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例131-1(65mg)，产率：75.8％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):663.3[M+1]
+.
第二步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(环丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例131-1(65mg，0.1mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例131(35mg)，产率：57.7％。
MS m/z(ESI):619.3[M+1]
+.
实施例132
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(异丙氧基甲
基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺
第一步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(异丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-N-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-2-磺酰胺的制备
将异丙醇(39mg，0.642mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(25mg，60％w.t.,0.642mmol)，室温反应30分钟。加入中间体3(88mg，0.129mmol)，室温反应1小时。反应液倒入30mL冰水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到实施例132-1(65mg)，产率：76.2％，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):665.3[M+1]
+.
第二步
4’-(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮螺环[4.5]癸-1-烯-3-基)甲基)-2’-(异丙氧基甲基)-N-(4,5-二甲基异恶唑-3-基)-[1,1’-联苯]-2-磺酰胺的制备
将实施例132-1(65mg，0.1mmol)溶解在4M的盐酸二氧六环溶液(4mL)中，加热至60℃反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品反向HPLC制备，得到实施例132(40mg)，产率：65.9％。
MS m/z(ESI):621.3[M+1]
+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达AT1受体细胞对钙流影响的测定
1.实验目的：
测试化合物对HEK293-AT1细胞活性的拮抗作用
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Corning：3764)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
384孔-化合物板(PE：6008590)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
FLIPR Tip(Molecular Device：9000-0764)；
读板仪FLIPR Tetra(Molecular Device)；
移液工作站Bravo(Agilent)；
ECHO 550(LABCYTE)；
液体加样器Multidrop Combi(ThermoFisher)。
2.2试剂：
DMEM，high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
HBSS(Sigma：H1387)；
HEPES(Invitrogen：15630080)；
Fluo-8 AM(AAT Bioquest：21080)；
Probenecid(Sigma：P8761)；
Pluronic F-127(Sigma：P2443-250G)；
Angiotensin III TFA(MCE：HY-113035A)；
Irbesartan(MCE：HY-B0202)；
1000X Fluo-8 AM(2mM)：Fluo-8 AM溶于DMSO，振荡1-2min，分装后于-20℃保存；
完全培养基：DMEM+10％FBS+1X P/S；
细胞接种培养基：DMEM+10％FBS+1X PS；
实验缓冲液1：1X HBSS+20mM HEPES+1mM Probenecid+0.025％Pluronic F-127；
实验缓冲液2：1X HBSS+20mM HEPES+0.075％Pluronic F-127；1X Matrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：HDB HEK293-AT1。
3.实验方法：
1)HEK293-AT1细胞株培养于完全培养基中，37℃，5％CO
2至70％～90％融合度。
2)用1X Matrigel包被384孔-细胞板，每孔包被5μL，室温10～30分钟。
3)将细胞消化处理重悬于细胞接种培养基中，接种8,000个细胞/孔/20μL至384孔-细胞培养板中，于37℃，5％CO
2培养24小时。
4)将细胞培养板从CO
2培养箱取出，于室温平衡10分钟。
5)取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室温的实验缓冲液1稀释成1X Fluo-8 AM，浓度2μM。
6)去除细胞培养板的培养基，每孔加入20μL 1X Fluo-8 AM，室温300rpm离心60秒后，于室温避光孵育1小时。
7)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(3X)：
①用仪器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀释化合物11个浓度点；
②用仪器ECHO转移每孔90nL化合物(化合物储存浓度,比如最高浓度点10mM)至384孔-化合物板(PE：6008590)；
③用Multidrop Combi加入30uL实验缓冲液2至384孔-化合物板(PE：6008590)，将阳性对照化合物和待测化合物稀释至30μM(3X)，置于室温待用。
8)用FLIPR Tetra将10μL稀释的3X化合物加入相应384-孔细胞板的实验孔中，室温下化合物和细胞孵育10分钟，再加入10μL稀释的4X激动剂，同时读取收集数据。
4.实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值(RFU)，取最大RFU值，根据Low control(DMSO对照物)和High control(100nM阳性化合物)实验组的读值，计算百分比激活的数据{％激活率＝(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，待测化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的11个浓度为10uM至0.17nM，使用XLFit拟合百分比激活率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC
50值。
5.实验结果：
表1化合物在稳定表达AT1受体细胞对钙流的IC
50值
| 编号 | IC 50(nM) |
| 实施例13 | 10.0 |
| 实施例14 | 6.9 |
| 实施例44 | 6.2 |
| 实施例45 | 3.2 |
| 实施例46 | 3.9 |
| 实施例49 | 7.2 |
| 实施例52 | 8.6 |
| 实施例53 | 9.1 |
| 实施例55 | 3.7 |
| 实施例65 | 4.4 |
| 实施例68 | 8.8 |
| 实施例72 | 6.1 |
| 实施例85 | 5.2 |
| 实施例86 | 2.2 |
| 实施例87 | 9.6 |
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达AT1受体细胞对钙流影响实验中显示出良好的拮抗作用。
测试例2、本发明化合物在稳定表达ETA受体细胞对钙流影响的测定1.实验目的：
测试化合物对HEK293-ETA细胞活性的拮抗作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
384孔-试验板(Corning：3764)；
384孔-Echo化合物板(Labcyte：LP-0200)；
384孔-化合物板(PE：6008590)；
Bravo Tip(Agilent：10734-202)；
FLIPR Tip(Molecular Device：9000-0764)
读板仪FLIPR Tetra(Molecular Device)；
移液工作站Bravo(Agilent)和ECHO 550(LABCYTE)；
液体加样器Multidrop Combi(ThermoFisher)。
2.2试剂：
DMEM,high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
HBSS(Sigma：H1387)；
HEPES(Invitrogen：15630080)；
Fluo-8 AM(AAT Bioquest：21080)；
Probenecid(Sigma：P8761)；
Pluronic F-127(Sigma：P2443-250G)；
Endothelin 1(MCE：HY-P0202)；
Zibotentan(MCE：HY-10088)；
1000X Fluo-8 AM(2mM)：Fluo-8 AM溶于DMSO，振荡1-2min，分装后于-20℃保存；
完全培养基：DMEM+10％FBS+1X P/S；
细胞接种培养基：DMEM+10％FBS+1X PS；
实验缓冲液1：1X HBSS+20mM HEPES+1mM Probenecid+0.025％Pluronic F-127；
实验缓冲液2：1X HBSS+20mM HEPES+0.075％Pluronic F-127；1X Matrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：HDB HEK293-ETA。
3.实验方法：
1)HEK293-ETA细胞株培养于完全培养基中，37℃，5％CO
2至70％～90％融合度。
2)用1X Matrigel包被384孔-细胞板，每孔包被5μL，室温10～30分钟。
3)将细胞消化处理重悬于细胞接种培养基中，接种8,000个细胞/孔/20μL至384孔-细胞培养板中，于37℃，5％CO
2培养24小时。
4)将细胞培养板从CO
2培养箱取出，于室温平衡10分钟。
5)取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室温的实验缓冲液1稀释成1X Fluo-8 AM，浓度2μM。
6)去除细胞培养板的培养基，每孔加入20μL 1X Fluo-8 AM，室温300rpm离心60秒后，于室温避光孵育1小时。
7)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(3X)：
①用仪器Bravo在384孔-Echo化合物板(LABCYTE：LP-0200)上稀释化合物11个浓度点；
②用仪器ECHO转移每孔90nL化合物(化合物储存浓度,比如最高浓度点10mM)至384孔-化合物板(PE：6008590)；
③用Multidrop Combi加入30μL实验缓冲液2至384孔-化合物板(PE：6008590)，将阳性对照化合物和待测化合物稀释至30μM(3X)，置于室温待用。
8)用FLIPR Tetra将10μL稀释的3X化合物加入相应384-孔细胞板的实验孔中，室温下化合物和细胞孵育10分钟，再加入10μL稀释的4X激动剂，同时读取收集数据。
4.实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值(RFU)，取最大RFU值，根据Low control(DMSO对照物)和High control(100nM阳性化合物)实验组的读值，计算百分比激活的数据{％激活率＝(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，待测化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的11个浓度为10μM至0.17nM，使用XLFit拟合百分比激活率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC
50值。
5.实验结果：
表2化合物在稳定表达ETA受体细胞对钙流的IC
50值
| 编号 | IC 50(nM) |
| 实施例44 | 15.1 |
| 实施例45 | 14.9 |
| 实施例49 | 12.9 |
| 实施例65 | 7.2 |
| 实施例68 | 18.7 |
| 实施例86 | 13.9 |
| 实施例87 | 8.2 |
6.实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达ETA受体细胞对钙流影响实验中显示出良好的拮抗作用。
二、大鼠药代动力学评价试验
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：
SD大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：
0.5％CMC-Na(1％Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
大鼠禁食一夜后分别p.o.；
p.o.剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
大鼠口服给药后0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-2K试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；给药后4h进食。
2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3所示：
表3：本发明化合物的大鼠口服给药药代动力学参数
3.4实验结论：
表中数据显示，在大鼠药代动力学评价实验中，本发明实施例化合物口服给 药后显示出较高的暴露量。
三、体外ADMET评价试验
测试例1、肝微粒体代谢稳定性试验
1.实验目的：
本实验的目的是检测实施例化合物在大鼠、犬和人肝微粒体中的稳定性情况。
2.实验步骤：
2.1配制化合物工作液
化合物的工作液配制：将化合物储备溶液加入磷酸缓冲液，终浓度为20μM。
2.2配制肝微粒体工作液
用100mM磷酸缓冲液稀释至终浓度为0.625mg/mL。
2.3准备NADPH和UDPGA
称取NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和UDPGA(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸)，加入100mM磷酸缓冲液，终浓度均为20mM。
2.4准备打孔剂
称取1mg Alamethicin(丙甲菌素)加入200μL DMSO，配制成5mg/mL的溶液。再用磷酸缓冲液稀释至终浓度为50μg/mL。
2.5配制反应终止液
终止液：含有100ng/mL的盐酸拉贝洛尔和400ng/mL甲苯磺丁脲为内标的冷乙腈。
2.6孵育流程
在96孔板中依次加入400μL配制好的肝微粒体、25μL化合物工作液和25μL Alamethicin，于37℃预孵育10min。随后加入50μL配制好的NADPH/UDPGA启动反应，37℃孵育，反应体系的总体积为500μL，各成分最终含量如下：
| 成分 | 含量 |
| 肝微粒体 | 0.5mg/mL |
| 化合物 | 1μM |
| NADPH | 2mM |
| UDPGA | 2mM |
| Alamethicin | 2.5μg/mL |
2.7样品分析
2.7.1色谱条件：
仪器：岛津LC-30 AD；
色谱柱：
C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：0.1％甲酸溶液，B：甲醇
冲洗梯度：0.2～1.6min 5％A到95％A，3.0～3.1min 95％A到5％A
运行时间：4.0min。
2.7.2质谱条件：
仪器：API5500型液相色谱质谱联用仪，AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体：N
2，温度500℃；
电喷雾电压：5000V；
检测方式：正离子检测；
扫描方式：反应监测(MRM)方式。
3.实验结果：
表4实施例化合物肝微粒体代谢稳定性结果
4.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物在大鼠、犬和人的肝微粒体中代谢稳定性良好。
测试例2、CYP酶单点抑制试验
1.实验目的
采用人肝微粒体孵育体系，利用单点法快速预测化合物对CYP450酶亚型(1A2、2C19、2D6、3A4-M、3A4-T)的抑制情况。
2.实验步骤
2.1溶液配制
2.5mM NADPH，称重4.165mg NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸缓冲液至2mL。0.25mg/mL微粒体，50μL 20mg/mL微粒体，加4mL 100mM磷酸缓冲液，混匀。
待测化合物反应液的配制：
称取待测实施例化合物，用DMSO稀释至10mM，再用100mM磷酸缓冲液稀释至100μM。
2.2实验流程：
1.在96孔板中，加入40μL肝微粒体、10μL底物、10μL待测化合物，预 孵育3min。
2.加入NADPH 40μL。
3.在20min时加入300μL含有内标的乙腈终止液。
4.离心进样。
3.实验结果：
表5实施例化合物CYP酶单点抑制结果
注：强抑制：IC
50<1μM；中等抑制：1μM<IC
50<10μM；弱抑制：IC
50>10μM
4.实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物对各CYP酶亚型没有强抑制，均属于弱抑制，DDI风险小。
四、化合物对自发性高血压模型大鼠血压的药效评价
1.实验目的：
本实验采用自发型高血压大鼠(SHR)模型，评价待测化合物对其血压和心率的药效影响。
2.实验主要仪器和材料
Kent Scientific CODA无创血压***。
3.实验动物：
自发性高血压模型大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats，SHR)，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，雄性，150-200g，13～15周龄，50只。
4.实验方法：
4.1适应期：动物到达实验设施后，适应动物设施5-7天。4.2适应期后，动物适应尾套袖保定3天，每天尾套袖保定2次，最后一次保定适应后检测基础血压，根据基础血压随机分组。每组动物收缩压平均值间无显著性差异，每组动物数符合统计学检验的要求及药效学指导原则的要求。4.3分组后第2天，按实验设计及分组给药(P.O,5mL/kg)，用尾套袖方法测定动物给药前，及给药后1，2，4，6，8，24小时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)和心率(HR)。
5.数据的处理与分析
经Two-way ANOVA检验进行组与组之间的统计学差异分析。其中，P<0.05表示呈现显著的差异，P<0.01表示呈现极为显著的差异。
6.实验结果
结果显示，在自发性高血压模型中，与vehicle组比，本发明实施例化合物44，45和49，30mpk给药组，给药后1-8h血压(收缩压，舒张压，平均动脉压)显著性降低(P<0.05)；且各给药组未发现对心率有显著性影响，安全性良好。
Claims (15)
- 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：X 1为N或CR 1；X 2为N或CR 2；X 3为N或CR 3；R 1、R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；L 1选自-(CR aR b) n1-、-(CR aR b) n1O-、-O(CR aR b) n1-、-(CR aR b) n1S-、-S(CR aR b) n1-、-(CH 2) n1C(O)NR a-、-(CH 2) n1NR aC(O)-、-(CH 2) n1S(O) m1-、-(CH 2) n1S(O) m1NR a-、-(CH 2) n1NR aS(O) m1-或-(CH 2) n1NR a-；L 2选自-(CH 2) n2-、-(CH 2) n2NR c-、-(CH 2) n2C(O)NR c-、-(CH 2) n2C(O)NR cS(O) m2-、-(CH 2) n2NR cC(O)-、-(CH 2) n2S(O) m2-、-(CH 2) n2S(O) m2NR c-、-(CH 2) n2S(O) m2NR cC(O)-、-(CH 2) n2S(O) m2NR cC(O)NR d-、-(CH 2) n2S(O) m2NR cC(O)O(CH 2) n3-、-(CH 2) n2NR cS(O) m2-或-(CH 2) n2NR cS(O) m2NR dC(O)-；所述环A选自R a独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n4C(O)R A1、-(CH 2) n4C(O)OR A1、 -(CH 2) n4C(O)NR A1R B1或-(CH 2) n4C(＝S)NR A1R B1，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n5R A2-、-(CH 2) n5O(CH 2) n6R A2-、-(CH 2) n5C(O)R A2、-(CH 2) n5NR A2C(O)R B2、-(CH 2) n5C(O)NR A2R B2、-(CH 2) n5OC(O)NR A2R B2或-(CH 2) n5NR A2C(O)OR B2，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R 1和R a与相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；或者，R 2和R 5与相邻的原子形成杂环基，所述的杂环基任选地可以进一步被取代；R 6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；R a、R b、R c、R d、R A1、R A2、R B1和R B2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；x为0、1、2、3、4或5；n1～n6为0、1、2、3、4或5；且m1和m2为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述化合物进一步如通式(II)所示：X 1为N或CR 1；X 2为N或CR 2；X 3为N或CR 3；R 1、R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；L 1选自-(CR aR b) n1-、-(CR aR b) n1O-、-O(CR aR b) n1-、-(CR aR b) n1S-、-S(CR aR b) n1-、-(CH 2) n1C(O)NR a-、-(CH 2) n1NR aC(O)-、-(CH 2) n1S(O) m1-、-(CH 2) n1S(O) m1NR a-、-(CH 2) n1NR aS(O) m1-或-(CH 2) n1NR a-；R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n5R A2、-(CH 2) n5O(CH 2) n6R A2、-(CH 2) n5C(O)R A2、-(CH 2) n5NR A2C(O)R B2、-(CH 2) n5C(O)NR A2R B2、-(CH 2) n5OC(O)NR A2R B2或-(CH 2) n5NR A2C(O)OR B2，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6 烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R 7和R 8链接形成C 3-8环烷基、5-8元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 3-8环烷基、5-8元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地可以进一步被取代；R a和R b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R A2和R B2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n1、n5和n6为0、1、2或3；且m1为0、1或2；当R 7和R 8均为甲基，R 1不为 时，R 1选自当R 7和R 8均为甲基，R 1为 时，L 1中含有氘或X 1、X 2或X 3中至少一个为N或R 3不为氢。
- 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如(II-1)所示：L 1选自-CH 2-或-CD 2-；R 1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n5R A2、-(CH 2) n5O(CH 2) n6R A2、-(CH 2) n5C(O)R A2、-(CH 2) n5NR A2C(O)R B2、-(CH 2) n5C(O)NR A2R B2、-(CH 2) n5OC(O)NR A2R B2或-(CH 2) n5NR A2C(O)OR B2，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 7选自卤素，优选氟、氯、溴；R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3 烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，优选甲基、乙基或环丙基。
- 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述化合物进一步如如通式(VIII-1)或通式(VIII-2)或所示：其中，L 1、X 1、X 2、X 3、R 7和R 8的定义，如权利要求2所述；对于通式(VIII-1)，当L 1为CH 2，R 7和R 8均为甲基，R 1为 时，X 1、X 2、X 3至少一个不为CH。
- 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L 1选自-CR aR b-、-CR aR bO-、-OCR aR b-、-CR aR bS-或-SCR aR b-，R a和R b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L 1选自-CH 2-、-CD 2-或-CH 2O-；更优选地，L 1选自-CH 2-。
- 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X 1、X 2和X 3均为CH；L 1选自-CH 2-或-CD 2-；R 1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) n5R A2、-(CH 2) n5O(CH 2) n6R A2、-(CH 2) n5C(O)R A2、-(CH 2) n5NR A2C(O)R B2、-(CH 2) n5C(O)NR A2R B2、-(CH 2) n5OC(O)NR A2R B2或-(CH 2) n5NR A2C(O)OR B2，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，R 7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；R 8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
- 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L 1选自-CH 2；R 1选自C 1-3烷基或-(CH 2) n5O(CH 2) n6R A2，所述C 1-3烷基任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基中的一个或多个取代基所取代；R A2选自自C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、4-7元杂环基、C 3-6环烷基C 1-3烷基或4-7元杂环基C 1-3烷基；R 7选自氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基；R 8选自C 1-3烷基；n5为0、1、2或3；且n6为0、1或2。
- 根据权利要求7所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、-CH 3、-CH 2CH 3、R 7选自氟、氯、溴或甲基；R 8为甲基。
- 如下所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
- 一种通式(M-1)或(M-2)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：所述L 1，X 1，X 2，X 3，R 1，R 7，R 8如权利要求2所述；R 9选自卤素或 优选溴、氯或 更优选Pg选自氨基保护基，优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基，更优选(三甲基硅)乙氧基甲基或甲氧基甲基醚基。
- 一种制备权利要求2所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：通式(M-1)与通式(M-3)反应得到通式(M-2)，通式(M-2)脱保护得到通式(II)；所述L 1，X 1，X 2，X 3，R 1，R 7，R 8如权利要求2所述；R 2’选自 或卤素，优选 氯或溴；R 9选自 或卤素，优选 氯或溴；Pg选自氨基保护基，优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基，更优选(三甲基硅)乙氧基甲基或甲氧基甲基醚基；或者，通式(M-4)与通式(M-5)反应得到通式(M-2)，通式(M-2)脱保护得到通式(II)；所述L 1，X 1，X 2，X 3，R 1，R 7，R 8如权利要求2所述；R 1’选自甲磺酰氧基或卤素，优选甲磺酰氧基或溴；Pg选自氨基保护基，优选(三甲基硅)乙氧基甲基、甲氧基甲基醚基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基，更优选(三甲基硅)乙氧基甲基或甲氧基甲基醚基。
- 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
- 根据权利要求1～9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、权利要求12所述的药物组合物在制备治疗血管紧张素II依赖性或内皮素依赖性疾病的药物中的用途；特别地，在制备治疗双重作用的血管紧张素依赖性和内皮素依赖性疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求1～9任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、权利要求12所述的药物组合物在制备治疗疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病药物中的用途；所述的肾脏疾病选自肾、肾小球或肾小球系膜细胞功能相关疾病或病症。
- 根据权利要求14所述的用途，所述的肾脏疾病选自局灶节段性肾小球硬化或IgA肾病。
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