CN117820236A - 组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN117820236A CN202310740267.3A CN202310740267A CN117820236A CN 117820236 A CN117820236 A CN 117820236A CN 202310740267 A CN202310740267 A CN 202310740267A CN 117820236 A CN117820236 A CN 117820236A
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李英霞
耿美玉
黄荀
熊樱
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Fudan University
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Fudan University
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明属药物化学技术领域，涉及组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂及其制备方法和用途。具体涉及通式(I)的芳基羧酸类化合物、具药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物，其制备方法和作为组蛋白乙酰化抑制剂的用途。具可用于多种乙酰化过表达相关的疾病的治疗，主要包括肿瘤、炎症反应和神经退行性疾病等。

Description

组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学技术领域，具体涉及组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
现有技术公开了在真核细胞的细胞核中，核小体是染色质的主要结构元件。核小体主要由四种组蛋白(H2A，H2B，H3和H4)构成，这四种组蛋白和缠绕于组蛋白的DNA共同组成了核小体。每个组蛋白都有进化上保守的N端拖尾伸出核小体外。这些拖尾是许多信号传导通路的靶位点，从而导致转录后修饰。具中乙酰化是表观遗传学中最常见的翻译后修饰，乙酰化水平受组蛋白乙酰转移酶(HATs)的乙酰化和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的去乙酰化的动态平衡调控。乙酰转移酶将乙酰基转移到氨基酸残基尾部的氨基上，中和了赖氨酸侧链的正电荷，降低了形成盐桥或电渗作用的能力，从而松散染色质和DNA的结合，促进DNA转录和结合。
研究公开了p300(E1A-binding protein)和CBP(CREB-binding protein)是乙酰化转移酶家族中重要的大分子蛋白。p300和CBP具有高度的序列同源性和功能相似性，在许多重要的细胞过程中发挥关键的转录共激活作用。有研究显示，p300/CBP基因敲除小鼠的早期胚胎致死性表明，这一基因在正常发育过程中发挥重要作用。研究表明，p300/CBP的表达异常与多种人类疾病有关，这些疾病如炎症、糖尿病、心脏病和亨廷顿舞蹈病。特别需要提及的是，在许多恶性肿瘤中观察到p300/CBP的不同程度的突变。组蛋白H3乙酰化异常导致***癌、肝细胞癌和肺癌。乙酰化与自身免疫、代谢、心血管、神经疾病和炎症反应之间的关系也被广泛报道。因此p300/CBP已经成为一个重要的潜在药用靶点，国内外若干制药公司也在积极布局靶向p300/CBP乙酰化抑制剂相关的新药研发管路。但截至到目前为止，尚未见有小分子抑制剂进入临床研究的报道，其原因可能与化合物的理化性质差，体内存在脱靶效应，药代动力学性质不佳有关。因此业内研究人员认为迫切需要开发选择性高、理化性质优良、活性强度高的p300/CBP乙酰化抑制剂。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的在于基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途。
具体的，
本发明的一个目的是提供一种组蛋白乙酰转移酶(HAT)抑制剂化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氚取代)。
本发明的另一个目的是提供制备所述抑制剂化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供包含所述抑制剂化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供所述抑制剂化合物在制药中的用途。根据本发明的一个实施方式，其提供了一种由通式(I)表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多品型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：
具中；
R1是苯环或5-7元芳杂环，每个环上有1～3个选自Rb的取代基，所述芳杂环基中的杂原子选自由氧、氮和硫原子组成的组；
Ra和Rb各自独立为氢、卤素、羟基、羟甲基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链烷基或C3-C6的支链烷基、C1-C6的直链卤代烷基或C3-C6的支链卤代烷基、C1-C6的直链烷氧基或C3-C6的支链烷氧基、C1-C6的直链卤代烷氧基或C3-C6的支链卤代烷氧基、C1-C6的直链烷基羰氧基或C3-C6的支链烷基羰氧基、C1-C6的直链羟烷基或C3-C6的支链羟烷基、和巯基组成的组；
R2、R3相同或不同，各自独立地选自由氢、氟、三氟甲基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或C3-C6的支链烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8烷酰基、C7-C8芳酰基、和含有氧、氮和/或硫原子的4-7元杂环基组成的组；其中R2和R3可以一起形成环或者不一起形成环；
X、Y、Z各自独立地为CH或N；
W、Q各自独立地为CH、CRc、NH、NRc、O、S；
Rc选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基。
本发明中做如下定义：
在本发明中，所述卤素选自由F、C1、Br和I组成的组。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术技术人员公知的一般含义。
在本发明中，所述C1-C6直链烷基是指具有1-6个碳原子的直链烷基，所述C3-C6的支链烷基指具有3-6个碳原子的支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基等。
在本发明中，所述Cl-C6的直链烷氧基指的是具有1-6个碳原子的直链烷氧基，所述C3-C6的支链烷氧基指的是具有3-6个碳原子的支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、和己氧基等。
在本发明中，所述C1-C6的直链羟烷基指的是具有1-6个碳原子的直链羟烷基，所述C3-C6的支链羟烷基指的是具有3-6个碳原子的直链羟烷基，非限定性地包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等。
在本发明中，所述C3-C8环烷基指的是环上含有3-8个碳原子的环烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明中，所述C3-C8烷酰基指的是具有3-8个碳原子的烷酰基，包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
在本发明中，所述C7-C8芳酰基指的是具有7-8个碳原子的芳酰基，包括但不限于苯甲酰基、苯乙酰基。
在本发明中，所述含有氧、氮和/或硫原子的4-7元杂环基指的是环上含有4-7个原子且至少含有一个选自有O、N和S组成的组中的杂原子的非芳香族环基，非限制性地包括氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基和哌啶基等。
在本发明中，所述5-6元芳杂基指的是环上含有5-6个原子且至少一个选自由O、N和S组成的组中的杂原子的芳香族环基，非限制性地包括噻吩基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、嘧啶基和三嗪基等。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。所述的取代基为前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基；于是，所述取代的取代基表示述及该取代时取代特定的基团上的一个或多个氢原子的基团。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何取代位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式(I)的化合物优选为如下具体化合物组成的组：
本发明提供了用于制备本发明化合物的方法，其中，所述方法如下面的方案一所示：
方案一：
在方案一中提供了制备通式(I)化合物的一种方法。即，在碱性条件下，将氨基化合物(式G-1)与酯基化合物(式G-2)置于有机溶剂中反应。所述碱的实例包括但不限于碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，钠氢，正丁基锂，二异丙基乙基胺，双三甲基硅基胺基锂，优选双三甲基硅基胺基锂；所述有机溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，优选四氢呋喃。
其中，R1，R2，R3，X，Y，Z，W，Q的定义与前文一致。
中间体的制备：
以上反应式中提供了由H-1的杂环化合物制备氨基化合物(式G-1)的一种方法。即，将H-1的杂环化合物在酸性条件下与浓硝酸反应，所述酸性物质例如但不限于硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸，优选硫酸。以上反应式同样给出H-1的硝基化合物制备H-2的氨基化合物的方法。即，将H-1的硝基化合物在金属催化条件下与氢源反应，所述金属包括但不限于铁粉，氯化锌，氯化锡，金属钯，所述氢源列如但不限于氯化铵溶液，盐酸溶液，氢气。
其中，X，Y，Z，W，Q的定义与前文一致。
方案二：
在方案二中提供了制备通式(I)化合物的另一种方法。即，在碱性条件下，将氨基化合物(式G-1)与羧基化合物(式G-3)置于有机溶剂中反应。所述碱的实例包括但不限于三乙胺，N,N-异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氧氧化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，钠氧，优选N,N-二异丙基乙胺；所述有机溶剂例如但不限于N,N-甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，优选N，N-二甲基甲酰胺。
其中，R1，R2，R3，X，Y，Z，W，Q的定义与前文一致。
中间体的制备：
以上反应式中提供了由H-3的杂环化合物制备氨基化合物(式G-1)的另一种方法。即，将H-3的杂环化合物在有机溶剂中与N，N-碳酰二咪唑反应，所述有机溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，优选四氢呋喃。以上反应式同样提供H-1的硝基化合物制备H-2的氨基化合物的方法。即，将H-1的硝基化合物在金属催化条件下与氢源反应，所述金属包括但不限于铁粉，氯化锌，氯化锡，金属钯，所述氢源列如但不限于氯化铵溶液，盐酸溶液，氢气。
其中，X，Y，Z，W，Q的定义与前文一致。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自由上述通式(I)的化合物、其药学上可用的盐、前药分子、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物组成的组的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料可以为例如气味剂、香味剂和/或甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选的含有重量比为1-99％(例如1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99％)的活性成分，其优选的比例是，通式(I)化合物作为活性成分占所述药物组合物的总重量的65wt％-99wt％(例如为65、70、75、80、85、90、95或99％)，其余部分为药学可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料、稀释液和/或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂等，并且可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中，和/或可以容纳于适宜的注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。具制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg(例如0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20、50、100、150或200mg)的通式(I)的化合物，优选地，所述制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg(例如0.1、0.2、05、1、2、5、10、20、50或100mg)的通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等给药途径。最优选为口服，最优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，例如为0.01、0.05、0.1、02、0.5、1、2、5、10、20、50、100、150或200mg/kg体重。通常情况下在使用时，可以从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明提供了一种组蛋白乙酰化抑制剂，具包含选自上述通式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、前药分子、立体异构体、非对映异构体异构体或它们的混合物的一种或多种，以及任选地一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。本发明的化合物和组合物可以用于治疗和预防与组蛋白乙酰化相关的疾病，包括肿瘤、炎症反应和神经退行性疾病等。
本发明提供了上述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或它们的组合物在制备用于治疗与组蛋白乙酰化抑制剂相关的疾病如肿瘤、炎症反应和神经退行性疾病等疾病的药物中的用途。所述用途中采用上述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、前药分子、或者立体异构体或者它们的混合物或者上述抑制剂进行。
本发明所述药物组合物包含治疗有效量的如通式(I)所示的任一项的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。优选地，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂，优选地，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他治疗剂选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
附图说明
图1显示不同化合物在测试浓度为0.1μM到10μM时对***癌细胞系22Rv1和OPM-2细胞的抑制活性。
图2显示了不同化合物对急性髓系白血病和多发性骨髓瘤细胞所表现出的细胞抑制活性；其中，“prostate”表示***癌；AMl表示急性髓系白血病；MM表示多发性骨髓瘤；Others中CAL-51表示人乳腺癌细胞，JHH-7表示人肝癌细胞系，CHL1表示人黑色素瘤细胞。
图3显示了肿瘤体积(左图)和体重(右图)随处理后时间(天)的变化。
图4显示了不同化合物CPI-1612和A11在22RV1和OPM-2细胞株中所显示出的靶点效应，具中“compound”表示化合物，T(hr)表示时间(小时)。
具体实施方式
下面结合具体实施例是对本发明做进一步说明。但所述实施例并非用于限制本发明的保护范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规试剂：所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：
手性片段N-1的合成：
步骤一：
将2-苯基-1-丙胺盐酸鹑(1-1，10g)溶解于无水乙醇(50mL)，加入氢氧化钠(2.36g)搅拌60分钟，形成乳白色悬浊液。过滤。滤液升温至75℃，将D-苹果酸(1.9g)溶于无水乙醇中，在搅拌中滴加，加毕加热反应30分钟。缓慢降温，静置结晶，过滤。滤饼用20mL无水乙醇分散，升温至90℃，滴加90％的乙醇水溶液至体系澄清，关闭加热缓慢析出白色结晶。重复结晶过程一次，再将滤饼加入二氯甲烷(20mL)中，逐滴加入1.0N氢氧化钠溶液直至固体全部溶解。分离有机相，用饱和食盐水(2×25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-2(29g)，无色透明油状，LC-MS：136.1[M+H]+，[α]25D-43°(c，4；水)。
步骤二：
将(S)-2-苯基-1-丙胺(2.5g)用5mL乙腈溶解，加入60mL水，在冰浴条件下缓慢滴加9mL三氟乙酸和3.7mL浓硫酸，搅拌至澄消。置换氩气进行保护，加入NBS(3.5g)，反应过夜。减压蒸馏除去三氟乙酸，在冰浴下用碳酸钠调节反应液pH为8，加入Boc2O(二碳酸二叔丁酯)，反应完成后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物(1-3，5.1g)，LC-MS：214.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，Chloroform-d)7.32-7.37(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，2.63-2.88(m，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤三：
将叔-丁基(S)-(2-(4-溴苯基)丙基)氨基甲酸酯(1-3，5g)用无水DMF(30mL)溶解，加入氰化锌(3g)，四(三苯基膦)钯(350mg)，置换氩气进行保护，120℃油浴加热反应8小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物。所的产品用20mL二氯甲烷溶解，加入4mL三氟乙酸，反应2小时，旋干，加入二氯甲烷除尽游离的三氟乙酸。柱层析分离纯化得到淡黄色晶状固体(1-4，13g)，LC-MS：1601[M+H]+。
步骤四：
将(S)-4-(1-氨基丙烷-2-基)苯甲腈(1-4，1.3g)用无水DMF(20mL)溶解，加入α-溴苯乙酸乙酯(2g)，置换氩气进行保护，加入三乙胺(1.2mL)，60℃油浴加热反应过夜。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，2.35-2.44(m，1H)，2.49-2.66(m，1H)，2.96(q，J＝6.8Hz，1H)，3.96-4.06(m，2H)，4.32(s，1H)，7.26-7.42(m，7H)，7.74(t，J＝7.6Hz，2H).LC-MS：323.2[M+H]+。
手性片段N-2的合成：
将乙基2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸酯(N-1，966mg)用乙醇(10mL)溶解，室温搅拌，向反应体系中滴加1M氢氧化钠溶液(5mL)和四氢呋喃(5mL)直至溶液澄清，继续搅拌20分钟。用1M盐酸溶液调节至中性(pH 7)，减压浓缩，乙醇溶解过滤，得到白色固体661mg，LC-MS：295.2[M+H]+。
(R)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-1)[(R)-2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(2-oxo-2，3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-phenylacetamide]
(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-2)[(S)-2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(2-oxo-2，3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-phenylacetamide]
合成路线：
步骤一：
将5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a，360mg)溶解于甲醇中，加入钯碳(36mg)，置换氢气以供反应，室温搅拌2小时。反应完成垫硅藻土过滤，滤液旋干柱层析分离纯化得到无色油状产物(1b，190mg)，LC-MS：150.2[M+H]+。
步骤二：
将2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸(N-2，294mg)溶解于无水DMF(5mL)中，加入HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)570mg和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)270μL，置换氩气进行保护，室温搅拌30分钟，再加入5-氨基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2a，150mg)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物(1c，85mg)，1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ9.38(s，1H)，9.04(s，1H)，8.83(s，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.48(s，1H)，7.33(dd，J＝13.0，7.9Hz，8H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.05(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，2.96(q，J＝6.1Hz，1H)，2.85-2.77(m，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，LC-MS：426.2[M+H]+。
步骤三：
将上一步骤制得的产物即2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(30mg)通过手性制备柱分离得到(R)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-1，12mg)和(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-2，12mg)。
实施例2
2-(((R)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-2-苯基乙酰胺(A-3)[2-(((R)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(2-oxo-2，3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)-2-phenylacetamide]
2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)-2-苯基乙酰胺(A-4)[2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(2-oxo-2，3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)-2-phenylacetamide]
合成路线：
步骤一：
将5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2a，360mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入钯碳(36mg)，置换氢气以供反应，空温搅拌2小时。反应完成垫硅藻土过滤，滤液旋干柱层析分离纯化得到无色油状产物(1b，207mg)，LC-MS：151.1[M+H]+。
步骤二：
将2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸(N-2，294mg)溶解于无水DMF(5mL)中，加入570mg HATU和270μL DIPEA，置换氩气进行保护，室温搅拌30分钟，再加入5-氨基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2a，150mg)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物(1c，85mg)，1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ9.14(s，1H)，8.89(s，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(dd，J＝13.0，7.9Hz，8H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，4.25(s，1H)，3.05(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，2.97(q，J＝6.1Hz，1H)，2.85-2.77(m，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，LC-MS：427.2[M+H]+。
步骤三：
将上一步骤制得的产物即2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(30mg)通过手性制备柱分离得到(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-3，11mg)和(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(2-羰基-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-4，10.6mg)。
实施例3
(R)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺[(R)-2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(1，3-dimethyl-2-oxo-2，3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-phenylacetamide]
(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺[(S)-2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(1，3-dimethyl-2-oxo-2，3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-phenylacetamide]
合成路线：
步骤一：
5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a，360mg)溶解于无水DMSO(5mL)中，置换氩气进行保护，加入氢氧化钠固体(200mg)，搅拌反应10分钟后滴加碘甲烷(273μL)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到亮黄色固体(3b，332mg)，1H NMR(Chloroform-d)δ8.72(s，1H)，8.05(s，J＝8.2Hz，1H)，8.05(s，J＝8.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)。
步骤二：
将1，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a，330mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入钯碳(33mg)，置换氢气以供反应，室温搅拌2小时。反应完成垫硅藻土过滤，滤液旋干柱层析分离纯化得到无色油状产物(3b，167mg)，1H NMR(Chloroform-d)δ7.72(s，1H)，7.05(s，J＝8.2Hz，1H)，6.16(s，1H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，LC-MS：178.1[M+H]+。
步骤三：
将2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸(N-2，294mg)溶解于5mL无水DMF中，加入570mg HATU和270μL DIPEA，置换氩气进行保护，室温搅拌30分钟，再加入1，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3c，150mg)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物(1c，95mg)，1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ9.38(s，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.48(s，1H)，7.33(dd，J＝13.0，7.9Hz，8H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.24(s，1H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.05(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，2.96(q.J＝6.1Hz，1H)，2.85-2.77(m，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，LC-MS：454.2[M+H]+。
步骤四：
将上一步骤制得的产物即2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(30mg)通过手性制备柱分离得到(R)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-5，11.3mg)和(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-6，10.6mg)。
实施例4
(R)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(3-甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺[(R)-2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(3-methyl-2-oxo-2，3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-phenylacetamide]
(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(3-甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺[(S)-2-(((S)-2-(4-cyanophenyl)propyl)amino)-N-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)-2-phenylacetamide]
/>
步骤一：
将N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(4a，836mg)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，置换氩气进行保护，加入CDI(N，N’-羰基二咪唑，852mg)，在65℃加热条件下反应，2小时后减压除去溶剂，柱层析分离纯化得到淡黄色固体(4b，572mg)。
步骤二：
将1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a，330mg)溶解于5mL甲醇中，加入钯碳(33mg)，胃换氢气以供反应，室温搅拌2小时。反应完成垫硅藻土过滤，滤液旋干，柱层析分离纯化得到无色油状产物(3b，167mg)，1H NMR(Chloroform-d)δ8.71(s，1H)，8.01(s，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，J＝8.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，LC-MS：194.2[M+H]+。
步骤三：
将2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-2-苯基乙酸(N-2，294mg)溶解于无水DMF(5mL)中，加入HATU(570mg)和DIPEA(270μL)，置换氩气进行保护，室温搅拌30分钟，再加入1，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(3c，150mg)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物(1c，95mg)，1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ9.21(s，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.48(s，1H)，7.33(dd，J＝13.0，7.9Hz，8H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.89(s，3H)，3.05(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H)，2.94(q，J＝6.1Hz，1H)，2.75-2.67(m，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)，LC-MS：440.2[M+H]+。
步骤四：
将上一步骤制得的产物即2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(30mg)通过手性制备柱分离得到(R)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-7，10.1mg)和(S)-2-(((S)-2-(4-氰基苯基)丙基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-8，9.4mg)。
通过类似的合成路线，选择相应的卤代烷和起始原料，制备得到A-9～A18。
实施例5
(R)-2-(((1-(4-氰基苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基乙酰胺[(R)-2-(((1-(4-cyanophenyl)cyclopropyl)methyl)amino)-N-(1，3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4，5-b]pyridin-5-yl)-2-phenylacetamide]
(S)-2-(((1-(4-氰基苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基乙酰胺[
(S)-2-(((1-(4-cyanophenyl)cyclopropyl)methyl)amino)-N-(1，3-dimethyl-2-oxo-2，3-dihydro-1H-imidazo[4，5-b]pyridin-5-yl)-2-phenylacetamide]
步骤一：
5-硝基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(1a，360mg)溶解于无水DMSO(5mL)中，置换氩气进行保护，加入氢氧化钠固体(200mg)，搅拌反应10分钟后滴加碘甲烷(273μL)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到亮黄色固体(3b，332mg)，1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.52(s，1H)。
步骤二：
将1，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1a，330mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入钯碳(33mg)，置换氢气以供反应，室温搅拌2小时。反应完成垫硅藻土过滤，滤液旋干柱层析分离纯化得到无色油状产物(3b，167mg)，1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.37(s，3H)，LC-MS：179.1[M+H]+。
步骤三：
将乙基2-(((1-(4-氰基苯基)环丙基)甲基)氨基)-2-苯基乙酸酯(N-3，334mg)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，加入5-氨基-1，3-二甲基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(180mg)，置换氩气进行保护，冰浴降温10分钟，再加入LiHMDS(1M，1.5mL)，继续反应4小时。TLC显示反应完全后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗产品，柱层析分离纯化得到淡黄色油状产物(5d，80mg)，LC-MS：467.2[M+H]+。
步骤四：
将上一步骤制得的产物即2-(((1-(4-氰基苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基乙酰胺(30mg)通过手性制备柱分离得到((R)-2-(((1-(4-氰基苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-19，8.9mg)和(S)-2-(((1-(4-氰基苯基)环丙基)甲基)氨基)-N-(1，3-二甲基-2-羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-2-苯基乙酰胺(A-20，9.6mg)。
实施例五：生物活性测试
分子水平组蛋白乙酰转移酶p300活性抑制试验
试验目的：
测定本发明化合物对p300蛋白的分子抑制活性
试验原理：
采用AphaLISA方法建立酶活测试方法。在本实验中，组蛋白乙酰转移酶p300将乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白H3K9位，使其发生乙酰化，化合物对p300的抑制可通过检测H3K9位点的乙酰化程度来实现。H3生物素化底物与供体微珠结合。特异性抗H3K9乙酰化抗体偶联的受体微珠也与乙酰化的位点结合，若乙酰化程度高，底物上结合的受体微珠多，供体微珠与受体微珠可以相互作用，从而产生615nm的光信号。光信号的强弱就与H3K9位点乙酰化程度相关，从而可以反映出化合物对p300的抑制效果。
试验方法：
1.用检测缓冲液(Assay buffer)稀释p300酶(EP300 enzyme)，乙酰辅酶A(acetylcoenzyme A，COA))，抑制剂和组蛋白H3肽段(Histone H3(1-21)peptide)。
2.将以下试剂依次加入384微孔板白板：
---5μL of inhibitor(2X)or Assay Buffer
---2.5μL of enzyme(4X)
---2.5μL of Histone H3(1-21)peptide/acetyl COA mix(4X)
3.用Topseal封住微孔板，震荡仪混匀，室温孵育90分钟。
4.配制1X表观遗传分析缓冲液(Epigenetic Buffer1)。
5.用1X Epigenetic Buffer1配置Anti-acethyl-Histone H3 Lysine 9(H3K9Ac)AlphaLISA Acceptor Beads(100μg/mL)和anacardic acid(250μM)的混合液，终浓度分别为20ng/μL，50μM。
6.加入5μL的已稀释的Anti-acethyl-Histone H3 Lysine 9(H3K9Ac)AlphaLISAAcceptor Beads混合液，封口，震荡仪混匀，孵育60分钟。
7.用1X Epigenetic Buffer 1配置链霉亲和素偶联微珠(Streptavidin Donorbeads)(50μg/mL)，终浓度为20ng/μL.
8.加入10μL的Streptavidin Donor beads，封口避光孵育30分钟。
8.使用EnVision多功能酶标仪读数。
每组实验设两副孔，并设空白对照组
采用以下列公式计算化合物对酶活性的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(Fluor对照孔-Fluor给药孔)/Fluor对照孔×100％
根据各浓度抑制率计算出相应的IC50。
试验结果如下：
化合物编号 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
A1 0.296 A14 2.948
A2 ＞3 A15 1.620
A3 ＞3 A16 ＞3
A4 ＞3 A17 3.620
A5 2.132 A18 ＞3
A6 ＞3 A19 2.118
入7 1.271 A20 ＞3
A8 ＞3 A21
A9 ＞3 A22
A10 ＞3 A23
A11 0.007 A24
A12 1.066 A-485 0.145
A13 0.151 CPI-1612 0.004
上述A-485是2017年AbbVie报道的p300/CBP小分子抑制剂，是该靶点常用的阳性对照药。CPI-1612是2020年Constellation Pharmaceuticals报道的p300/CBP小分子抑制剂，其结构类型与A-485差别很大。CPI-1612和A-485的结构式如下所示：
结果显示出A13与A-485活性相当，而A11明显优于A-485，与CPI-1612活性相当。
实施例六：生物活性测试
细胞水平组蛋白乙酰转移酶p300活性抑制实验
试验目的：评价化合物对细胞增殖效应的影响
试验原理：
细胞的生长可以表现为细胞数量的增多和细胞体积的增大，细胞的体积通常处在一定的范围内，而细胞可以通过不断的***使细胞的数量增多，因此细胞数量则是反映细胞生长状态和程度的指标。CCK-8显色剂能够利用细胞本身所具有的脱氢酶将四唑盐WST-8[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitro-phenyl)-5-(2，4-disulfo-phenyl)-2H-tetrazolium]还原，产生水溶性的黄色产物甲瓒，活细胞的数量与甲瓒染料产生的量成正比，因此在细胞增殖和毒性分析实验中可用于检测活细胞的数量。
试验方法：
化合物对不同细胞株的增殖抑制作用以CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。检测化合物对肿瘤细胞增殖抑制作用的具体步骤如下：将处于对数生长期的细胞按合适密度(22RV1：2K/孔，OPM-2：5K/孔)接种至96孔培养板中，每孔200μL，培养过夜后，加入起始浓度为10mM的梯度稀释的化合物储液作用6天，并设定空白对照组。待化合物作用细胞6天后，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中孵育3小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190测定450nm波长处的OD值。化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)采用以下公式计算：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
根据各浓度抑制率计算出相应的IC50。
实验结果：
化合物测试浓度为0.1μM到10μM时，对***癌细胞系22Rv1和OPM-2细胞的抑制活性如图1所示，可以看出我们的化合物A11与CPI-1612对OPM-2活性相当，而在0.1μM时对22Rv1表现出更加明显的抑制活性。对急性髓系白血病和多发性骨髓瘤细胞也都表现出明显优于阳性化合物A-485的细胞抑制活性(图2)。
实施例七生物活性测试
体内水平组蛋白乙酰转移酶p300活性抑制试验
试验目的：测试化合物在OPM-2裸鼠皮下移植瘤模型上的抗肿瘤药效
试验方法：
采用Balb/C裸鼠(6周，雌性，购自上海灵畅生物科技有限公司)，实验前动物适应性饲养一周。体外扩增OPM-2细胞，取对数期的细胞悬浮于无血清RPMI1640培养液中，右前肢腋下注射细胞悬浮液100μL(5.0*106个)。动物实验操作程序严格按照动物实验伦理准则进行。待荷瘤小鼠平均肿瘤体积达到50-100mm3时，采用随机区分法将小鼠分成两组：溶剂对照组与化合物组，每天给药，每三天测试一次肿瘤体积三次并称重。肿瘤体积(tumorvolume，TV)计算公式：TV＝1/2*a*b2，其中a、b分别代表长和宽。根据测量结果计算肿瘤抑制率(tumor growth inhibition，TGI)，计算公式为：TGI＝[1-RTV(实验组)/RTV(对照组)]*100％。
实验结果：
在OPM-2裸鼠皮下移植瘤模型上以5mg/kg的剂量给药A11和CPI-1612，并设置2.5mg/kg剂量减半的A11组。从图3的肿瘤体积中可以看出我们的化合物能够明显抑制肿瘤生长，在减半的剂量下效果仍然显著，且具有相对CPI-1612更小的副作用。
蛋白印迹(Western blot)
从小鼠皮下分离出肿瘤组织块(约20mg)，加入200μL RIPA裂解液(含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)，于冰上将组织块剪成小块，超声(Apml 45％)使组织块充***解，待无肉眼可见的组织块时停止超声。在预冷的4℃离心机中以15000rpm离心15-20min，取上清至新的离心管中，采用BCAF法定量。按定量结果，加入4×蛋白上样缓冲液(Loading buffer)(200mM Tris-HCl pH 6.8，100mM DTT，2％SDS，20％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)稀释至1×，多余部分用2％SDS补齐，100℃金属浴10min。按7μL每孔取样品进行SDS-PAGE电泳。电泳结束后，用全自动快速湿转仪将蛋白转至硝酸纤维素膜，根据Marker的大小来确定目的蛋白的大概位置，将其裁成合适大小的条带。将纤维素膜条带在3％的BSA中封闭1 h，于一抗缓冲液中4℃孵育过夜。次日用TBST洗涤条带，最后将印有蛋白的纤维素膜与配制好的二抗溶液室温孵育1h；洗涤条带三次以后用Millipore(Millipore，USA)试剂在Imagequant成像***进行发色成像。
在22RV1和OPM-2细胞株上，CPI-1612和A11在给药7小时候即开始起效，72小时仍能保持抑制作用，呈现较强的靶点效应，且在不同的时间点之间并无显著差异；在相同时间点上，化合物CPI-1612和A11均呈现比阳性化合物A485更强的靶点效应(参见图4)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对具中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.如通式(I)所示的芳基羧酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物：
具中；
R1是苯基或5-6元芳杂环，每个所述芳杂环上有1～3个选自Rb的取代基，所述芳杂环基中的杂原子选自由氧、氮和硫原子组成的组；
Ra和Rb各自独立为氢、卤素、羟基、羟甲基、巯基、氨基、氰基、硝基、羧基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链烷基或C3-C6的支链烷基、C1-C6的直链卤代烷基或C3-C6的支链卤代烷基、C1-C6的直链烷氧基或C3-C6的支链烷氧基、C1-C6的直链卤代烷氧基或C3-C6的支链卤代烷氧基、C1-C6的直链烷基羰氧基或C3-C6的支链烷基羰氧基、C1-C6的直链羟烷基或C3-C6的支链羟烷基、和巯基组成的组；
R2、R3各自独立地选自由氢、氟、三氟甲基、C1-C6的直链烷基或C3-C6的支链烷基、C3-C8的环烷基、C3-C8烷酰基、C7-C8芳酰基、和含有氧、氮和/或硫原子的4-7元杂环基组成的组；其中R2和R3一起形成环或不形成环；
X、Y、Z各自独立地为CH或N；
W、Q各自独立地为CH、CRc、NH、NRc、O、S；
Rc选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基羧酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物，其特征在于：
R1是苯基，每个所述苯基上有1～3个选自Rb的取代基；
Ra、Rb各自独立地选自卤素，氰基，羟基，羟甲基，三氟甲基；
R2、R3各自独立地选自氢、卤素、羟基、羟甲基、酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链烷基或C3-C6的支链烷基，
X、Y、Z各自独立地为CH或N；
W、Q各自独立地为CH、CRc、NH、NRc、O、S。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基羧酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物A1至A24中的化合物：
4.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子或它们的混合物在制备组蛋白乙酰化抑制剂中的用途。
5.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、其前药分子或它们的混合物在制备用于治疗与组蛋白乙酰化抑制作用相关的疾病的药物中的用途病。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述疾病选自肿瘤、炎症反应和神经退行性疾病中的一种或多种。
7.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1中任一所述的芳基羧酸类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或它们的混合物，和可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种其他治疗剂；选自其他抗癌剂、免疫调节剂、抗过敏剂、止吐剂、疼痛缓解剂、细胞保护剂及其组合。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中，所述化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子或它们的混合物占该药物组合物的总重量的20％～99％。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物包含一种或多种药学上可接受的载体、气味剂、香味剂、赋形剂和/或稀释剂。
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