KR101486026B1 - 플루오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘의 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

플루오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘의 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

항암제 및 항종양제로서 작용하고, 특히 상기 제제가 Wnt/β-카테닌 시그널링 경로의 활성을 조절하여, 암세포와 같은 세포 내에 존재하는 β-카테닌 수준을 감소시키는 역할을 하거나 또는 상기 제제가 암세포를 비롯한 세포계에서 유전자 발현 수준을 조절하는 역할을 하는 항암제 및 항종양제로서 작용하는 플루오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘 및 유사한 헤테로시클릭 고리 구조, 이들의 염의 디설폰아미드 유도체와 같은 화학 물질이 개시되며, 이들 제제를 제조하기 위한 방법, 및 이러한 제제를 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물 및 이들을 치료제로서 사용하는 방법이 개시된다.
플루오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론, 아크리딘, 디설폰아미드 유도체, 항암, 항종양

Description

플루오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘의 유도체 및 이의 용도{DERIVATIVES OF FLUORENE, ANTHRACENE, XANTHENE, DIBENZOSUBERONE AND ACRIDINE AND USES THEREOF}
이 출원은 2007년 5월 10일자 미국 가특허출원 60/928,592호 및 2007년 10월 15일자 미국 가특허출원 60/999,153호에 기초한 우선권 주장 출원으로서 상기 출원들의 개시내용은 그 전체가 본 발명에 참조 통합되었다.
Wnt/β-카테닌 시그널링 경로는 암에 있어서 핵심적인 시그널링 경로 중 하나인 것으로서 알려져 있으며 많은 유형의 종양, 특히 결장 종양을 치료하는데 유효한 표적으로서 알려져 있다.
다세포 생물의 세포들은 상호간의 신호를 인식할 수 있으며, 멀리 떨어진 세포들 사이에도 이러한 능력이 있다. 이러한 시그널링은 하나의 세포에 시그널링 분자가 생산된 다음 이어서 다른 세포 상의 특이적 수용체에 결합하는 방식으로 이루어지는 것일 수 있다. 이러한 시그널링 경로는 암을 비롯한 여러가지 질병의 발병 과정에 연루되어 있다. 수용체 결합과 그에 이은 세포내 β-카테닌의 증가를 경유하는 Wnt 시그널링은 표준적인 경로로서 칭해지고 있다. Wnt 단백질은 세포-대-세포의 상호작용을 조절하는 고도로 보존된 분비형 시그널링 분자 패밀리를 형성하며 암의 발병과 연관되어 있다. Wnt 단백질은 세포 표면 상의 프리즐드(Frizzled) 및 LRP 패밀리의 수용체에 결합한다. 몇가지 세포질 릴레이 성분을 통해, 시그널이 β-카테닌으로 전달되고, 이어서 β 카테닌은 핵 내부로 들어가서 TCF와 복합체를 형성하여 Wnt 표적 유전자의 전사를 활성화시키게 된다.
이 경로에서, Wnt 폴리펩타이드는 시그널링 세포 표면에 존재하거나 그 세포에 의해 방출되어 결과적으로 다른 세포의 특이적인 세포 표면 수용체와 접촉하게 된다. 표적 세포 상의 이러한 수용체들에는 프리즐드/LRP 수용체 (LRP = LDL-수용체-관련 단백질)가 포함되며, 이들은 그의 정상 상태 수준이 대체로 연속적인 분해 (대개 프로테오좀에 의해 매개됨)로 인하여 대체로 낮게 유지되는 β-카테닌과 같은 세포내 단백질에 시그널을 전달한다. 이것은 단백질 GSK-3/APC/Axin (GSK-3 = 글라이코젠 신타제 키나아제, APC = 선종성 결장 용종증)을 함유하는 복합체에 의해 조절된다. 표적 세포 표면에 Wnt가 결합하면 β-카테닌 분해가 억제되고, β-카테닌이 빌드업되어, 핵 내부로 들어가서 전사 조절인자들과 결합하여 유전자를 발현시키게 된다.
Wnt 시그널링 경로의 구성적인 활성화를 촉진하는 돌연변이가 암을 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌다 [Logan 및 Nusse, "The Wnt Signaling Pathway in Development and Disease," in Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 20:781-810 (2004) 참조]. 예컨대, Axin2에 돌연변이가 생긴 개체는 결장암에 걸리기 쉬워질 수 있다 (Lammi 외, Am. J. Hum. Genet., 74:1043-50 (2004)). 또 다른 예에서, 결장과 직장에 수많은 용종이 생기는 것을 특징으로 하는 유전성 질환인 가족성 선종성 용종증 (FAP)은 Wnt 경로의 이상(異常) 활성화를 촉진하는 APC (또 다른 Wnt 시그널링 경로 단백질)의 절단(truncation)에 의해 종종 유발된다. [Kinzler 외, Science, 253:661-665 (1991) 참조]. 결장암 및 기타 유형의 종양에서는 APC 및 β-카테닌에 있어서의 돌연변이 역시도 관찰되었다 (Giles 외, Biochim.Biophys.Acta, 1653:1-24 (2003) 참조]. 또한, 기능 부전을 일으키는 Axin에서의 돌연변이가 간세포 암종에서 동정된 바 있다 [Satoh 외, Nat. Genet. 24:245-50 (2000) 참조]. 따라서, Wnt 시그널링과 β-카테닌 조절을 탈착 (decouple)시키는 역할을 하는 돌연변이 또는 여타의 세포 수준의 사건이 암을 유발하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
이러한 암 발생은 β-카테닌 수준의 증가와 연관되어 있기 때문에 (즉, β-카테닌 수준이 Wnt와 무관한 경우), 이러한 연관성을 재확립하거나 또는 β-카테닌을 달리 감소시키는 소형 유기 화합물 또는 기타의 약제들이 암의 진전을 누그러뜨리는데 유용할 뿐 아니라 항신생물 약제로서 유용할 것으로 여겨진다. 본 발명은 종양 세포에서 β-카테닌의 수준을 감소시키는 이러한 약제를 플로오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘의 디설폰아미드 유도체 형태로서 제공한다.
방향족 아민으로 치환된 설폰아미드기를 갖는 구조적으로 연관된 플루오렌 및 안트라센 유도체들이 P2X3 및 P2X2/3 함유 수용체의 저해제로서 기술분야에 알려져 있으며 (예컨대 US 2004/0019042 참조), 방광의 과활성화, 뇨실금 또는 통증과 같은 질환의 치료 및 예방에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명에서는 구조적으로 연관된 신규한 화합물들이 제조되며 Wnt/β-카테닌 경로의 조절제로서 사용된다. β-카테닌은 Wnt 시그널 경로의 조절제임이 알려져 있다 (Willert 및 Nusse, Current Opinion in Genetics and Development, 8:95-102 (1998) 참조).
발명의 개요
본 발명은 Wnt 시그널링 경로를 간섭하여 암 세포의 β-카테닌의 수준을 감소시키는, 암 치료에 유용한 신규한 화합물 및 이들의 합성 방법을 제공한다. 특정 실시 상태에 있어서, 이들 화합물들에는 종양 세포에서 β-카테닌의 수준을 감소시키는플로오렌, 안트라센, 잔텐, 디벤조수베론 및 아크리딘의 디설폰아미드 유도체가 포함된다.
본 발명은 다음 일반식 I의 구조를 갖는 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체, 기하이성질체, 용매화합물 또는 전구체를 제공한다:
Figure 112009076413105-pct00001
식 중,
n = 0-2인데, n=1이면, X는 CH2, O, NRA, CO, 및 C=NORA 중에서 선택되고, n
= 2이면, X = CH2이고;
Y = O, S, NORA, 또는 NRA이며, 여기서
RA는 H, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -C(=O)RB,
-C(=O)ORB, -C(=O)NRBRC, -C(=NRB)RC, -NRBRC, 헤테로시클로알킬, 아릴
또는 폴리방향족, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴 중에서 선택되
고, 여기서 상기 RB 및 RC 각각은 독립적으로, H, 알킬 또는 헤테로알
킬이고,
U 및 V는 각각 독립적으로 C=O, 및 O=S=O 중에서 선택되고 여기서 U가 C=O이
면, V는 C=O가 아니며,
R1, R2, R3, 및 R4는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴시클로알킬, 알
케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 중에서 각각 독립
적으로 선택되고, 상기 R1, R2 및 상기 R3, R4는 각각 독립적으로 결합
하여 헤테로시클로알킬을 형성하고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알콕시, 티오알콕시, 알킬, 할로겐,
CN, CF3, NO2, COORD, CONRDRE, NRDRE, NRDCORE, NRDSO2RE, 및 NRFCONRDRE
중에서 선택되며; 여기서 RD, RE 및 RF는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또
는 헤테로시클로알킬이며;
여기서 X가 O이고, Y가 O이며 U 및 V가 모두 O=S=O이면, NR1R2 및 NR3R4는 동일하지 않고, 여기서 R1 및 R3는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되고 R2 및 R4는 각각 독립적으로 저급 알콕시(저급알킬), 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 할로벤질, 모르폴리노(저급)알킬 중에서 선택되거나, 또는 NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-페닐피페라지노, 에틸아미노, 또는 치환된 글리신 중에서 독립적으로 선택되고;
X가 (CH2)2이고 Y가 O 또는 NOH이며, U 및 V가 각각 O=S=O이면 R1, R2, R3, 및 R4 중 어느 것도 메틸이 아니며;
n = 0, Y는 O 또는 NOH이고, U 및 V가 각각 O=S=O이면, NR1R2 및 NR3R4는 동일하지 않고, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, C10 알킬, C16 알킬, C17 알킬, 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 피페리지노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노이고;
X가 CO이고, Y가 O이며, U 및 V가 각각 O=S=O이면 NR1R2 및 NR3R4는 동일하지 않고, 여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 히드록시-C1-C3-알 킬, SH, RO, COOH, SO, NH2, 및 페닐 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 및 NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 치환되지 않은 피페리디노, N-메틸피페라지노 또는 N-메틸호모피페라지노 중에서 선택되며,
X가 C=O 또는 C=NOH이고, Y가 O 또는 NOH이며, U 및 V가 각각 O=S=O이고R1 또는 R2 중 하나 및 R3 또는 R4 중 하나가 페닐이면 R1 또는 R2 중 다른 하나 및 R3 또는 R4 중 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물에는 표 2 내지 표 13의 화합물들이 포함되며 상기 화합물들은 개별적으로 또는 조합적으로 본 발명을 구성한다.
본 발명은 또한 표 1 내지 13의 화합물들과 같은 본 발명의 화합물을 함유하는 치료 조성물도 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물에 있어서 암 또는 종양의 전이를 완화시키는 방법과도 관련이 있다. 특히 관련 있는 화합물은 표 1 내지 13의 화합물들이다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 다음 용어들 각각은 다음의 의미를 갖는다:
"아실" 또는 "카르보닐"은 카르복실산으로부터 히드록시를 제거하여 형성된 래디칼이다 (즉, R-C(=O)-). 바람직한 아실기로는 (예컨대) 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐을 들 수 있다.
"탄소 사슬"이라는 용어는 선형, 고리형 또는 이들의 여하한 조합 형태의 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐기를 포괄한다. 사슬이 링커의 일부이고 그 링커가 코어 백본의 일부로서 하나 이상의 고리를 포함할 경우, 사슬 길이를 셀 목적에서, "사슬"은 주어진 고리의 바닥(bottom) 또는 꼭대기(top)를 구성하는 탄소 원자들만을 포함하며 두가지 모두로 구성된 것이 아닌 것으로 하며, 고리(들)의 꼭대기와 바닥의 길이가 동일하지 않을 경우, 짧은 길이를 기준으로 사슬 길이를 결정한다. 만일 사슬이 백본의 일부로서 헤테로원자를 함유할 경우 이 원자들은 탄소 사슬 길이를 구성하는 부분으로 보지 않는다.
"알킬"은 탄소 원자 1 내지 15개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 10개를 갖는 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 이 용어는 단독으로 또는 조합적으로, 탄소 원자를 1 내지 약 30개, 더욱 바람직하게는 1 내지 12개 가지며, 필요에 따라 치환되어도 좋은 직쇄, 또는 필요에 따라 치환되어도 좋은 분기상의 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 알킬 래디칼의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 3차-아밀, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 탄소 원자를 2개 내지 약 30개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 18개 함유하고, 필요에 따라 치환되어도 좋은 직쇄 또는 필요에 따라 치환되어도 좋은 분기쇄 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 알케닐 래디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 들 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로, 단독으로 또는 조합적으로, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 탄소 원자를 2개 내지 약 30개, 더욱 바람직하게는 2개 내지 약 12개, 2 내지 약 6개, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 4개 함유하고, 필요에 따라 치환되어도 좋은 직쇄 또는 필요에 따라 치환되어도 좋은 분기쇄 탄화수소 래디칼을 가리킨다. 알키닐의 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 들 수 있다.
"알켄"은 하나 이상 (바람직하게는 오직 하나)의 탄소-탄소 이중 결합과 2 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬이다.
"알킨"은 하나 이상 (바람직하게는 오직 하나)의 탄소-탄소 삼중 결합과 2 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬이다.
알킬, 알켄 및 알킨 사슬 (집합적으로 "탄화수소 사슬"이라 칭함)은 선형 또는 분기형일 수 있고 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 분기형 알킬, 알켄 및 알킨 사슬은 하나 또는 두개, 바람직하게는 하나의 분기를 갖는다. 바람직한 사슬은 알킬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 치환되는 경우, 바람직한 사슬은 모노-, 디- 또는 트리-치환된 것이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 각각 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예컨대, 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시 (예컨대, 아세톡시), 카르복시, 아릴 (예컨대, 페닐), 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 여하한 조합에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 탄화수소기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부테닐, 및 엑소메틸레닐을 들 수 있다.
"저급 알킬"이란 짧은 알킬을 가리키며, 예컨대 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 말한다.
또한, 본 발명에서 "저급" 알킬, 알켄 또는 알킨 부분 (예컨대, "저급 알킬")이라 함은 알킬의 경우 탄소 원자 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 8개, 알켄과 알킨의 경우에는 탄소 원자 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 8개로 이루어진 사슬을 말한다.
"알콕시"라 함은 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 산소 래디칼을 의미하는 것으로, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐 (즉,-O-알킬 또는 -O-알케닐)이다. 알콕시 래디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 알릴옥시 등을 들 수 있다.
"아릴"이라 함은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합된 바이시클릭 고리계이다. 모노시클릭 아릴 고리는 고리 안에 탄소 원자를 6개 함유한다. 모노시클릭 아릴 고리는 또한 페닐 고리라고도 칭해진다. 바이시클릭 아릴 고리는 고리 내에 탄소 원자를 8 내지 17개, 바람직하게는 9 내지 12개 함유한다. 바이시클릭 아릴 고리는 하나의 고리는 아릴이고 또 다른 고리는 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리계를 포함한다. 바람직한 바이시클릭 아릴 고리는 5원, 6원, 또는 7원 고리에 융합된 5원, 6원 또는 7원 고리를 포함한다. 아릴 고리는 치환되지 않을 수도 있고 또는 고리 상의 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수도 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로알킬옥시, 카르바밀, 할로알킬, 메틸렌디옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 여하한 조합에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리에는 나프닐, 톨릴, 자일릴 및 페닐이 포함된다. 가장 바람직한 아릴 고리 래디칼은 페닐이다.
"아릴옥시"는 아릴 치환기를 갖는 산소 래디칼이다. (즉,-O-아릴). 바람직한 아릴옥시기에는 (예컨대) 페녹시, 나프틸옥시, 메톡시페녹시, 및 메틸렌디옥시페녹시가 포함된다.
"시클로알킬"이라 함은 방향족이 아닌 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 말한다. 시클로알킬 고리는 모노시클릭이거나, 또는 융합된, 스피로, 또는 브릿지형의 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계이다. 모노시클릭 시클로알킬 고리는 고리 내에 약 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유하며, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 비시클릭 시클로알킬 고리는 고리 내에 탄소 원자를 7 내지 17개, 바람직하게는 7 내지 12개 함유한다. 바람직한 비시클릭 시클로알킬 고리로는 5원, 6원 또는 7원 고리에 융합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 들 수 있다. 시클로알킬 고리는 치환되지 않거나 또는 고리 상의 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 시클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이 들의 여하한 조합에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 고리에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐 고리가 포함된다.
"시클로알킬"이라는 용어는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 및 이보다 고급의 폴리시클릭 알킬 래디칼을 포함하는 시클릭 알킬 래디칼을 포괄하는데, 여기서 상기 각각의 시클릭 부분은 3 내지 12원 고리가 되도록, 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬 래디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
"시클로알키닐"이라는 용어는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 및 이보다 고급의 폴리시클릭 알키닐 라디칼을 포함하는 시클릭 알키닐 래디칼을 포괄하며, 여기서 각각의 시클릭 부분은 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알키닐" 이라 함은 2 내지 약 6개의 탄소를 갖는 알키닐을 가리킨다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며; 더욱 바람직한 전형적인 할로는 클로로 및 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"이라 함은 1개 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 선형, 분기형 또는 시클릭 탄화수소이다. 바람직한 것은 C1-C12 할로알킬; 더욱 바람직하게는 C1-C6 할로알킬; 더욱 바람직하게는 C1-C3 할로알킬이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 클로로이다.
"헤테로원자"란 질소, 황, 또는 산소 원자이다. 헤테로 원자를 두개 이상 함유하는 기들은 상이한 헤테로원자를 함유하는 것일 수 있다.
"헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐"이라는 용어에는 전술한 바와 같이 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조가 포함되며, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합과 같이 탄소 이외의 원자로부터 선택된 골격 사슬 원자를 하나 이상 갖는 것이다.
"헤테로알킬"이라 함은 탄소 및 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 사슬로서, 여기서 2개의 헤테로 원자가 인접된 경우는 없다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 내에 2 내지 15원 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 함유하며, 바람직하게는 2 내지 10개, 더욱 바람직하게는 2 내지 5원 원자들을 갖는다. 예컨대, 알콕시 (즉,-O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼은 헤테로알킬에 포함되어 있다. 헤테로알킬 사슬은 선형 또는 분기형일 수 있다. 바라직한 분기형 헤테로알킬은 하나 또는 두개의 분기, 바람직하게는 하나의 분기를 갖는다. 바람직한 헤테로알킬은 포화된 것이다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합, 더욱 바람직하게는 1개의 이중 결합을 갖는다. 헤테로알킬 사슬은 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 헤테로알킬은 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 것이다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 모노시클릭 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아실아미노,아미도, 케토, 티오케토, 시아노 또는 이들의 여하한 조합에 의하여 치환될 수 있다. 어떤 기가 예컨대 "-에틸피리딘"과 같이 알킬 유도체로서 설명될 경우, 여기서 상기 대쉬 "-"는 치환기의 부착 위치를 나타낸다. 따라서, "-에틸피리딘"은 에틸피리딘이 그 기의 에틸 부분을 통하여 부착된 것임을 의미하는 반면, "에틸피리딘-"은 피리딘 고리를 통하여 부착된 것임을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 탄소 원자와 1 내지 약 6개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합된 바이시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 약 5 내지 약 9원 원자 (탄소 및 헤테로원자),바람직하게는 약 5원 또는 6원 원자를 고리 내에 함유한다. 바이시클릭 헤테로아릴 고리는 고리 내에 8 내지 17원 원자, 바람직하게는 8 내지 12원 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로아릴 고리는 하나의 고리는 헤테로아릴이고 다른 하나의 고리는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬인 고리계를 포함한다. 바람직한 바이시클릭 헤테로아릴 고리계는 5원, 6원, 또는 7원 고리에 융합된 5원, 6원 또는 7원 고리를 포함한다. 헤테로아릴 고리는 고리 상의 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 조합에 의하여 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure 112009076413105-pct00002
융합된 헤테로아릴 래디칼은 2개 내지 4개의 융합 고리를 함유할 수 있으며 여기서 부착 고리는 헤테로방향족 고리, 융합 고리계 내의 또 다른 고리는 방향족, 헤테로방향족, 알리시클릭 또는 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 헤테로아릴이라는 용어는 또한 5 내지 약 10개의 골격 고리 원자 뿐 아니라 5 내지 약 12개의 골격 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로아릴 또는 모노-헤테로아릴을 포함한다. "저급 헤테로아릴"이라는 용어는 5개 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 예컨대, 피리딜, 티에닐, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴 또는 퓨라닐을 가리킨다.
"헤테로아릴옥시"라 함은 헤테로아릴 치환기를 갖는 산소 래디칼 (즉, -O-헤테로아릴)이다. 바람직한 헤테로아릴옥시기로는 (예컨대) 피리딜옥시, 퓨라닐옥시, (티오펜)옥시, (옥사졸)옥시, (티아졸)옥시, (이속사졸)옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 벤조티아졸릴옥시를 들 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 내에 탄소 원자와 1 내지 4개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리이다. 헤테로시클로알킬 고리는 방향족은 아니다. 헤테로시클로알킬 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합되거나, 브릿징되거나 또는 스피로 바이시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 약 3 내지 약 9원 원자 (탄소와 헤테로원자 두가지 모두를 포함하여), 바람직하게는 5 내지 7원 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 7 내지 17원 원자, 바람직하게는 7 내지 12원 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 약 7 내지 약 17 고리 원자, 바람직하게는 약 7 내지 12개의 고리 원자를 함유한다. 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 융합, 스피로 또는 브릿징된 고리계일 수 있다. 바람직한 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 5원, 6원 또는 7원 고리에 융합된 5원, 6원 또는 7원 고리 를 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리는 치환되지 않을 수 있고 (즉, 고리 원자의 치환기로서 수소 원자를 포함) 또는 메틸, 할로, 할로알킬, 시아노, 히드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬 (메틸 제외), 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시 또는 이들의 여하한 조합 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있다 (탄소 또는 헤테로원자 또는 두가지 모두). 헤테로시클로알킬 상의 바람직한 치환기로는 메틸, 에톡실, 할로 및 할로알킬을 들 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리는 상기 헤테로시클로알킬 고리의 화학적으로 적절한 원자에 의해, 보다 커다란 구조의 치환기로서 결합될 수도 있다. 바람직한 헤로시클로알킬 고리로는 다음을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112009076413105-pct00003
Figure 112009076413105-pct00004
"원 고리 (membered ring)"라는 용어는 이하에 설명하는 바와 같이, 방향족, 헤테로방향족, 알리시클릭, 헤테로시클릭 및 폴리시클릭 융합 고리계를 비롯한 여하한 시클릭 구조를 모두 포괄한다. "원(membered)"이라는 용어는 그 고리를 구성하는 골격 원자의 수를 가리킨다. 따라서, 예컨대, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원 고리이고 피롤, 테트라히드로퓨란 및 티오펜은 5원 고리이다.
"아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로, 6 내지 약 20개의 고리 원자로된 필요에 따라 치환된 방향족 탄화수소 래디칼을 가리키는 것으로, 모노-방향족 고리와 융합된 방향족 고리를 포함한다. 융합된 방향족 고리 래디칼은 2 내지 4개의 융합된 고리를 포함하며 여기서 부착되는 고리는 방향족 고리이고, 그 융합 고리 내의 또 다른 고리는 방향족, 헤테로방향족, 알리시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 또한, 아릴이라는 용어는 6개 내지 약 12개의 탄소 원자, 예컨대 약 6개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 융합된 방향족 고리 및 모노-방향족 고리를 포괄한다. 아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 크리세닐, 및 벤조피레닐 고리계를 들 수 있다. "저급 아릴"이라는 용어는 예컨대 페닐 및 나프틸 고리계와 같은 6개 내지 약 10개의 골격 고리 탄소를 갖는 아릴을 가리킨다.
"헤테로시클릭"이라는 용어는 5 내지 약 20개의 고리 원자를 함유하는, 필요에 따라 치환된 포화 또는 불포화된 비방향족 고리 래디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 예컨대 산소, 질소, 황 및 인과 같은 헤테로원자이다. 알리시클릭이라는 용어는 모노-헤테로시클릭 고리와 융합된 헤테로시클릭 고리 래디칼을 포함한다. 융합된 헤테로시클릭 래디칼은 2 내지 4개의 융합된 고리를 함유할 수 있고 여기서 부착 고리는 헤테로시클릭 고리이고 융합된 헤테로시클릭 래디칼 중의 또 다른 고리는 방향족, 헤테로방향족, 알리시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭이라는 용어는 또한 5 내지 약 12개의 골격 고리 원자, 예컨대 5 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 함유하는 융합된 알리시클릭 래디칼 및 모노-헤테로시클릭 역시도 포함한다. 헤테로시클릭의 비제한적인 예로는 테트라히드로퓨라닐, 벤조디아제피닐, 테트라히드로인다졸릴, 디히드로퀴놀리닐 등을 들 수 있다. "저급 헤테로시클릭"이라는 용어는 예컨대, 디히드로피라닐, 피롤리디닐, 인돌릴, 피페리디닐, 피페라지닐 등과 같이, 5 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리계를 가리킨다.
"알킬아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로, 전술한 바와 같은 아릴 래디칼을 칭하는 것으로서, 여기서 하나의 H 원자는 예컨대 톨릴, 자일릴 등과 같은 알킬 래디칼에 의해 치환되어 있는 것이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로 H 원자가 예컨대 벤질, 2-페닐에틸 등과 같이 상기 정의된 바와 같은 아릴 래디칼에 의해 치환된, 알킬 래디칼을 가리킨다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는 하나의 H가 상기 정의한 헤테로아릴 래디칼에 의해 치환된 상기 정의된 알킬 래디칼을 가리키는 것으로, 이들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있으나 그 아릴기는 말단부에 해당하는 알킬기가 있는 보다 큰 코어 구조에 결합되어 있는 것이다.
"알킬헤테로아릴"이라는 용어는 H가 상기 정의한 헤테로아릴 래디칼에 의해 치환된 상기 정의한 알킬 래디칼을 가리키는 것으로서, 이들 각각은 필요에 따라 치환될 수 있으나 그 알킬기는 말단부에 해당하는 헤테로아릴기가 있는 보다 큰 코어 구조에 결합되어 있는 것이다.
"아릴옥시"라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로 아릴 에테르 래디칼을 가리키는 것으로 여기서 아릴이라는 용어는 상기 정의한 바와 같다. 아릴옥시 래디칼의 예로는 페녹시, 벤질옥시 등을 들 수 있다.
"알킬티오"라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로 알킬티오 래디칼, 알킬-S--를 가리키는데, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"아릴티오"라는 용어는 단독으로 또는 조합적으로, 아릴티오 래디칼, 아릴-S--를 가리키녀 여기서 아릴이라는 용어는 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴티오"라는 용어는 헤테로아릴-S--기를 가리키며, 여기서 헤테로아릴이라는 용어는 상기 정의한 바와 같다.
"아실"이라는 용어는 래디칼 --C-(O)R을 칭하는데, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 가리키며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴알킬 또는 헤테로아릴 알킬기는 필요에 따라 치환될 수 있다.
"아실옥시"라는 용어는 에스테르기 --OC(O)R를 가리키며, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이 때 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클 릭, 헤테로시클릭, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 필요에 따라 치환될 수 있다.
"카르복시 에스테르"라는 용어는 --C(O)OR를 가리키며, 여기서 R은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, 이 때 알킬, 아릴 및 아릴알킬기는 필요에 따라 치환될 수 있다.
"카르복사미도"라는 용어는 구조 _-C(O)NRR'을 나타내며, 여기서 질소는 카르보닐 탄소에 결합된 것이고 R 및 R' 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택되는 것인데, 이 때 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 또는 아릴알킬기는 필요에 따라 치환될 수 있다.
"옥소"라는 용어는 이중-결합된 산소를 칭하는 것으로 =O로 표시된다.
"할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
"할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐 및 할로알콕시"이라는 용어는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의하여, 또는 이들의 조합에 의하여 치환된, 전술한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함하는 것이다.
"과할로알킬, 과할로알킬옥시 및 과할로아실"이라는 용어는 모든 H 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 이들의 조합에 의하여 치환된, 전술한 바와 같은 알킬, 알콕시 및 아실 라디칼을 가리킨다.
"시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 알킬, 알키닐, 알케닐, 할로알킬, 및 헤테로알킬"이라는 용어는 필요에 따라 치환된시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 알킬, 알키 닐, 알케닐, 할로알킬 및 헤테로알킬기를 포함한다.
"알킬아미노"라는 용어는 --NHR'기를 가리키며, 여기서 R은 독립적으로 알킬 중에서 선택된다.
"디알킬아미노"라는 용어는 -NRR'기를 가리키는데, 여기서 R과 R'은 알킬이다.
"설파이드"라는 용어는 두개의 원자에 공유적으로 결합된 황 원자를 가리키는 것으로서; 상기 황의 공식적인 산화 상태는 (II)이다. "티오에테르"라는 용어는 "설파이드"라는 용어와 호환적으로 사용될 수 있다.
"설폭사이드"라는 용어는 3개의 원자 (이 중 적어도 하나는 산소 원자임)에 공유적으로 결합된 황 원자를 가리키는 것으로서; 상기 황의 공식적인 산화 상태는 (IV)이다.
"설폰"이라는 용어는 4개의 원자 (이들 중 적어도 두개는 산소 원자임)에 공유적으로 결합된 황 원자를 가리키는 것으로서: 상기 황의 공식적인 산화 상태는 (VI)이다.
"필요에 따른/임의의" 또는 "필요에 따라/임의로"라는 용어는 상기 용어 다음에 설명되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있으나, 일어날 필요가 있는 것은 아님을 의미하며, 그 사건 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않는 경우를 모두 포함한다. 예컨대, "필요에 따라 (임의로) 알킬에 의해 모노- 또는 디-치환된 아릴"이라 함은 알킬이 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있으며, 또는 하나의 알킬 또는 두개의 알킬이 존재하는 것일 수도 있으며, 상기 표현은 아릴이 하나 또는 두 개의 알킬에 의해 치환된 상황과 아릴이 알킬에 의하여 치환되지 않은 상황을 포함한다.
"필요에 따라 (임의로) 치환된"이라는 용어는 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. "필요에 따라 (임의로) 치환된"기의 치환기의 비제한적인 예로는 다음의 기 또는 다음의 기의 특정 서브세트 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 옥소, 옥사, 카르보닐 (--C(O)), 카르복시에스테르 (--C(O)OR), 카르복사미도 (--C(O)NH2), 카르복시, 아실옥시, --H, 할로, -CN, --NO2, --N3, --SH, --OH, --C(O)CH3, 과할로알킬, 과할로알콕시, 과할로아실, 구아니딘, 피리디닐, 티오펜, 퓨라닐, 인돌, 인다졸, 에스테르, 아미드, 포스포네이트, 인산, 포스페이트, 포스포르아미드, 설포네이트, 설폰, 설페이트, 설폰아미드, 카르바메이트, 우레아, 티오우레아 및 티오아미드, 티오알킬. 필요에 따라 치환된 기는 치환되지 않을 수 있고 (예컨대, --CH2CH3), 완전히 치환될 수도 있으며 (예컨대, --CF2CF3), 모노치환될 수도 있고 (예컨대, --CH2CH2F) 또는 모노치환과 완전 치환 사이의 정도로 치환되는 경우 (예컨대, --CH2CF3)일 수도 있다.
본 발명의 화합물들 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있는데, 이로 인하여 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 이성질체 형태, 시스 이성질체와 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상 이성질체 (광학 이성질체)의 라세미 혼합물 역시도 모두 포괄하는 것으로 한다. 또한, 공지의 기술을 이용하여 이들 여러가지 형태를 분리할 수 있으며, 본 발명의 몇가지 실시 상태는 주어진 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 순수한 종 또는 어느 한쪽이 풍부한 종 (enriched species)일 수 있다.
"약리학적 조성물"이라 함은 본 명세서에 설명된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 1종 이상과 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 같은 기타의 화학적 성분과의 혼합물을 가리킨다. 약리학적 조성물의 목적은 생물에게 본 발명의 화합물을 용이하게 투여하기 위한 것이다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"라 함은 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 다른 부위로 대상 물질을 전달하거나 담지하는데 연관된 액상 또는 고상 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화제와 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 포뮬레이션의 다른 성분들과 병용가능하다는 의미에서 "허용가능"하여야 하며, 환자에게 유해하여서는 아니된다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용가능한 물질의 몇가지 예로는: (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류(슈가); (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; (4) 분말상 트라가칸트; (5) 당액; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 기름, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브류, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성물질 제거수 (pyrogen-free water); (17) 등장성염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액; 및 (21) 약학적 포뮬레이션에서 사용되는 기타 비독성의 병용가능한 물질을 들 수 있다. 생리적으로 허용가능한 담체는 생물에게 심각한 자극을 일으켜서는 아니되고 투여된 화합물의 생물학적 활성과 특성을 저해하지 않는다.
"부형제"라는 용어는 본 발명의 화합물의 투여를 보다 용이하게 하기 위하여 약리학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질이다. 부형제의 비제한적인 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류 및 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명에서, "치료 효과"라는 용어는 예컨대 결장암과 같은 증식성 질환의 특징을 갖는 세포의 성장을 전적으로 또는 부분적으로 저해하는 것을 포함하여 의미하는 것으로 상기 의미로 국한되는 것은 아니다. 치료 효과는 또한 세포 성장 또는 세포 집단의 크기 이외에 그 질병의 한가지 이상의 증상을 경감하는 것을 포함할 수 있으며, 1) 세포 수의 감소; 2) 세포 크기의 감소; 3) 주변 장기 내로의 세포 침입 (즉, 전이)의 억제 (즉, 둔화, 바람직하게는 저지); 3) 세포 성장의 억제 또는 둔화; 및/또는 4) 암과 같은 질환과 연관된 한가지 이상의 증상의 경감이 이에 포함된다. 이러한 치료 효과를 일으키는 본 발명의 화합물의 양 또는 투여량이 상기 화합물의 "치료적으로 유효한 투여량" 또는 "치료에 효과적인 양"인 것으로 여겨진다.
암의 경우, "유효량"이라 함은 소망되는 반응을 일으키는데 충분하거나, 전이 또는 일차 종양 진행, 크기 또는 성장과 연관된 증상이나 징후를 경감시키는데 충분한 양을 의미한다. 치료 대상이 되는 전형적인 포유동물에는 마우스, 래트, 고양이, 개 및, 인간을 비롯한 영장류가 있다. 특정 환자에 대하여 유효한 양은 치료되는 질환, 환자의 전반적인 건강 상태, 투여 방법, 투여 경로 및 투여량 및 부작용의 위중도와 같은 여러 인자에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게는, 그 효과가 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 30%, 50%, 70%, 또는 심지어 90% 이상의 정량적 변화를 이끌어내는 것이 좋다. 병용될 경우, 유효량은 성분들의 조합에 대한 비율이며 그 효과는 개개 성분 단독에 한정되지 않는다.
"용매화합물"은 용질 (예컨대, 메탈로프로테아제 억제제)과 용매 (예컨대, 물)와의 조합에 의해 형성된 복합체이다. J. Honig 외, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953) 참조.
"광학 이성질체", "기하 이성질체" (예컨대 시스 및/또는 트랜스 이성질체), "입체이성질체", 및 "부분입체이성질체"라는 용어는 널리 알려진 의미를 갖는다 (예컨대, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제11판 참조). 본 발명 화합물의 특정한 보호 형태 및 기타 유도체의 설명은 이러한 설명에 의해 한정되려는 의 도로 제시되는 것이 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태, 전구약물 등을 사용하는 것 역시도 당업자의 능력 범위에 속한다.
"전구약물"이라 함은 활성적, 또는 완전히 활성적인 약리학적 물질로 되기 전에 대사과정 (metabolic processes)에 의하여 화학적 변환을 수행하여야만 하는 약물 형태이다. 전구약물은 섭취 또는 흡수 또는 기타 투여된 형태로는, 활성이 없거나 또는 활성이 약하다. 예를 들어, 전구약물은 소화관 내에서 세균에 의해 분해되어 생성물이 될 수 있는데, 이들 중 적어도 하나는 약물로서 활성을 갖게된다. 별법으로, 전구약물을 예컨대 정맥 주사와 같은 방식으로 전신 투여한 다음 하나 이상의 활성 분자가 되도록 대사시킬 수 있다.
본 발명에서 "IC50"이라는 용어는 어떤 반응을 측정하는 분석법에서 최대 반응의 50% 저해를 달성하는 특정 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 가리킨다. 본 발명의 몇가지 실시 상태에서 본 발명 화합물의 "IC50" 값은 예컨대 유방암 세포와 같은 증식성 질환을 나타내는 세포에서보다 정상 세포에서 더 큰 값을 나타낼 수 있다. 이 값은 사용되는 분석법에 따라 달라질 수 있다.
"표준(standard)"이라 함은 양성 또는 음성 대조군을 의미한다. 본 발명에서 음성 대조군은 암 세포에 반대되게 정상을 가리키는 것으로서, 예컨대, 정상 세포와 연관이 있는 Wnt/β-카테닌 경로 활성을 나타내는 샘플을 들 수 있다. 음성 대조군은 또한 이러한 경로를 함유하지 않는 샘플 역시도 포함할 수 있다. 이와 대조적으로, 양성 대조군은 이러한 경로를 포함하는데, 바람직하게는, 예컨대 유방암과 같은 증식성 질환에서 발견되는 바와 같은 과발현과 연관된 양으로 포함하는 것이 좋다. 대조군은 세포 또는 조직 샘플로부터 유래할 수 있고, 그 밖에 고정형 또는 다른 방식의 정제된 리간드를 함유할 수 있다 (또는 리간드가 없을 수도 있다). 몇몇 구체예에서, 한가지 이상의 대조군은 진단용 "딥스틱" 형태일 수 있다.
"선택적 표적화"라는 용어는 예컨대, 암 세포와 정상 세포의 경우처럼, 어떤 유형의 세포에, 다른 세포보다 더 많은 정도로 영향을 미친다는 의미이다.
본 발명은 다음 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 모든 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체, 기하이성질체, 용매화합물 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009076413105-pct00005
식 중,
n = 0-2인데, n=1이면, X는 CH2, O, NRA, CO, 및 C=NORA 중에서 선택되고, n
= 2이면, X = CH2이고;
Y = O, S, NORA, 또는 NRA이며, 여기서
RA는 H, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -C(=O)RB,
-C(=O)ORB, -C(=O)NRBRC, -C(=NRB)RC, -NRBRC, 헤테로시클로알킬, 아릴
또는 폴리방향족, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴 중에서 선택되
고, 여기서 상기 RB 및 RC 각각은 독립적으로, H, 알킬 또는 헤테로알
킬이고,
U 및 V는 각각 독립적으로 C=O, 및 O=S=O 중에서 선택되고 여기서 U가 C=O이
면, V는 C=O가 아니며,
R1, R2, R3, 및 R4는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴시클로알킬, 알
케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 중에서 각각 독립
적으로 선택되고, 상기 NR1R2 및 상기 NR3R4는 각각 독립적으로 헤테로
시클로알킬을 형성하고,
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, OH, SH, 알콕시, 티오알콕시, 알킬, 할로겐,
CN, CF3, NO2, COORD, CONRDRE, NRDRE, NRDCORE, NRDSO2RE, 및 NRFCONRDRE
중에서 선택되며; 여기서 RD, RE 및 RF는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로
알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또
는 헤테로시클로알킬이며;
여기서 X가 O이고, Y가 O이며 U 및 V가 모두 O=S=O이면, NR1R2 및 NR3R4는 동일하지 않고, 여기서 R1 및 R3는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬 중에서 선택되고 R2 및 R4는 각각 독립적으로 저급 알콕시(저급알킬), 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 할로벤질, 모르폴리노(저급)알킬 중에서 선택되거나, 또는 NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-페닐피페라지노, 에틸아미노, 또는 치환된 글리신 중에서 독립적으로 선택되고;
X가 (CH2)2이고 Y가 O 또는 NOH이며, U 및 V가 각각 O=S=O이면 R1, R2, R3, 및 R4 모두가 메틸인 것은 아니며;
n = 0, Y는 O 또는 NOH이고, U 및 V가 각각 O=S=O이면, NR1R2 및 NR3R4는 동일하지 않고, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬, C10 알킬, C16 알킬, C17 알킬, 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 피페리지노, 피리디닐, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 피페리디노, 모르폴리노, 또는 피페라지노이고;
X가 CO이고, Y가 O이며, U 및 V가 각각 O=S=O이면 NR1R2 및 NR3R4는 동일하지 않고, 여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 히드록시-C1-C3-알킬, SH, RO, COOH, SO, NH2, 및 페닐 중에서 각각 독립적으로 선택되거나 또는 서로 동일하지 않은 NR1R2 및 NR3R4 중 하나 또는 두개 모두는 치환되지 않은 피페리디노, N-메틸피페라지노 또는 N-메틸호모피페라지노이고,
X가 C=O 또는 C=NOH이고, Y가 O 또는 NOH이며, U 및 V가 각각 O=S=O이고 R1 또는 R2 중 하나 및 R3 또는 R4 중 하나가 페닐이면 R1 또는 R2 중 다른 하나 및 R3 또는 R4 중 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명은 다음 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이거나:
Figure 112009076413105-pct00006
(식 중, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 SO2NR3R4 중에서 선택되고, R7 또는 R8 중 하나는 수소이다)
또는 다음 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112009076413105-pct00007
(식 중, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 SO2NR3R4 중에서 선택되고, R7 또는 R8 중 하나는 수소이다)
상기 화학식 II와 III 각각에 있어서 그 밖의 치환기들은 화학식 I에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 A가 NR1 이거나 또는 A가 (CR1R2)m, m = 1인 구조 또는 A가 (CR1R2)m, m = 2이고 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 B가 NR1, 또는 B가 (CR1R2)m, m = 1, 또는 B가 (CR1R2)m, m = 2이고 R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 C가 NR1 이거나 또는 C가 (CR1R2)m, m = 1 또는 m=2이고 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 D가 NR1 이거나 또는 D가 (CR1R2)m, m = 1 또는 m = 2이고 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 n=0임으로 해서, X를 함유하는 중심 고리가 5원 고리가 되는 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 O이고 n = 1이거나 또는 X가 O이고 n = 2인 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 NR1, n = 1이거나, 또는 X가 CO이고 n = 1이거나, 또는 X가 C=NOR1, n = 1이고 R1은 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 X가 CR1R2, n = 1이거나 또는 X가 CR1R2, n = 2이고 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은Y가 O이거나, 또는 Y가 NR1 이거나 또는 Y가 NOR1이고 R1이 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
화학식 I의 한가지 실시 상태에서, Y가 O이면, X는 C=O가 아니고 X가 C=O이면, Y는 O가 아니다. 또 다른 실시 상태에서, Y는 O이고 X는 C=O이다.
화학식 I의 또 다른 실시 상태에서, E가 O 또는 NR1이면, Y는 NOH가 아니거나 또는 n은 1이 아니다. 후자의 또 다른 실시 상태에서, E가 O 또는 NR1이면, n은 1이고 Y는 NOH이다.
화학식 I의 또 다른 실시 상태에서, U 및 V는 각각 O=S=O이다. 화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태의 화합물은 X가 CH2이고 n = 1 또는 2이며 Y는 O 또는 S인 화합물이거나, 또는 X는 CH2이고 n = 1 또는 2이며 Y는 NORA, 또는 NRA인 화합물 또는 X는 O이고 Y는 O 또는 S인 화합물, 또는 X는 이고 Y는 NORA 또는 NRA인 화합물, 또는 X는 NRA이고 Y는 O 또는 S인 화합물, 또는 X는 NRA이고 Y는 NORA, 또는 NRA인 화합물 또는 X는 CO이고 Y=O인 화합물, 또는 X는 CO이고 Y는 NORA 또는 NRA 인 화합물 또는 X는 C=NORA이고 Y는 O인 화합물, 또는 X는 C=NORA이고 Y는 NORA인 화합물이다.
화학식 I의 모든 실시 상태에서, X가 C=O 또는 C=NOH, Y가 O 또는 NOH이며. U 및 V가 각각 O=S=O이고 R1 또는 R2 중 하나와 R3 또는 R4 중 하나가 페닐이면, R1 또는 R2 중 다른 하나와 R3 또는 R4 중 다른 하나는 H 또는 알킬이 아니다. 따라서, 비제한적인 예로서, 만약 X가 C=O, Y가 NOH, U 및 V가 각각 O=S=O이고, R1 및 R4 가 각각 페닐이면, R2는 H 또는 알킬이 아니고 R3는 H 또는 알킬이 아니다.
화학식 II의 한가지 실시 상태에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐 중에서 선택된다. 이러한 또 다른 실시 상태에서, RA는 수소이고 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 및 알키닐 중에서 선택된다. 이러한 부가적인 실시 상태에서, NR1R2 및 NR3R4 는 각각 독립적으로 6원 내지 15원의 헤테로사이클, 바람직하게는 헤테로시클로알킬인 것이 좋다.
화학식 II의 특정한 실시 상태에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐 중에서 선택된다. 또 다른 이러한 실시 상태에서, RA는 수소이고 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 알키닐 중에서 선택된다. 부가적인 구체예에서, NR1R2 및 NR3R4는 독립적으로 6원 내지 15원 세테로사이클, 바람직하게는 고리 내에 질소 원자를 한개 함유하는 헤테로시클로알킬인 것이 좋다.
또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 화합물들은 다음의 고리계 중 1종의 유도체, 특히 그의 디설폰아미드 유도체인 것이다:
Figure 112009076413105-pct00008
이러한 화합물들은 적절히 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 표 1-13에 수록된 화합물들 및 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 모든 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체, 기하이성질체, 용매화합물 또는 전구약물들의 치료적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체 중에 함유하는 조성물에 관한 것이기도 하다.
Figure 112009076413105-pct00009
식 중,
X = CH2이고 n = 0 - 2; 또는 O, NRA, CO, 또는 C=NORA이고 n=1
Y = O, S, NORA, 또는 NRA이며, 여기서
RA는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬,
-C(=O)RB, -C(=O)ORB, -C(=O)NRBRC, -C(=NRB)RC, -NRBRC, 헤테로시클
로알킬, 아릴 또는 폴리방향족, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴 중
에서 선택되고, 여기서 상기 RB 및 RC 각각은 독립적으로, H, 알킬 또
는 헤테로알킬이고,
U 및 V는 각각 독립적으로 C=O, 및 O=S=O 중에서 선택되고 여기서 U가 C=O이
면, V는 C=O가 될 수 없고,
R1, R2, R3, 및 R4는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴시클로알킬, 알
케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 중에서 각각 독립
적으로 선택되고, 상기 NR1R2 및 상기 NR3R4는 각각 독립적으로 헤테로
시클로알킬을 형성하고,
R5 및 R6는 수소, 히드록실, 설프히드릴, 알콕시, 티오알콕시, 알킬, 할로
겐, CN, CF3, NO2, COORD, CONRDRE, NRDRE, NRDCORE, NRDSO2RE, 및
NRFCONRDRE 중에서 선택되며;
여기서 RD, RE 및 RF는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬,
헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬이다.
상기 조성물의 화합물은 또한 N 및 O로부터 선택된 헤테로원자 4개 이하를 포함하여 최대 12개의 원자를 함유하는 다환식 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 브릿지 구조 (표에 도시된 바와 같음)를 포함할 수도 있다. 본 발명은 또한 표 1 내지 13의 화합물들과 같은 본 발명 화합물의 치료 조성물 역시도 포함한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 입체이성질체, 기하이성질체, 용매화합물 또는 그의 전구약물 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물이 입체이성질체인 경우, 이것은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다. 상기 화합물이 거울상이성질체인 경우 (또는 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자를 함유), 약학적 목적으로 사용되는 화합물의 형태는 거울상이성질체 또는 라세메이트일 수 있으며, 여기서 거울상이성질체들의 경우에는 한가지 형태가 활성 형태이거나 또는 다른 거울상이성질체에 비해 더 활성적인 경우처럼, 상기 거울상이성질체들 중 어떤 한가지 형태가 더욱 선호될 수 있다. 본 발명의 상기 화합물이 기하이성질체 (예컨대, 시스- 또는 트랜스-배열로 치환기가 결합되어 있는 탄소쌍을 함유)인 경우에는, 시스형이건 트랜스형이건 약학적 용도로 바람직할 수 있는데, 시스형과 트랜스형의 혼합물도 소망되는 약학적 효과를 갖는 한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라 함은 산성 (예컨대 카르복실산)기에서 형성된 양이온 염, 또는 염기성 (예컨대 아미노)기에서 형성된 음이온 염이다. 이러한 많은 염이 WO87/05297 (Johnston 외, 1987. 9. 11 공개, 본 발명에 통합됨)에 설명된 바와 같이 공지되어 있다. 적절한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트; 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 옥살산과 같이 그 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않은 기타의 산들도 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수도 있다. 바람직한 양이온 염에는 알칼리 금속염 (나트륨 및 칼륨 등) 및 알칼리토금속염 (마그네슘 및 칼슘) 및 유기염이 포함된다. 바람직한 음이온 염으로는 할라이드 (클로라이드 염), 설포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 들 수 있다.
산성 관능기를 한개 이상 함유하는 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염기와 함꼐 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성인, 무기 및 유기 염기 부가염을 가리킨다. 이 염들은 마찬가지로 화합물의 최종 분리 및 정제 과정에서 현장 (in situ) 제조할 수 있거나, 또는 유리산 형태의 정제 화합물을 야학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적절한 염기, 암모니아 또는 약학적으로 허용가능한 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민고 반응시킬 수도 있다. 대표적인 알칼리염 또는 알칼리토염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염 등이 포함된다. 사용 가능한 염 기의 몇몇 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 들 수 있다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명에 개시된 화합물들의 모든 염기성 질소 함유기의 사급화도 포괄한다. 이러한 사급화에 의해 물 또는 오일에 용해될 수 있거나 분산 가능한 생성물을 수득할 수 있다.
이러한 염들은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 당업자들은 당해 분야의 기술을 이용하여 이러한 몇몇 염들을 제조할 수 있다. 또한, 용해도, 안정성, 제작의 편이성 등의 측면에서 어떤 염이 다른 염보다 더 선호된다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 염의 최적화 및 측정은 당업자의 기술 수준 범위 내이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명 화합물의 조성물에 관한 것으로, 바람직하게는 이러한 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량으로서 존재하는 것이 좋다. 이러한 조성물은 일반적으로 독성이 없는 일정량의 이러한 화합물을 함유할 것이다 (즉, 치료 용도상 안전한 양).
본 발명의 화합물의 선택된 예를 표 2 - 13에 수록하였는데 본 발명의 화합물이 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 모든 화합물들의 본 발명의 여하한 모든 방법에서의 용도 역시도 본 발명에서 청구된다. 각각의 구조식에서, 리간드는 별표(*)가 붙은 원자를 통해 결합된다. 예를 들어, 표 1에서 코어 구조의 황 원자는 하기 표의 R 컬럼의 별표가 표시된 질소에서 해당 R 기에 결합되는 것이다.
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유전자 번호
유전자 명칭

1
활성화 전사 인자 3

2
AHNAK 핵단백질 2

3
알도-케토 리덕타제 패밀리 1, 멤버 C2 (디히드로디올 데히드로게나제 2;
담즙산 결합 단백질; 3-알파 히드록시스테로이드 데히드

4
베이직 헬릭스-루프-헬릭스 도메인 함유, 클래스 B, 2

5
CD200 분자

6
케모카인 (C-C모티프) 리간드 20

7
염색체 13 오픈 리딩 프레임 15

8
시티딘 데아미나제

9
데히드로게나제/리덕타제 (SDR 패밀리) 멤버 9

10
DNA-손상-유도 트랜스크립트 3

11
DnaJ (Hsp40) 상동체, 서브패밀리 B 멤버 9

12
DnaJ (Hsp40) 상동체, 서브패밀리 C 멤버 12

13
Dopa 데카르복실라제 (방향족 L-아미노산 데카르복실라제)

14
이중 특이성 포스파타제 1

15
이중 특이성 포스파타제 5

16
상피막 단백질 3

17
GABA(A) 수용체-관련 단백질 유사 1

18
GABA(A) 수용체-관련 단백질 유사 3

19
성장 분화 인자 15

20
골격근에서 과발현된 GTP 결합 단백질

21
헬리카제, 림프구-특이적

22
Heme 옥시게나제 (데사이클링) 1

23
히스톤 클러스터 2, H2be

24
가상 단백질 MGC14376

25
IL 8

26
인터페론 자극 엑소뉴클리아제 유전자 20 kDa

27
인터류킨 32

28
인터류킨 8

29
라미닌, 알파 3

30
리소좀 트래피킹 조절자

31
NADPH 옥시다제 1

32
옵티뉴린

33
단백질 포스파타제 1, 조절 (억제) 서브유닛 15A

34
PTEN 유도형 추정 키나아제 1

35
Ras 상동체 유전자 패밀리, 멤버 F (필로포디아에서)

36
스크레로스틴 도메인 함유 1

37
시퀘스토좀 1

38
소형 프롤린이 풍부한 단백질 1A

39
소형 프롤린이 풍부한 단백질 1B (코르니핀)

40
소형 프롤린이 풍부한 단백질 3

41
용질 캐리어 패밀리 7, (양이온성 아미노산 트랜스포터, y+ 시스템) 멤버 11

42
SPC25, NDC80 키네토코어 복합체 성분, 상동체 (S. 세레비지에)

43
S-상 키나아제-관련 단백질 2 (p45)

44
튜불린, 알파 1a
전술한 내용에 따라 본 발명은 의약, 특히 종양 치료에 유용한 의약의 활성 성분으로서의 본 발명 화합물의 용도에 관한다. 본 발명의 화합물은 따라서 활성 성분으로서 화학식 I 또는 II의 화합물을, 약학적으로 허용가능한 비히클 및 부형제와 함께 혼합 함유하는 약학적 조성물 중에 존재하고, 여기에는 과도한 독성 없이 투여될 수 있으면서, 그 자체로는 이 조성물을 투여받는 개체에게 유해한 항체 생산을 유발하지 않는 여하한 약학적 물질이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예로는 코와 기타 호흡기관 전달용 또는 눈에 전달하기 위한 스프레이 형성에 유용한 담체를 비롯하여, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올 등과 같은 액체를 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 기타 부형제에 관한 상세한 설명은 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 최신판)에 제시되어 있다. 이러한 담체의 용도는 당업자에게 잘 알려져 있으며 본문에서는 더 이상 설명하지 않기로 한다.
전술한 내용에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 포유동물에 있어서 특정 유전자 세트의 발현 정도의 변화와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에 있어서 종양, 특히 일차 종양의 크기와 수를 감소시키는 효과를 갖는다. 일차 종양 또는 전이 세포의 수의 통계적으로 유의적인 변화는 일반적으로 적어도 약 10%, 바람직하게는 20%, 30%, 50%, 70%, 90% 이상이다.
본 발명에 따라, 본 발명에 설명된 물질들은 다른 화학요법, 방사선 치료, 면역요법, 외과적 처치 등과 같은 본 명세서에 설명된 기타의 의료적 상황의 치료법과 함께 병용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 진통제, 이뇨제, 항이뇨제, 항바이러스제, 항생제, 영양보조제, 빈혈 치료제, 응혈 치료제, 뼈 치료제, 및 정신 및 심리 치료제와 같은 기타 약제와 조합적으로 투여될 수도 있다.
적절한 치료 투여량은 치료에 효과를 주거나 치료에 효과를 줄 것으로 예상되는 것으로 알려진 인자나 변수를 이용하여 임상의가 결정한다. 일반적으로, 복약은 최적 투여량보다 다소 적은 양부터 시작해서 경미한 부작용에 비해 소망되거나 최적의 효과가 얻어질 때까지 조금씩 양을 늘리면서 투여량을 증가시킨다.
치료 및/또는 예방 효과를 달성하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 특정 투여량은 물론, 예컨대 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 투여 조건, 치료받는 개체를 비롯한 특정 주변 여건에 의해 결정된다. 전형적인 일일 투여량 (일회 투여되거나 나누어 투여됨)은 체중 1 kg 당 본 발명의 활성성분을 약 0.01 mg/kg 내지 약 50-100 mg/kg 범위로 함유한다. 바람직한 일일 투여량은 일반적으로 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 및 이상적으로는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위가 될 것이다. 소거율, 반감기 및 최대 관용 투여량 (MTD)와 같은 인자 역시 본 명세서에 구체적으로 서술하지는 않았으나, 표준 공정을 이용하는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있을 것이다.
치료적으로 유효한 양은 증상을 대체로 적어도 약 10%; 대개 적어도 약 20%; 바람직하게는 적어도 약 30%; 또는 더욱 바람직하게는 적어도 약 50%까지 완화시킨다. 또는, 이동 조절이라 함은 여러가지 암 세포 유형의 이동 또는 트래피킹에 영향을 미침을 의미한다. 이러한 것은 예컨대 영향을 받는 세포 수에, 예컨대 통계적으로 유의적이며 정량적인 변화를 일으킬 것이다. 이것은 일정 시간 또는 표적 부분에 있어서, 영향을 받는 표적 세포의 수를 감소시키는 것일 수 있다. 일차 종양 진행 속도, 크기 또는 성장 역시도 모니터링할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 변형된 유전자 발현에 의해 조절된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 질환은 암, 심장혈관 질환, 관절염, 골다공증, 염증, 치주병 및 피부 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이고, 상기 방법은 상기와 같은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
바람직한 실시 상태에서, 본 발명은 상기 포유동물에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 암 또는 종양 전이를 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 포유동물은 인간인 것이 좋다.
본 발명의 화합물은 공통적으로 암 세포, 바람직하게는 결장암 세포 및 가장 바람직하게는 선암종 세포와 같은 세포, 특히 포유동물 세포에서 발견되는 하나 이상의 유전자의 조절에 의해 치료적 효과를 발휘한다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 화합물에 의해 이러한 유전자 세트의 조절을 결정함으로써 그 유전자 세트를 결정하거나 범위를 정하는데 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 이용할 수 있다. 예를 들어서, 어떤 유전자 세트가 정상 세포에 비해 암 세포에서, 특히 암세포와 동일한 조직이나 장기의 다른 정상 세포에 비해서 암 세포에서 상향 조절되는 것으로 밝혀진 경우, 이러한 유전자 또는 이러한 유전자를 함유하는 세포를 본 발명의 화합물 1종 이상과 접촉시킴으로써, 조절되는 이들의 공통 특성 (유전자 발현의 변화, 예컨대, 상기 발현에 의해 생산되는 폴리펩타이드의 양 또는 전사된 RNA의 양이나 비율의 변화)에 의해 유전자 세트를 측정할 수 있다. 이러한 조절의 정도는 물론 상기 접촉에 사용되는 상기 화합물 또는 화합물들의 양과 연관이 있을 수 있다. 이러한 조절은 측정된 모든 유전자 (즉, 상기 세트의 유전자)의 증가된 발현, 상기 세트의 모든 유전자의 감소된 발현 또는 상기 세트의 유전자의 일부의 발현 증가 및 다른 유전자의 감소된 발현을 포함할 수 있다. 따라서, 테스트 화합물 (유전자 또는 유전자를 함유하는 세포와 접촉시키는데 사용된 화합물)에 의해 조절되지 않은 유전자들은 상기 세트의 멤버인 것으로 고려하지 않는다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과의 접촉으로 인해 각각의 유전자 멤버의 발현이 조절된 유전자들의 세트에 관한 것이다. 특정 실시 상태에서, 상기 유전자 세트의 각각의 멤버의 발현은 상기 접촉의 결과로 인해 증가되거나 또는 감소된다. 또 다른 바람직한 실시 상태에서, 유전자 세트는 세포 내에 존재한다. 이러한 유전자 세트는 공통적으로 특정 질환의 경과와 연관이 있을 것인데, 예컨대 어떤 유전자 세트 중의 개개의 모든 유전자들은 예컨대 항신생물질제제로서, 특이적인 치료 효과를 갖는 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 포유동물에 있어서 암 또는 종양의 전이를 경감시키는 방법에 관한 것이기도 하다. 특히 고려되는 것은 표 1의 화합물들의 용도이다. 특정 실시 상태에 있어서, 상기 암은 육종이거나 또는 상기 암은 암종이다. 본 발명의 방법에 의해 상정되는 특이적인 암의 비제한적인 예로는 결장암, 선암종, 직장암, 대장암, 유방암, 폐암, 난소암, 선종성 용종증 및 간세포 암종을 들 수 있다.
본 발명은 또한 반응식 1에 제시된 일반적인 합성 경로에 따르는, 화학식 I의 화합물의 간편한 합성 방법도 제공한다. 출발물질인 설포닐 클로라이드 1은 대응하는 방향족 고리계를 직접 클로로설포닐화시키거나 또는 적절한 설폰산 유도체의 염소화에 의하여 수득할 수 있다. 화합물 1을 6원 또는 7원 시클릭 아민과 반응시켜 2차 설폰아미드 2를 수득한다. 화합물 2를 부가적으로 변형시켜 유도체 3을 만드는데, 이 유도체 3은 몇몇 경우 물에서의 용해도, 변형된 단백질 결합 특성, 혈중 안정성, 독성 등과 같은 변형된 물리화학적 및 약리학적 특성을 갖는 전구약물로서 기능한다.
본 발명에 개시된 화합물의 대부분은 반응식 1에 제시된 일반 합성 경로에 따라 대응하는 설포닐 클로라이드 유도체로부터 제조되었다.
Figure 112009076413105-pct00058
다음의 반응식과 실시예들은 설명 목적을 위해 제시된 것으로 본 발명의 범위를 이에 한정하고 하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 어디까지난 첨부된 특허청구범위에 의하여 정해진다.
Figure 112009076413105-pct00059
실시예 1
2,7-비스(아조칸-1-일설포닐)안트라센-9,10-디온 (1-27)
100 mL DCM에 안트라퀴논-2,7-디설포닐클로라이드 (1215 mg, 3 mmol)을 용해시켰다. 이 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 이 용액에 헵타메틸렌이민 1 mL (8 mmole)과, 이어서 디이소프로필에틸아민 1 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1N HCl로 처리한 다음 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켰다. 조질의 물질을 클로로포름-헥산으로부터 결정화시켜 1.014 g (91%)의 황색 화합물 1-27을 얻었다. H1-NMR (CDCl3) : 8.70 (2H, d, C1 및 C8), 8.47 (2H, d, C4 및 C5), 8.22 (2H, dd, C3 및 C6), 3.22 (8H, m), 1.70 (20H, m).
실시예 2
2,7-비스(아조칸-1-일설포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심 (2-22)
실시예 1의 생성물 (1.0 g, 1.706 mmole), 피리딘 5 mL 및 히드록실아민 염산염 (1.5 g, 21.5 mmole)을 95℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고 잔사를 1 N HCl (50 mL)과 함께 수분간 교반하였다. 여과에 의해 백색 생성물을 얻고, 물로 세척한 다음 건조시켰다. 이어서 조질의 생성물을 DCM-헥산으로부터 결정화시켜 970 mg (97%)의 백색 화합물 2-22를 얻었다. H1NMR (CDCl3) : 9.05 (1H, dd), 8.75 (1H, dd), 8.35 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 7.90 (2H, m), 3.20 (8H, m), 1.70 (20H, m).
실시예 3
2,7-비스(아조칸-1-일설포닐)안트라센-9,10-디온 디옥심 이나트륨염
(2-22 x 2Na)
에탄올 중 1M 소듐 에톡사이드 2.2 mL, 화합물 2-22 (620 mg, 1.0 mmole) 및 DCM 35 mL의 혼합물을 맑은 용액이 형성되리 때까지 가열하면서 교반하였다. 이 용액에 에테르 100 mL를 첨가하고 이 혼합물을 5분간 초음파 처리하였다. 여과에 의해 황색 고체의 생성물을 수집하고, 에테르로 수집한 후 건조시켜 표제 화합물 660 mg (100%)을 얻었다.
실시예 4
9,10-비스(N'-(3-(디메틸아미노)프로필)-N-에틸카르밤이미도일옥시이미노)-
2,7-비스(아조칸-1-일설포닐)-9,10-디히드로-안트라센 테트라히드로클로라
이드 (3-18)
화합물 2-22 (442 mg, 0.75 mmole), 무수 클로로포름 4 mL 및 EDAC 400 mg을 60℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 HPLC로 크로마토그래피 처리하였다. 소망 생성물을 함유하는 결합 분획 (MH+=899)을 1N HCl 5 mL를 첨가함으로써 산성화시키고 증발 건조시켰다. 이 생성물을 증류수에 용해시키고 동결건조시켜 530 mg (68%)의 회백색 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009076413105-pct00060
실시예 5
9,10-비스[(3-아미노프로필)옥시이미노]-2,7-비스(아조칸-1-일설포닐)-9,10
-디히드로-안트라센 (3-24)
DMSO (2 mL) 중 화합물 2-22 x 2Na (320 mg, 0.5 mmole)의 용액에 3차-부틸 3-브로모프로필카바메이트 (180 mg, 0.75 mmole)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고 침전된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고 잔사를 4N HCl/디옥산 (5 mL)으로 1 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올 중에 용해시켜 예비 HPLC로 정제하였다. 주요 생성물을 함유하는 분획들을 염산으로 산성화시킨 다음 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시킨 다음 동결건조시켜 표제 화합물을 디히드로클로라이드 염 (170 mg, 2 단계 수율 44% )을 얻었다. MS 703 (MH+).
실시예 6
10-(3-아미노프로필)옥시이미노-9-히드록시이미노-2,7-비스(아조칸-1-
일설포닐)-9,10-디히드로-안트라센 (3-24)
표제 화합물을 실시예 5로부터의 두번째 주요 생성물로서 얻었다. 수율: 20% 2 단계 후. MS 646 (MH+).
Figure 112009076413105-pct00061
실시예 7
10-메틸-9-옥소-9,10-디히드로아크리딘-2,7-디설포닐 디클로라이드
10-메틸아크리딘-9(10H)-온 (4.2 g, 20 mmole) 및 클로로설폰산 (100 mL, 1.5 mole)의 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 실온이 되도록 냉각한 다음 500 g의 얼음 상에 조심스럽게 부었다. 여과에 의해 황색 침전 생성물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 8.1 g 을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 8
2,7-비스(3,5-디메틸피페리딘-1-일설포닐)-10-메틸아크리딘-9(10H)-온
(11-4)
THF (20 mL) 중 실시예 7에서 얻은 10-메틸-9-옥소-9,10-디히드로아크리딘-2,7-디설포닐 디클로라이드 (810 mg, 2 mmole)의 용액에 3,5-디메틸피페리딘 (2 mL, 15 mmole)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1 N HCl (50 mL)으로 처리한 다음 10분간 교반시켰다. 여과에 의하여 황색 생성물을 얻고, 물과 메탄올로 세척한 다음 건조시켰다. 조질의 물질을 클로로포름-에탄올로부터 결정화시켜 900 mg (80%)의 황색 화합물 11-4를 얻었다. MS 560 (MH+).
실시예 9
2,7-비스(3,5-디메틸피페리딘-1-일설포닐)-10-메틸아크리딘-9(10H)-티온
화합물 11-4 (560 mg, 1 mmole), 무수 톨루엔 (10 mL) 및 로손(Lawesson) 시약 (820 mg, 2 mmole)의 혼합물을 4시간 환류시켰다. 톨루엔을 증발에 의해 제거시켰다. 잔사에 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 실온에서 수분간 교반한 다음 여과에 의하여 생성물을 수집 및 건조시켜 표제 화합물 500 mg을 얻었다. MS 576 (MH+).
실시예 10
2,7-비스(3,5-디메틸피페리딘-1-일설포닐)-9-히드록시이미노-10-메틸-
(9H,10H)-아크리딘 (12-4)
피리딘 (5 mL) 중 2,7-비스(3,5-디메틸피페리딘-1-일설포닐)-10-메틸아크리딘-9(10H)-티온 (290 mg, 0.5 mmole) 용액에 히드록실아민 염산염 (210 mg, 30 mmole)을 첨가하고 이 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 물로 처리하여 과량의 히드록실아민을 제거하였다. 조질의 물질을 메탄올-물로부터 결정화시켜 245 mg (85%)의 표제 화합물을 얻었다. MS 575 (MH+).
실시예 11
2,7-비스(3,5-디메틸피페리딘-1-일설포닐)-9-(3-디메틸아미노프로필)이미노-
10-메틸-(9H,10H)-아크리딘 (12-5)
2,7-비스(3,5-디메틸피페리딘-1-일설포닐)-10-메틸아크리딘-9(10H) 티온 (145 mg, 0.25 mmole), 피리딘 (5 mL) 및 디메틸아미노프로필아민 (0.125 mL, 1 mmole)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고 메탄올을 첨가함으로써 반응 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척 및 건조시켜 137 mg (85%)의 표제 화합물을 얻었다. MS 644 (MH+).
Figure 112009076413105-pct00062
실시예 12
N 2 , N 7 -비스(4-3차-부틸시클로헥실)-9,10-디옥소-9,10-디히드로안트라센-2,7
-디설폰아미드 (1-36):
안트라퀴논-2,7-디설포닐클로라이드 (10 g, 24.7 mmol))를 200 mL DCM에 용해시켰다. 이 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 이 용액에 4-3차-부틸시클로헥산아민 (8.43 g, 54 mmol)을 첨가하고 이어서 트리에틸아민 (8.6 ml, 61.7 mmol)을 첨가하였다 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 MeOH로 처리한 다음, 여과 및 건조시켜 15 g (95%)의 생성물 (1-36)을 황색 분말로서 얻었다.
실시예 13
N 2 , N 7 -비스(4-3차-부틸시클로헥실)-N 2 -(3-(디메틸아미노)프로필)-9,10-디옥소
-9,10-디히드로안트라센-2,7-디설폰아미드 (13-1) 및
N 2 , N 7 -비스(4-3차-부틸시클로헥실)-N 2 ,N 7 -비스(3-(디메틸아미노)프로필)-9,10
-디옥소-9,10-디히드로안트라센-2,7-디설폰아미드 (1-70)
아르곤 하 무수 DMF (100 ml) 중 설폰아미드 (1-36, 6.82 g, 10.61 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (95.0%, 697 mg, 27.58 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 5분간 교반한 다음, 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 염산염 (2.18 g, 13.8 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 40℃로 예열시킨 유조에 옮기고 3일간 교반하였다. LCMS 관찰 결과 미반응 출발 물질과 함께 모노알킬화 및 비스알킬화된 생성물 (비율, 65:25)이 존재하는 것으로 나타났다. 냉각시킨 후, 1N NaOH를 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여액을 감압 하에 증발시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 헥산 중 40% EtOAc로 컬럼을 용출시켜 미반응 출발 물질을 회수하였다. EtOAc를 단독으로 이용하여 용리시키자 순수한 모노알킬화 생성물 (13-1, LCMS, MS 728.0 (MH+))이 수득되었고 비스알킬화 생성물 (1-70, LCMS, MS 813.2 (MH+))은 용리액으로서 EtOAc 중 5% 트리에틸아민을 이용하여 단리시켰다. 수집된 분획들을 감압 하에 증발 건조시 화합물 13-1 (3.02 g, 53 %) 및 1-70 (1.10 g, 17 %)을 얻었다.
Figure 112009076413105-pct00063
실시예 14
N 2 , N 7 -비스(4-3차-부틸시클로헥실)-N 2 -(3-(디메틸아미노)프로필)-9,10-
비스(히드록시이미노)-9,10-디히드로안트라센-2,7-디설폰아미드 (6-1)
95℃에서 36시간 동안 모노알킬화 설폰아미드 (13-1, 2g, 2.7 mmol), 과량의 히드록실아민 염산염 (2.7 g, 27.5 mmol) 및 피리딘 (50 ml)을 이용하여 일반 공정에 따라 디옥심 (6-1)을 제조하였다. 냉각 후, 과량의 히드록실아민을 여과에 의해 제거하고, 피리딘으로 세척한 다음 여액을 감압 증발시켜 건조시켰다. 여기에 과량의 수성 1N HCl을 첨가하고, 옥심을 석출시킨 다음, 여과하여 무색의 침전물을 얻고 건조시켰다. 옥심 (6-1)을 결정화 또는 HPLC에 의해 추가로 정제함으로써 이를 무색의 HCl 염으로서 얻었다 (1.42 g, 65%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04-13.01 (m, 1H), 12.94-12.89 (m, 1H), 10.48 (br s, 1H), 9.18-9.07 (m, 1H), 8.87-8.78 (m, 1H), 8.40-7.78 (m, 4H), 3.75-3.05 (m, 16 H), 2.72 (s, 6H), 1.96-0.76 (m, 28H).
실시예 15
N 2 , N 7 -비스(4-3차-부틸시클로헥실)-N 2 ,N 7 -비스(3-(디메틸아미노)프로필)-
9,10-비스(히드록시이미노)-9,10-디히드로안트라센-2,7-디설폰아미드 (2-65)
전술한 일반 공정에 따라, 디옥심 (2-65)을 대응하는 안트라퀴논 유도체 (1-70, 1g, 1.23 mmol), 과량의 히드록시실아민 염산염 (1.2 g, 12.3 mmol) 및 피리딘 (25 ml)으로부터 95℃에서 36 시간 동안 HCl 염 (0.710 g, 63%)으로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09-13.07 (m, 1H), 12.98-12.95 (m, 1H), 9.14-9.08 (m, 1H), 8.89-8.82 (m, 1H), 8.35-7.92 (m, 4H), 3.75-3.04 (m, 16 H), 2.72-0.77 (m, 46H).

Claims (67)

  1. 다음 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 입체이성질체 또는 기하이성질체:
    Figure 112014081999173-pct00064
    식 중 RA는 수소, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 SO2NR3R4로부터 선택되고, 여기서 R7과 R8 중 한 가지는 수소이고, NR1R2 및 NR3R4는 고리 내에 1개의 질소를 함유하는 6원 내지 15원 헤테로시클로알킬을 독립적으로 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, NR1R2 및 NR3R4는 각각 1 내지 2개의 메틸 치환기로 치환된 피페리딘인 것인 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 입체이성질체 또는 기하이성질체.
  3. 제1항에 있어서, NR1R2 및 NR3R4는 각각 아제판인 것인 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 입체이성질체 또는 기하이성질체.
  4. 다음 화학식을 갖는 화합물
    Figure 112014081999173-pct00065
    ;
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 입체이성질체 또는 기하이성질체.
  5. 다음 화학식을 갖는 화합물
    Figure 112014081999173-pct00066
    ;
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 입체이성질체 또는 기하이성질체.
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