CN117897379A - 用于合成萘啶衍生物及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本披露提供了用于制备如本文描述的化合物A、化合物E、化合物I、其盐、和/或其立体异构体的方法。
Description
背景技术
萘啶衍生物和中间体在多种生物应用中已显示出重要性。为了研究它们的功效，需要大量的材料。因此，需要适合大规模生产的制备萘啶衍生物的高效、有成本效益的方法。
发明内容
本披露提供了用于制备化合物A或其盐的方法，
其中X1独立地是NH、NR1、O、S、或SO2；Y1是-CN、-Cl、-CHO、-COOH、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1；Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且每个R1独立地是C1-C6烷基；
该方法包括(a)将化合物B
其中Y1A是-CN、-Cl、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1，RB是氢或-COOR4；并且R4是C1-6烷基；与第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合以便当RB是氢时形成化合物C，
其中R2和R3中的每一个独立地是H或C1-C6烷基，或当与硼和它们所附接的氧原子一起时形成5-、6-、或8-元环状硼酸酯，或者当RB时-COOR4时形成化合物C’
并且任选地分离化合物C或化合物C’，以及
(b)将化合物C或化合物C’与化合物D
其中X1A是NR7、O、或S，并且R7是C1-C6烷基、苄基、或对甲氧基苄基，和第二过渡金属催化剂混合以形成化合物A或其盐，其中LG是离去基团。在其中化合物A的Y1是CHO或COOH的实施例中，该方法可以进一步包括将-CN、-Cl、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1转化为CHO或COOH。在其中化合物A的X1是NH的实施例中，该方法进一步包括将X1A转化为NH。
本披露还提供了用于制备化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，
其中X2是NR1、O、或S，R1是C1-C6烷基；Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物；
该方法包括将化合物F或其盐，
与亚胺还原酶(IRED)混合以形成化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐。
本披露进一步提供了用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，
该方法包括将化合物A’或其盐与化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以及偶联剂混合以形成化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐，
其中X1是NH、NR1、O、S、或SO2，R1是C1-C6烷基；X2是NR1、O、或S；Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且
Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物。
本文还提供了具有 的结构的化合物。
具体实施方式
在此提供了用于制备可用作活性药物成分(API)的各种化合物和/或其合成中间体的方法。
在一些实施例中，所披露的方法以分批模式(即，“分批化学过程”或“分批供给模式(fed-batch mode)”)进行。在其他实施例中，所披露的方法使用连续制造工艺(即，“流动化学过程”或“连续化学过程”)进行。如本文所使用的，连续制造是指操作单元的集成***，其具有恒定流量(稳定的或周期性的)。所披露的利用连续化学过程的方法可以提供克至公吨量的活性药物成分(API)的生产。在一些实施例中，所披露的方法包括使用分批化学过程进行的步骤和使用连续化学过程进行的步骤的组合。
在一些实施例中，本披露提供了用于制备化合物A或其盐的方法，如方案1中所示和本文所描述的。
方案1A.用于化合物A或其盐的说明性方法
方案1B.用于化合物A或其盐的说明性方法
在一些实施例中，本披露提供了用于制备化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，如方案2中所示和本文所描述的。
方案2.用于化合物E或其盐的说明性方法
在一些实施例中，本披露提供了用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，如方案3中所示和本文所描述的。
方案3.用于化合物I或其盐的说明性方法
如本文描述的，本披露提供了用于制备化合物I、以及起始材料/中间体(例如，化合物A、化合物A’、化合物A1、化合物C、化合物C’、化合物C1、化合物C1-a、化合物E、化合物(S)-E、及其盐、其立体异构体、以及其立体异构体的盐)的方法。在一些实施例中，所披露的方法有利地由可商购材料、同时利用酶促反应以仅三个步骤提供化合物E。例如，本文描述的将化合物F/F’转化为化合物E的反应序列包括酶促还原，其中通过亚胺还原酶(IRED)催化的还原提供了对产物的立体化学控制(例如，(S)-化合物E)。通过酶介导方法的手性控制通常具高选择性，并且在这种情况下，所披露的方法以大于99％的对映异构体过量(ee)的立体化学纯度提供所希望的对映异构体。此外，在一些实施例中，所披露的方法有利地以包括非常方便并且高效的一步(one-step)铱C-H***/硼基化、随后钯介导的铃木(Suzuki)反应的方法，由可商购的原料以两个步骤来提供化合物A。
所披露的方法有利地使用过渡金属(例如，铱)催化/钯催化反应以一步程序来提供化合物A。例如，在一些实施例中，使用铱C-H***/硼基化反应允许该方法以廉价且更容易得到的5-氨基吡啶-2-甲腈(5-aminopicolinonitrile)而不是在其他合成中使用的5-氨基-4-溴吡啶甲酸甲酯开始。并且，使用后者起始材料需要在第二铃木步骤之前分离硼酸酯，导致产率较低。所披露的方法提供了具有改善的产率的一步或两步方法，从而由于所需起始材料的不同而提高了效率、并且缩短了制造时间线、且显著节省成本。
此外，当与常规方法相比时，所披露的方法具成本效益。例如，化合物E需要长生产周期(lead times)来经多步骤方法进行大量的合成。相比之下，所披露的方法以高效得多的方式提供化合物E，该方式从可商购的起始材料起仅需要三个步骤，其中的两个步骤以仅水性的条件进行，并且因此为具成本效益的方式。
在各个实施例中，所披露的用于化合物E的方法提供了优于常规方法的优点，这些常规方法使用许多步骤，许多都具有不好的产率，需要使用昂贵的催化剂和手性配体，并且使用高压。相比之下，所披露的方法包括生物催化还原，其避免了高压的需要并且可以在水中和较低温度(例如，20℃-50℃)下进行。此外，该生物催化方法需要最少的单元操作-没有萃取或蒸馏、仅有pH调节和产物过滤，导致了快速的批料循环时间。
术语“卤化物”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的，术语“烷基”意指饱和的直链烃或支链烃。术语“环烷基”是指非芳香族的仅含有碳的饱和的、具有三至六个环碳原子的环体系。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、新戊基、仲戊基、3-戊基、仲异戊基、活性戊基、异己基、正己基、仲己基、新己基、和叔己基。考虑到的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如，1、2、3、4、5、或6个)卤素原子取代的烷基。该术语包括全氟烷基，比如-CF3和-CF2CF3。
化合物A
在一些实施例中，本披露提供了用于制备化合物A或其盐的方法，
其中X1独立地是NH、NR1、O、S、或SO2；Y1是-CN、-Cl、-CHO、-COOH、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1；Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且每个R1独立地是C1-C6烷基。
在一些实施例中，结合其他以上或以下实施例，X1是O。
在各个实施例中，结合其他以上或以下实施例，Y1是-CN、-Cl、或-CO2H。例如，在一些实施例中，Y1是-CN，而在一些实施例中，Y1是-CO2H。另外，在一些实施例中，Y1是-Cl。
在一些实施例中，结合其他以上或以下实施例，Z1和Z2各自是H。
在一些实施例中，结合其他以上或以下实施例，化合物A具有A’的结构：
在一些实施例中，化合物A’通过将为CHO、CN、CONHR1、或CON(R1)2的Y1转化为CO2H来制备。在一些实施例中，化合物A’具有以下结构：
在一些实施例中，结合其他以上或以下实施例，化合物A具有A1的结构：
在一些实施例中，结合其他以上或以下实施例，化合物A具有A2的结构：
化合物E
在一些实施例中，本披露提供了用于制备化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法，
其中X2是NR1、O、或S，R1是C1-C6烷基；Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯。
如本文描述的，在一些实施例中，化合物E富含(S)-立体异构体：
如本文所使用的，“富含(S)-立体异构体”是指产物(S)-立体异构体具有比起始材料更高的立体化学纯度(如通过对映异构体过量百分比测量的)。在一些实施例中，产物(S)-化合物E的对映异构体过量可以是50％或更高(例如，75％、80％、85％、90％或95％或更高)。在一些实施例中，将化合物F转化为具有大于99％ee的(S)-化合物E。在一些实施例中，化合物E是具有以下结构的(S)-化合物E：
在一些实施例中，(S)-化合物E是具有以下结构的盐：
化合物I
在各个实施例中，本披露进一步提供了用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：
其中X1是NH、NR1、O、S、或SO2；X2是NR1、O、或S；R1是C1-C6烷基；Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物。
在一些实施例中，化合物(I)是化合物I的(S)-立体异构体、或其盐：
在一些实施例中，化合物I具有以下结构或其盐：
化合物B
化合物B具有以下结构：
其中Z1和Z2各自为如对化合物A所定义的，RB是氢或-COOR4、并且Y1A是-CN、-Cl、-CONHR1、CON(R1)2、或CO2R1、并且R4是C1-C6烷基。在一些实施例中，Y1A是CN。在一些实施例中，Y1A是Cl。在一些实施例中，RB是叔丁氧基羰基(Boc)。
在一些实施例中，化合物B具有结构
在一些实施例中，化合物B具有结构B1：
在一些实施例中，化合物B具有B1’的结构：
在一些实施例中，化合物B具有结构B2：
化合物C和化合物C’
在一些实施例中，化合物C具有以下结构：
其中R2和R3中的每一个独立地是H或C1-C6烷基、或当与硼和它们所附接的氧原子一起时形成5-、6-、或8-元环状硼酸酯；Y1A是-CN、-Cl、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1，R1是C1-C6烷基，并且Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基。
在一些实施例中，化合物C具有C1的结构：
在一些实施例中，化合物C具有C1-a的结构：
在一些实施例中，化合物C’具有以下结构：
其中R2和R3中的每一个为如对化合物C所定义的，并且R4是C1-C6烷基。在一些情况下，化合物C’具有以下结构：
在一些实施例中，化合物C’具有C’-2的结构：
在一些实施例中，化合物C’具有C’-3的结构：
在一些实施例中，化合物C’具有C’-4的结构：
在一些实施例中，化合物C’具有C’-5、C’-6、或C’-7的结构：
在一些情况下，化合物C’具有C’-5的结构。在一些情况下，化合物C’具有C’-6的结构。在一些情况下，化合物C’具有C’-7的结构。
化合物D
在一些实施例中，化合物D具有以下结构：
其中X1A是NR7、O、或S，并且R7是C1-C6烷基、苄基、或对甲氧基苄基，并且LG是离去基团。在其中化合物A的X1与化合物D的X1A不同的实施例中，这些方法可以进一步包括将X1A转化为X1。例如，在其中化合物A的X1是NH的实施例中，该方法进一步包括将X1A转化为NH。
该离去基团可以是任何合适的离去基团。具体考虑到的离去基团包括例如磺酸酯、氨基磺酸酯、或卤化物。在一些实施例中，该离去基团是甲苯磺酰基、甲磺酰基、硝基苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。在一些实施例中，该离去基团是卤化物(例如，F、Cl、Br、或I)。在一些情况下，该卤化物离去基团是Cl、Br、或I。
在一些实施例中，化合物D具有D1的结构：
化合物F
在一些实施例中，化合物F具有以下结构：
其中X2、Y2、Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个为如对化合物E所定义的。
在一些实施例中，化合物F具有F’的结构：
其中PG为保护基团。
该保护基团是对于胺氮任何合适的保护基团。在一些实施例中，该保护基团选自由叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、和三甲基甲硅烷基(TMS)组成的组。在一些实施例中，该保护基团是Boc。在一些实施例中，该保护基团是Cbz。在一些实施例中，该保护基团是TMS。
在一些实施例中，化合物F’具有以下结构：
化合物G
在一些实施例中，所披露的方法包括通过将化合物G或其盐、化合物H、以及有机金属试剂或金属镁混合来形成化合物F或化合物F’。在一些实施例中，化合物G具有以下结构：
其中X2为如对化合物E所定义的，并且PG为如对化合物F’所定义的保护基团。在一些实施例中，化合物G的保护基团是Boc。
在一些实施例中，化合物G具有以下结构：
化合物H
在一些实施例中，化合物H具有以下结构：
其中Y2和Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个为如对化合物E所定义的，并且Xh是Cl、Br、或I。
在一些实施例中，Xh是I。在一些实施例中，Xh是Br。在一些实施例中，Y2是CF3。在一些实施例中，Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个为H。
在一些实施例中，化合物H具有以下结构：
用于制备化合物A和化合物B的方法
所披露的用于制备化合物A或其盐的方法包括(a)将化合物B与第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合以形成化合物C，以及(b)将化合物C与化合物D和第二过渡金属催化剂混合以形成化合物A或其盐。在一些实施例中，化合物C是化合物C1或化合物C1-a。
将化合物B与合适量的第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合，以形成化合物C。在一些实施例中，将化合物B与少于一当量(eq)的含硼化合物(例如，0.5eq的含硼化合物)混合以形成化合物C。
将化合物C与合适量的化合物D和第二过渡金属催化剂混合，以形成化合物A或其盐。在一些实施例中，将化合物C与至少一当量的化合物D(例如，1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、或1.5eq或更多的化合物D)混合。在一些实施例中，将X1A转化为X1。
在一些实施例中，该方法进一步包括分离化合物C(例如，通过结晶或色谱法)。在一些实施例中，用于制备化合物A或其盐的方法在没有分离化合物C的情况下在容器中进行(例如，“一锅(one-pot)”方法)。在这些情况下，使化合物C在没有分离的情况下直接进行步骤(b)。
在一些实施例中，所披露的方法进一步包括使用生物催化(例如，生物催化还原)来制备化合物B(例如，化合物B1)或其盐。所披露的方法的方面描述于以下中：Bornadel等人“Process Development and Protein Engineering Enhanced Nitroreductase-Catalyzed Reduction of2-Methyl-5-nitropyridine.[2-甲基-5-硝基吡啶的工艺开发和蛋白质工程增强的硝基还原酶-催化的还原]”Org.Process Res.Dev.[有机加工研究与开发]25,3,(2021):648-653，其披露内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，所披露的方法包括从2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶或其盐制备化合物B1或化合物B1’。
举例来说，所披露方法的一些实施例包括将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与硝基还原酶在溶剂中混合，以形成化合物B1或化合物B1’、或其盐。
该硝基还原酶可以是能够将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐转化为化合物B1或其盐的任何合适的硝基还原酶。合适的硝基还原酶是可商购的(例如，庄信万丰公司(Johnson Matthey)(英国伦敦))。硝基还原酶合适的非限制性实例包括从庄信万丰公司可商购的NR-17、NR-X4-mut2、NR-X4-mut10、NR-X18、NR-X27、NR-X30、NR-X32、NR-X36、NR-X39、NR-X41、NR-X53、NR-X54、及其组合。在一些实施例中，硝基还原酶是NR-17或NR-X36。
在所披露的方法中使用合适量的硝基还原酶来提供化合物B1或化合物B1’、或其盐。如果存在太少的NR-17或NR-X36，则酶促反应可能不以合适的速率进行。相反，如果存在太多的NR-17或NR-X36，则该反应将不具成本效益并且可能导致不希望的副产物。在一些实施例中，NR-17以基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.1-10wt％的量存在(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或10wt％的NR-17)。因此，NR-17或NR-X36可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个，例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.1-10、0.2-9.9、0.3-9.8、0.4-9.7、0.5-9.6、0.6-9.5、0.7-9.4、0.8-9.3、0.9-9.2、或1-9.1wt％(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的1-10、1-9、2-9、2-8、3-8、3-7、4-7、4-6、5-6wt％)，的量存在。在一些实施例中，NR-17或NR-36以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的5-7wt％的量存在。
在一些实施例中，所披露方法中的对2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶或其盐的生物催化还原进一步包括将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐和硝基还原酶在葡萄糖脱氢酶(GDH)、第三过渡金属催化剂、辅因子、还原剂、或缓冲液中的一种或多种的存在下混合。在一些实施例中，所披露的方法包括将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐和硝基还原酶在葡萄糖脱氢酶(GDH)、第三过渡金属催化剂、辅因子、还原剂、和缓冲液的存在下混合。在包含辅因子、还原剂、和GDH的实施例中，该辅因子(例如，NADPH)经由通过GDH对还原剂(例如，葡萄糖)的催化氧化而再生。
第三过渡金属催化剂
如本文描述的，所披露方法的一些实施例包括将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐和硝基还原酶在第三过渡金属催化剂的存在下混合。在一些实施例中，该第三过渡金属催化剂包含钒、铁、铜、或其组合。在一些实施例中，该第三过渡金属催化剂包含钒。钒的合适的形式是偏钒酸铵(NH4VO3)或钒(V)氧化物(例如，氧化钒(IV)和/或氧化钒(V))。在一些实施例中，该第三过渡金属催化剂是偏钒酸铵(NH4VO3)或五氧化二钒(V2O5)。
在所披露的方法中使用合适量的第三过渡金属催化剂。如果存在太少的第三过渡金属催化剂，则酶促反应可能不以合适的速率进行，或者它可能导致不希望的副产物形成。相反，如果存在太多的第三过渡金属催化剂，则该反应将不具成本效益并且可能导致不希望的副产物。在一些实施例中，第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.01-2eq(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2eq)的量存在。在一些实施例中，第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.05-0.2eq的量存在(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.05、0.08、0.1、0.15、或0.2eq的第三过渡金属催化剂)。因此，第三过渡金属催化剂可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.01-2、0.1-1.9、0.2-1.8、0.3-1.7、0.4-1.6、0.5-1.5、0.6-1.4、0.7-1.3、0.8-1.2、或0.9-1.1eq或基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.05-0.2、0.08-0.15eq)的量存在。在一些实施例中，第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.1eq的量存在。在一些实施例中，第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的2eq的量存在。
葡萄糖脱氢酶(GDH)
如本文描述的，所披露方法的一些实施例包括将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶和硝基还原酶在葡萄糖脱氢酶(GDH)的存在下混合。所披露方法的一些实施例中存在GDH以促进辅因子的再生。
合适的葡萄糖脱氢酶是可商购的(例如，庄信万丰公司(英国伦敦)和克迪科思公司(Codexis)(加利福尼亚州红木城))。葡萄糖脱氢酶合适的非限制性实例包括GDH-5、GDH-8、GDH-101、GDH-105、CDX-901、及其组合。在一些实施例中，葡萄糖脱氢酶是GDH-101。举例来说，GDH-101从庄信万丰公司可商购，并且GDH-105和CDX-901从克迪科思公司可商购。
在所披露的方法中使用合适量的葡萄糖脱氢酶。如果存在太少的葡萄糖脱氢酶，则酶促反应可能不以合适的速率进行。相反，如果存在太多的葡萄糖脱氢酶，则该反应将不具成本效益并且可能导致不希望的副产物。在一些实施例中，葡萄糖脱氢酶以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.1-25wt％(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25wt％)的量存在。因此，葡萄糖脱氢酶可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.1-25、0.5-25、1-24、2-23、3-22、4-21、5-20、6-19、7-18、8-17、9-16、10-15、11-14、或12-13wt％)的量存在。在一些实施例中，葡萄糖脱氢酶以基于2-氰基-5-硝基吡啶的1wt％的量存在。
辅因子
如本文描述的，所披露方法的一些实施例包括将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶和硝基还原酶在辅因子的存在下混合。如所理解的，辅因子促进了由硝基还原酶催化的生物催化还原反应。辅因子合适的非限制性实例包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)、二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、NADPH的盐、及其组合。在一些实施例中，该辅因子是NADP+。
在所披露的方法中使用合适量的辅因子。如果存在太少的辅因子，则酶促反应可能不以合适的速率进行。相反，如果存在太多的辅因子，则该反应将不具成本效益并且可能导致不希望的副产物。在一些实施例中，辅因子以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.5-20wt％(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.5、0.6、0.7、0.8.0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20wt％)的量存在。因此，辅因子可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个的量存在(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.5-20、0.6-19、0.7-18、0.8-17、0.9-16、1-15、2-14、3-13、4-12、5-11、6-10、或7-9wt％的辅因子)。在一些实施例中，辅因子以基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.7wt％的量存在。
还原剂
如本文描述的，所披露方法的一些实施例包括将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶与硝基还原酶在还原剂的存在下混合。该还原剂促进了辅因子的再生。在一些实施例中，还原剂是葡萄糖。
在所披露的方法中使用合适量的还原剂。如果存在太少的还原剂，则酶促反应可能不以合适的速率进行。相反，如果存在太多的还原剂，则该反应将不具成本效益并且可能导致不希望的副产物。在一些实施例中，还原剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的3-5eq(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3,5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、或5.0eq)的量存在。因此，还原剂可以以受限于上述值中的任一个并且包括上述值中的任一个的量存在(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的3.0-5.0、3.5-4.5、或3.0-4.0eq的还原剂)。在一些实施例中，还原剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的3.1eq的量存在。
用于制备化合物B的缓冲液
在一些实施例中，所披露的方法在合适的缓冲液的存在下进行。合适的缓冲液包括能够将pH维持为7至8(例如，7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、或8.0)的那些。在一些实施例中，缓冲液将pH维持为7.2至7.5。在一些实施例中，该缓冲液包含tricine缓冲液、磷酸钾缓冲液、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、或其组合。在一些实施例中，缓冲液是磷酸钾缓冲液。
缓冲液以任何合适的量存在。如果缓冲液的量太低，则将无法恰当地维持反应的pH(例如，pH 7-8)。相反，如果缓冲液的量太高，则该反应将不具成本效益并且可能导致不希望的副产物。在一些实施例中，缓冲液以80％-95％(v/w)(例如，80％-90％、80％-85％、85％-95％、85％-90％、或90％-95％(v/w))的量存在。在一些实施例中，缓冲液以92％(v/w)的量存在。在一些实施例中，缓冲液以100-250mM(例如，100、125、150、175、200、225、或250mM)的量存在。
用于制备化合物B的溶剂
本文披露的用于制备化合物B的方法在合适的溶剂中进行。有机共溶剂的合适的非限制性实例包括乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲苯、乙酸异戊酯、乙酸叔丁酯、环戊基甲基醚、二甲基乙酰胺、丙酮、碳酸二甲酯、乙腈、及其组合。在一些实施例中，2-氰基-5-硝基吡啶或其盐与该硝基还原酶的混合在包含以下的溶剂中进行：水、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、MTBE、异丙醇、乙酸异丙酯、或其组合。在一些实施例中，2-氰基-5-硝基吡啶或其盐与该硝基还原酶的混合在包含以下的溶剂中进行：水、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合。在一些实施例中，该溶剂包含DMSO。不希望受限于任何特定理论，DMSO充当有机共溶剂。典型地，DMSO可以以0.5-20体积(例如，基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20体积)的量存在。在一些实施例中，该溶剂包含基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.5体积的DMSO。
温度
本文所披露的用于制备化合物B的方法在合适的温度下、典型地在20℃-50℃的温度下进行。在一些实施例中，在32℃-38℃(例如35℃-38℃)的温度下将2-氰基-5-硝基吡啶或其盐与硝基还原酶混合。
分批供给模式
在一些实施例中，所披露的用于制备化合物B的方法以分批供给模式进行。在以分批供给模式进行的说明性实施例中，可以通过连续添加(例如，以恒定流速的注射泵)来将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶添加至含有其他组分的反应混合物中。以分批供给模式进行所披露的方法提供了例如像降低了进行该反应所需要的硝基还原酶、第三过渡金属催化剂、辅因子、和溶剂的所需的量的优点。例如，在一些实施例中，所需的总酶(NR和GDH)量减少了约70％；所需的第三过渡金属催化剂(例如，NH4VO3)量减少了约88％；所需的辅因子(例如，NADPH)量减少了约95％；和/或所需的溶剂量减少了约97％。
用于制备化合物A或其盐的方法可以以分批模式或连续模式进行。
所披露的方法以合适的产率提供化合物A或其盐。在一些实施例中，化合物A或其盐以基于化合物B的40％或更高的总产率(例如，以基于化合物B的40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或95％或更高的产率)来制备。在一些实施例中，其中在与化合物D反应之前分离化合物C(例如，“两锅”方法)，化合物A或其盐以基于化合物B的至少40％或更高(例如，40％-60％、45％-60％、50％-60％、50％-55％、或55％-60％)的总产率获得。在一些实施例中，其中在与化合物D反应之前未分离化合物C(例如，“一锅”方法)，化合物A以50％或更高(例如，60％或更高)的总产率获得。在一些实施例中，化合物A由一锅方法以60％-95％、60％-80％、或60％-70％的总产率获得。
在一些实施例中，将化合物A1或其盐转化为化合物A’或其盐。在这些实施例中，使用对于将化合物A1的-CN官能团转化为化合物A’的-CO2H官能团的任何合适的反应条件来将化合物A1转化为化合物A’。在一些实施例中，化合物A1至化合物A’的转化使用碱性条件以水解-CN官能团来进行。在一些实施例中，将化合物A1或其盐以90％或更高(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高)的化学产率转化为化合物A’或其盐。在一些实施例中，使用碱性水解条件将化合物A1转化为化合物A’。
形成化合物C或化合物C’的溶剂和温度
化合物B与第一过渡金属催化剂和含硼化合物的混合在合适的溶剂中进行。在一些情况下，溶剂是非质子溶剂。说明性的非质子溶剂包括例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚(CPME)、和甲苯。在一些实施例中，溶剂是四氢呋喃(THF)。
化合物B与第一过渡金属催化剂和含硼化合物的混合在合适的温度下进行。在一些情况下，反应在约50℃-100℃(例如，50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、或100℃)的温度下进行。在一些实施例中，温度是55℃-95℃、60℃-90℃、65℃-85℃、70℃-80℃、或75℃。例如，在一些实施例中，在大约65℃下将化合物B与第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合。在一些实施例中，在较低温度(例如，25℃-35℃)下将化合物B、第一过渡金属催化剂、和含硼化合物一起添加到反应容器中，然后在较高温度(例如60℃-65℃)下混合。在一些实施例中，允许在将反应混合物淬灭前将反应混合物冷却至较低温度(例如，40℃-45℃)。
含硼化合物
该含硼化合物是与所希望反应条件下的所希望的硼基化反应相容的任何合适的硼化合物。在一些实施例中，该含硼化合物是4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
第一过渡金属催化剂
第一过渡金属催化剂是能够影响硼基化所希望转化的任何合适的过渡金属催化剂。因此，第一过渡金属催化剂是能够催化化合物B向化合物C或化合物C’的转化的任何合适的过渡金属催化剂。考虑到的第一过渡金属催化剂包含铱。在一些实施例中，第一过渡金属催化剂是[Ir(OMe)(COD)]2或[Ir(Cl)(COD)]2。如所理解的，将这些铱催化剂与有机配体结合使用，以促进所希望的反应性。合适的配体包括例如4,4’二叔丁基-2,2’-联吡啶(diby)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉、和1,10-菲咯啉。
第一过渡金属催化剂以合适的量使用。如果使用太少的催化剂，则可能不能获得所希望的反应速率。反之，如果使用太多的催化剂，可能获得不希望的副产物，和/或反应成本不必要地高。在一些实施例中，第一过渡催化剂以基于化合物B的0.3至mol％(例如，基于化合物B的0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、或5mol％)的量存在。在一些实施例中，第一过渡金属催化剂以基于化合物B的1.5mol％的量(作为二聚体复合物)存在。如所理解的，没有配体的金属催化剂可以作为二聚体存在，使得在添加配体后，第一过渡金属-配体催化剂以基于化合物B的3mol％的量存在。在一些实施例中，第一过渡金属催化剂是1.5mol％的[Ir(OMe)(cod)]2-3％dibpy。在一些实施例中，第一过渡金属催化剂通过混合含硼化合物(例如，双(频哪醇合)二硼)的溶液(0.5eq的二聚体；1eq的硼烷)、配体(0.03eq)、和含铱化合物(0.015eq)来制备。在一些实施例中，使用过量的含硼化合物。例如，在一些实施例中，添加1.5eq的频哪醇硼烷以形成N-硼酸酯衍生物，随后添加第一过渡金属催化剂和双(频哪醇合)乙硼烷。在一些实施例中，添加2eq或更多的频哪醇硼烷，随后添加第一过渡金属催化剂。典型地，其中添加了2eq或更多的频哪醇硼烷的实施例中，无需向反应混合物添加双(频哪醇合)二硼。在一些实施例中，添加化合物B作为第一过渡金属-配体催化剂和含硼化合物的溶液。
第二过渡金属催化剂
如本文描述的，所披露用于制备化合物A的方法还包括将化合物C或化合物C’与化合物D和第二过渡金属催化剂混合。在一些实施例中，化合物C或化合物C’与化合物D和第二过渡金属催化剂的混合在包含有机溶剂(例如，THF)和水的混合物的溶剂中进行。正如第一过渡金属催化剂，第二过渡金属催化剂是能够在希望条件下影响化合物C或化合物C’与化合物D偶联的任何合适的催化剂。考虑到的第二过渡金属催化剂包括钯催化剂或镍催化剂。在一些实施例中，第二过渡金属催化剂是二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)。在一些实施例中，第二过渡金属催化剂是1,4-双(二苯基膦基)丁烷-钯(II)氯化物、具有三-正丁基鏻四氟硼酸盐的双(1,5-环辛二烯)镍(0)、或[(N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺)镍(邻-甲苯基)氯化物]复合物。在一些实施例中，第二过渡金属催化剂是具有三-正丁基膦的氯(2-甲基苯基)(N,N,N',N'-四甲基-1,2-乙二胺)镍(II)。在一些实施例中，添加还原添加剂像正己基氯化镁、甲基氯化镁、锰或锌。
与第一过渡金属催化剂类似，第二过渡金属催化剂以合适的量使用。在一些实施例中，第二过渡金属催化剂以基于化合物B的1至10、或1至5mol％的量存在。在一些实施例中，第二过渡金属催化剂通过将膦配体和Pd催化剂在有机溶剂中混合来制备。
用于化合物C’的可替代合成方案
化合物C’可以如以上方案中一般概述的来制备。
首先将化合物B与金属-酰胺碱(例如，其中该金属是甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、正己基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、正己基溴化镁、正丁基锂、或叔丁基锂；并且该酰胺是2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙胺)混合，然后与含硼化合物(硼酸三甲酯、硼酸三乙基、硼酸三异丙酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、或2-乙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)混合，并且然后任选地用水或二醇(二乙醇胺)或二酸(甲基亚氨基二乙酸)来处理以形成化合物C’。可以将化合物C’分离或直接在下个步骤中使用。以这个方式制备化合物C’提供了多个优点，包括使用金属-酰胺碱以促进该转化(而不是贵金属催化剂)的成本和可持续性。另外，对结晶硼酸酯进行分离可以提供更好的纯度和产率。
在一些实施例中，化合物C’的制备包括使用甲基氯化镁(从2.0至5.0、或者更具体地3.6摩尔当量的量)、和/或2,2,6,6-四甲基哌啶(从1.0至4.0、或更具体地3.6摩尔当量的量)、和/或硼酸三乙酯(从2.0至5.0、或更具体地3.8摩尔当量的量)。在一些情况下，形成化合物C’的化合物B的反应在溶剂比如含醚溶剂(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、异丙基醚)中进行。在一些情况下，使用了7.5L/kg的四氢呋喃和12.5L/kg的1,2-二甲氧基乙烷。在一些情况下，考虑到用二醇比如二乙醇胺处理以形成化合物C’-6。
在一些情况下，化合物C’如以下方案中所示出的制备：
如以上方案中所示出的，化合物C’可以通过将二氯-吡啶基化合物与金属催化剂混合以形成氰基-氯化吡啶基化合物。例如，可以将1.5％摩尔当量的(三)二亚苄基丙酮钯(0)、和3.0％摩尔当量的1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁、和0.65摩尔当量的氰化锌(II)或亚铁***与以锌金属的20摩尔当量存在的二氯-吡啶基化合物在溶剂比如N,N-二甲基乙酰胺(例如，9L/kg)和四氢呋喃(例如，1L/kg)、在70℃下混合，以产生以上所示的氰基-氯-吡啶基化合物。然后可以将该氰基-氯-吡啶基化合物与乙酸钯(II)(例如，2.5％摩尔当量)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(也称为SPhos.，例如5.0摩尔当量)在硼源像双(频哪醇合)二硼(例如，1.2摩尔当量)的存在下以及在碱(例如，2摩尔当量的乙酸钾)的存在下、在醚溶剂(例如，2-甲基四氢呋喃)中、在例如70℃下混合，以形成化合物C’。
形成化合物A的溶剂和温度
化合物C或化合物C’与化合物D的混合在合适的溶剂中进行。如所理解的，当该方法为“一锅”方法时，则溶剂可以包含来自步骤(a)的溶剂。在一些实施例中，该溶剂可以与步骤(a)中的溶剂不同。在一些实施例中，化合物C或化合物C’与化合物D的混合在包含THF和水的溶剂中进行。
用于制备化合物E的方法
所披露的用于制备化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法包括将化合物F或其盐与亚胺还原酶(IRED)混合，以形成化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐。在一些实施例中，化合物E是化合物E的(S)-立体异构体或富含化合物E的(S)-立体异构体。举例来说，在各个实施例中，结合其他以上或以下实施例，根据所披露的方法生产的(S)-化合物E具有95％或更高(例如，95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、或99.9％或更高)的对映异构体过量。
在各个实施例中，结合其他以上或以下实施例，化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以基于化合物F的75％或更高的总产率来制备。在一些实施例中，化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以基于化合物F的80％-90％的产率、并且具有大于99％ee的立体化学纯度来制备。在一些实施例中，化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以90％或更高的产率、以高立体化学纯度由化合物来制备(例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％或更高的产率；通过手性HPLC的+99％的ee)。在一些实施例中，(S)-化合物E以91％的产率和通过手性HPLC的+99％的ee来制备。
IRED酶可以是任何合适的IRED。IRED是可商购的(例如，普罗佐米克斯有限公司(Prozomix Limited)(英国诺森伯兰))。在一些实施例中，所使用的IRED是IRED-155，有时可替代地被称为IRED-0712-C。
IRED以合适的量存在。例如，在一些实施例中，IRED以基于化合物F的5-10wt％存在。在一些实施例中，IRED以基于化合物F的10wt％的量存在。在一些实施例中，IRED以基于化合物F的5wt％的量存在。
在一些实施例中，酶促还原在缓冲水溶液中进行。希望地，酶促还原在6至9的pH(例如，6至8或7至8的pH)下进行。合适的缓冲液包括，例如，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(Tris)和磷酸盐缓冲液。在一些实施例中，缓冲液是以30体积的量存在的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)。在一些实施例中，缓冲液是以15体积的量存在的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)。
酶促反应混合物包含能够以希望速率维持酶活性的任何合适的还原剂、氧化剂、和/或辅因子。举例来说，在一些实施例中，化合物F或其盐与IRED的混合使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)(3wt％)、葡萄糖脱氢酶(GDH)(1.5至3wt％)、和葡萄糖(还原剂)进行。在一些实施例中，NADP+(1.01mmol)基于底物略微过量。类似地，可以使用过量的还原剂(例如，1.1eq、1.2eq、1.3eq、1.4eq、或1.5eq的还原剂)。在一些实施例中，酶促反应混合物包含1.4eq.的D-(+)-葡萄糖。
化合物F或其盐与IRED的混合在合适的温度下进行。在各种情况下，混合反应在低于50℃(例如，45℃)的温度下进行。例如，在一些实施例中，化合物F或其盐与亚胺还原酶的混合在20℃-45℃、20℃-40℃、20℃-35℃、或30℃-35℃下进行。
如本文描述的，在各个实施例中，结合其他以上或以下实施例，所披露的方法进一步包括将化合物G或其盐与化合物H和有机金属试剂或金属镁混合，以形成化合物F’。在这些实施例中，将含有胺保护基团的化合物F’通过从胺基团去除该保护基团(例如，去保护)来转化为化合物F。在一些实施例中，化合物F’中的保护基团是Boc，可以例如使用水性酸(例如，HCl)将其去除。描述了化合物F’向化合物F、并且然后向化合物E转化的说明性实施例描述于方案4中。
方案4.
在一些实施例中，将化合物F，例如，在转化为化合物E之前分离。
用于制备化合物F的方法可以以分批模式或连续模式进行。
在各种情况下，化合物F以基于化合物G的40％或更高(例如，基于化合物G的40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、或85％或更高)的产率来制备。在一些实施例中，其中将化合物G与包含化合物H和有机金属试剂或金属镁的混合物以分批模式混合，化合物F的产率是45％-65％。在一些实施例中，以连续模式以67％-82％的产率来制备化合物F，其中将化合物G与包含化合物H和有机金属试剂或金属镁的混合物混合，其中该包含化合物H和有机金属试剂的混合物以连续模式制备。
用于与化合物H混合的有机金属试剂是任何合适的有机金属试剂。非限制性合适的有机金属试剂包括格氏(Grignard)试剂。在一些实施例中，有机金属试剂是异丙基氯化镁(iPrMgCl)。在一些情况下，使用过量的有机金属试剂。例如，在一些实施例中，使用相对于化合物H为1.5eq的iPrMgCl。在一些实施例中，化合物G是限量试剂，即，相对于化合物H少于1eq的化合物G(例如，0.95、0.9、0.85、或0.8eq)存在于反应中。例如，在一些实施例中，将0.85eq的化合物G添加至由化合物H和iPrMgCl形成的格氏试剂中。在一些实施例中，在反应中用金属镁替代有机金属试剂，即，将化合物G与包含化合物H和金属镁的混合物混合，以形成化合物F。
化合物I
本披露提供了使用所披露方法的用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法。在一些实施例中，所披露的方法包括将化合物A’(其中Y1是-CO2H的化合物A)或其盐与化合物E、其盐、或其立体异构体的盐和偶联剂混合，以形成化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐。
所披露的方法以合适的产率提供化合物I。在一些实施例中，化合物I以相对于化合物A的70％或更高(例如，75％、80％、85％、或90％或更高)的化学产率由所披露的方法形成。此外，化合物I的立体化学纯度在化合物A1与(S)-化合物E的反应期间未降级。
偶联剂可以是能够在化合物A’与化合物E之间形成如存在于化合物I中的酰胺键的任何合适的偶联剂。合适的偶联剂包括例如鏻和脲鎓盐。在一些实施例中，该偶联剂选自由以下组成的组：氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N-[(1H-苯并***-1-基)-(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、丙烷膦酸酐(T3P)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、和1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)。在一些实施例中，偶联剂是TBTU或CDI或氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH)。另外，在一些实施例中，偶联剂是TBTU。在一些实施例中，偶联剂是TCFH。在一些实施例中，偶联剂是CDI。
在一些实施例中，结合其他以上或以下实施例，化合物A’和化合物E的混合在添加剂的存在下进行。添加剂的存在可以促进偶联反应(即，改善的化学产率和/或改善的立体化学纯度)。添加剂的合适的非限制性实例包括N-甲基咪唑和烷基胺碱(例如，三甲胺和二异丙基乙胺)。在一些实施例中，添加剂是三乙胺。在一些实施例中，添加剂是N-甲基咪唑(NMI)、三乙胺、异丙基乙胺、或其混合物。添加剂的合适的非限制性实例包括有机酸(例如，三氟甲磺酸、三氟乙酸、乙酸)和无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸)。在一些实施例中，添加剂是三氟甲磺酸。在一些实施例中，添加剂是氢氯酸。
在一些实施例中，用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法进一步包括化合物I的纯化。例如，在一些实施例中，该方法进一步包括使化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐结晶。在一些实施例中，将化合物I从包含丙酮的有机溶剂中重结晶。在一些实施例中，该有机溶剂进一步包含抗溶剂，例如像烃溶剂(例如，庚烷)。
应当理解的是，所披露的用于制备化合物A和化合物E的方法可用于制备化合物I。例如，在各个实施例中，结合其他以上或以下实施例，所披露的用于制备化合物I的方法包括根据本文披露的方法制备化合物E。在一些情况下，其中化合物A包含不是CO2H部分的Y1，本文披露的方法可以进一步包括将化合物A的Y1转化为CO2H(即，化合物A’)。例如，如果Y1是酯或酰胺，则将酯或酰胺水解为酸。如果Y1是醛，则将醛氧化为酸。如果Y1是腈，则将腈转化为酸。如果Y1是卤化物(例如，氯化物)，则将卤化物转化为酸。
在一些情况下，当Y1是卤化物(例如，Cl)时，化合物I如以下方案中所示出的制备：
在一些实施例中，将化合物(A)(其中Y1＝Cl)与0.5％摩尔至5.0％摩尔的金属催化剂(包括但不限于乙酸钯(II)、氯化钯(II)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))和0.5％摩尔至10％摩尔的配体(包括但不限于[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]、1,3-双(二苯基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)、1,3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐))和一氧化碳(20至100磅/平方英寸：或更具体地50磅/平方英寸)和2.0至10.0摩尔当量的无机或有机碱或其混合物(乙酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(也称为DBU)、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(也称为TBD)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(也称为DBN)；确切的实施例为碳酸钾和DBU)、和1.0至15.0摩尔当量的亲核体在溶剂(例如，1-甲基吡咯烷、二甲基亚砜、甲醇、乙腈、乙酸)中、在85℃下混合，以形成希望的产物(亲核体：产物的R7)：(水：OR7＝OH；乙醇：OR7＝OCH2CH3；甲醇：OR7＝OCH3；苯基：OR7＝OPh；化合物(E)：产物是化合物I)。
在一些情况下，当Y1是卤化物(例如，Cl)时，首先将该卤化物转化为CN基团，然后再制备化合物I：
将化合物A(当Y1＝Cl时)与具有1％至10％摩尔当量的配体(包括但不限于4,5-双(二苯基膦基)9,9-二甲基呫吨、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二环己基膦基苯基)醚)的1％至10％摩尔当量的金属催化剂(包括但不限于双(1,5-环辛二烯)镍(0)或乙酸钯(II)或氯化钯(II))、和0.5至1.5摩尔当量的氰化锌(II)、和1.0至1.5摩尔当量的添加剂4-二甲基氨基吡啶、和0.1至1.0摩尔当量的锌和溶剂(包括但不限于二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺)在例如80℃下混合，以形成其中Y1是CN的化合物A。
实施例
1.一种用于制备化合物A或其盐的方法：
其中
X1是NH、NR1、O、S、或SO2；
Y1是-CN、-Cl、-CHO、-COOH、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1；
Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且
每个R1独立地是C1-C6烷基；
该方法包括：
(a)将化合物B
与第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合以便当RB是氢时形成化合物C或当RB是-COOR4时形成化合物C’，并且任选地分离化合物C或化合物C’：
其中RB是氢或-COOR4，R2和R3中的每一个独立地是H或C1-C6烷基、或当与硼和它们所附接的氧原子一起时形成5-、6-、或8-元环状硼酸酯；R4是C1-C6烷基；Y1A是-CN、-Cl、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1；以及
(b)将化合物C或化合物C’与化合物D
和第二过渡金属催化剂混合以形成化合物A或其盐，其中X1A是NR7、O、或S，并且R7是C1-C6烷基、苄基、或对甲氧基苄基；并且LG是离去基团。
2.如实施例1所述的方法，其中X1是O。
3.如实施例1或2所述的方法，其中Y1是-CN。
4.如实施例1或2所述的方法，其中Y1是-Cl。
5.如实施例1或2所述的方法，当化合物A的Y1是CHO或COOH时，该方法进一步包括将-CN、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1转化为CHO或COOH。
6.如实施例1-5中任一项所述的方法，其中化合物A的X1是NH，并且该方法进一步包括将X1A转化为NH。
7.如实施例1-6中任一项所述的方法，其中Z1和Z2各自是H。
8.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中化合物A具有A1的结构：
9.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中化合物A具有A1的结构：
10.如实施例1-9中任一项所述的方法，其中该第一过渡金属催化剂包含铱。
11.如实施例10所述的方法，其中该第一过渡金属催化剂选自由[Ir(OMe)(cod)]2、[Ir(Cl)(cod)]2组成的组。
12.如实施例1-11中任一项所述的方法，其中该第一过渡催化剂以基于化合物B的1至5mol％或wt％的量存在。
13.如实施例1-12中任一项所述的方法，其中该含硼化合物是4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
14.如实施例13所述的方法，其中该含硼化合物是4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)。
15.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中化合物C具有C1的结构：
16.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中化合物C’具有C’-2的结构：
17.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中化合物C’具有C’-3的结构：
18.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中化合物C’具有C’-4、C’-5、C’6、或C’7的结构：
19.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中化合物D的LG是磺酸酯、氨基磺酸酯、或卤化物。
20.如实施例19所述的方法，其中该磺酸酯是甲苯磺酰基、甲磺酰基、硝基苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
21.如实施例1-20中任一项所述的方法，其中化合物D具有D1的结构：
22.如实施例1-21中任一项所述的方法，其中该第二过渡金属催化剂包含钯催化剂或镍催化剂。
23.如实施例22所述的方法，其中该第二过渡金属催化剂是二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II)。
24.如实施例1-23中任一项所述的方法，其中该第二过渡金属催化剂以基于化合物B的1至5mol％或wt％的量存在。
25.如实施例1-24中任一项所述的方法，其中该方法在不分离化合物C或化合物C’的情况下在容器中进行。
26.如实施例1-25中任一项所述的方法，其中化合物C或化合物C’被分离。
27.如实施例26所述的方法，其中化合物C具有C1-a的结构：
28.如实施例26所述的方法，其中化合物C’具有C’-5、C’-6、或C’-7的结构：
29.如实施例1-28中任一项所述的方法，其中化合物A以基于化合物B的50％或更高的总产率来制备。
30.一种用于制备化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：
其中
X2是NR1、O、或S，R1是C1-C6烷基；
Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物；
该方法包括：
将化合物F或其盐与亚胺还原酶(IRED)混合以形成化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐，
31.如实施例30所述的方法，其中X2是O。
32.如实施例30或31所述的方法，其中Y2是CF3。
33.如实施例30-32中任一项所述的方法，其中Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个是H。
34.如实施例30-33中任一项所述的方法，其中化合物E富含(S)-立体异构体：
35.如实施例34所述的方法，其中化合物E具有95％或更高的对映异构体过量。
36.如实施例35所述的方法，其中化合物E具有98％或更高的对映异构体过量。
37.如实施例36所述的方法，其中化合物E具有99％或更高的对映异构体过量。
38.如实施例37所述的方法，其中化合物E具有99.9％或更高的对映异构体过量。
39.如实施例30-38中任一项所述的方法，其中该混合在20℃-50℃的温度下进行。
40.如实施例39所述的方法，其中该温度是20℃-35℃。
41.如实施例1所述的方法，其中该温度是30℃-35℃。
42.如实施例30-41中任一项所述的方法，其进一步包括：
将化合物G或其盐与化合物H和有机金属试剂或金属镁混合以形成化合物F’，
其中PG是保护基团并且Xh是Cl、Br、或I。
43.如实施例42所述的方法，其中Xh是I。
44.如实施例42所述的方法，其中Xh是Br。
45.如实施例42或44所述的方法，其中Y2是CF3。
46.如实施例42-45中任一项所述的方法，其中Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个是H。
47.如实施例42-446中任一项所述的方法，其中该有机金属试剂是iPrMgCl。
48.如实施例42-47中任一项所述的方法，其中该保护基团选自由叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、和三甲基甲硅烷基(TMS)组成的组。
49.如实施例48所述的方法，其中该保护基团是Boc。
50.如实施例30-49中任一项所述的方法，其中该方法以分批模式进行。
51.如实施例30-49中任一项所述的方法，其中该方法以连续模式进行。
52.如实施例30-51中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物F’去保护以形成化合物F或其盐。
53.如实施例30-51中任一项所述的方法，其中化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以基于化合物F的75％或更高的总产率来制备。
54.一种用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：
该方法包括：
将化合物A’或其盐与化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以及偶联剂混合以形成化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐，
其中
X1是NH、NR1、O、S、或SO2；
X2是NR1、O、或S；
每个R1独立地是C1-C6烷基；
Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且
Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物。
55.如实施例54所述的方法，其中化合物I是(S)-立体异构体：
56.如实施例55所述的方法，其中X1和X2各自是O；Y2是-CF3；并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个是H。
57.如实施例54-56中任一项所述的方法，其中该偶联剂选自由以下组成的组：氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N-[(1H-苯并***-1-基)-(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、丙烷膦酸酐(T3P)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、和1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)。
58.如实施例54-57中任一项所述的方法，其中该偶联剂是O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。
59.如实施例57所述的方法，其中该偶联剂是CDI。
60.如实施例54-59中任一项所述的方法，其中该混合在添加剂的存在下进行。
61.如实施例60所述的方法，其中该添加剂是N-甲基咪唑(NMI)或三乙胺。
62.如实施例60所述的方法，其中该添加剂是三氟甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、或氢碘酸。
63.如实施例54-62中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐结晶。
64.如实施例54-63中任一项所述的方法，其中化合物E根据如实施例30-53中任一项所述的方法来制备。
65.如实施例54-64中任一项所述的方法，该方法进一步包括将化合物A转化为化合物A’，并且化合物A通过实施例1-29中任一项所述的方法来制备。
66.如实施例54-65中任一项所述的方法，其中化合物I是(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮。
67.如实施例66所述的方法，其中化合物I富含(S)-立体异构体。
68.如实施例66所述的方法，其中化合物I具有以下结构：
69.如实施例1-28或65-67中任一项所述的方法，其中化合物B具有B1或B1’/>的结构。
70.如实施例69所述的方法，其进一步包括将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶/>或其盐与硝基还原酶在溶剂中混合，以形成化合物B1、化合物B1’、或其盐。
71.如实施例70所述的方法，其中该硝基还原酶选自由以下组成的组：NR-17、NR-X4-mut2、NR-X4-mut10、NR-X18、NR-X27、NR-X30、NR-X32、NR-X36、NR-X39、NR-X41、NR-X53、NR-X54、及其组合。
72.如实施例70或71所述的方法，其中该硝基还原酶是NR-17或NR-X36。
73.如实施例72所述的方法，其中NR-17或NR-X36以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.1-10wt％的量存在。
74.如实施例73所述的方法，其中NR-17或NR-X36以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的5-7wt％的量存在。
75.如实施例70-74中任一项所述的方法，其进一步包括将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐和该硝基还原酶在葡萄糖脱氢酶(GDH)、第三过渡金属催化剂、辅因子、还原剂、或缓冲液中的一种或多种的存在下混合。
76.如实施例75所述的方法，其中该第三过渡金属催化剂包含钒、铁、铜、或其组合。
77.如实施例75或76所述的方法，其中该钒是钒氧化物。
78.如实施例75-77中任一项所述的方法，其中该钒氧化物是氧化钒(IV)或氧化钒(V)。
79.如实施例75-78中任一项所述的方法，其中该第三过渡金属催化剂是偏钒酸铵(NH4VO3)或五氧化二钒(V2O5)。
80.如实施例73-77中任一项所述的方法，其中该第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.01-2.5eq的量存在。
81.如实施例80所述的方法，其中该第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.1eq的量存在。
82.如实施例80所述的方法，其中该第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的2eq的量存在。
83.如实施例75-82中任一项所述的方法，其中该葡萄糖脱氢酶选自由以下组成的组：GDH-101、GDH-105、CDX-901、及其组合。
84.如实施例75-83中任一项所述的方法，其中该葡萄糖脱氢酶是GDH-101。
85.如实施例75-84中任一项所述的方法，其中该葡萄糖脱氢酶以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.1-25wt％的量存在。
86.如实施例85所述的方法，其中该葡萄糖脱氢酶以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的1wt％的量存在。
87.如实施例75-86中任一项所述的方法，其中该辅因子选自由以下组成的组：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)、二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、NADPH的盐、及其组合。
88.如实施例75-87中任一项所述的方法，其中该辅因子是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)。
89.如实施例75-88中任一项所述的方法，其中该辅因子以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.5-20wt％的量存在。
90.如实施例89所述的方法，其中该辅因子以基于2-氰基-5-硝基吡啶的0.7wt％的量存在。
91.如实施例75-90中任一项所述的方法，其中该还原剂是葡萄糖。
92.如实施例75-91中任一项所述的方法，其中该还原剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的3-5eq的量存在。
93.如实施例92所述的方法，其中该还原剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的3.1eq的量存在。
94.如实施例75-93中任一项所述的方法，其中该缓冲液包含tricine缓冲液、磷酸钾缓冲液、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、或其组合。
95.如实施例75-94中任一项所述的方法，其中该缓冲液是磷酸钾缓冲液。
96.如实施例75-95中任一项所述的方法，其中该缓冲液将pH维持在6至9。
97.如实施例96所述的方法，其中该缓冲液将pH维持在7.2至7.5。
98.如实施例75-97中任一项所述的方法，其中该缓冲液以100-250mM的量存在。
99.如实施例98所述的方法，其中该缓冲液以80％-95％(v/w)的量存在。
100.如实施例99所述的方法，其中该缓冲液以92％(v/w)的量存在。
101.如实施例70-100中任一项所述的方法，其中2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合在包含以下的溶剂中进行：水、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸异丙酯、或其组合。
102.如实施例70-101中任一项所述的方法，其中该溶剂包含DMSO。
103.如实施例102所述的方法，其中基于2-氰基-5-硝基吡啶，该溶剂包含0.5-20体积的DMSO。
104.如实施例103所述的方法，其中基于2-氰基-5-硝基吡啶，该溶剂包含0.5体积的DMSO。
105.如实施例70-104中任一项所述的方法，其中2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合在20℃-50℃的温度下进行。
106.如实施例105所述的方法，其中该温度是32℃-38℃。
107.如实施例70-106中任一项所述的方法，其中2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合以分批供给模式进行。
实例
以下实例进一步说明了所披露的方法，但当然不应被解释为以任何方式限制其范围。
本文使用以下缩写：NMR是指核磁共振；SFC是指超临界流体色谱法；DIPEA是指二异丙基乙胺；DMF是指二甲基甲酰胺；PyBroP是指苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；NaHCO3是指碳酸氢钠；EtOAc是指乙酸乙酯；EtOH是指乙醇；DCM是指二氯甲烷；TEA是指三甲胺；ESI是指电喷雾离子化；DMSO是指二甲基亚砜；nd是指未检测；V或vol是指体积(L/kg)，以及GC是指气相色谱法。
对比方法实例
对比实例1-(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
向2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(0.100g，0.436mmol，奥里奇公司(ArchCorporations)，新泽西州)、4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸盐酸盐(0.273g，0.654mmol)和1,1'-二甲基三乙胺(0.564g，0.762mL，4.36mmol，西格玛奥德里奇公司)在DMF(4mL)中的溶液中添加溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(0.203g，0.436mmol，西格玛奥德里奇公司)，并将所得混合物在50℃下加热30min。使该反应达到室温，用水、饱和NaHCO3稀释，并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将残余物使用于庚烷中的0-50％(3:1EtOAc/EtOH)进行硅胶色谱分析，以得到呈浅黄色固体的(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。m/z(ESI)：593(M+H)+。
向(4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(14.80g，10mL，130mmol，奥德里奇公司)，并且将所得混合物在50C下加热1h。使反应浓缩，用10％ Na2CO3洗涤并用DCM萃取。将合并的有机物浓缩，并使用0-50％(3:1EtOAc/EtOH)进行硅胶色谱分析，以得到呈灰白色固体的(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(0.042g，0.095mmol，21.76％产率)。m/z(ESI)：443(M+H)+。
将化合物经由制备型SFC使用Chiral Technologies AS柱(250X21mm，5mm)(流动相为75％液态CO2和具有0.2％ TEA的25％MeOH，使用的流速为80mL/min.)纯化，以生成立体化学任意分配的13.5mg的峰1(ee为>99％)和13mg的峰2(ee为>99％)。峰1：(S)-(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(0.013g，0.029mmol)。白色固体。m/z(ESI)：443(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.69-8.99(m,1H),7.73-7.86(m,3H),7.57-7.67(m,2H),7.03(br s,2H),5.38(br s,2H),5.05(br s,2H),3.64-3.91(m,1H),2.35-2.46(m,2H),1.86-2.01(m,1H),1.29-1.72(m,5H)。峰2：3415634#1(R)-(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮(0.011g，0.025mmol)。白色固体。126773-15-2m/z(ESI)：443(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81-8.98(m,1H),7.74-7.84(m,3H),7.62(br d,J＝7.9Hz,2H),7.03(br s,2H),5.39(br d,J＝2.9Hz,2H),5.05(br s,2H),3.72-3.87(m,1H),2.36-2.45(m,2H),1.85-2.04(m,1H),1.31-1.72(m,5H)。
(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮以与上述类似的方式制备。如表1中所概述的分离对映异构体。
表1.
实例1.化合物A1-4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲腈的合成
4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-醇钾(Potassium4-cyano-2,5-dihydrofuran-3-olate)
合成1
在0℃-10℃下使用加料漏斗在30-45min内向叔丁醇钾(124.5g，1.1mol，1.0eq)在四氢呋喃(3.0L，30V)中的溶液中添加2-羟基乙酸甲酯(100g，1.1mol，1.0eq)在四氢呋喃(500mL，5.0V)中的溶液。其他合适的碱包括碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。将所得溶液在0℃-10℃下搅拌另外的15-20min。然后在3.5-4h的时间段内在5℃-10℃下，将丙烯腈(88.3g，1.7mol，1.5eq)在四氢呋喃(1.0L，10V)中的溶液缓慢添加至以上反应物质中。其他合适的溶剂包括MTBE。在5℃-10℃下搅拌1h后，将反应混合物用水(20mL，1.1mol，1.0eq)淬灭，在5℃-10℃下搅拌30min并且将所得浆料过滤且将获得的固体用THF(200mL，2.0V)洗涤，以得到希望的产物4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-醇钾。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.51(t,J＝2.0Hz,2H),3.70(t,J＝2.0Hz,2H)。
合成2
在0℃-10℃下30min内，向叔丁醇钾(18.7g，167mmol，1.0eq)在2-甲基四氢呋喃(450mL，30L/kg)中的溶液中添加2-羟基乙酸甲酯(15.0g，167mmol，1.0eq)在2-甲基四氢呋喃(75.0mL，5.0L/kg)中的溶液。在4h内5℃-10℃下，缓慢添加丙烯腈(19.4g，366mmol，2.2当量)在四氢呋喃(150mL，10L/kg)中的溶液。在5℃-10℃下搅拌1h后，将反应混合物用水(3.0mL，167mmol，1.0eq)淬灭，然后将浆料在5℃-10℃下搅拌30min，过滤并且用2-MeTHF(30mL，2.0L/kg)洗涤，以产生希望的产物4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-醇钾。分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.51(t,J＝2.0Hz,2H),3.70(t,J＝2.0Hz,2H)。
化合物D-(4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-基)4-甲基苯磺酸酯
合成1
在20℃-25℃下向4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-醇钾(3.0g、20.1mmol、1.0eq、88.0％w/w)在2-MeTHF(30mL，10.0V)中的浆料中顺序地添加碳酸钾(2.8g，20mmol，1eq)和甲苯磺酰氯(3.9g，20mmol，1eq)，并且将所得浆料在20℃-25℃下搅拌2-3h。将反应通过气相色谱法(GC)监测。将反应混合物过滤并且将滤液用1.5N的HCl水溶液(5V)、随后用10％碳酸氢钠水溶液(5V)洗涤。将有机相分离并且在减压下浓缩以给出产物。分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):2.50(s,3H),4.72(t,J＝4.8Hz,2H),4.85(t,J＝4.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H)。
合成2
在20℃下，向4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-醇钾(4.6g活性物，31.5mmol；6.6g总质量)在乙腈(35mL,7.6L/kg)中的溶液中添加碳酸钾(8.0g，58mmol，1.8当量)、对甲苯磺酰氯(9.3g，49mmol，1.5当量)、和4-二甲基氨基吡啶(770mg，6.3mmol，0.20当量)。其他合适的碱包括胺碱例如二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-collidine)，以及碳酸盐比如碳酸钠、碳酸氢钠。将反应混合物在20℃下搅拌2-3h。将反应混合物过滤并且将固体用MeCN(10mL，2.2L/kg)洗涤。其他合适的溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、和乙酸异丙酯。将MeCN溶液逐滴添加至水(96mL，21L/kg)的搅拌样品中，然后将混合物搅拌1h。将产物过滤并且用水(15mL，3L/kg)洗涤。将产物在氮气下环境温度下干燥，以产生(4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-基)4-甲基苯磺酸酯。分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):2.50(s,3H),4.72(t,J＝4.8Hz,2H),4.85(t,J＝4.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H)。
合成3
在0℃-10℃下30min内，向叔丁醇钾(12.4g，167mmol，1.0当量)在2-甲基四氢呋喃(300mL，30L/kg)中的溶液中添加2-羟基乙酸甲酯(10.0g，111mmol，1.0当量)在2-甲基四氢呋喃(50.0mL，5.0L/kg)中的溶液。在4h内5℃-10℃下缓慢添加丙烯腈(12.7g，244mmol，2.2当量)在2-甲基四氢呋喃(100mL，10L/kg)中的溶液。在5℃-10℃下搅拌1h之后，将反应混合物过滤并用2-MeTHF(30mL，2.0L/kg)洗涤。向所得溶液中添加对甲苯磺酰氯(21.2g，111mmol，1.0当量)和4-二甲基氨基吡啶(2.7g，22.2mmol，0.20当量)。在20℃下搅拌18h之后，将反应混合物用10％w/w的水性碳酸氢钠(50mL，5.0L/kg)淬灭并且将层分离。然后将有机物用水(20mL，2.0L/kg)洗涤，并且将层分离。将合并的有机物蒸馏至总体积为30mL以去除水，然后缓慢添加庚烷(80mL，8.0L/kg)。将产物过滤并且用10％2-MeTHF/庚烷(20mL，2.0L/kg)洗涤。将滤饼在环境温度下在氮气下干燥，以产生(4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-基)4-甲基苯磺酸酯。分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):2.50(s,3H),4.72(t,J＝4.8Hz,2H),4.85(t,J＝4.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物A1-4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲腈
在40℃-45℃下向30L夹套式玻璃反应器中的5-氨基-2-吡啶甲腈(800g，6.7mol，1eq)在THF(6.4L，8V)中的溶液中，在氮气气氛下在25min的时间段内添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.3kg，9.9mol，1.5eq)，同时维持小于约50℃的内部温度。将反应混合物加热至50℃持续1h，并且然后冷却回至20℃-25℃。在20min的时间段内向冷却的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(854g，3.3mol，0.5eq)、4,4’-二叔丁基-2-2’-二吡啶基(54.3g，0.2mol，0.03eq)、[Ir(OMe)(cod)]2(67g，0.10mol，0.015eq)在THF(3.2L，4V)中的溶液，同时维持温度在25℃-35℃之间。将反应加热至60℃-65℃持续2-3h，然后冷却至40℃-45℃，并且通过在30min的时间段内在40℃-45℃下添加异丙醇(800mL，1V)来淬灭，并且在相同温度下进一步搅拌20min。将反应冷却至20℃-25℃并且用氮气吹扫1h。在氮气气氛下在25℃-30℃下，添加K3PO4(4.7kg，20.1mol，3eq)在水(8L，10V)中的脱气溶液，随后添加PdCl2(Xantphos)(250g，3.3mol，0.05eq)和(4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-基)4-甲基苯磺酸酯(1782g，6.72mol，1eq)。将反应加热至60℃-65℃持续2h。通过HPLC来确认反应完成，并且将反应冷却回至20℃-25℃。缓慢添加乙腈(4L，5V)，搅拌2-3h并且将浆料通过布氏漏斗过滤。将获得的滤饼用水(8L，10V)、并且然后用二甲基乙酰胺(DMAc)(4L，5V)洗涤，并且在真空下干燥4-5h。将粗材料和DMAc(9.6L，12V)转移至30L玻璃反应器中，随后在20℃-25℃下添加1,2-双(二苯基膦基)乙烷(136g，0.341mol，0.05eq)，并且将所得混合物加热至60℃-65℃持续5-6h。将反应物质冷却回至20℃-25℃，在相同温度下搅拌1h，过滤并且将获得的固体用DMAc(9.6L，12V)、水(8L，10V)和正庚烷(2.5L，3V)洗涤并干燥以得到977g的产物。将分离的材料(977g)和IPA(9.5L，12V)添加至30L反应器中，并且加热至55℃-60℃持续2h，冷却至20℃-30℃并搅拌30min并且过滤和干燥以得到产物。1H NMR(400MHz,TFA-d):9.40(s,1H),8.30(s,1H),5.76(d,J＝3.2Hz,2H),5.59(s,2H)。LCMS：213.1(M+H)+。
实例2.化合物A’-4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸的合成
将4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲腈(2.0kg，1.0当量)装入透明、干燥的100L夹套式反应器中，随后装入水(20.0L)。装入NaOH(10N，4.2当量，4.0L)，随后装入额外量的水(16.1L)。将混合物加热至85±5℃并搅拌≥17小时。然后将混合物冷却至20±5℃并排入大瓶(carboy)中。将反应器用水冲洗并且将工艺流精过滤(polish-filtered)回到反应器中。在将反应加热至55±5℃之后，添加HCl(37wt％，2.2当量，1.7L)，同时保持温度小于约60℃。在约2小时内将额外的HCl(37wt％，3.0当量，2.3L)添加至混合物中，同时保持温度小于约60℃。使产物浆料在55±5℃下老化约0.5小时，在约2小时内冷却至20±5℃，然后老化另外的1.0小时。将产物浆料过滤并且将滤饼用水(2x 4.0L)洗涤两次、然后用异丙醇(2x 4.0L)洗涤两次。然后将产物饼在真空和氮气流下干燥以得到产物。LCMS：232.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,1:1TFA-d/甲苯-d8):9.30(s,1H),8.29(s,1H),5.11(app s,4H)。
实例3.(S)-化合物E-(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉的合成
化合物F’-(2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的1-碘-4-(三氟甲基)苯(5.0g，18.4mmol，1.0当量)(化合物H)在甲苯(20mL，4V)中的溶液中添加异丙基氯化镁(13.8mL，27.6mmol，1.5当量)的2M THF溶液。将溶液搅拌2hr，之后冷却至-20℃。接下来，缓慢添加3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.2g，15.6mmol，0.85当量)(化合物G)在甲苯(15mL，3V)中的溶液，并且在-20℃下搅拌两小时。将反应淬灭并后处理，并且通过在DCM/庚烷(1:40)中浆化两次来纯化，以得到标题化合物(2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物F’)。LCMS：248(M+H-Boc)+。
5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪
合成1
在室温下向2M氢氯酸(137mL，274mmol，2.5当量)水溶液添加(2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(38.2g，111.3mmol，1.0当量)(化合物F’)。将所得反应物质搅拌并在2.5至3.5小时的时间段内加热至50℃，直至通过HPLC分析观察到Boc-基团完全去保护。将反应冷却至室温并精过滤。在单独的容器中，将碳酸钾(36.89g，266.9mmol，2.4当量)添加至水(380mL，10V)中并且搅拌直至澄清溶液。在≥15分钟的期间内将中间体2-(2-氨基乙氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮在水性氢氯酸中的溶液缓慢添加至碳酸钾水溶液中。添加之后，将反应浆料搅拌5-10分钟并且然后过滤。将滤饼用水(190mL，5V)洗涤并且立即在真空下用氮气吹扫干燥，以得到5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪。LCMS：248.02(M+H+H2O)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.81(d,J＝8.29Hz,2H),7.67(d,J＝8.29Hz,2H),4.65(t,J＝2.49Hz,2H),3.93(m,2H),3.80(m,2H)。
合成2
向反应器中装入二甲基亚砜(600mL，3L/kg)和(2-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200g，576mmol)。其他合适的溶剂包括例如极性非质子溶剂，包括N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。将混合物加热至40℃以溶解批料(batch)。向所得溶液缓慢添加1N氢氯酸(2.59L，4.5当量)。其他合适的无机酸包括磷酸、硫酸；以及包括三氟乙酸的有机酸。将反应混合物加热至60℃保持2.5小时，然后冷却至20℃并且精过滤。将反应混合物缓慢添加至碳酸钠(183g，3.0当量)在水(2.0L，10L/kg)中的喷射预混合溶液中。其他合适的无机碱包括氢氧化钠和碳酸钾。在20℃下搅拌30min之后，将批料过滤。将固体用10％ DMSO/水(600mL，3L/kg)洗涤，然后用水(600mL，3L/kg)洗涤两次。将滤饼在环境温度下在氮气流下干燥，以提供5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.81(d,J＝8.29Hz,2H),7.67(d,J＝8.29Hz,2H),4.65(t,J＝2.49Hz,2H),3.93(m,2H),3.80(m,2H)。
(S)-化合物E
合成1
将β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)(753.4mg，1.013mmol，3wt％)、D-(+)-葡萄糖(26.1g，145mmol，1.4当量)和GDH-101(754.8mg，3wt％)装入pH 7.4的100mM磷酸钾缓冲液(750mL，30V)中，并且搅拌大约10至15分钟直至所有固体溶解。装入IRED-155(也被认定为IRED-0712-C)(普罗佐米克斯公司)(2.533g，10wt％)，并且将反应物质搅拌10至15分钟直至所有固体在溶解状态中。将溶液加热至30℃并装入5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(23.5g，102.4mmol，1.0当量)，并将反应搅拌18小时。将反应冷却至20℃。在大约15分钟内添加6N氢氯酸(61.0mL，2.6V)的水溶液直至获得小于约1.0的pH。将反应物质搅拌2小时。向反应物质中添加过滤剂(按质量计0.75当量)，并且将混合物搅拌一小时。将混合物经助滤垫(按质量计0.25当量)过滤并且用水洗涤。将滤液装入反应器中，并且在≥15分钟内添加10N水性氢氧化钠(51.6mL，2.2当量)直至获得为11的pH。在搅拌大约30分钟后，将混合物过滤并在真空下用氮气吹扫干燥，以得到(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉((S)-化合物E)。分析数据：通过手性HPLC的+99％ee，LCMS：232.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.68(d,J＝8Hz,2H),7.65(d,J＝8Hz,2H),3.89(dd,J＝9.95,2.9Hz,1H),3.74(m,2H),3.47(m,1H),3.15(t,J＝10.4Hz,1H),2.95(br s,1H)2.88(m,2H)。
合成2
向反应器中装入0.1M的磷酸钾缓冲液(pH 6.4，1.62L，13.5L/kg)和D-葡萄糖(132g，1.4当量)。将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的单钠盐(NADP，1.8g，1.5wt％)、葡萄糖脱氢酶(GDH，1.8g，1.5wt％)和亚胺还原酶(IRED，6g，5wt％)全部顺序地装入，然后装入呈固体的5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,4-噁嗪(120g)。合适的IRED包括例如IRED-155(也被认定为IRED-0712-C)(普罗佐米克斯公司)。合适的GDH包括例如GDH-101。NADP的二钠盐也是合适的。将反应器加热至30℃。持续监测pH，使用氢氧化钾(2M)以维持pH。在反应过程内添加NADP的缓慢进料(在60mL(0.5L/kg)缓冲液中1.8g(1.5wt％)的NADP)。24小时之后，将反应混合物用乙腈(1.14L，9.5L/kg)稀释并且以搅拌老化10分钟。然后装入2-甲基四氢呋喃(900mL，7.5L/kg)，然后将相分离，并且将水层排出。将有机层用20％w/w的水性氯化钠(600mL，5L/kg)洗涤，然后在真空下蒸馏至360mL。添加异丙醇(1.44L，12L/kg)并且将混合物蒸馏至360mL。添加异丙醇(1.20L，10L/kg)并且将溶液精过滤。在真空下蒸馏至480mL。单独地，在0℃下将乙酰氯(45mL，1.2当量)逐滴地添加至异丙醇(240mL，2L/kg)中，然后将混合物加热至20℃并且然后老化15分钟。可替代地，可以添加在溶剂(例如，异丙醇、乙醇、或2-甲基四氢呋喃)中的HCL。将产物/异丙醇混合物加热至60℃，并且缓慢装入HCl/异丙醇溶液。将浆料冷却至20℃。在2h内装入庚烷(1.44L，12L/kg)。其他合适的抗溶剂包括甲基乙基酮。将固体产物过滤并且用预混合的2:1的庚烷:异丙醇(2x 480mL，2x 4L/kg)洗涤两次。将滤饼在氮气流下真空干燥以产生(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉盐酸盐(>99.8％手性纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):Δ9.80-10.99(m,2H),7.95(d,2H),7.83(d,2H),4.61(m,1H),4.02(m,2H),3.86(m,2H),3.24-3.32(m,2H)；mp198℃。
实例4.化合物I-(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮的合成
反应规模1
将4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸(1.0kg，4.3mol，1.0当量)、(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉(1.2kg，5.2mmol，1.2-当量)、和DMF(6.6kg，7.0V)装入至透明干燥的反应器中。向混合物中添加三乙胺(1.1Kg，13.8mol，2.6当量)。将混合物冷却至10±5℃并且缓慢添加O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1.67kg，5.2mol，1.2当量)。接下来，添加额外量的DMF(0.94Kg，1V)。将反应混合物温热至25±5℃并在18小时内搅拌。装入水(1.0kg，1V)随后MeCN(1.6kg，2V)，并且将反应物质温热至45℃。接下来，在30min内添加水(7.0Kg，7V)。装入种晶批次的4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮(10g，22mmol，0.01当量)，并且将混合物在45℃下2小时内搅拌，之后在10小时内冷却至20℃。在20℃下2小时内添加水(12.0kg，12V)，并且在4小时内进一步搅拌，之后过滤。将反应器用10％的DMF在水(9.83kg，10V)中的混合物冲洗，并且将所得冲洗混合物用于洗涤滤饼。将反应器用水(10.0k kg，10V)的混合物冲洗，并且将所得冲洗混合物用于洗涤滤饼。用水(10.0k kg，10V)再次重复该冲洗和洗涤方案。将滤饼在真空下用氮气流干燥以得到(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮。LCMS：445.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6在130℃下):8.87(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(br s,2H),5.72(br s,1H),5.38(m,2H),5.09(t,J＝3.5Hz,2H),4.44(br d,J＝12.3Hz,1H),4.08(br d,J＝13.4Hz,1H),3.96(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.86(br dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.66(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.28(m,1H)。
反应规模2
将4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸(85.0g，352.2mmol，1.0当量)、(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉(99.6g，422.6mmol，1.2-当量)、和DMF(674mL，8.7mol，7.9V)装入至透明干燥的5L反应器中。向混合物中添加1-甲基咪唑(75.2g，916.2mmol，2.6当量)。将混合物冷却至0℃并且缓慢添加N,N,N′,N′-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)(118.6g，422.6mmol，1.2当量)。接下来，在0℃下添加额外量的DMF(170mL，2V)。将反应混合物温热至25℃并搅拌过夜。接下来，将反应物质温热至45℃并且添加2-甲基四氢呋喃(169.2mL，2V)，随后通过加料漏斗在30min内缓慢添加水(850mL，10V)。装入呈1:1v/v的DMF和水(31.3mL)中的浆料的种晶批次的4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮(1.6g，3.5mmol，0.1当量)，并且将混合物在45℃下搅拌大约12hr。通过加料漏斗在1h10min内添加水(510mL，6V)，并且将混合物在45℃下进一步搅拌30min，之后过滤。将反应器用水(340mL，4V)冲洗，并且将所得冲洗混合物用于洗涤滤饼。再重复该冲洗和洗涤方案两次。将滤饼在真空下用氮气流干燥以得到(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮。LCMS：445.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6在130℃下):8.87(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(br s,2H),5.72(br s,1H),5.38(m,2H),5.09(t,J＝3.5Hz,2H),4.44(br d,J＝12.3Hz,1H),4.08(br d,J＝13.4Hz,1H),3.96(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.86(br dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.66(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.28(m,1H)。
反应规模3：
在20℃下将4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸(化合物A’)(20.0g，86.5mmol，1.0当量)添加至二甲基亚砜(400mL)中。向混合物中添加1,1’-羰基二咪唑(15.4g，95.2mmol，1.1当量)，并且将混合物加热至60℃持续1小时。添加(S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)吗啉-4-鎓氯化物(25.5g，95.2mmol，1.1当量)和二甲基亚砜(40mL)的溶液，并且将混合物加热至80℃持续11小时。将反应混合物冷却至35℃，然后添加水(265mL)，然后将批料冷却至20℃。将反应过滤，用40％水:DMSO(80mL)洗涤，然后用水(100mL)洗涤。将滤饼在真空下用氮气流干燥以得到(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮(化合物I)。LCMS：445.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6在130℃下):8.87(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(br s,2H),5.72(br s,1H),5.38(m,2H),5.09(t,J＝3.5Hz,2H),4.44(br d,J＝12.3Hz,1H),4.08(br d,J＝13.4Hz,1H),3.96(dd,J＝12.3,3.7Hz,1H),3.86(br dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.66(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.28(m,1H)。
化合物I的重结晶
向透明、干燥的5L反应器中添加(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮(279.7g，0.6mol，1.0当量)随后添加丙酮(6.2L，22V)。将混合物在40℃下搅拌15分钟，之后冷却至25℃。将反应器排出至烧瓶中，并且用丙酮冲洗反应器且将工艺流精过滤回至反应器中。将反应器夹套设置为65℃，并且通过在大气压下蒸馏将反应体积减少至大约6V，观察到结晶。将反应温度设置为在两小时内冷却至20℃。在两小时内添加庚烷(2.8L，10V)。将浆料过滤且将滤饼用4:1庚烷/丙酮混合物(750mL，3V每种)洗涤两次，并且在真空下用氮气吹扫干燥以得到(4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-基)-[(3S)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吗啉-4-基]甲酮。
实例5.化合物B1的合成
该实例展示了根据本披露的实施例制备化合物B1的方法。
将2-氰基-5-硝基吡啶与硝基还原酶NR-17、葡萄糖脱氢酶(GDH-101)、作为第三过渡金属催化剂的NH4VO3、作为辅因子的NADP、作为还原剂的葡萄糖、和缓冲液在如以下和表2所述的反应条件A或B下混合：
表2.
反应条件A如下：10mg的2-氰基-5-硝基吡啶；NR-17(1wt％)；NH4VO3(1eq)；NADP+(14wt％)；GDH(19wt％)；葡萄糖(4eq)；DMSO(19V)；tricine缓冲液(170V；pH 8)；35℃；以及反应时间为2h。
反应条件B(分批供给)如下：在63h内添加在0.7V DMSO中的2g 2-氰基-5-硝基吡啶；NR-17(7wt％)；NH4VO3(16mol％)；NADP+(1wt％)；GDH(1wt％)；葡萄糖(3eq)；KPi缓冲液(9V；pH 7.2)；35℃，以及反应时间为18-56h。
实例6.化合物B1的合成
该实例展示了根据所披露方法的实施例合成化合物B1。
在20℃-25℃的温度下向硝基还原酶(NR-17；250mg，5mg/mL％)、葡萄糖脱氢酶(GDH-105；50mg，1mg/mL％)、辅因子(NADP；36mg，1mM)、第三过渡金属催化剂(NH4VO3，468mg，0.12eq)在大约7.5的pH和20℃-25℃的温度下的缓冲液(KPi缓冲液；30mL，100mM)中的浆料中添加还原剂(D-葡萄糖；18.2g，3.05eq)。将反应混合物混合10-15min。使用碱(例如，40％的NaOH溶液)将反应混合物的pH维持为大约7.5。将反应混合物加热至35℃至38℃的温度(内部温度)。在6h的时间段内向该加热的混合物中添加2-氰基-5-硝基吡啶(5g，33.5mmol，100质量％)在DMSO(2.5mL，0.5V)中的溶液(总溶液体积5.5mL)(例如，使用0.015mL/min流速的注射泵)，同时使用碱(例如，40％的NaOH溶液)将混合物的pH维持为7-8。
在35℃-38℃的温度下将反应物质搅拌16h。通过HPLC监测反应进展。通过HPLC的IPC：起始材料＝4.1％并且产物＝86％。将反应冷却至20℃-25℃的温度并用水(30V)淬灭，并且搅拌10-15min。将反应混合物的pH调节至约10。将反应混合物过滤以去除未溶解的颗粒(固体wt：0.3g)。将水性滤液用有机溶剂(例如，3x 10V的2甲基四氢呋喃)萃取。将合并的有机层洗涤。合并所有有机层并用水(10V)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下40℃-45℃下浓缩以提供2.5g的化合物B1(游离碱)。
实例7-化合物B2的合成
向反应器中装入固体碳酸二叔丁酯(8.1g，1.2当量)和固体6-氯吡啶-3-胺(4.0g，31mmol)。用氮气吹扫后，添加异丙醇(20mL，5.0L/kg)，并且将混合物加热至55℃-60℃。其他合适的溶剂包括叔丁醇或叔戊醇。19h后，将反应混合物用水(35mL，8.75L/kg)稀释，并且将混合物在60℃下维持1小时。将反应混合物缓慢冷却至20℃，老化2小时，过滤，然后用35％i-PrOH/水(24mL，6L/kg)置换洗涤。将固体在环境温度下在氮气吹扫下干燥以得到(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):Δ8.28(d,1H),7.97(bs,1H),7.28(d,1H),6.79(bs,1H),1.53(s,9H)；mp 128℃。
实例8-化合物C’-6(6-氯-4-(1,3,6,2-二噁唑硼烷-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，13.1mmol，1.0当量)、甲基氯化镁(在四氢呋喃中3.0M，47.2mmol，3.6当量)、2,2,6,6-四甲基哌啶(6.66g，47.2mmol，3.6当量)、氯化锂(665mg，15.7mmol，1.2当量)、四氢呋喃(7mL)和1,2-二甲氧基乙烷(38mL)的混合物在25℃下搅拌>24小时直至反应完成。添加硼酸三乙酯(7.27g，49.8mmol，3.8当量)在四氢呋喃(9mL)中的溶液。将反应混合物倾倒至60mL的水性酒石酸钾钠和2-甲基四氢呋喃上，并且将层分离。将有机层用水洗涤，然后蒸馏以去除1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃。向2-甲基四氢呋喃(大约30mL)中的产物流中添加二乙醇胺(1.52g，1.44mmol，1.1当量)在异丙醇(15mL)中的溶液。添加庚烷(30mL)，并且将反应混合物过滤。将产物饼用50％2-甲基四氢呋喃/庚烷(30mL)洗涤，并且在环境温度下在氮气吹扫下干燥以得到产物(6-氯-4-(1,3,6,2-二噁唑硼烷-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物C’-6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.51(s,1H),8.77(s,1H),7.50(bs,1H),7.25(bs,1H),3.70-3.95(m,4H),3.17-3.23(m,2H),3.02-3.09(m,2H),1.46(s,9H)。
实例9-8-氯-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-4-胺(A2)的合成
将(6-氯-4-(1,3,6,2-二噁唑硼烷-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物C’-6)(2.0g，5.85mmol，1.0当量)的样品与2-甲基四氢呋喃(36mL)组合，并且添加4-氰基-2,5-二氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(化合物D)(2.33g，8.78mmol，1.5当量)。将混合物用2.5％水性乙酸(18mL)洗涤两次。向有机产物层中添加双(1,5-环辛二烯)镍(0)(57mg，0.176mmol，3mol％)、三丁基鏻四氟硼酸盐(153mg，0.527mmol，9mol％)、三乙胺(59mg，0.585mmol，0.1当量)、水(10mL)和磷酸钾(2.5g，11.7mmol，2.0当量)。将反应加热至60℃。将批料过滤，用水(10mL)、异丙醇(10mL)、和叔丁基甲基醚(10mL)洗涤。然后将产物饼在真空和氮气流下干燥以得到产物8-氯-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-4-胺(化合物A2)。1HNMR(400MHz,乙腈-d3):8.69(s,1H),7.47(s,1H),6.52(br s,2H),5.27(br t,J＝3.66Hz,2H),5.03(br t,J＝3.66Hz,2H)。
实例10-化合物A’-4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸的合成
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将8-氯-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-4-胺(化合物A2)(20.0g，90.2mmol，1.0当量)、二甲基亚砜(900mL)、乙酸钯(II)(506mg，2.26mmol，2.5mol％)、1,3-双(二环己基膦基)丙烷双(四氟硼酸盐)(1.38g，2.26mmol，2.5mol％)、水(24mL)、苯酚(25.5g，271mmol，3.0当量)和碳酸钾(62.3g，451mmol，5.0当量)在50磅/平方英寸的一氧化碳下组合并加热至85℃持续21小时。将混合物冷却并引入氮气气氛。将批料用水(450mL)稀释，过滤并用33％水:DMSO(100mL)洗涤。在48℃下向所得产物-固体添加水(700mL)，然后添加氢氯酸(6N，100mL)。将批料冷却至20℃，过滤并用水(100mL)、异丙醇(100mL)、和叔丁基甲基醚(100mL)洗涤。然后将产物饼在真空和氮气流下干燥以得到产物4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酸(化合物A’)。LCMS：232.08(M+H)+。1H NMR(400MHz,1:1TFA-d/甲苯-d8):9.30(s,1H),8.29(s,1H),5.11(app s,4H)。
实例11-化合物A1-4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲腈
在20℃下将双(1,5-环辛二烯)镍(0)(62mg，0.23mmol，5mol％)和4,5-双(二苯基膦基(-9,9-二甲基呫吨(Xantphos，130mg，0.23mmol，5mol％)在四氢呋喃(20mL)中的混合物搅拌20min。添加8-氯-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-4-胺(化合物A2)(1.0g，4.51mmol，1.0当量)和四氢呋喃(5mL)，并将溶剂汽提。将批料用二甲基亚砜(30mL)稀释，并且添加4-二甲基氨基吡啶(550mg，4.51mmol，1.0当量)。向批料中添加氰化锌(425mg，3.61mmol，0.8当量)和锌粉(88mg，1.35mmol，0.3当量)。将反应加热至80℃持续16小时。将反应冷却至环境温度，过滤并用2-甲基四氢呋喃稀释。将混合物用水性氢氧化铵、然后用水洗涤，然后将溶剂汽提。将残余物溶解于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中并且添加庚烷(10mL)。将浆料过滤并用异丙醇(10mL)洗涤以得到产物化合物A1-4-氨基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲腈。1H NMR(400MHz,TFA-d):9.40(s,1H),8.30(s,1H),5.76(d,J＝3.2Hz,2H),5.59(s,2H)。LCMS：213.1(M+H)+。
本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过援引特此并入，其程度如同每个参考文献被个别地且具体地指示通过援引并入并且以其全文在本文阐述一样。
除非本文另外指示，否则本文有关值的范围的叙述仅旨在用作个别地提及落在该范围内的每个单独值和每个端点的速记方法，并且每个单独值和端点被并入本说明书中，就如同它被个别地在本文叙述一样。
除非本文中另外指示或上下文明显相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一个/一种(a/an)”和“该(the)”以及类似指示物将视为涵盖单数与复数两者。使用术语“至少一个”后跟一个或多个项的列表(例如，“A和B中的至少一个”)应被解释为表示从所列项(A或B)中选择的一个项或两个或更多个所列项(A和B)的任何组合，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非另作描述，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”将视为开放性术语(还即意指“包括(但不限于)”)。除非本文另外指示，否则本文有关值的范围的陈述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，且每一独立值是并入说明书中，就如同在本文个别地陈述该值一般。除非本文另外指示或上下文另外明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以按任何合适的顺序进行。关于本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“比如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而非对本发明范围施加限制，除非另外要求。本说明书中的语言均不应解释为指示任何非要求的要素为实践本发明必不可少的。
Claims (36)
1.一种用于制备化合物A或其盐的方法：
其中
X1是NH、NR1、O、S、或SO2；
Y1是-CN、-Cl、-CHO、-COOH、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1；
Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且
每个R1独立地是C1-C6烷基；
该方法包括：
(a)将化合物B与第一过渡金属催化剂和含硼化合物混合以便当RB是氢时形成化合物C或当RB是-COOR4时形成化合物C’，并且任选地分离化合物C或化合物C’：
其中RB是氢或-COOR4，R2和R3中的每一个独立地是H或C1-C6烷基、或当与硼和它们所附接的氧原子一起时形成5-、6-、或8-元环状硼酸酯；R4是C1-C6烷基；Y1A是-CN、-Cl、-CONHR1、-CON(R1)2、或-CO2R1；以及
(b)将化合物C或化合物C’与化合物D(D)和第二过渡金属催化剂混合以形成化合物A或其盐，其中X1A是NR7、O、或S，并且R7是C1-C6烷基、苄基、或对甲氧基苄基；并且LG是离去基团。
2.如权利要求1所述的方法，其中，化合物A具有A1或A2的结构：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，该第一过渡金属催化剂包含铱。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，该含硼化合物是4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，化合物C’具有C’-4、C’-5、C’-6、或C’7的结构：
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，化合物D具有D1的结构：
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，该第二过渡金属催化剂以基于化合物B的1至5mol％或wt％的量存在，并且包含钯催化剂或镍催化剂。
8.一种用于制备化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：
其中
X2是NR1、O、或S，R1是C1-C6烷基；
Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物；
该方法包括：
将化合物F或其盐与亚胺还原酶(IRED)混合以形成化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐，
9.如权利要求8所述的方法，其中，X2是O，Y2是CF3，并且Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个是H。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中，化合物E富含(S)-立体异构体：
并且化合物E具有95％或更高的对映异构体过量。
11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其进一步包括：
将化合物G或其盐与化合物H和有机金属试剂或金属镁混合以形成化合物F’，
其中PG是保护基团并且Xh是Cl、Br、或I。
12.如权利要求11所述的方法，其中，该有机金属试剂是iPrMgCl，并且该保护基团选自由叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、和三甲基甲硅烷基(TMS)组成的组。
13.如权利要求11或12所述的方法，其进一步包括：使化合物F’去保护以形成化合物F或其盐。
14.一种用于制备化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐的方法：
该方法包括：
将化合物A’或其盐与化合物E、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐以及偶联剂混合以形成化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐，
其中
X1是NH、NR1、O、S、或SO2；
X2是NR1、O、或S；
每个R1独立地是C1-C6烷基；
Y2是H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Z1和Z2中的每一个独立地是H、F、或C1-C6烷基；并且
Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个独立地是H、C1-C6烷基、或氯化物。
15.如权利要求14所述的方法，其中，X1和X2各自为O；Y2是-CF3；并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、和Z6中的每一个是H。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中，该偶联剂选自由以下组成的组：氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(TCFH)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N-[(1H-苯并***-1-基)-(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、丙烷膦酸酐(T3P)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、和1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)。
17.如权利要求16所述的方法，其中，该偶联剂是O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。
18.如权利要求16所述的方法，其中，该偶联剂是CDI。
19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中，该混合在添加剂的存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中，该添加剂是N-甲基咪唑(NMI)或三乙胺。
21.如权利要求19所述的方法，其中，该添加剂是三氟甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、或氢碘酸。
22.如权利要求14-21中任一项所述的方法，其进一步包括：使化合物I、其立体异构体、其盐、或其立体异构体的盐结晶。
23.如权利要求14-22中任一项所述的方法，其中，化合物I具有以下结构：
24.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，化合物B具有B1(化合物B1)或B1’/>(化合物B1’)的结构。
25.如权利要求24所述的方法，其进一步包括：将2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶/>或其盐与硝基还原酶在溶剂中混合以形成化合物B1、化合物B1’、或其盐。
26.如权利要求25所述的方法，其中，该硝基还原酶是NR-17或NR-X36并且以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的5-7wt％的量存在。
27.如权利要求25或26所述的方法，其进一步包括：将2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐和该硝基还原酶在葡萄糖脱氢酶(GDH)、第三过渡金属催化剂、辅因子、还原剂、或缓冲液中的一种或多种的存在下混合。
28.如权利要求27所述的方法，其中，该第三过渡金属催化剂包含钒、铁、铜、或其组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中，该第三过渡金属催化剂是偏钒酸铵(NH4VO3)或五氧化二钒(V2O5)。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中，该第三过渡金属催化剂以基于2-氰基-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基吡啶的0.01-2.5eq的量存在。
31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中，该葡萄糖脱氢酶选自由GDH-101、GDH-105、CDX-901、及其组合组成的组。
32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中，该还原剂是葡萄糖。
33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中，该缓冲液包含tricine缓冲液、磷酸钾缓冲液、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、或其组合。
34.如权利要求25-33中任一项所述的方法，其中，2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合在包含以下的溶剂中进行：水、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸异丙酯、或其组合。
35.如权利要求34所述的方法，其中，基于2-氰基-5-硝基吡啶，该溶剂包含0.5-20体积的DMSO。
36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中，2-氰基-5-硝基吡啶、2-氯-5-硝基吡啶、或其盐与该硝基还原酶的该混合在32℃-38℃的温度下进行。
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