TW202321197A - 用於製備細胞毒性苯并二氮呯衍生物之改進方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於製備吲哚啉并苯并二氮呯二聚體化合物及其合成前驅物之新穎的改進方法。
Description
本發明係關於用於製備細胞毒性吲哚啉并苯并二氮呯衍生物及前驅物之改進方法。
已表明，與先前所揭示之具有兩個亞胺官能基之苯并二氮呯衍生物相比，具有一個亞胺官能基及一個胺官能基之吲哚啉并苯并二氮呯二聚體之細胞結合劑綴合物顯示高得多的
活體內治療指數(最大耐受劑量與最小有效劑量之比)。參見例如WO 2012/128868。先前所揭示之用於製備具有一個亞胺官能基及一個胺官能基之吲哚啉并苯并二氮呯二聚體的方法具有各種缺點及問題。例如，一種先前所揭示之方法涉及具有兩個亞胺官能基之吲哚啉并苯并二氮呯二聚體之部分還原。部分還原步驟一般而言導致形成完全還原的副產物及未反應的起始材料，其需要繁複的純化步驟且導致低產率。先前所揭示之方法中之其他問題可能由前驅物製備製程期間所產生之雜質引起，該等雜質難以移除，因此將污染前驅物，且最終導致最終所需吲哚啉并苯并二氮呯二聚體產物中之主要雜質。與先前方法相關之其他問題包括溶劑及試劑成本高、產物穩定性低、反應時間長等。
因此，持續需要開發更有效且適用於大規模製造製程之用於製備吲哚啉并苯并二氮呯二聚體的改進方法。
本發明提供了用於製備吲哚啉并苯并二氮呯二聚體化合物及其合成前驅物之新方法。
在一個態樣中，本發明涉及一種製備式(III)化合物之方法：
(III)，
該方法包括以下步驟：
(i) 使式(I)化合物：
(I)，
與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4鹽)反應：
(b)，
以形成式(II)化合物：
(II)；
(ii) 使式(II)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(III)化合物。
在另一態樣中，本發明涉及一種製備式(Va)化合物之方法：
(Va)，
該方法包括使式(IIIa)化合物
(IIIa)，
與式(IVa)化合物：
(IVa)，
在活化劑存在下，在甲醇中反應以形成該式(Va)化合物之步驟，其中該活化劑為HATU。
在另一態樣中，本發明提供一種製備式(Va)化合物之方法：
(Va)，
該方法包括以下步驟：
(i) 使式(Ia)化合物：
(Ia)，
與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4鹽)反應：
(b)，
以形成式(IIa)化合物：
(IIa)；
(ii) 使式(IIa)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(IIIa)化合物：
(IIIa)；以及
(iii) 使式(IIIa)化合物與式(IVa)化合物反應：
(IVa)，
以形成式(Va)化合物。
在又另一態樣中，本發明提供一種製備式(VIIa)化合物之方法：
(VIIa)，
該方法包括使式(VIa)化合物：
(VIa)，
在雷氏(Raney)鎳催化劑存在下與H
2反應之步驟。
本文亦提供了一種製備式(VIIIa)化合物之方法：
(VIIIa)，
該方法包括使式(VIIa)化合物：
(VIIa)，
與式(c)化合物反應：
(c)，
以形成式(VIIIa)化合物之步驟，其中反應係在1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)存在下進行。
現將詳細參考本發明之某些實施例，該等實施例之實例在隨附結構及化學式中示出。儘管將結合所列舉之實施例描述本發明，但應理解該等實施例並不意欲將本發明限於彼等實施例。相反，本發明意欲覆蓋可能包括於由申請專利範圍界定之本發明之範疇內的所有替代、修改及等同物。熟習此項技術者將認識到與本文所描述之彼等方法及材料相似或等效的許多方法及材料，該等方法及材料可用於本發明之實踐中。
應理解，除非明確聲明或不恰當，否則本文所描述之實施例中之任一者可與本發明之一或多個其他實施例組合。實施例之組合不限於經由多個從屬請求項所主張保護的彼等特定組合。
定義
如本文所用，「
烷基」係指飽和的直鏈或支鏈一價烴基。在較佳實施例中，直鏈或支鏈烷基具有三十個或更少的碳原子
( 例如，對於直鏈烷基為C
1-C
30且對於支鏈烷基為C
3-C
30)，且更佳具有二十個或更少的碳原子。甚至更佳地，直鏈或支鏈烷基具有十個或更少的碳原子(
亦即，對於直鏈烷基為C
1-C
10且對於支鏈烷基為C
3-C
10)。在其他實施例中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少的碳原子(
亦即，對於直鏈烷基為C
1-C
6或對於支鏈烷基為C
3-C
6)。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、-CH
2CH(CH
3)
2)、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基及類似烷基。此外，貫穿本說明書、實例及申請專利範圍所用之術語「烷基」意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」兩者，兩者中之後者係指具有替代烴骨架之一或多個碳上之氫的取代基的烷基部分。如本文所用，(C
x-C
xx)烷基或C
x-xx烷基意謂具有x-xx個碳原子之直鏈或支鏈烷基。
如本文所用，「
活化酯」係指易由羥基或胺基置換之酯基。例示性活化酯包括但不限於N-羥基琥珀醯亞胺酯、硝苯基(
例如2-硝苯基或4-硝苯基)酯、二硝苯基(
例如2,4-二硝苯基)酯、磺基-四氟苯基(
例如4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)酯、五氟苯基酯、硝基吡啶基(
例如4-硝基吡啶基)酯、三氟乙酸酯及乙酸酯。
術語「
化合物」意欲包括其結構或化學式或其任何衍生物已在本發明中揭示之化合物，或其結構或化學式或其任何衍生物已以引用之方式併入的化合物。該術語亦包括立體異構物、幾何異構物或互變異構物。在本申請中描述的本發明之某些態樣中對「立體異構物」、「幾何異構物」、「互變異構物」、 「鹽」之具體敘述不應解釋為在本發明之其他態樣中，在不敘述此等其他形式之情況下使用術語「化合物」時，有意省略此等其他形式。
給定基團之術語「
前驅物」係指可藉由任何脫保護、化學改質或偶合反應產生該基團之任何基團。
術語「
掌性」係指在其鏡像配偶體上不重疊之分子，而術語「非掌性」係指在其鏡像配偶體上重疊之分子。
術語「
立體異構物」係指具有相同的化學組成及連接性，但原子在空間中之取向不同，無法藉由圍繞單鍵旋轉而相互轉化之化合物。
「
非鏡像異構物」係指具有兩個或多個掌性中心且其分子不為彼此鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理特性，
例如融點、沸點、光譜特性及反應性。非鏡像異構物之混合物可在高解析度分析程序(諸如結晶、電泳及層析)下分離。
「
鏡像異構物」係指化合物之兩種立體異構物，該兩種立體異構物為彼此不重疊鏡像。
本文所用之立體化學定義及慣例通常遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本發明之化合物可含有不對稱或掌性中心，因此以不同的立體異構形式存在。意欲包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物及構型異構物、以及其混合物(諸如外消旋混合物)之本發明化合物之所有立體異構形式構成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，
亦即該等有機化合物具有旋轉平面偏振光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D及L，或R及S，用於表示分子圍繞其一或多個掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於指示化合物對平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或l意謂該化合物為左旋的。前綴為(+)或d之化合物為右旋的。對於給定的化學結構，此等立體異構物係相同的，不同之處在於該等立體異構物彼此為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，在化學反應或製程中不存在立體選擇或立體特異性之情況下可能出現此種情況。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物物質之等莫耳混合物，無光學活性。
術語「
互變異構物」或「
互變異構物形式」係指具有不同能量的結構異構物，該等結構異構物可經由低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構物(亦稱為質子轉移(prototropic)互變異構物)包括經由質子遷移之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由重組鍵結電子中之一些的相互轉化。
術語「
保護基」或「
保護部分」係指通常用於在使化合物、其衍生物或其綴合物上之其他官能基反應時阻斷或保護特定官能基之取代基。
「
羧酸保護基」為連接至羧酸官能基之羰基或醇基之取代基，該取代基阻斷或保護化合物中之羧酸官能基。此類基團在此項技術中係眾所熟知的(參見例如P. Wuts及T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, 第5章, J. Wiley & Sons, NJ)。適合的羧酸保護基包括但不限於烷基酯(
例如甲酯或三級丁酯)、苄酯、硫酯(
例如三級丁基硫酯)、甲矽烷基酯(
例如三甲基甲矽烷基酯)、9-茀基甲酯、(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基甲酯、2-(三甲基甲矽烷基)乙酯、二苯基甲酯或㗁唑啉。在某些實施例中，羧酸保護基為甲酯、三級丁酯、苄酯或三甲基甲矽烷基酯。在某些實施例中，羧酸保護基為三級丁酯。
如本文所用，「
羧酸脫保護劑」係指能夠裂解羧酸保護基以產生遊離羧酸之試劑。此類試劑在此項技術中係眾所熟知的(參見例如P. Wuts及T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, 第5章, J. Wiley & Sons, NJ)且取決於所用之羧酸保護基。舉例而言，當羧酸保護基為三級丁酯時，該羧酸保護基可用酸裂解。在某些實施例中，羧酸脫保護劑為三氟乙酸。
如本文所用，「
醇活化劑」係指增加羥基之反應性從而使羥基成為更好的離去基的試劑。此類醇活化劑之實例包括對甲苯磺醯氯、亞硫醯氯、三氟甲磺酸酐、甲磺醯氯、甲磺醯酐、三苯膦、醯氯、4-二甲胺基吡啶及其他活化劑。在某些實施例中，醇活化劑為亞硫醯氯。在某些實施例中，醇活化劑為三苯膦。
如本文所用，片語「
鹽」係指本發明化合物之有機或無機鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苄酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)「甲磺酸鹽(mesylate)」、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(
亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))、鹼金屬(
例如，鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(
例如，鎂)鹽及銨鹽。鹽可能涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為穩定母化合物上之電荷的任何有機或無機部分。此外，鹽在其結構中可能具有超過一個帶電原子。多個帶電原子為鹽之一部分的情況可具有多個相對離子。因此，鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
若本發明之化合物為鹼，則可藉由此項技術中可用的任何適合的方法製備所需鹽，例如用無機酸處理遊離鹼，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及類似無機酸；或用有機酸處理，諸如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苦杏仁酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、馬尿酸、吡喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、阿爾發羥基酸(諸如檸檬酸、酒石酸或(+)-O,O’-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸(DTTA ))、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香酸(諸如苄酸或肉桂酸)、磺酸(諸如苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或乙磺酸)或類似有機酸。
若本發明之化合物為酸，則可藉由任何適合的方法製備所需鹽，例如用無機或有機鹼處理遊離酸，諸如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似鹼。適合的鹽之說明性實例包括但不限於衍生自以下之有機鹽：胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺，以及環狀胺(諸如哌啶、嗎啉及哌嗪)；以及衍生自以下之無機鹽：鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。
在某些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。片語「
醫藥學上可接受」表示物質或組合物必須與構成調配物之其他成分及/或對於用其治療之哺乳動物為化學上相容的及/或毒物學上相容的。
如本文所用，術語「清除劑」係指添加至混合物中以便移除或去活化過量試劑、催化劑、雜質及非所要反應產物(例如氧)以確保其不會引起任何不利反應的化學物質。清除劑包括聚合物清除劑、自由基清除劑、無機氧清除劑等。金屬清除劑為設計用於過量金屬錯合物之反應及結合的功能化矽膠。基於二氧化矽之金屬清除劑已證明係優於所有其他方法之首選純化方法，且來自不同行業之多家公司使用該等清除劑。由於二氧化矽基質優於聚合物(無溶脹、更通用的溶劑相容性、更高的機械及熱穩定性、易於擴展應用及不同形式產品，亦即SPE、閃光筒、散裝等)，二氧化矽金屬清除劑為用於金屬移除而不污染藥物候選物之解決方法。基於二氧化矽之金屬清除劑之實例包括Deloxan® MP金屬清除劑(硫醇官能化之聚矽氧烷)、SiliCycle SiliaMetS®金屬清除劑(三胺)、SiliaMetS®硫醇(Si-Thiol)金屬清除劑、SiliCycle™ SiliaMetS™金屬清除劑硫醇(SH)、Silicathiol (iMoLbox-LMat-NH01)等。
本發明之方法
本發明提供了用於製備吲哚啉并苯并二氮呯二聚體化合物及前驅物之新穎合成方法。
在第一實施例中，本發明提供一種製備式(III)化合物之方法：
(III)，
該方法包括以下步驟：
(i) 使式(I)化合物：
(I)，
與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4鹽)反應：
(b)，
以形成式(II)化合物：
(II)；
(ii) 使式(II)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(III)化合物。
在第1特定實施例中，本發明提供一種製備式(IIIa)化合物之方法
(IIIa)，
且該方法包括以下步驟：
(i) 使式(Ia)化合物：
(Ia)，
與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4鹽)反應以形成式(IIa)化合物：
(IIa)；
(ii) 使式(IIa)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(IIIa)化合物。
在先前所揭示之方法中(例如WO 2020/102053)，藉由使式(Ia)化合物與式(b)化合物之TFA或HCl鹽反應以得到式(IIa)化合物，接著進行下一步Boc脫保護反應來製備式(IIIa)化合物。在先前所揭示之反應條件下，式(b)化合物至TFA鹽可導致形成下文所示之三氟乙醯胺雜質化合物
1，該雜質化合物難以自反應混合物中移除，因此污染式(IIa)化合物。式(b)化合物之HCl鹽的使用可能受HCl與式(b)化合物中之順丁烯二醯亞胺基團之潛在反應性限制，產生非所需副產物。
本發明已發現使用式(b)化合物之硫酸氫鹽可避免形成三氟乙醯胺雜質，且改進製程效率及成本，使得更適合大規模生產。
在某些實施例中，在活化劑(例如T3P)存在下式(Ia)化合物與式(b)化合物之硫酸氫鹽之間的反應產生水溶性副產物，該等副產物可藉由用水及鹼性水溶液(例如，NaHCO
3溶液)洗滌容易地自反應混合物中移除。未反應的式(Ia)化合物亦可藉由水洗除去。水洗後殘餘有機溶劑中之所得產物(式(IIa)化合物)不需習知方法中通常需要之進一步純化(例如結晶)即可直接用於下一Boc脫保護反應。
當將藉由本發明方法製備之式(IIa)化合物進行下一步Boc脫保護反應時，可以高純度形成所得產物(亦即式(IIIa)化合物)且不含下文所示之二酸雜質化合物
2，該二酸雜質為未反應之起始材料(亦即式(Ia)化合物)的Boc脫保護副產物。
化合物
2
在第二實施例中，本發明提供一種製備式(Va)化合物之方法：
(V)，
該方法包括使式(III)化合物
(III)，
與式(IVa)化合物：
(IVa)，
在活化劑存在下反應以形成式(Va)化合物之步驟。
在第2特定實施例中，本發明提供一種製備式(Va)化合物之方法：
(Va)，
該方法包括使式(IIIa)化合物
(IIIa)，
與式(IVa)化合物：
(IVa)，
在活化劑存在下反應以形成式(Va)化合物之步驟。
先前所揭示之用於製備式(Va)化合物之方法利用
N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、HATU及HOAt。與舊製程有關之一個缺點為式(IIIa)化合物在該等反應條件下固有的不穩定性，其可能導致形成需要額外純化以移除的副產物。另一關鍵問題為式(Va)化合物在水性後處理期間之不穩定性。
舊製程之另一問題為式(IIIa)化合物之品質。如上文所描述，在舊製程中製備之式(IIIa)化合物易被二酸雜質化合物
2污染，其可在偶合反應期間產生額外雜質。
用於製備式(Va)化合物之本發明方法提供反應速率及產物品質之顯著改進，諸如快速反應時間(例如在1小時內完成)、產物穩定(穩定多達16 h而無顯著副產物形成)及高純度粗產物(例如在層析之前自反應混合物分離＞90%純度之式(Va)化合物)。舉例而言，本發明方法可消除在式(IIIa)化合物與式(IVa)化合物之間的偶合反應中使用HOAt。
在本發明方法之一個實例中，觀測到MeOH之存在及較低的反應溫度(例如，10℃或更低)可遏制式(IVa)化合物之氧化。在另一實例中，在本發明方法中使用淬滅劑(例如甲基
三級丁基醚(MTBE))可直接自反應溶液中沉澱出粗式(Va)化合物，其可容易地被過濾及分離而不需要與先前方法相關之有害水性後處理。
在第三實施例中，本發明提供一種製備式(V)化合物之方法：
(V)，
該方法包括以下步驟：
(i) 使式(I)化合物：
(I)，
與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4鹽)反應：
(b)，
以形成式(II)化合物：
(II)；
(ii) 使式(II)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(III)化合物：
(III)；
(iii) 使式(III)化合物與式(IVa)化合物反應：
(IVa)，
以形成式(V)化合物。
在第3特定實施例中，本發明提供一種製備式(Va)化合物之方法：
(Va)，
該方法包括以下步驟：
(i) 使式(Ia)化合物：
(Ia)，
與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4鹽)反應：
(b)，
以形成式(IIa)化合物：
(IIa)；
(ii) 使式(IIa)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(IIIa)化合物：
(IIIa)；
(iii) 使式(IIIa)化合物與式(IVa)化合物反應：
(IVa)，
以形成式(Va)化合物。
在第四實施例中，對於第一或第三實施例，或第1或第3特定實施例中所描述之方法，步驟(i)中式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應係在活化劑存在下進行。
在一特定實施例中，活化劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺(
例如 N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺 (EDC))、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯。
在另一特定實施例中，活化劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物。在一更特定實施例中，活化劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
活化劑可以任何形式使用，包括粉末、晶體、液體或溶液。在一特定實施例中，活化劑為於溶劑中之溶液。可使用任何適合的溶劑來製備活化劑溶液。在一更特定實施例中，活化劑為T3P於乙酸乙酯(EtOAc)中之溶液。活化劑於溶劑中之濃度係在0-100 wt%、20-100 wt%、30-100 wt%、50-100 wt%或60-100 wt%範圍內。在一特定實施例中，T3P於EtOAc中之濃度係在40-60 wt%範圍內。
在式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應中可使用任何適合量之活化劑。在一個實施例中，在反應中使用相對於式(I)或(Ia)化合物之量介於1.0與5.0莫耳當量之間的活化劑(
例如T3P)。在一特定實施例中，使用相對於式(I)或(Ia)化合物之量為1.0-3.0、2.0-3.0、1.5-2.5或2.0-4.0莫耳當量的T3P。在一更特定實施例中，使用2.0當量之T3P。
在一個實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應係在鹼存在下進行。在一個實施例中，鹼為非親核鹼。例示性非親核鹼包括但不限於三乙胺、咪唑、
N,N-二異丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、二甲基甲醯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在一特定實施例中，鹼為三乙胺或
N,N-二異丙基乙胺。在另一特定實施例中，鹼為三乙胺。
在另一實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應係在上文所描述之活化劑及上文所描述之鹼存在下進行。在一特定實施例中，反應係在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)作為活化劑且三乙胺或
N,N-二異丙基乙胺作為鹼存在下進行。在另一特定實施例中，反應係在2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)及三乙胺存在下進行。
式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應可在任一或多種適合的有機溶劑中進行。在一個實施例中，反應係在二氯甲烷中進行。
在另一實施例中，式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應係在惰性氛圍下進行。在一特定實施例中，惰性氛圍係藉由將反應溶液脫氣且用氮氣或氬氣吹掃反應容器來達成。
式(I)或(Ia)化合物或其鹽與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H
2SO
4)之間的反應可在適合的溫度下進行。在一些實施例中，反應係在0℃與50℃之間、0℃與25℃之間、2℃與23℃之間、3℃與20℃之間、0℃與5℃之間或0℃與3℃之間的溫度下進行。在更特定實施例中，反應係在0℃與20 ± 3℃之間的溫度下進行。
在第五實施例中，對於第一或第三實施例，或第1或第3特定實施例中所描述之方法，式(II)或(IIa)化合物係藉由以下來純化：用有機溶劑進行溶劑萃取以形成包含式(II)或(IIa)化合物之有機相，接著將有機相進行一或多次水洗，其中至少一次水洗係用碳酸氫鹽水溶液進行。在一特定實施例中，碳酸氫鹽水溶液為NaHCO
3水溶液。碳酸氫鹽水溶液之濃度係在0.0-10.0 mol/L (M)範圍內。在一些實施例中，濃度係在0.0-5.0M、0.5-4.0M、1.0-3.0M、1.0-2.0M或0.5-1.5M範圍內。在一更特定實施例中，碳酸氫鹽水溶液為1M NaHCO
3水溶液。
在第六實施例中，對於第一或第三實施例或第1或第3特定實施例中所描述之方法，可在步驟(ii)中使用任何適合的羧酸脫保護劑。在某些實施例中，酸可用於移除三級丁酯保護基。例示性酸包括但不限於甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸及磷酸。在一特定實施例中，使用三氟乙酸作為羧酸脫保護劑。
在一個實施例中，脫保護反應可在任一或多種適合的有機溶劑中進行。例示性有機溶劑包括但不限於DMF、CH
2Cl
2、二氯乙烷、THF、二甲基乙醯胺、甲醇、乙醇等。在一特定實施例中，脫保護反應係在二氯甲烷中進行。脫保護反應可在適合的溫度下進行，例如在0℃與50℃之間、0℃與25℃之間、0℃與10℃之間、15℃與25℃之間或20℃與25℃之間的溫度下。
在第七實施例中，對於第二或第三實施例，或第2或第3特定實施例中所描述之方法，式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應係在活化劑存在下進行。
在一特定實施例中，活化劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-***并[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-7-氮雜苯并***或1
H-[1,2,3]***并[4,5-
b]吡啶-1-醇(HOAt)、碳二亞胺(
例如，
N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯或其組合。在一更特定實施例中，活化劑為1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)。
在式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應中可使用任何適合量之活化劑。在一個實施例中，在反應中使用相對於式(IVa)化合物之量介於1.0與5.0莫耳當量之間的HATU。在一特定實施例中，使用1.0-2.0、1.2-1.7或1.3-1.6莫耳當量之HATU。在一特定實施例中，使用1.2、1.3、1.4、1.5、1.6或1.7莫耳當量之HATU。在一更特定實施例中，使用1.5當量之HATU。
在一個實施例中，式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應係在鹼存在下進行。在一個實施例中，鹼為非親核鹼。例示性非親核鹼包括但不限於三乙胺、咪唑、
N,N-二異丙基乙胺(或胡寧氏鹼(Hunig’s base))、吡啶、2,6-二甲吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。在一特定實施例中，鹼為三乙胺或
N,N-二異丙基乙胺。在另一特定實施例中，鹼為
N,N-二異丙基乙胺。
在另一實施例中，式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應係在上文所描述之活化劑及上文所描述之鹼存在下進行。在一特定實施例中，反應係在HATU作為活化劑且
N,N-二異丙基乙胺作為鹼存在下進行。
在一更特定實施例中，不向式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應中添加HOAt。
在另一實施例中，式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應係在惰性氛圍下進行。在一特定實施例中，惰性氛圍係藉由將反應溶劑脫氣且用氮氣或氬氣吹掃反應容器來達成。
式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應可在任一或多種適合的有機溶劑中進行。在一個實施例中，反應係在二氯甲烷中進行。在另一實施例中，式(III)或(IIIa)化合物與式(IVa)化合物之間的反應係在醇存在下進行。在一特定實施例中，醇為甲醇。
在另一實施例中，式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應係在二氯甲烷及甲醇之混合物中進行。反應中所用之二氯甲烷與甲醇之體積比係在1:10至10:1範圍內。在一些實施例中，二氯甲烷與甲醇之體積比係在1:5至8:1、1:2至6:1、1:1至5:1、2:1至4:1或3:1至4:1範圍內。在一特定實施例中，二氯甲烷與甲醇之體積比為15:4。
式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應可在適合的溫度下進行。在一些實施例中，反應係在0℃與50℃之間、0℃與30℃之間、5℃與25之間或10℃與15℃之間的溫度下進行。在更特定實施例中，反應係在10℃± 5℃下進行。
在第八實施例中，對於第二或第三實施例，或第2或第3特定實施例中所描述之方法，式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應係用甲基三級丁基醚(MTBE)淬滅。在一個實施例中，將式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應冷卻至0℃與5℃之間的溫度且添加淬滅劑MTBE。
在另一實施例中，淬滅劑MTBE將式(V)或(Va)化合物之粗產物自式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應的反應混合物中沉澱出。在一特定實施例中，將式(V)或(Va)化合物之粗產物藉由過濾自反應混合物中分離。特定言之，分離的粗產物包含式(V)或(Va)化合物，其HPLC純度在90%至100%範圍內。
在一個實施例中，在式(III)或(IIIa)化合物或其鹽與式(IVa)化合物或其鹽之間的反應之後不進行反應混合物之水性後處理。
在第九實施例中，本發明提供一種製備式(VIIa)化合物之方法：
(VIIa)，
該方法包括使式(VIa)化合物：
(VIa)，
在催化劑存在下與H
2反應之步驟。
任何適合的催化劑可用於式(VIa)化合物或其鹽與H
2之間的反應。在一個實施例中，催化劑為雷氏鎳催化劑 (
例如Raney®鎳(40-60目)，W6型，Ni含量約90%)。在先前所揭示之製程中，自苄基單體(
亦即式(VIa)化合物)至TBDI (
亦即式(VIIa)化合物)需要兩步驟反應(去苄及還原反應)。使用催化劑(
例如鎳催化劑)之本揭示案之方法在一個步驟中完成兩個轉化(還原)，其在操作上更簡單且產出量提高。
可使用適合量之催化劑。在一個實施例中，可使用相對於式(VIa)化合物為0.1-10.0、1.0-10.0、1.0-5.0、3.0至5.0、 3.0-3.5、5.0-10.0或6.0-7.0莫耳當量之催化劑。
在催化劑存在下式(VIa)化合物或其鹽與H
2之間的反應可在任一或多種有機溶劑中進行。例示性有機溶劑包括但不限於MeOH、EtOH、THF、丙醇、異丙醇、正丁醇、三級丁醇、二㗁烷、***、
三級丁基甲基醚等。在一些實施例中，反應係在MeOH、EtOH或THF中進行。在一特定實施例中，反應係在MeOH中進行。
在催化劑存在下式(VIa)化合物或其鹽與H
2之間的反應可在適合的溫度下進行。在一些實施例中，反應係在0℃與100℃之間、20℃與80℃之間、30℃與70℃之間、40℃與60℃之間或40℃與50℃之間的溫度下進行。在更特定實施例中，反應係在40℃與60℃之間或45℃與55℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，第九實施例中之方法進一步包括使反應混合物與金屬清除劑(
例如基於二氧化矽之清除劑)接觸以移除鎳之步驟。在一更特定實施例中，基於二氧化矽之清除劑為silicathiol (iMoLbox-LMat-NH01)。
在另一實施例中，式(VIIa)化合物藉由結晶純化。結晶可使用任何適合的溶劑。在一些實施例中，結晶係在MeOH及水中進行。在一些實施例中，MeOH與水之體積比為1:10至10:1、1:10至1:5或1:3至1:5。在一些實施例中，MeOH與水之體積比為1:4。在一些實施例中，結晶係藉由以下進行：將式(VIIa)化合物在MeOH及水之混合物中加熱至升高的溫度 (
例如，在40℃與 80℃之間、50℃與70℃之間、60℃與70℃之間或65℃與70℃之間的溫度下)，以將化合物完全溶解，接著緩慢冷卻(
例如，冷卻至室溫或冷卻至0℃與10℃之間或0℃與 5℃之間的溫度)以使結晶發生。
與先前所揭示之方法(例如WO 2010/091150) (其中式(VIIa)化合物係在兩步驟反應中獲得)相比，用於製備式(VIIa)化合物之本發明方法為更有效之製程。特定言之，在步驟1中，採用環己二烯作為氫源，使用轉移氫化來移除苄基，以得到式(d)化合物；且在步驟2中，將式(d)化合物用硼烷處理以減少亞胺官能度，得到式(VIIa)化合物。
(d)
在第十實施例中，本發明提供一種製備式(VIIIa)化合物之方法：
(VIIIa)，
該方法包括使式(VIIa)化合物：
(VIIa)，
與式(c)化合物反應：
(c)，
以形成式(VIIIa)化合物之步驟。
在一個實施例中，式(VIIa)化合物或其鹽與式(c)化合物之間的反應係在醇活化劑及偶氮二羧酸酯或偶氮二羧醯胺存在下進行。在一特定實施例中，醇活化劑為三丁基膦、三苯膦(PPh
3)或2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)。在另一特定實施例中，偶氮二羧酸酯或偶氮二羧醯胺為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、1,1'-偶氮二羰基二嗎啉(ADDM)、1,1'-偶氮二羰基二甘二甲醚(ADDG)及偶氮二甲酸
二 - 三級丁酯 (DBAD)。在一特定實施例中，醇活化劑為2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)，且偶氮二羧酸酯或偶氮二羧醯胺為1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。在某些實施例中，在反應中使用相對於式(VIIa)化合物為1.0-5.0、1.0-2.0、1.3-1.7或1.4-1.6莫耳當量之醇活化劑(
例如，DPPE)及相對於式(VIIa)化合物為1.0-5.0、1.0-2.0、1.3-1.7或1.4-1.6莫耳當量之偶氮二羧酸酯或偶氮二羧醯胺(
例如，ADDP)。
式(VIIa)化合物或其鹽與式(c)化合物之間的反應可在任一或多種適合的有機溶劑中進行。在一特定實施例中，反應係在THF中進行。
式(VIIa)化合物或其鹽與式(c)化合物之間的反應可在適合的溫度下進行。在一些實施例中，反應係在0℃與30℃之間、0℃與20℃之間、0℃與15℃之間、5℃與15℃之間或5℃與20℃之間的溫度下進行。在更特定實施例中，反應係在5℃與15℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，式(VIIIa)化合物藉由層析純化。在一些實施例中，式(VIIIa)化合物藉由結晶純化。在一些實施例中，式(VIIIa)化合物結晶為酸加成鹽。在式(VIIIa)化合物之結晶中可使用任何適合的酸。適合的酸包括但不限於(+)-
O,O'-二-
對甲苯甲醯基-D-酒石酸(D-(+)-DTTA)、(-)-
O,O'-二-
對甲苯甲醯基-L-酒石酸(L-(-)-DTTA)、硫酸、磷酸、氯化氫、馬尿酸、苯磺酸、苄酸、D-酒石酸、琥珀酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸及甲磺酸。在一特定實施例中，酸為(+)-
O,O'-二-
對甲苯甲醯基-D-酒石酸(D-(+)-DTTA)。在另一特定實施例中，酸為硫酸。
與先前所揭示之使用三苯膦(PPh
3)作為醇活化劑且DIAD作為偶氮二羧酸酯或偶氮二羧醯胺之製程相比，用於製備式(VIIIa)化合物之本發明方法為更有效的製程。舊製程產生大量反應副產物，其需要繁複的純化。舉例而言，由PPh
3形成之氧化三苯膦副產物即使在層析之後亦難以移除。本發明發現，用1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)代替PPh
3及DIAD可促進反應副產物之移除且提供高純度產物。舉例而言，DPPE副產物一氧化物在反應溶劑中高度不溶，且很容易過濾掉；並且ADDP副產物之還原形式係水溶性的且可藉由水洗容易地移除。
在第十一實施例中，第十實施例之方法進一步包括使式(VIIIa)化合物與式(d)化合物反應：
(d)，
以形成式(IXa)化合物之步驟：
(IXa)。
在一個實施例中，式(VIIIa)化合物與式(d)單體化合物之間的反應係在鹼存在下進行。在一個實施例中，鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或氫化鉀。在一特定實施例中，鹼為碳酸鉀。在另一實施例中，式(VIIIa)化合物與式(d)單體化合物之間的反應進一步包括碘化鉀。在一特定實施例中，式(VIIIa)化合物與式(d)單體化合物之間的反應係在碳酸鉀及碘化鉀存在下進行。
式(VIIIa)化合物或其鹽與式(d)化合物之間的反應可在任一或多種適合的有機溶劑中進行。例示性有機溶劑包括但不限於DMF、二甲基乙醯胺(DMA)、MeCN、THF、二氯甲烷等。在一特定實施例中，反應係在DMF或DMA中進行。
式(VIIIa)化合物或其鹽與式(d)化合物之間的反應可在適合的溫度下進行，例如在0℃與50℃之間、0℃與30℃之間、0℃與25℃之間、0℃與10℃之間、15℃與25℃之間或20℃與25℃之間的溫度下。在一特定實施例中，反應係在20℃與25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，式(IXa)化合物藉由沉澱純化。沉澱可在任何適合的溶劑中進行，例如乙腈及水之混合物。在一些實施例中，乙腈與水之比為1:1 (v/v)。藉由沉澱法純化之式(IXa)化合物之純度在85-90%範圍內，且無需繁複的層析純化即可直接用於下一步驟。
在第十二實施例中，第十一實施例之方法進一步包括使式(IXa)化合物與還原劑反應以形成式(IVa)化合物之步驟：
(IVa)。
可將硝基(-NO
2)基團轉化為胺(-NH
2)基團之任何適合的還原劑均可用於將式(IXa)化合物轉化為式(IVa)化合物。在一個實施例中，還原劑選自由以下組成之群：氫氣、亞硫酸氫鈉、硫化鈉、氯化亞錫、氯化鈦(II)、鋅、鐵及碘化釤。在另一實施例中，還原劑為Fe/NH
4Cl、Zn/NH
4Cl、FeSO
4/NH
4OH、硫/NaBH
4或海綿鎳。在一特定實施例中，還原劑為Fe/NH
4Cl。
在第十三實施例中，對於第十、第十一或第十二實施例中所描述之方法，式(c)化合物係藉由使式(c1)化合物
(c1)，
與鹽酸在甲苯中反應來製備。
本文及以下實例中所引用之所有參考文獻均以全文引用之方式明確併入。
實例
以下溶劑、試劑、保護基團、部分及其他名稱可由括號中之縮寫表示：
eq=莫耳當量
V=體積
g=公克
h=小時
min=分鐘
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫莫耳
T=溫度
LCMS=液相層析-質譜
HPLC=高效液相層析
IPC=製程中管制
MS=質譜
NEt
3=三乙胺
NMR=核磁共振光譜法
ACN或MeCN=乙腈
ADDP=1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
DPPE=1,2-雙(二苯基膦基)乙烷
DCM=二氯甲烷
DIPEA=
N,N-二異丙基乙胺或胡寧氏鹼
DMAc=
N,N-二甲基乙醯胺
EtOAc=乙酸乙酯
IPAc=乙酸異丙酯
HATU=1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-***并[4,5-
b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOAt=1
H-[1,2,3]***并[4,5-
b]吡啶-1-醇或1-羥基-7-氮雜苯并***
MTBE=甲基
三級丁基醚
T3P=2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
v/v=體積/體積
wt=重量
wrt=相對於
wt%=重量百分比
w/w=重量/重量
實例 1. (6-((2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己醯基 )-L- 丙胺醯基 -L- 丙胺酸三級丁酯 ( 式 (IIa) 化合物 ) 之製備 
在氮氣氛圍下將6-(((S)-1-(((S)-1-(三級丁氧基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基)-6-側氧基己酸(式(Ia)化合物) (50.0 g，145.2 mmol，1.0當量)溶解於無水DCM (800 mL)中。添加1-(2-乙胺基)順丁烯二亞醯胺-硫酸氫鹽(式(b)化合物之硫酸氫鹽) (36.3 g, 152.4 mmol, 1.05 eq)以及DCM (100 mL)，且將批料在丙酮/冰浴中冷卻至T ＜ 5℃。逐滴添加NEt
3(72 mL，512.5 mmol，3.53當量)於DCM (225 mL)中之溶液，保持T ＜ 5℃。將批料冷卻至T ＜ 2℃，且歷時20 min逐滴添加T3P (於EtOAc中之50 wt%，173 mL，290.4 mmol，2.0當量)，保持T ＜ 3℃。將反應混合物在丙酮/冰浴中攪拌30 min，隨後升溫至環境溫度且攪拌隔夜。在3 h、20 h及24 h對反應進行取樣。若相對於產物(式(IIa)化合物)存在≤ 2%起始材料(式(Ia)化合物)，則反應完成。在24 h，將反應混合物倒入攪拌的75%飽和鹽水(750 mL)中，且燒瓶用DCM (250 mL)沖洗。移除水層，且用1 M HCl (500 mL)洗滌DCM層。移除有機層，且用DCM (200 mL)反萃取水層。將合併的有機物用1 M NaHCO
3(250 mL)洗滌。移除水層，且有機層用75%飽和鹽水(275 mL)洗滌。將有機物在減壓下濃縮至相對於理論產物約20體積且拋光過濾以移除NaCl。對含有式(IIa)化合物之濾液(1.14 L)進行取樣用於HPLC分析(72%溶液檢定產率，48.7檢定g，104.4 mmol，HPLC純度=99.5面積%)且作為於DCM中之溶液進行至下一步驟。
實例 2. (6-((2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙基 ) 胺基 )-6- 側氧基己醯基 )-L- 丙胺醯基 -L- 丙胺酸 ( 式 (IIIa) 化合物 ) 之製備 
將式(IIa)化合物(48.7 g，104.4 mmol)於DCM (1.14 L)中之溶液置於冷水浴(T=18℃)中且歷時30 min逐滴添加TFA (244 mL，3184 mmol，30.5當量)，保持T=18-20℃。將反應在環境溫度下攪拌隔夜且在1.5 h及20 h取樣。若相對於產物(式(IIIa)化合物)存在≤ 2%起始材料(式(IIa)化合物)，則反應完成 在20 h，將反應濃縮成流動油狀物，其用DCM (3 × 100 mL)捕獲(chased)。將所得油狀物溶解於DCM (250 mL)中且在攪拌下，緩慢添加MTBE (500 mL)。將所得懸浮液在減壓下濃縮至約250 mL。添加MTBE (500 mL)且將懸浮液濃縮至約250 mL。此操作再重複兩次，此時添加MTBE (500 mL)且將懸浮液在環境溫度下攪拌30 min。藉由過濾收集固體且用MTBE (50 mL)洗滌。在氮氣氛圍下將固體在漏斗上乾燥隔夜。將式(IIIa)化合物分離為灰白色固體(41.1 g，94%產率)。質量：m/z = 411.2 [M+H]
+；HPLC純度= 99.0面積%。
實例 3. (3-( 氯甲基 )-5- 硝基苯基 ) 甲醇 ( 式 (c) 化合物 ) 之製備 
經由添加漏斗歷時10 ± 2分鐘，向5-硝基-1,3-伸苯基二甲醇(式(c1)化合物) (5.0 g，1.0 eq.)於甲苯(90.0 mL)中之溶液中逐滴添加濃鹽酸(10.0 mL)，且在氮氣下，在攪拌下將混合物加熱至95 ± 5℃。藉由分析18 µL稀釋於MeCN (1 mL)中之反應混合物，藉由HPLC (IPC)來監測反應是否完成。若相對於式(c)化合物存在≤ 1%式(c1)化合物，則反應完成，進行至下一步驟。HPLC顯示大部分反應在前6小時內完成；延長反應時間發現增加二氯化物之形成。16-24小時後，將反應冷卻至20±5℃且用水(2 x 50.0 mL)洗滌。收集合併的有機層且用飽和碳酸氫鈉(9 wt%碳酸氫鈉水溶液；50.0 mL)洗滌，並且在浴溫設定為40±5℃之旋轉蒸發器上濃縮至50.0 mL。將濃縮物冷卻至5 ± 3℃且老化至少2小時以得到白色沉澱。在真空下濾出固體且用甲苯(2 x 25.0 mL)洗滌。將固體在真空下脫液至少1小時且將固體轉移至烘箱中並且在25 ± 5℃下在真空下乾燥，直至達成恆定重量以得到呈白色至黃色固體之式(c)化合物(3.67 g，66.7%產率)。HPLC純度=99.0面積%。
實例 4. (S)-9- 羥基 -8- 甲氧基 -11,12,12a,13- 四氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -6- 酮 ( 式 (VIIa) 化合物 ) 之製備 
將反應器中(S)-9-(苄氧基)-8-甲氧基-12a,13-二氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIa)化合物) (100 g，0.260莫耳)於MeOH (1988.6 mL)中之溶液用氬氣吹掃且添加雷氏Ni (50 g，0.849莫耳，3.26當量)。將反應器在50 psi下用 H
2交換三次，加熱至45-50℃且繼續攪拌8-12 h。藉由HPLC (IPC)監測反應是否完成。若相對於式(VIIa)化合物存在小於或等於1%式(VIa)化合物，則反應視為完成。在冷卻至12~25℃ 後，將反應混合物通過100 g矽藻土(1-3 X)過濾以移除廢催化劑。將濕濾餅用500 mL MeOH洗滌3次。將濾液在真空下在低於50℃下濃縮至2體積(大約200 mL)。為使產物結晶，將濾液加熱至65-70℃且添加800 mL水。將所得混合物繼續攪拌30-60 min，且隨後在0-5℃下冷卻1-2 h，以使產物自溶液中沉澱出。在過濾且用含20% MeOH之水(100 g, 1 wt)洗滌濕濾餅兩次之後。將濾餅在40-45℃下在真空下乾燥8-10 h，以得到呈淺褐色固體之所需產物(式(VIIa)化合物) (57.1g，74%產率)。質量：m/z = 297.3 [M+H]
+；HPLC純度=98.6面積%。
實例 5. 使用基於二氧化矽之清除劑的 (S)-9- 羥基 -8- 甲氧基 -11,12,12a,13- 四氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -6- 酮 ( 式 (VIIa) 化合物 ) 之製備 
將反應器中(S)-9-(苄氧基)-8-甲氧基-12a,13-二氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(VIa)化合物) (1 wt，1當量)於MeOH (20體積)中之溶液用氬氣吹掃且添加雷氏鎳(Raney®鎳(40 - 60目)，W6型，Ni含量約90%，1 wt，6.55當量)。將反應器在50 psi下用H
2交換三次，加熱至45-50℃且繼續攪拌16-20 h。藉由HPLC (IPC)監測反應是否完成。若相對於式(VIIa)化合物存在小於或等於1%式(VIa)化合物，則反應視為完成。在冷卻至12~25℃ 後，將反應混合物通過矽藻土(1 wt)床過濾。濕濾餅用MeOH (2 x 2體積)洗滌。將洗滌液與濾液合併且添加Silicathiol (iMoLbox-LMat-NH01，0.5 wt)以移除鎳。將懸浮液加熱至45-55℃且攪拌5小時。隨後過濾懸浮液且用甲醇(2 x 2體積)洗滌。合併有機層。為使產物結晶，將濾液加熱至65-70℃且添加水(8體積)。將所得混合物繼續攪拌30-60 min，且隨後在0-5℃下冷卻1-2 h，以使產物自溶液中沉澱出。在過濾且用MeOH:水之1:4混合物(2 x 1體積)洗滌濕濾餅兩次後。將濾餅在40-45℃下在真空下乾燥40-50 h，以得到所需產物(式(VIIa)化合物)。使用該製備製程進行了多達750 g起始材料之各種規模。所觀測到之式(VIIa)化合物之產率分別為77%、78%及74%，且HPLC純度分別為98.6%、98.2%及98.9%。
實例 6. (S)-9-((3-( 氯甲基 )-5- 硝苄基 ) 氧基 )-8- 甲氧基 -11,12,12a,13- 四氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -6- 酮 ( 式 (VIIIa) 化合物 ) 之製備 
在氮氣下，將式(VIIa)化合物(8 g，1.0當量)、式(c)化合物(5.8 g，1.08當量)及 1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE) (15.5 g，1.46當量)於無水THF (200 mL)中之溶液冷卻至≤10℃，且經由添加漏斗歷時大約4分鐘逐滴添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP) (10.4 g，1.54當量)於無水THF (90 mL)中之溶液，以得到橙色溶液。將反應混合物在10℃±5℃下繼續攪拌隔夜(至少16小時)且在至少16小時後藉由HPLC (9分鐘IPC法)監測是否完成。若相對於產物(式(VIIIa)化合物)存在≤ 1.0%起始材料(式(VIIa)化合物)，則反應完成。在16-18小時，將反應用IPAc (160 mL)稀釋且在10℃±5℃下攪拌1小時。將懸浮液過濾且用IPAc (80 mL)洗滌以移除主要為反應副產物DPPE之一氧化物的固體。合併濾液且在旋轉蒸發器上在減壓下濃縮至大約(18 mL)，且隨後添加IPAc (80 mL)。將懸浮液用水(80 mL)洗滌，接著用25% w/w鹽水(80 mL)洗滌。分離出有機層且保持水層直至已知產率。將有機層在旋轉蒸發器上在減壓下濃縮至乾，以得到粗產物，將該粗產物藉由在40分鐘內用0–20% DCM/EtOAc之梯度溶離且柱負載為1至23 (每公克粗產物23 g二氧化矽)之矽膠管柱層析純化，以得到呈固體之式(VIIIa)化合物(7.78 g，60.7%產率)。HPLC純度=99.6面積%
。 實例 7. (S)-8- 甲氧基 -9-((3-((((S)-8- 甲氧基 -6- 側氧基 -11,12,12a,13- 四氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -9- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 硝苄基 ) 氧基 )-12a,13- 二氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -6- 酮 ( 式 (IXa) 化合物 ) 之製備 
將式(VIIIa)化合物(7.78 g，1當量)溶解於DMAc (28 mL)中且用氮氣噴射15分鐘以移除溶解的氧，該溶解的氧可導致吲哚啉并苯并二氮呯環系氧化，從而導致形成非所要吲哚雜質。在另一個反應器中，在使用之前，將(S)-9-羥基-8-甲氧基-12a,13-二氫-6H-苯并[5,6][1,4]二氮呯并[1,2-a]吲哚-6-酮(式(d)化合物) (6 g，1.5當量)、碘化鉀(1.35 g，0.5當量)及碳酸鉀(4.48 g，2.00當量)於DMAc (52 mL)中之溶液在室溫下用氮氣噴射至少15分鐘，以移除溶解的氧。將反應器用鋁箔覆蓋以遮擋入射光，且在反應過程中亦關閉罩燈。在氮氣下將反應混合物加熱至35±5℃且在該溫度下用氮氣噴射至少30分鐘。自反應中移除氧以最少化非所要副產物係重要的。經由注射泵歷時大約1小時將所製備的經脫氣的式(VIIIa)化合物(7.78 g，1當量)於DMAc (28 mL)中之溶液添加至反應混合物中。3小時後藉由HPLC (IPC)監測反應是否完成。若相對於式(IXa)化合物存在≤ 2.0%式(VIIIa)化合物，則反應完成。完成後，將反應冷卻至20℃±5℃，且藉由歷時至少10分鐘向反應混合物中緩慢添加MeCN:H
2O之50:50混合物(320 mL)來淬滅。在20℃±5℃下攪拌1 h，在聚丙烯介質玻料過濾器上在真空下濾出固體，且用水(40 mL)、10% IPA:H
2O (40 mL)及最後10% IPA/正庚烷(40 mL)依序洗滌。在真空下抽吸過濾器上之固體至少1小時以部分乾燥，隨後轉移至真空烘箱中且在≤25℃在完全真空下乾燥直至達成恆定重量，以得到呈淺橙色至黃色固體之式(IXa)化合物(11.96 g, 100%產率)。即使在達成恆定重量後，固體亦通常含有殘餘溶劑，因此為了計算下一步驟中之化學計量，假定反應係定量的。若對檢定進行校正，則反應之產率係＞80%。質量：m/z = 738.2 [M+H]
+；HPLC純度=88.1面積%。
實例 8. (S)-9-((3- 胺基 -5-((((S)-8- 甲氧基 -6- 側氧基 -11,12,12a,13- 四氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -9- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苄基 ) 氧基 )-8- 甲氧基 -12a,13- 二氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -6- 酮 ( 式 (IVa) 化合物 ) 之製備 
向式(IXa)化合物(20.00 g，1當量)於四氫呋喃(250 mL)、MeOH (34 mL)及去離子水(17 mL)中之溶液中添加氯化銨(15.23 g，10.5當量)。將反應混合物用氮氣吹掃大約5-15分鐘，同時加熱至40-45℃。以一份添加鐵粉(超純減小的粒徑約10 μm，8.48 g，5.6當量)。在氮氣下將所得混合物加熱至60℃±5℃且在4-6小時後藉由HPLC (IPC)監測是否完成。若相對於式(IVa)化合物存在≤ 1%式(IXa)化合物，則反應完成。完成後，將反應冷卻至20℃±5℃且添加DCM (20 mL)。將懸浮液通過Celite®墊過濾，且濕濾餅用DCM (200 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾且再溶解於DCM (300 mL)中，接著用去離子水(2×100 mL)洗滌。收集有機層且在減壓下濃縮至乾。添加DCM (100 mL)以溶解乾燥的殘餘物且將所得溶液在減壓下濃縮至乾直至無明顯的溶劑自冷卻指/冷凝器中冷凝出，以得到呈褐色固體之粗產物。將粗產物經由用MeOH/DCM (1/100，v/v)至MeOH/DCM (2/100，v/v)溶離之矽膠管柱層析純化，以得到呈淺黃色固體之式(IVa)化合物(11.88 g，62%產率)。HPLC純度=95.6面積%。
實例 9. N1-(2-(2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙基 )-N6-((S)-1-(((S)-1-((3-((((S)-8- 甲氧基 -6- 側氧基 -11,12,12a,13- 四氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -9- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-((((S)-8- 甲氧基 -6- 側氧基 -12a,13- 二氫 -6H- 苯并 [5,6][1,4] 二氮呯并 [1,2-a] 吲哚 -9- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 己二醯胺 ( 式 (Va) 化合物 ) 之製備 
在反應器中，在氮氣下將式(IIIa)化合物(3.95 g，1.5當量)及HATU (3.66 g，1.5當量)於無水DCM (75 mL)中之溶液冷卻至10℃±1℃且添加MeOH (20 mL)。在氮氣下將式(IVa)化合物(4.41 g，1當量)溶解於無水DCM (65 mL)中且添加DIPEA (1.64 mL，1.5當量)及MeOH (20 mL)，以得到黃色溶液，在10℃±5℃下在氮氣下將該黃色溶液添加至含有先前所製備之式(IIIa)化合物及HATU於DCM及MeOH中之混合物的反應器中。觀測到澄清的褐色溶液。將反應混合物在氮氣下在10℃±2℃下繼續攪拌，且藉由HPLC (IPC) (35分鐘IPC法)監測是否完成。當相對於產物(式(Va)化合物)存在≤ 1%起始材料(式(IVa)化合物)時，則反應完成且進行至下一步驟。在約1小時，觀測到反應完成且在氮氣下冷卻至0℃±2℃。添加預先冷卻(-10℃)之MTBE (350 mL)以使粗產物自溶液中沉澱出。在劇烈攪動下將懸浮液在0℃±5℃下攪拌10分鐘。已證明懸浮液在-20℃下穩定至少20小時。在真空下濾出固體，同時在固體上保持氮氣氛圍，且濕濾餅用MTBE (150 mL)及正庚烷(150 mL)洗滌。在濾餅上方為正氮氣氛圍之情況下，將濾出的固體在真空下乾燥至少2小時，以得到粗產物(式(Va)化合物) (檢定產率通常＞ 80%且HPLC純度通常＞ 92%)，該粗產物顯示出在室溫下在過濾器上穩定至少16小時。將粗產物溶解於DMA:MeCN之1:1混合物(200 mL)中且裝入預先平衡之RediSep Rf Gold C18管柱(Teledyne ISCO 69-2203-341)中以進行純化。將管柱用含5% MeCN之水以150 mL/min之流動速率平衡且隨後用5個管柱體積流動速率為14 mL/min之含5% MeCN之水、5個管柱體積流動速率為110 mL/min之含50% MeCN之水及5個管柱體積流動速率為110 mL/min之100% MeCN溶離(偵測/收集波長254 nm)。將在式(Va)化合物之面積％係≥90％之情況下的合併級分用DCM (相對於合併的MeCN/水級分之總體積為0.5體積)萃取。分離DCM層，隨後在真空下蒸發至乾。將殘餘物在氮氣下在20℃±5℃下再溶解於無水DCM (30 mL)中，且在攪拌下添加MTBE (60 mL)以沉澱固體，將其在真空下過濾，同時在固體之上保持氮氣氛圍。將濕濾餅用1:2 / DCM:MTBE (15 mL)洗滌。在濾餅上方為正氮氣氛圍之情況下，將固體在真空下脫液至少2小時，且將固體轉移至真空烘箱並且在完全真空下在≤ 35℃下乾燥至少24小時，直至達成恆定重量，以得到呈黃色固體之所需產物(式(Va)化合物) (4.45 g，65%產率)。HPLC純度=97.3面積%；質量：m/z = 1100.25 [M+H]
+。
實例 10. 藉由鹽形成來純化式 (VIIIa) 化合物
在室溫下將
實例 5之粗產物流(HPLC純度為約66%)與下表1中所示之儲備溶液混合。將所得混合物在環境下攪拌隔夜。當觀測到晶體形成時，藉由過濾分離晶體且藉由
1H NMR及HPLC進行分析以評估鹽之品質。在所篩檢之鹽(表1)中，迄今為止，式(VIIIa)化合物之二甲苯甲醯基酒石酸鹽給出了最好的純度提升，其中式(VIIIa)化合物以98.7%之純度分離。硫酸鹽次之，得到純度為85.5%之式(VIIIa)化合物。其中磷酸鹽及鹽酸鹽兩者均得到純度為約80%之式(VIIIa)化合物。
表1
實例 11. 代表性鹽之形成及遊離鹼之釋放 
| 項 | 體積(mL) | 酸 | MW | 比率 (酸:式(VIIIa)化合物) |
| 1 | 5 | 馬尿酸 | 179.18 | 1.06 |
| 2 | 5 | 苯磺酸 | 158.17 | 1.17 |
| 3 | 5 | 苄酸 | 122.12 | 1.09 |
| 4 | 5 | D-酒石酸 | 150.09 | 1.11 |
| 5 | 5 | D-酒石酸 | 150.09 | 2.42 |
| 6 | 5 | 琥珀酸 | 118.09 | 1.22 |
| 7 | 5 | 琥珀酸 | 118.09 | 2.25 |
| 8 | 5 | 甲苯磺酸 ∙ H 2O | 190.21 | 1.12 |
| 9 | 5 | 磷酸(＞85%) | 98.00 | 1.53 |
| 10 | 20 | 樟腦磺酸 | 232.29 | 1.00 |
| 11 | 20 | 甲磺酸 | 96.10 | 1.00 |
| 12 | 20 | 硫酸 (濃) | 98.07 | 1.00 |
| 13 | 20 | 氯化氫(於IPA中5M) | 1.00 | |
| 14 | 20 | 二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸 | 386.35 | 1.00 |
將式(VIIIa)化合物(藉由溶液檢定計算為8.69 g / 18.1 mmol)於IPAc中之溶液在約45℃/約150 mmHg壓力下共沸乾燥至約125 mL之體積，將所得溶液在環境下攪拌，同時添加呈固體之(+)-
O,O’-二-
對甲苯甲醯基-D-酒石酸(7.23 g，18.7 mmol)。最初形成溶液，但在5-10 min內開始形成懸浮液。將混合物攪拌隔夜，且隨後冷卻至0℃。藉由過濾分離鹽且用冷的1:1 MTBE:IPAc之混合物(50 mL)洗滌。用MTBE (50 mL，在環境下)進行第二次洗滌，且隨後將鹽在氮氣流下在過濾器上乾燥，以60.3%產率得到呈精細的白堊狀淺黃色粉末之式(VIIIa)化合物之二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽((VIIIa) • DTTA) (9.45 g，98.7面積%純度)。
式(VIIIa)化合物可藉由將其溶解於DCM中且用碳酸鉀水溶液洗滌而自其鹽釋放。向帶有磁力攪拌棒之500 mL燒瓶中裝入(VIIIa) • DTTA (7.59 g，8.8 mmol)及DCM (80 mL)。攪動得到淡黃色懸浮液，將其用2.65 M碳酸鉀水溶液處理。所有固體均在1 min內溶解，且水層用水(40 mL)稀釋。將下層有機層濃縮，以＞99%產率得到高純度的式(VIIIa)化合物(4.21g，99.1面積%純度)。
Claims (58)
- 一種製備式(III)化合物之方法，(III)， 該方法包括以下步驟： (i) 使式(I)化合物：
(I)， 與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H 2SO 4鹽)反應：
(b)， 以形成式(II)化合物：
(II)； (ii) 使該式(II)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成該式(III)化合物。
- 如請求項1之方法，其中該式(III)化合物係由式(IIIa)化合物表示(IIIa)， 且該方法包括以下步驟： (i) 使式(Ia)化合物：
(Ia)， 與該式(b)化合物之該硫酸氫鹽(H 2SO 4鹽)反應以形成式(IIa)化合物：
(IIa)； (ii) 使該式(IIa)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成該式(IIIa)化合物。
- 如請求項1或2之方法，其中在步驟(i)中，該式(I)或(Ia)化合物與該式(b)化合物之該硫酸氫鹽(H 2SO 4)之間的反應係在活化劑存在下進行。
- 如請求項3之方法，其中該活化劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯。
- 如請求項4之方法，其中該活化劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中在步驟(i)中，該式(I)或(Ia)化合物與該式(b)化合物之該硫酸氫鹽(H 2SO 4)之間的反應係在鹼存在下進行。
- 如請求項6之方法，其中該鹼為三乙胺或 N,N-二異丙基乙胺。
- 如請求項3至7中任一項之方法，其中該反應係在二氯甲烷中進行。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式(II)或(IIa)化合物係藉由以下來純化：用有機溶劑進行溶劑萃取以形成包含該式(II)或(IIa)化合物之有機相，接著將該有機相進行一或多次水洗，其中至少一次水洗係用碳酸氫鹽水溶液進行。
- 如請求項9之方法，其中該碳酸氫鹽水溶液為NaHCO 3水溶液。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中步驟(ii)中之該羧酸脫保護劑為三氟乙酸(TFA)。
- 一種製備式(Va)化合物之方法，(Va)， 該方法包括使式(IIIa)化合物
(IIIa)， 與式(IVa)化合物：(IVa)， 在活化劑存在下，在甲醇中反應以形成該式(Va)化合物之步驟，其中該活化劑為HATU。
- 如請求項12之方法，其中該式(IIIa)化合物與該式(IVa)化合物之間的反應係在鹼存在下進行。
- 如請求項13之方法，其中該鹼為三乙胺或 N,N-二異丙基乙胺。
- 如請求項12至14中任一項之方法，其中將該反應用甲基 三級丁基醚(MTBE)淬滅。
- 如請求項12至15中任一項之方法，其中不向該反應中添加HOAt。
- 如請求項12至16中任一項之方法，其中不對反應混合物進行水性後處理。
- 一種製備式(Va)化合物之方法，(Va)， 該方法包括以下步驟： (i) 使式(Ia)化合物：(Ia)， 與式(b)化合物之硫酸氫鹽(H 2SO 4鹽)反應：(b)， 以形成式(IIa)化合物：(IIa)； (ii) 使該式(IIa)化合物與羧酸脫保護劑反應以形成式(IIIa)化合物：(IIIa)； (iii) 使該式(IIIa)化合物與式(IVa)化合物反應：(IVa)， 以形成式(Va)化合物。
- 如請求項18之方法，其中在步驟(i)中，該式(Ia)化合物與該式(b)化合物之該硫酸氫鹽(H 2SO 4)之間的反應係在活化劑存在下進行。
- 如請求項19之方法，其中該活化劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、碳二亞胺、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯。
- 如請求項20之方法，其中該活化劑為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)。
- 如請求項18至21中任一項之方法，其中在步驟(i)中，該式(Ia)化合物與該式(b)化合物之該硫酸氫鹽(H 2SO 4)之間的反應係在鹼存在下進行。
- 如請求項22之方法，其中該鹼為三乙胺或 N,N-二異丙基乙胺。
- 如請求項18至23中任一項之方法，其中該式(IIa)化合物係藉由以下來純化：用有機溶劑進行溶劑萃取以形成包含該式(IIa)化合物之有機相，接著將該有機相進行一或多次水洗，其中至少一次水洗係用碳酸氫鹽水溶液進行。
- 如請求項24之方法，其中該碳酸氫鹽水溶液為NaHCO 3水溶液。
- 如請求項18至25中任一項之方法，其中步驟(ii)中之該羧酸脫保護劑為三氟乙酸(TFA)。
- 如請求項18至26中任一項之方法，其中在步驟(iii)中，該式(IIIa)化合物與該式(IVa)化合物之間的反應係在活化劑存在下進行。
- 如請求項27之方法，其中該活化劑為2,4,6-三烷基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-***并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-7-氮雜苯并***或1 H-[1,2,3]***并[4,5- b]吡啶-1-醇(HOAt)、碳二亞胺(例如 N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDC))、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、脲鎓、活化酯、鏻、2-烷基-1-烷基羰基-1,2-二氫喹啉、2-烷氧基-1-烷氧基羰基-1,2-二氫喹啉或氯甲酸烷基酯或其組合。
- 如請求項28之方法，其中該活化劑為HATU。
- 如請求項18至29中任一項之方法，其中在步驟(iii)中，該式(IIIa)化合物與該式(IVa)化合物之間的反應係在鹼存在下進行。
- 如請求項30之方法，其中該鹼為三乙胺或 N,N-二異丙基乙胺。
- 如請求項18至31中任一項之方法，其中在步驟(iii)中，該式(IIIa)化合物與該式(IVa)化合物之間的反應係在醇存在下進行。
- 如請求項32之方法，其中該醇為甲醇。
- 如請求項18至33中任一項之方法，其中將步驟(iii)中之該反應用甲基 三級丁基醚(MTBE)淬滅。
- 如請求項18至34中任一項之方法，其中不向步驟(iii)中之該反應中添加HOAt。
- 如請求項18至35中任一項之方法，其中不對步驟(iii)中之反應混合物進行水性後處理。
- 一種製備式(VIIa)化合物之方法，(VIIa)， 該方法包括使式(VIa)化合物：
(VIa)， 在雷氏鎳催化劑存在下與H 2反應之步驟。
- 如請求項37之方法，其中該反應係在MeOH中進行。
- 如請求項38之方法，其中該反應係在40℃與60℃之間或45℃與55℃之間的溫度下進行。
- 如請求項37至39中任一項之方法，其進一步包括使反應混合物與金屬清除劑接觸之步驟。
- 如請求項37至40中任一項之方法，其中該方法進一步包括使反應混合物與基於二氧化矽之清除劑接觸。
- 如請求項41之方法，其中該基於二氧化矽之清除劑為silicathiol。
- 如請求項37至42中任一項之方法，其中該式(VIIa)化合物藉由結晶純化。
- 如請求項43之方法，其中該結晶係在MeOH及水中進行。
- 一種製備式(VIIIa)化合物之方法，(VIIIa)， 該方法包括使式(VIIa)化合物：
(VIIa)， 與式(c)化合物反應：(c)， 以形成該式(VIIIa)化合物之步驟，其中該反應係在1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)存在下進行。
- 如請求項45之方法，其中該反應係在THF中進行。
- 如請求項45或46之方法，其中該反應係在5℃與15℃之間的溫度下進行。
- 如請求項45至47中任一項之方法，其中該式(VIIIa)化合物藉由層析純化。
- 如請求項45至47中任一項之方法，其中該式(VIIIa)化合物藉由結晶純化。
- 如請求項49之方法，其中該式(VIIIa)化合物結晶為酸加成鹽。
- 如請求項50之方法，其中該酸為(+)- O,O’-二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸(D-(+)-DTTA)。
- 如請求項45至51中任一項之方法，其進一步包括使該式(VIIIa)化合物與式(d)化合物反應：(d)， 以形成式(IXa)化合物之步驟：
(IXa)。
- 如請求項52之方法，其中該式(IXa)化合物藉由沉澱純化。
- 如請求項53之方法，其中該沉澱係在乙腈及水之混合物中進行。
- 如請求項54之方法，其中該乙腈與該水之比為1:1 (v/v)。
- 如請求項52至55中任一項之方法，其進一步包括使該式(IXa)化合物與還原劑反應以形成式(IVa)化合物之步驟：(IVa)。
- 如請求項56之方法，其中該還原劑為Fe/NH 4Cl。
- 如請求項45至57中任一項之方法，其中該式(c)化合物係藉由使式(c1)化合物(c1)， 與鹽酸在甲苯中反應來製備。
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