CN117741025A - 一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物检测技术领域，具体公开一种2,3‑二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法。本发明采用规格为30m×0.53mm×5μm的HP‑5色谱柱对2,3‑二溴丙酸乙酯样品进行气相色谱分析，实现了同时对2,3‑二溴丙酸乙酯中存在的丙烯酸乙酯、2‑溴丙烯酸乙酯、3‑溴丙烯酸乙酯和2,3‑二溴丙烯酸甲酯四种有关物质及其含量的准确检测。该检测方法的专属性强、检测限和定量限低、线性关系良好、回收率高、重复性好、稳定性强、耐用性好，且操作简单快捷，检测成本低，检测结果准确可靠，为监控以2,3‑二溴丙酸乙酯作为甲磺酸多沙唑嗪中间体的质量稳定性和临床用药安全性提供了保证。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，尤其涉及一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法。
背景技术
2,3-二溴丙酸乙酯(Ethyl 2,3-dibromopropionate)的分子式为C5H8Br2O2，是一种不溶于水的化学物质，可以用于医药中间体及有机溶剂。目前，2,3-二溴丙酸乙酯是由丙烯酸乙酯与溴合成的，在合成过程中不可避免地会出现丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸乙酯、3-溴丙烯酸乙酯和2,3-二溴丙烯酸甲酯等有关物质。2,3-二溴丙酸乙酯作为甲磺酸多沙唑嗪中间体时，其纯度直接影响成品的质量，因此，需要严格控制2,3-二溴丙酸乙酯中有关杂质的含量。
目前还没有关于对2,3-二溴丙酸乙酯中有关物质(丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸乙酯、3-溴丙烯酸乙酯和2,3-二溴丙烯酸甲酯)的检测方法的报道，要想实现对上述有关物质的准确检测，需要进行多次检测，操作过程繁琐，费时费力。因此，本领域需要提供一种能够准确检测2,3-二溴丙酸乙酯中有关物质的检测方法。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，采用气相色谱法可以同时准确检测2,3-二溴丙酸乙酯中的杂质丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸乙酯、3-溴丙烯酸乙酯和2,3-二溴丙烯酸甲酯。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，包括以下步骤：
供试品溶液的制备：将2,3-二溴丙酸乙酯样品溶于溶剂中，得供试品溶液；
对照品溶液的制备：将丙烯酸乙酯对照品、2-溴丙烯酸乙酯对照品、3-溴丙烯酸乙酯对照品和2,3-二溴丙烯酸甲酯对照品溶于溶剂中，得对照品溶液；
采用气相色谱法对所述对照品溶液和所述供试品溶液进行检测，所述气相色谱法的色谱条件包括：
采用HP-5色谱柱，规格为30m×0.53mm，填料直径为5μm；
升温程序为：起始温度38～42℃，维持4～6min，以18～22℃/min的速率升温至210～230℃，维持10～20min；
进样口温度为190～210℃；
检测器温度为240～260℃。
相对于现有技术，本发明提供的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，采用规格为30m×0.53mm×5μm的HP-5色谱柱对2,3-二溴丙酸乙酯样品进行气相色谱分析，实现了同时对2,3-二溴丙酸乙酯中存在的丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸乙酯、3-溴丙烯酸乙酯和2,3-二溴丙烯酸甲酯四种有关物质及其含量的准确检测。本发明通过限定气相色谱的升温程序及进样口、检测器的温度等条件，提高了供试品溶液和对照品溶液的峰响应强度，从而提高了检测精度。该检测方法的专属性强、检测限和定量限低、线性关系良好、回收率高、重复性好、稳定性强、耐用性好，且操作简单快捷，检测成本低，检测结果准确可靠，能够在生产2,3-二溴丙酸乙酯的过程中为其质量的有效控制提供数据支持，为监控以2,3-二溴丙酸乙酯作为甲磺酸多沙唑嗪中间体的质量稳定性和临床用药安全性提供了保证。
优选的，所述溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述供试品溶液的浓度为9～11mg/mL。
优选的，所述对照品溶液中丙烯酸乙酯的浓度为20～60μg/mL。
优选的，所述对照品溶液中2-溴丙烯酸乙酯的浓度为20～60μg/mL。
优选的，所述对照品溶液中3-溴丙烯酸乙酯的浓度为20～60μg/mL。
优选的，所述对照品溶液中2,3-二溴丙烯酸甲酯的浓度为20～60μg/mL。
优选的，所述气相色谱法的色谱条件还包括：
所述检测器为氢火焰离子化检测器；
载气为氮气，流速为2.8～3.2mL/min；
进样体积为0.8～1.2μL；
分流比为(5～15):1。
示例的，所述HP-5色谱柱的固定液为5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷。
附图说明
图1为本发明实施例1中空白溶液的气相色谱图；
图2为本发明实施例1中对照品溶液的气相色谱图；
图3为本发明实施例1中供试品溶液的气相色谱图；
图4为本发明实施例1中加标供试品溶液的气相色谱图；
图5为本发明对比例1中供试品溶液的气相色谱图；
其中，色谱峰1为丙烯酸乙酯、色谱峰2为2-溴丙烯酸乙酯、色谱峰3为3-溴丙烯酸乙酯、色谱峰4为2,3-二溴丙烯酸甲酯、色谱峰5为2,3-二溴丙酸乙酯。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，包括以下步骤：
(1)溶液配制。
空白溶液：二氯甲烷。
对照品贮备溶液：分别取适量的丙烯酸乙酯对照品、2-溴丙烯酸乙酯对照品、3-溴丙烯酸乙酯对照品和2,3-二溴丙烯酸甲酯对照品，精密称定，用二氯甲烷定量稀释溶解，制成每1mL中各含1000μg的混合溶液，得对照品贮备溶液。即对照品贮备溶液中，丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸乙酯、3-溴丙烯酸乙酯和2,3-二溴丙烯酸甲酯的浓度均为1000μg/mL。
对照品溶液：精密移取适量对照品贮备溶液，用二氯甲烷定量稀释，制成每1mL中各含50μg的混合溶液，得对照品溶液。即对照品溶液中，丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸乙酯、3-溴丙烯酸乙酯和2,3-二溴丙烯酸甲酯的浓度均为50μg/mL。
供试品溶液：取100mg 2,3-二溴丙酸乙酯样品，精密称定，置于10mL容量瓶中，加入二氯甲烷溶解并稀释至刻度，得供试品溶液。
加标供试品溶液：取200mg 2,3-二溴丙酸乙酯样品，精密称定，置于10mL容量瓶中，精密加入上述对照品贮备溶液1mL，用二氯甲烷溶解并定容至刻度，得加标供试品溶液。
(2)采用气相色谱法检测上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液和加标供试品溶液。具体气相色谱法的色谱条件包括：
采用HP-5色谱柱(30m×0.53mm，5μm)；
气相色谱的升温程序为：起始温度40℃，维持5min，以20℃/min的速率升温至220℃，维持15min；
检测器为氢火焰离子化(FID)检测器，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃；
载气为氮气，流速3mL/min；
进样体积为1μL；
分流比为10:1。
空白溶液、对照品溶液、供试品溶液和加标供试品溶液的气相色谱图结果如图1～4所示，对加标供试品溶液中各杂质的分离度进行测试，测试结果如表1所示。从图1～4及表1中可以看出，本实施例提供的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，空白溶剂不干扰各成分的检测，各成分间的分离度符合要求，方法专属性良好。
表1加标供试品溶液中各杂质的保留时间及分离度
| 专属性加标供试品 | 保留时间min | 分离度 |
| 丙烯酸乙酯 | 9.979 | -- |
| 未知杂质1 | 10.163 | 1.76 |
| 2-溴丙烯酸乙酯 | 12.986 | 28.09 |
| 顺-3-溴丙烯酸乙酯 | 13.551 | 6.40 |
| 未知杂质2 | 14.036 | 5.52 |
| 2,3-二溴丙酸甲酯 | 14.630 | 5.56 |
| 未知杂质3 | 15.056 | 3.44 |
| 2,3-二溴丙酸乙酯 | 15.347 | 2.37 |
耐用性试验
按照实施例1的方法制备供试品溶液，分别只改变起始温度、升温速率、进样口温度和检测器温度，控制单因素变量，按照实施例1的检测方法进行检测，检测结果如表2～5所示。从表2～5中可以看出，改变各条件，各杂质的分离度均符合要求，表明本发明提供的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法具有良好的耐用性。
表2供试品溶液中各杂质在不同起始温度下的分离度
表3供试品溶液中各杂质在不同升温速率下的分离度
| 升温速率 | 20℃/min | 18℃/min | 22℃/min |
| 丙烯酸乙酯 | 20.84 | 21.68 | 21.07 |
| 2-溴丙烯酸乙酯 | 32.28 | 32.87 | 31.82 |
| 顺-3-溴丙烯酸乙酯 | 6.42 | 6.55 | 6.28 |
| 2,3-二溴丙酸甲酯 | 11.24 | 11.30 | 11.02 |
表4供试品溶液中各杂质在不同进样口温度下的分离度
| 进样口的温度 | 200℃ | 190℃ | 210℃ |
| 丙烯酸乙酯 | 20.84 | 21.37 | 21.62 |
| 2-溴丙烯酸乙酯 | 32.28 | 32.25 | 32.48 |
| 顺-3-溴丙烯酸乙酯 | 6.42 | 6.38 | 6.42 |
| 2,3-二溴丙酸甲酯 | 11.24 | 11.17 | 11.16 |
表5供试品溶液中各杂质在不同检测器温度下的分离度
| 检测器的温度 | 250℃ | 245℃ | 255℃ |
| 丙烯酸乙酯 | 20.84 | 20.97 | 21.25 |
| 2-溴丙烯酸乙酯 | 32.28 | 32.41 | 32.40 |
| 顺-3-溴丙烯酸乙酯 | 6.42 | 6.42 | 6.39 |
| 2,3-二溴丙酸甲酯 | 11.24 | 11.19 | 11.17 |
方法学验证
检测限及定量限试验
精密称取适量丙烯酸乙酯对照品、2-溴丙烯酸乙酯对照品、3-溴丙烯酸乙酯对照品和2,3-二溴丙烯酸甲酯对照品，按照实施例1中的方法制备对照品溶液，并按照实施例1中的色谱条件进行检测，记录气相色谱图，峰高为基线噪音的10倍时为定量限，峰高为基线噪音的3倍时为检测限。定量限和检测限的测试结果如表6所示，定量限的重复性试验结果如表7所示。从表6～7中可以看出，本发明提供的检测方法检测2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测限和定量限较低，对2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测具有高灵敏度的特点；各杂质重复测定6次峰面积的相对标准差(RSD)最大为2.21％，表明本发明提供的检测方法，定量限重复性良好。
表6定量限和检测限的试验结果
表7定量限重复性试验的结果
线性关系试验
精密称取适量丙烯酸乙酯对照品、2-溴丙烯酸乙酯对照品、3-溴丙烯酸乙酯对照品、2,3-二溴丙烯酸甲酯对照品和2,3-二溴丙酸乙酯对照品，分别配制8～9个浓度级别的样品溶液，将上述样品溶液按照实施例1中的色谱条件进行检测，测定气相色谱图的峰面积，以样品溶液中的组分浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准工作曲线并建立线性方程，最终试验结果如表8～12所示。从表8～12中的数据可知，本发明提供的检测方法中，2,3-二溴丙酸乙酯及其杂质的浓度与气相色谱所测出的峰面积具有良好的线性关系。
表8丙烯酸乙酯的线性关系试验结果
表9 2-溴丙烯酸乙酯的线性关系试验结果
表10 3-溴丙烯酸乙酯的线性关系试验结果
表11 2,3-二溴丙酸甲酯的线性关系试验结果
表12 2,3-二溴丙酸乙酯的线性关系试验结果
回收率试验
按照实施例1的方法制备对照品贮备溶液。取100mg 2,3-二溴丙酸乙酯样品，精密称定，置于10mL容量瓶中，加入适量二氯甲烷溶解，平行制备9份；再分别加入对照品贮备溶液使各杂质的浓度分别呈低、中、高三个水平，平行3份；用二氯甲烷定容至刻度，摇匀，作为回收率供试品溶液。按照实施例1中的检测方法及色谱条件进行检测。最终测得2,3-二溴丙酸乙酯样品中各杂质的回收率如表13～16所示。从表13～16可以看出，各杂质在3种不同的加入量下，回收率均在98％～106％之间，RSD最大为1.94％，表明本发明提供的检测方法准确度良好。
表13丙烯酸乙酯的回收率
表14 2-溴丙烯酸乙酯的回收率
表15 3-溴丙烯酸乙酯的回收率
表16 2,3-二溴丙酸甲酯的回收率
重复性试验
取6组同批次的2,3-二溴丙酸乙酯样品，按实施例1中的方法制成供试品溶液，并按实施例1中的色谱条件进样，分别检测不同组别的2,3-二溴丙酸乙酯样品中各杂质的含量，检测结果如表17所示。从表17可以看出，本发明提供的检测方法重复检测同批次2,3-二溴丙酸乙酯样品中杂质的检测结果基本一致，具有良好的重复性。
表17各杂质含量的重复性检测结果
溶液稳定性试验
按照实施例1中的方法制备对照品溶液和供试品溶液，分别在室温条件下放置0h、2h、4h、8h、12h、26h、35h和44h后，在实施例1中的色谱条件下进行气相色谱检测，溶液的稳定性检测结果如表18～19所示。从表18～19中可以看出，对照品溶液在室温下放置44h内采用相同的方法进行检测，得到的结果基本一致，各杂质峰面积的相对标准偏差(RSD)均小于4％，表明本发明制得的对照品溶液的稳定性良好；供试品溶液随放置时间的延长，出现了新的未知杂质峰，建议临用新制。
表18对照品溶液的稳定性(峰面积)
表19供试品溶液的稳定性(峰面积)
| 杂质 | 0h | 2h | 4h | 平均值 | RSD％ |
| 丙烯酸乙酯％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | - |
| 2-溴丙烯酸乙酯％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | - |
| 顺-3-溴丙烯酸乙酯％ | 0.066 | 0.065 | 0.066 | 0.066 | 0.88 |
| 2，3-二溴丙酸甲酯％ | 0.148 | 0.141 | 0.141 | 0.14 | 2.82 |
| 纯度％ | 99.734 | 99.740 | 99.739 | 99.74 | 0.0032 |
| 其他单个杂质％ | 0.032 | 0.033 | 0.034 | 0.033 | 3.03 |
| 杂质总量％ | 0.27 | 0.26 | 0.26 | 0.26 | 1.23 |
对比例1
本对比例提供一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，与实施例1类似，不同之处仅在于将色谱柱替换为DB-624色谱柱(30m×0.53mm，3μm；固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷)，其他条件与实施例1相同，不再赘述。
本对比例的气相色谱图如图5所示，2,3-二溴丙烯酸乙酯的峰形前延，主成分及各杂质峰响应值明显降低。
对比例2
本对比例提供一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，与实施例1类似，不同之处仅在于：①气相色谱的升温程序为：起始温度40℃，维持5min，以20℃/min的速率升温至200℃，维持15min；②进样口温度为120℃；其他条件与实施例1相同，不再赘述。
本对比例中，供试品溶液的峰响应明显降低，检测精度无法达到实施例1的水平。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液的制备：将2,3-二溴丙酸乙酯样品溶于溶剂中，得供试品溶液；
对照品溶液的制备：将丙烯酸乙酯对照品、2-溴丙烯酸乙酯对照品、3-溴丙烯酸乙酯对照品和2,3-二溴丙烯酸甲酯对照品溶于溶剂中，得对照品溶液；
采用气相色谱法对所述对照品溶液和所述供试品溶液进行检测，所述气相色谱法的色谱条件包括：
采用HP-5色谱柱，规格为30m×0.53mm，填料直径为5μm；
升温程序为：起始温度38～42℃，维持4～6min，以18～22℃/min的速率升温至210～230℃，维持10～20min；
进样口温度为190～210℃；
检测器温度为240～260℃。
2.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的浓度为9～11mg/mL。
4.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中丙烯酸乙酯的浓度为20～60μg/mL；和/或
所述对照品溶液中2-溴丙烯酸乙酯的浓度为20～60μg/mL。
5.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液中3-溴丙烯酸乙酯的浓度为20～60μg/mL；和/或
所述对照品溶液中2,3-二溴丙烯酸甲酯的浓度为20～60μg/mL。
6.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱法的色谱条件还包括：所述检测器为氢火焰离子化检测器。
7.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱法的色谱条件还包括：载气为氮气。
8.如权利要求3所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述氮气的流速为2.8～3.2mL/min。
9.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱法的色谱条件还包括：进样体积为0.8～1.2μL。
10.如权利要求1所述的2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱法的色谱条件还包括：分流比为(5～15):1。
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