CN111122736A - 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,采用的色谱条件为:色谱柱为CHIRALPAK IC色谱柱,柱温为25~40℃,检测波长205nm,流动相为正己烷、异丙醇和三乙胺的混合物,流速为0.8~1.2mL/min。利用本发明的方法可以准确地进行(R)‑3‑碘甲基己酸中对映异构体(S)‑3‑碘甲基己酸的定量分析,本发明能有效地对对映异构体进行分离检测,峰型对称,无拖尾现象,分离度、专属性、定量限与检测限、线性、重复性、准确度、精密度、溶液稳定性、耐用性均符合要求,检测效果良好。
Description
技术领域
本发明涉及布瓦西坦技术领域,特别涉及一种用于检测布瓦西坦中间体中 对映异构体的方法。
背景技术
布瓦西坦(brivaracetam),化学名为(2S)-2-[(R)-3-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺。是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体,同时对电压依赖性钠离子 通道亦有一定的抑制作用。是比利时UCB研发的新型抗癲痫药。在2016年2 月获FDA批准上市,用于治疗成人和16岁以上青少年癲痫患者的部分发作、 伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。布瓦西坦与以往的抗癲痫药物比较, 其作用机制独特,特别是中枢神经***的良好耐受性是其优于其他抗癲痫药物 的主要原因。布瓦西坦的化学结构式为:
布瓦西坦是高度可渗透的和口服给药后被迅速地和几乎完全地被吸收。药 代动力学是剂量-正比例从10至600mg(从一个范围延伸超过在剂量和给药方法 中描述的最小和最大单次给药剂量水平。对片无食物服用中位Tmax是1小时 (范围0.25至3小时)。
经文献检索,所报道的布瓦西坦合成主要路线之一是以(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2-酮作为起始物料,通过开环生成(R)-3-碘甲基己酸,再经过氯取代反应,最 后与(S)-2-氨基丁酰胺成环合成,其中(R)-3-碘甲基己酸为关键中间体。
布瓦西坦中间体对映异构体来源于起始物料(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2-酮中 的对映异构体,其进一步反应后导致布瓦西坦关键中间体(R)-3-碘甲基己酸的对 映异构体(S)-3-碘甲基己酸的生成。为确保临床用药的安全有效,根据手性药物 指导原则,有必要对布瓦西坦关键中间体(R)-3-碘甲基己酸中的(S)-3-碘甲基己酸 进行有效的质量控制。
现有技术中只针对布瓦西坦成品的手性有效控制检测方法,专利 CN109932442A一种布瓦西坦异构体的检测方法提到采用CHIRALPAK AD固定 相手性柱,流动相(正己烷-乙醇-三氟乙酸=85:15:0.1),柱温30℃,流速1.0ml/min, 检测波长210nm,仅对布瓦西坦成品进行检测,且不适于布瓦西坦中间体对映 异构体检测。因此,为不断提高布瓦西坦的安全性和有效性,迫切需要建立一 种操作简便、灵敏度高、重现性好的布瓦西坦中关键中间体(R)-3-碘甲基己酸的 对映异构体的定量检测方法。
发明内容
鉴于此,本发明提出一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法, 对(S)-3-碘甲基己酸进行有效分离并进行定量,检测效果良好。
本发明的技术方案是这样实现的:
一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,所述布瓦西坦中间体 为(R)-3-碘甲基己酸,所述对映异构体为(S)-3-碘甲基己酸,其特征在于,所述方 法包括以下步骤:
S1、配制(R)-3-碘甲基己酸供试品溶液:
取(R)-3-碘甲基己酸样品和流动相混合配制成供试品溶液,待用;
S2、配制(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液:
取(S)-3-碘甲基己酸和流动相混合配制成(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液,待用;
S3、配制(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液:
取(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液和流动相混合配制成(S)-3-碘甲基己酸对 照品溶液,待用;
S4、配制混合溶液:
取(R)-3-碘甲基己酸样品和步骤S2所配制的(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液 加入容量瓶中,用流动相稀释,混合均匀,分别制成混合溶液,待用;
S5、分别吸取等量的对照品溶液、供试品溶液和混合溶液,注入高效色谱 仪中进行测定,所述高效液相色谱法的测定条件包括:色谱柱为CHIRALPAK IC 色谱柱,柱温为25~40℃,检测波长为205nm,流动相的流速为0.8~1.2mL/min;
所述流动相由正己烷、异丙醇和三乙胺按体积比为78~82:18~22:0.05混 合制得。
进一步的,步骤S1,所述供试品溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量 体积比g/L为0.1~5:1。
进一步的,步骤S2,所述对照品贮备液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质 量体积比g/L为0.001~0.1:1。
进一步的,步骤S3,所述对照品溶液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体 积比g/L为0.0001~0.01:1混合制得。
进一步的,步骤S4,所述混合溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积 比g/L为0.1~5:1。
进一步的,步骤S4,所述混合溶液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积 比g/L为0.0001~0.01:1。
进一步的,步骤S5,所述柱温为35℃,流动相的流速为1mL/min。
进一步的,所述流动相中正己烷、异丙醇和三乙胺的体积比为80:20:0.05。
进一步的,步骤S1,所述供试品溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量 体积比g/L为1:1;步骤S2,所述对照品贮备液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相 的质量体积比g/L为0.01:1;步骤S3,所述对照品溶液中(S)-3-碘甲基己酸和 流动相的质量体积比g/L为0.01:1混合制得;步骤S4,所述混合溶液中(R)-3- 碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为1:1,所述混合溶液中(S)-3-碘甲基己 酸和流动相的质量体积比g/L为0.001:1。
进一步的,步骤S5,所述色谱柱的长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径为5μm。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
(1)本发明提供了布瓦西坦中间体手性分子的控制方法,(R)-3-碘甲基己 酸和(S)-3-碘甲基己酸进行分离检测的方法,本发明采用不同于现有技术的色谱 条件,从HPLC图谱中以看出它们之间有一定距离,能有效地对布瓦西坦关键 中间体中对映异构体进行分离检测,且峰型对称,无拖尾现象。
(2)采用杂质对照品对照的检测方法,其分离度、专属性、定量限与检测 限、线性、精密度、重复性、准确度、溶液稳定性、耐用性等方面均经详细验 证,且各项验证结果均符合相关法规和指导原则的要求,实际检测效果良好。
(3)本发明实用性强,检测过程中,(S)-3-碘甲基己酸的检测限可达 0.0129μg/mL,即可以检出(R)-3-碘甲基己酸中高于0.01%的(S)-3-碘甲基己酸, 实用性强。检测过程简单、快捷。
(4)本发明所述的高效液相色谱法,其测定条件中所包含的范围内均为有 效值,即:在各参数范围内取任意值后,也能准确的检测出关键中间体中的对 映异构体,且能对对映异构体进行有效分离。在实际检测过程中,便于检测人 员对参数的调整和避免人为误差对检测结果产生的影响,适宜推广使用。
附图说明
图1为本发明实施例1的供试品溶液的HPLC图谱;
图2为本发明实施例1的对照品溶液的HPLC图谱;
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容,下面提供具体实施例,对本发明做进一步 的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
为了对布瓦西坦关键中间体进行质量控制,以及不断提高布瓦西坦药品的 安全性和有效性,本发明提出了一种用于检测布瓦西坦中关键中间体对映异构 体的方法,其中,布瓦西坦中关键中间体为(R)-3-碘甲基己酸,对映异构体为(S)-3- 碘甲基己酸,即主要是对(S)-3-碘甲基己酸进行分离检测。
一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,包括以下步骤:
S1、制备(R)-3-碘甲基己酸供试品溶液:
称取(R)-3-碘甲基己酸样品和流动相混合配制成供试品溶液,待用,按照质 量体积比(g/L)计,(R)-3-碘甲基己酸:流动相的比值为0.1~5:1,优化的比值为 1:1。
S2、制备(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液:
称取(S)-3-碘甲基己酸加入容量瓶中,和流动相混合配制成对照品贮备液, 待用,按照质量体积比(g/L)计,(S)-3-碘甲基己酸:流动相的比值为0.001~0.1: 1;优化比值为0.01:1。
S3、制备(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液:
量取(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液加入容量瓶中,和流动相混合配制成对 照品溶液,待用,按照质量体积比(g/L)计,(S)-3-碘甲基己酸:流动相的比值为 0.0001~0.01:1;优化比值为0.001:1。
S4、混合溶液的制备:
称取(R)-3-碘甲基己酸样品和步骤S2所配制的(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备 液加入容量瓶中,用流动相稀释,混合均匀,制成混合溶液,待用;按照质量 体积比(g/L)计,(R)-3-碘甲基己酸:流动相的比值为0.1~5:1,优化比值为1:1; 按照质量体积比(g/L)计,(S)-3-碘甲基己酸:流动相的比值为0.0001~0.01:1, 优化比值为0.001:1;
S5、分别吸取等量的对照品溶液、供试品溶液和混合溶液,注入高效色谱 仪中进行测定,所述高效液相色谱法的测定条件包括:
检查方法:高效液相色谱法;
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:25~40℃,优选为35℃;
流速:0.8~1.2mL/min,优选为1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=(78~82):(18~22):0.05, 优选为80:20:0.05。步骤S1至S4中所采用的流动相与步骤S5采用的流动 相的相同。
在实际检测过程中,采用高效液相色谱法,其测定条件中在本发明各参数 范围内进行调整后,均能准确的检测出(S)-3-碘甲基己酸,且能对(R)-3-碘甲基己 酸和(S)-3-碘甲基己酸进行有效的分离检测。
以下14个典型实施例均选取相同批号(191124批)的(R)-3-碘甲基己酸样品 进行检测。
实施例1
选取批号为191124批的(R)-3-碘甲基己酸的含量进行检测,包括如下步骤:
S1、制备(R)-3-碘甲基己酸供试品溶液:
称取10mg(R)-3-碘甲基己酸样品加入10mL流动相,混合均匀后,配制成每 1mL含(R)-3-碘甲基己酸1.0mg的溶液,作为供试品溶液,待用。
S2、制备(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液:
称取(S)-3-碘甲基己酸对照品适量,精密称定,流动相溶解并定量稀释制成 每1mL中约含10μg(S)-3-碘甲基己酸的溶液,作为(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备 液。
S3、制备(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液:
量取(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备适量,流动相溶解并定量稀释制成每1mL 中约含1μg(S)-3-碘甲基己酸的溶液,作为(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液。
S4、混合溶液的制备:
称取(R)-3-碘甲基己酸10mg,加入10mL容量瓶中,精密量取步骤S2的(S)-3- 碘甲基己酸对照品贮备液1mL加至容量瓶中并用流动相稀释至刻度,混合,摇 匀,作为混合溶液,待用。
S5、取对照溶液20μL注入高效液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色 谱峰的峰高为满量程的20%~25%,再精密量取供试品溶液、对照品溶液、混合 溶液各20μL,分别注入相色谱仪,记录色谱图。图1、图2分别为本实施例中 的(R)-3-碘甲基己酸供试品、(S)-3-碘甲基己酸对照品高效液相色谱图。其中高效 液相色谱法的测定条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。步骤 S1至S4中所采用的流动相与步骤S5采用的流动相的相同。
经检测可知,(R)-3-碘甲基己酸样品中的(S)-3-碘甲基己酸含量为0.044%。 从图谱中可以看出,(R)-3-碘甲基己酸和(S)-3-碘甲基己酸的分离度大于1.5。
实施例2
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基 己酸的峰纯度进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中使用 检测器不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法 的测定条件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:DAD检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。步骤 S1至S4中所采用的流动相与步骤S5采用的流动相的相同。
经检测可知,(R)-3-碘甲基己酸峰纯度为0.999991,(S)-3-碘甲基己酸的峰纯 度为0.999992。
实施例3
选取(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液进行检测限与定量限检测,信噪比为10: 1为定量限,信噪比为3:1为检测限,本实施例与实施例1检测条件一致。在本 实施例中,高效液相色谱法的测定条件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸检测限为0.0129μg/ml,定量限为0.0516μg/ml。
实施例4
选取(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液进行线性关系检测,配制对照品溶液定 量限浓度、以及140%、120%、100%、80%、60%限度浓度,本实施例与实施例 1检测条件一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测定条件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸,线性回归方程y=70425x-14.336,线性相关 系数为0.99986。
实施例5
配制(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液定量限浓度以及100%浓度,连续进样6 次,本实施例与实施例1检测条件一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测 定条件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸其定量限浓精密度及100%浓度分别为1.62%、0.44%
实施例6
配制(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液及供试品溶液放置0、4、8、12、16、24 小时,考察稳定性,本实施例与实施例1检测条件一致。在本实施例中,高效 液相色谱法的测定条件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸对照品的峰面积RSD为0.62%,供试品溶液 中(S)-3-碘甲基己酸的峰面积RSD为0.82%,(R)-3-碘甲基己酸主峰的峰面积RSD 为0.54%。
实施例7
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品6份,进行重复性考察, 本实施例与实施例1检测条件一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测定条 件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(R)-3-碘甲基己酸样品中(S)-3-碘甲基己酸含量RSD为1.3%。
实施例8
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品6份,配制成混合溶液 6份,本实施例与实施例1检测条件一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测 定条件包括:
CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶 填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(R)-3-碘甲基己酸样品中(S)-3-碘甲基己酸回收率98.2%,RSD 为1.7%。
实施例9
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基己酸 的含量进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中流速的参数 不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测定 条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:0.8mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸含量为0.042%。
实施例10
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基己酸 的含量进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中流速的参数 不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测定 条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1.2mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸含量为0.045%。
实施例11
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基己酸 的含量进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中柱温的参数 不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测定 条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:30℃;
流速:1.0mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸含量为0.043%。
实施例12
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基己酸 的含量进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中柱温的参数 不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法的测定 条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:40℃;
流速:1.0mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=80:20:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸含量为0.046%。
实施例13
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基己酸 的含量进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中流动相比例 的参数不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法 的测定条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1.0mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=78:22:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸含量为0.043%。
实施例14
选取批号和实施例1相同批的(R)-3-碘甲基己酸样品,对其(S)-3-碘甲基己酸 的含量进行检测,本实施例与实施例1的区别仅在于:色谱条件中流动相比例 的参数不同,其它检测条件和实施例1一致。在本实施例中,高效液相色谱法 的测定条件包括:
色谱柱:CHIRALPAK IC(型号:长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价 键合硅胶填充剂,填充料粒径5μm);
检测器:UV检测器;
检测波长:205nm;
柱温:35℃;
流速:1.0mL/min;
流动相:按体积比计算,正己烷:异丙醇:三乙胺=82:18:0.05。
经检测可知,(S)-3-碘甲基己酸含量为0.045%。
由实施例1至实施例14的检测结果可知,在布瓦西坦关键中间体(S)-3-碘甲 基己酸的检测过程中,在本发明色谱条件的各参数范围内,对流动相比例、流 速、柱温等进行调整后,均能对关键中间体(R)-3-碘甲基己酸中的对映异构体 (S)-3-碘甲基己酸进行有效分离,且其检测结果均有效、准确。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发 明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发 明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,所述布瓦西坦中间体为(R)-3-碘甲基己酸,所述对映异构体为(S)-3-碘甲基己酸,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
S1、配制(R)-3-碘甲基己酸供试品溶液:
取(R)-3-碘甲基己酸样品和流动相混合配制成供试品溶液,待用;
S2、配制(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液:
取(S)-3-碘甲基己酸和流动相混合配制成(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液,待用;
S3、配制(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液:
取(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液和流动相混合配制成(S)-3-碘甲基己酸对照品溶液,待用;
S4、配制混合溶液:
取(R)-3-碘甲基己酸样品和步骤S2所配制的(S)-3-碘甲基己酸对照品贮备液加入容量瓶中,用流动相稀释,混合均匀,分别制成混合溶液,待用;
S5、分别吸取等量的对照品溶液、供试品溶液和混合溶液,注入高效色谱仪中进行测定,所述高效液相色谱法的测定条件包括:色谱柱为CHIRALPAK IC色谱柱,柱温为25~40℃,检测波长为205nm,流动相的流速为0.8~1.2mL/min;
所述流动相由正己烷、异丙醇和三乙胺按体积比为78~82:18~22:0.05混合制得。
2.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S1,所述供试品溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.1~5:1。
3.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S2,所述对照品贮备液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.001~0.1:1。
4.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S3,所述对照品溶液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.0001~0.01:1混合制得。
5.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S4,所述混合溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.1~5:1。
6.根据权利要求1或5所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S4,所述混合溶液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.0001~0.01:1。
7.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S5,所述柱温为35℃,流动相的流速为1mL/min。
8.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,所述流动相中正己烷、异丙醇和三乙胺的体积比为80:20:0.05。
9.根据权利要求1所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S1,所述供试品溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为1:1;步骤S2,所述对照品贮备液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.01:1;步骤S3,所述对照品溶液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.01:1混合制得;步骤S4,所述混合溶液中(R)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为1:1,所述混合溶液中(S)-3-碘甲基己酸和流动相的质量体积比g/L为0.001:1。
10.根据权利要求1或9所述的用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法,其特征在于,步骤S5,所述色谱柱的长150mm,内径4.6mm,纤维素表面共价键合硅胶填充剂,填充料粒径为5μm。
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Denomination of invention: A method for determination of enantiomers in intermediate of buvastatin Effective date of registration: 20220614 Granted publication date: 20210312 Pledgee: China Merchants Bank Co.,Ltd. Haikou Branch Pledgor: Beijing Xin Kai Yuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Hainan branch Registration number: Y2022980007671 |
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