CN113777204B - 一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法 - Google Patents

一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析检测技术领域，具体公开一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法。本发明采用气相色谱法进行有关物质的测定，色谱条件为：色谱柱：以苯基‑二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；载气流速：0.5～1.5ml/min；分流比：8～12:1；升温程序：起始温度45～55℃，以8～12℃每分钟的速率升温至215～225℃，维持5～10分钟；进样口温度：240～260℃；检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为240～260℃。本发明提供的检测方法能够实现对羟基苯乙酮与2'‑羟基苯乙酮、3'‑羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯的有效分离，准确检测出对羟基苯乙酮中有关物质的含量。且本发明的方法灵敏、准确、重现性较好，为提高和更好地控制对羟基苯乙酮的质量提供了可靠保障，对于提高用药安全也具有十分重要的意义。

Description

一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，尤其涉及一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法。
背景技术
硫酸沙丁胺醇名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，主要作用是选择性激动支气管平滑肌上的β2-受体，使支气管平滑肌松弛，从而解除支气管平滑肌痉挛，对于哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病均有较好的治疗作用。
对羟基苯乙酮是硫酸沙丁胺醇合成中的重要起始物料，在对羟基苯乙酮合成的过程中，不可避免的出现对羟基苯乙酮的相关物质，包括对羟基苯乙酮的异构体2'-羟基苯乙酮和3'-羟基苯乙酮，同时还包含苯酚和乙酸苯酚酯等杂质，这些对羟基苯乙酮有关物质不仅影响后续反应，还会影响最终成品的纯度，因此，需严格控制对羟基苯乙酮有关物质的含量。然而，目前各国药典均未收录对羟基苯乙酮有关物质的检测方法。因此研发一种能够检测对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，对于提高对羟基苯乙酮的质量控制以及提高患者用药安全性具有十分重要的意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法。该检测方法不仅能够实现对羟基苯乙酮与其异构体2'-羟基苯乙酮和3'-羟基苯乙酮的有效分离，还能够有效分离对羟基苯乙酮与苯酚和乙酸苯酚酯，准确检测出对羟基苯乙酮有关物质的含量，同时还能准确检测出对羟基苯乙酮有关物质的含量，克服了现有技术的缺陷。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
本发明实施例提供了一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，所述有关物质包括2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯，其特征在于，以甲醇和水为溶剂配制待测溶液，用气相色谱法进行有关物质的测定，所述气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气流速：0.5～1.5ml/min；
分流比：8～12:1；
升温程序：起始温度45～55℃，以8～12℃每分钟的速率升温至215～225℃，维持5～10分钟；
进样口温度：240～260℃；
检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为240～260℃。
本发明中对羟基苯乙酮有关物质包括对羟基苯乙酮的异构体2'-羟基苯乙酮和3'-羟基苯乙酮，还包括苯酚和乙酸苯酚酯。相对于现有技术，本发明提供的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法不需要对对羟基苯乙酮有关物质进行衍生化处理也不需要手性色谱柱，仅以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，以甲醇和水为溶剂配制待测溶液，通过控制气相色谱法的升温程序，以溶液直接进样的进样方式进行有关物质的测定，不仅能够实现对羟基苯乙酮与其异构体2'-羟基苯乙酮和3'-羟基苯乙酮的有效分离，还能够实现对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯的有效分离，从而准确检测出对羟基苯乙酮中有关物质的含量。且本发明提供的方法经专属性、灵敏度等方法学研究及验证发现，本发明的方法灵敏度高，准确性、重现性较好，能够通过简便快捷的操作实现对对羟基苯乙酮有关物质的准确定量检测，弥补了现有技术中未记载对羟基苯乙酮有关物质检测的不足，为更好地控制对羟基苯乙酮的质量提供了可靠保障，对于提高用药安全也具有十分重要的意义。
优选地，上述色谱柱为以5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
本发明不需要手性色谱柱就能够实现对羟基苯乙酮与其异构体2'-羟基苯乙酮和3'-羟基苯乙酮的有效分离。
进一步优选地，上述色谱柱为Agilent J&W HP-5，规格为30m×0.32mm，填料粒径0.25μm。
本发明的色谱柱规格配合本发明的升温程序可以使各组分峰形、分离度及检测的灵敏度俱佳，且基线干扰较小，从而有利于对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯的有效分离，且结果准确可靠，重复性好。
优选地，上述升温程序中，起始温度为50℃，以每分钟10℃的速率升温至220℃，维持8分钟。
本发明的升温程序配合本发明的色谱柱，可以提高对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯之间的分离度和检测的灵敏度，使检测结果定量准确，且精密度高。
优选地，上述进样口温度为250℃。
优选地，上述检测器温度为250℃。
优选地，上述气相色谱法的载气为氮气。
优选地，上述载气流速为1.0ml/min。
优选地，分流比为10:1。
优选地，进样体积为1μL。
上述优选的检测条件可使对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯之间达到更高的分离度，以保证对羟基苯乙酮有关物质的有效检出，从而达到有效准确控制对羟基苯乙酮有关物质含量的目的。
优选地，溶剂中甲醇与水的体积比为99:1。
优选地，该检测方法包括以下步骤：步骤a、以甲醇和水为溶剂配制对照品溶液和供试品溶液；步骤b、用气相色谱法对对照品溶液进行测定，根据测定数据按照外标法以峰面积计算供试品溶液中对羟基苯乙酮有关物质的含量。
本发明提供的检测方法，能够实现对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯的有效分离，准确检测出对羟基苯乙酮有关物质的含量，操作简单快捷，灵敏度高，为对羟基苯乙酮的制备过程和产品的质量控制提供了一种可靠的方法，且有利于提高患者的用药安全。
附图说明
图1为实施例1中专属性项下空白溶剂的色谱图；
图2为实施例1中专属性项下对照品溶液的色谱图；
图3为实施例1中专属性项下供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明实施例提供了一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法
1.1材料与方法
仪器：气相色谱仪，氢火焰离子化检测器，量瓶，电子天平。
空白溶剂：99％的甲醇和1％的水。
1.2溶液的配制
对照品溶液：取苯酚、乙酸苯酚酯、2'-羟基苯乙酮和3'-羟基苯乙酮适量，精密称定，用99％的甲醇和1％的水制成每1mL对照品溶液中含有苯酚50μg、乙酸苯酚酯50μg、2'-羟基苯乙酮50μg和3'-羟基苯乙酮50μg。
供试品溶液：取对羟基苯乙酮供试品适量，精密称定，用99％的甲醇和1％的水制成每1mL供试品溶液含有对羟基苯乙酮供试品10mg。
1.3对羟基苯乙酮有关物质的检测方法
按以下色谱条件进行检测分析：
色谱柱：Agilent J&W HP-5 30m×0.32mm，0.25μm；
载气流速：1.0ml/min；
分流比：10:1；
升温程序：起始温度为50℃，以每分钟10℃的速率升温至220℃，维持8分钟；
进样口温度：250℃；
检测器温度：250℃。
1.4方法学验证：
(1)专属性
取空白溶剂、供试品溶液、对照品溶液按照上述气色谱条件进样检测，进样量1μL，记录色谱图，其中，空白溶剂的色谱峰如图1所示，对照品溶液的色谱峰如图2所示，供试品溶液的色谱峰如图3所示，其中，供试品溶液的色谱图中峰1为苯酚，峰2为乙酸苯酚酯，峰3为2'-羟基苯乙酮，峰4为3'-羟基苯乙酮，峰5为对羟基苯乙酮，供试品溶液的实验结果如表1所示：
表1
Figure BDA0003189405990000051
Figure BDA0003189405990000061
试验结果表明，基线平稳无干扰，空白溶剂对2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、对羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯检测无干扰；对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯之间分离度均大于1.5，对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮之间、对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯之间无干扰，适合对羟基苯乙酮有关物质的检测，说明本发明提供的检测方法专属性良好。
(2)检测限
将各杂质的信噪比为3:1时的浓度为检测限，信噪比为10:1时的浓度为定量限，按照以上色谱条件分别进样检测，将定量限溶液连续进样6次，计算峰面积的RSD。定量限和检测限试验结果如表2所示，定量限重复性试验结果如表3所示：
表2定量限和检测限试验结果
Figure BDA0003189405990000062
表3定量限重复性试验结果
成分 1 2 3 4 5 6 RSD％
苯酚 873 870 897 949 902 944 3.75
乙酸苯酚酯 888 877 830 842 857 853 2.51
2'-羟基苯乙酮 988 1057 1043 1049 969 1009 3.53
3'-羟基苯乙酮 1074 1027 1026 1161 940 1110 7.27
对羟基苯乙酮 941 931 1123 965 1053 918 8.26
由定量限和检测限试验结果可知本发明提供的检测方法灵敏度高，重复测定6次峰面积的RSD为8.26％，表明本方案提供的方法，定量限重复性良好。
(3)线性范围
精密称取2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯适量，用空白溶剂稀释制成系列浓度的线性溶液，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测。精密量取各线性溶液1μL分别注入气相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以峰面积A为纵坐标、浓度C为横坐标作线性回归，结果如表4至表7所示。
表4苯酚线性试验结果
Figure BDA0003189405990000071
表5乙酸苯酚酯线性试验结果
Figure BDA0003189405990000072
表6 2'-羟基苯乙酮线性试验结果
Figure BDA0003189405990000081
表7 3'-羟基苯乙酮线性试验结果
Figure BDA0003189405990000082
试验结果表明，各成分线性关系良好，说明本发明提供的检测方法，线性关系良好。
(4)回收率
取2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯适量，精密称定，用99％的甲醇和1％的水制成10倍限度浓度的混合溶液，作为对照品贮备溶液；取对羟基苯乙酮供试品约100mg，精密称定，置10ml量瓶中，平行制备9份，再分别精密加入0.3ml、0.4ml和1.0ml对照品贮备溶液，用99％的甲醇和1％的水定容至刻度，每个浓度平行3份，作为回收率供试品溶液，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，各成分回收率结果如表8至表11所示。
表8苯酚回收率检测结果
Figure BDA0003189405990000083
Figure BDA0003189405990000091
表9乙酸苯酚酯回收率检测结果
Figure BDA0003189405990000092
表10 2'-羟基苯乙酮回收率检测结果
Figure BDA0003189405990000093
表11 3'-羟基苯乙酮回收率检测结果
Figure BDA0003189405990000101
从以上数据可见，各成分回收率均在80％～106％之间，RSD为5.29％，表明本发明提供的检测方法准确度良好。
(5)重复性
取供试品溶液3份，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，记录色谱图，计算对羟基苯乙酮供试品中各相关物质的含量，结果如表12所示。
表12重复性试验结果
成分 保留时间/min 1 2 3
苯酚 6.051 0.239 0.256 0.234
乙酸苯酚酯 7.26 0.221 0.235 0.216
2'-羟基苯乙酮 8.771 0.221 0.235 0.217
3'-羟基苯乙酮 11.771 0.181 0.18 0.181
对羟基苯乙酮 12.651 99.138 99.094 99.152
试验结果表明，3份供试品溶液检测结果无明显差异，表明本发明提供的检测方法重复性良好。
(6)溶液稳定性
精密称取各成分适量，按照1.2的溶液配制方法配制供试品溶液，分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，溶液稳定性结果如表13所示：
表13
Figure BDA0003189405990000111
试验结果表明，室温放置48h，各成分均稳定，表明本发明提供的检测方法溶液稳定性良好。
(7)耐用性
取供试品溶液若干份，分别改变进样口温度、起始温度、升温速率和检测器温度，观察仪器色谱行为的变化，耐用性结果如表14至表17所示：
表14不同进样口温度分离度
成分 进样口245℃ 进样口250℃ 进样口255℃
苯酚 - - -
乙酸苯酚酯 24.286 24.174 24.356
2'-羟基苯乙酮 28.733 28.664 28.760
Figure BDA0003189405990000121
表15不同起始温度分离度
成分 初始温度48℃ 初始温度50℃ 初始温度52℃
苯酚 - - -
乙酸苯酚酯 24.354 24.174 24.116
2'-羟基苯乙酮 28.779 28.664 28.533
3'-羟基苯乙酮 55.407 55.787 55.278
表16不同升温速率分离度
成分 升温速率9℃/min 升温速率10℃/min 升温速率11℃/min
苯酚 - - -
乙酸苯酚酯 25.359 24.174 23.406
2'-羟基苯乙酮 29.812 28.664 27.75
3'-羟基苯乙酮 57.891 55.787 53.192
表17不同检测器温度分离度
成分 检测器245℃ 检测器250℃ 检测器255℃
苯酚 - - -
乙酸苯酚酯 24.375 24.174 24.279
2'-羟基苯乙酮 28.623 28.664 28.585
3'-羟基苯乙酮 55.107 55.787 55.017
改变各条件，各成分分离度均符合要求，表明本发明提供的检测方法耐用性良好。
(8)供试品溶液检测
对供试品溶液按以上色谱条件进行检测，色图谱如图3所示。供试品溶液中的有关物质分别以混合对照品溶液按照外标法进行计算。结果见表18。
表18供试品有关物质检测结果
Figure BDA0003189405990000131
以上数据可知，各杂质分离度均≥1.5符合规定，表明对羟基苯乙酮与2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯之间能得到有效分离。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，所述有关物质包括2'-羟基苯乙酮、3'-羟基苯乙酮、苯酚和乙酸苯酚酯，其特征在于，以甲醇和水为溶剂配制对羟基苯乙酮溶液作为供试品溶液，用气相色谱法进行有关物质的测定，所述气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；
载气流速：0.5~1.5ml/min；
分流比：8~12:1；
升温程序：起始温度45~55℃，以8~12℃每分钟的速率升温至215~225℃，维持5~10分钟；
进样口温度：240~260℃；
检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为240~260℃；其中，所述色谱柱为以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
2.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为Agilent J&W HP-5，规格为30m×0.32mm，填料粒径0.25μm。
3.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述升温程序中，所述起始温度为50℃，以每分钟10℃的速率升温至220℃，维持8分钟。
4.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述进样口温度为250℃。
5.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测器温度为250℃。
6.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述气相色谱法的载气为氮气；和/或
所述载气流速为1.0ml/min；和/或
所述分流比为10:1。
7.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，进样体积为1μL。
8.如权利要求1所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述溶剂中甲醇与水的体积比为99:1。
9.如权利要求1-8任一项所述的对羟基苯乙酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：步骤a、以所述甲醇和水为溶剂配制对照品溶液和供试品溶液；步骤b、用所述气相色谱法对所述对照品溶液进行测定，根据测定数据按照外标法以峰面积计算所述供试品溶液中对羟基苯乙酮有关物质的含量。
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