CN117700371A - 一种(r)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(R)‑5‑氯甲基‑2‑恶烷酮的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的制备方法包括以下步骤，在保护气氛下，S1、于‑10℃至10℃下，向溶剂中加入叠氮基三甲基硅烷和(R)‑环氧氯丙烷，反应得到1‑叠氮基‑3‑氯‑2‑丙醇；S2、于‑10℃至10℃下，向有机溶剂中加入三苯基膦和S1的1‑叠氮基‑3‑氯‑2‑丙醇，在二氧化碳氛围下进行反应，得到混合物；S3、将S2的混合物经重结晶和冷过滤，得到(R)‑5氯甲基‑2‑恶烷酮。本发明的制备方法以(R)‑环氧氯丙烷为起始原料，经过开环氧反应和关环反应，高纯度(98％‑99％)、高收率(70％以上)合成了(R)‑5‑氯甲基‑2‑恶烷酮，该路线较短且原料廉价易得，同时反应温和、未使用有毒试剂、所得产物ee值高(98％‑99％)。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法。
背景技术
(R)-5氯甲基-2-恶烷酮是属于药物合成技术领域中重要医药中间体，广泛应用于抗菌药物、预防或治疗血栓栓塞性疾病等药物的合成。
然而关于(R)-5氯甲基-2-恶烷酮的合成仅有少量文献报导，Der Pharma Chemica2012,4(1),266-271提供一种合成(R)-5氯甲基-2-恶烷酮的方法，以(R)-环氧氯丙烷为原料，在40℃下与氢氧化铵和苯甲醛反应制得(R)-5-氯甲基-2-苯基噁唑烷，在HCl作用下回流制得(R)-1-氨基-3-氯-2-丙酮盐酸盐，最后再于0℃条件下，与CDI反应制得(R)-5氯甲基-2-恶烷酮，该方法通过三步反应得到(R)-5氯甲基-2-恶烷酮，该路线收率中等、但ee值较低，难以满足需求。其合成线路如下：
European Journal ofOrganic Chemistry 2001,13,2425-2433提供一种合成(R)-5氯甲基-2-恶烷酮的方法，(R)-环氧氯丙烷为原料，在100℃条件下与氰酸钾反应制得(R)-5-氯甲基-2-苯基噁唑烷，该方法通过一步反应得到(R)-5氯甲基-2-恶烷酮，该路线用水作溶剂，物料水溶性较高，难以分离提取，收率较低，同时ee值较低，难以满足需求。其合成线路如下：
因此，开发一种ee值高、收率高的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备工艺是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，包括以下步骤，在保护气氛下，
S1、于-10℃至10℃下，向溶剂中加入叠氮基三甲基硅烷(TMSN3)和(R)-环氧氯丙烷，反应得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇；
S2、于-10℃至10℃下，向有机溶剂中加入三苯基膦和S1所述的1-叠氮基-3-氯-2-丙醇，在二氧化碳氛围下进行反应，得到混合物；
S3、将S2所述的混合物经重结晶和冷过滤，得到(R)-5氯甲基-2-恶烷酮。
在本发明的一个实施例中，在S1中，所述(R)-环氧氯丙烷和叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为(1：2)-(1：5)。
在本发明的一个实施例中，在S1中，所述反应分为两个阶段，第一阶段为-10℃至10℃下反应15min-60min，第二阶段为20℃-30℃下反应4h-8h。
在本发明的一个实施例中，在S1中，所述溶剂选自二氯甲烷和/或乙酸。
在本发明的一个实施例中，在S2中，所述1-叠氮基-3-氯-2-丙醇和三苯基膦的摩尔比为(1：1.1)-(1：1.3)。
在本发明的一个实施例中，在S2中，所述反应分为两个阶段，第一阶段为-10℃至10℃下反应15min-60min，第二阶段为108℃-113℃下常压回流反应8h-15h。
在本发明的一个实施例中，在S2中，所述有机溶剂选自甲苯、苯和1,2-二氯苯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，在S3中，所述重结晶采用的溶剂选自四氢呋喃、正己烷、***和乙酸乙酯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，在S3中，所述冷过滤的温度为-25℃至-15℃。
在本发明的一个实施例中，所述保护气氛为氮气气氛。
在本发明的一个实施例中，(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成路线如下：
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述的制备方法使用试剂简单易得、易于操作、收率稳定，能够高效合成符合药物合成要求的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮。解决了现有技术需在碱性条件下反应制得，且存在收率较低、ee值较低及水溶性较强难以分离等缺点。
(2)本发明所述的制备方法能够合成高纯度、高ee值手性化合物，在手性药物合成中减少了手性拆分操作，提高手性医药的合成收率、纯度，缩短了反应步骤，从而实现经济实惠化。
(3)本发明所述的制备方法以(R)-环氧氯丙烷为起始原料，经过开环氧反应和关环反应，高纯度(98％-99％)、高收率(70％以上)合成了(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮，该路线较短且原料廉价易得，同时反应温和、未使用有毒试剂、所得产物ee值高(98％-99％)，具有良好的工业化生产的前景。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1为本发明实施例5所得化合物(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的HPLC图；
图2为本发明对比例1所得化合物(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的HPLC图。
具体实施方式
为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备工艺的ee值较低、产率较低以及使用毒性较高原料等问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，以(R)-环氧氯丙烷为起始原料，经过开环氧反应和关环反应，高纯度、高收率合成了(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮，该路线较短且原料廉价易得，同时反应温和、未使用有毒试剂、所得产物ee值高，具有良好的工业化生产的前景。
本发明的目的是提供一种(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，包括以下步骤，在保护气氛下，
S1、于-10℃至10℃下，向溶剂中加入叠氮基三甲基硅烷(TMSN3)和(R)-环氧氯丙烷，反应得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇；
S2、于-10℃至10℃下，向有机溶剂中加入三苯基膦和S1所述的1-叠氮基-3-氯-2-丙醇，在二氧化碳氛围下进行反应，得到混合物；
S3、将S2所述的混合物经重结晶和冷过滤，得到(R)-5氯甲基-2-恶烷酮。
在本发明的一个实施例中，在S1中，所述(R)-环氧氯丙烷和叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为(1：2)-(1：5)。
在本发明的一个实施例中，在S1中，所述反应分为两个阶段，第一阶段为-10℃至10℃下反应15min-60min，第二阶段为20℃-30℃下反应4h-8h。温度过低反应不充分，温度过高加剧副产物产生
在本发明的一个实施例中，在S1中，所述溶剂选自二氯甲烷和/或乙酸。
在本发明的一个实施例中，在S2中，所述1-叠氮基-3-氯-2-丙醇和三苯基膦的摩尔比为(1：1.1)-(1：1.3)。
在本发明的一个实施例中，在S2中，所述反应分为两个阶段，第一阶段为-10℃至10℃下反应15min-60min，第二阶段为108℃-113℃下常压回流反应8h-15h。提高反应温度(回流状态是反应体系最高温度)，使充分反应。
在本发明的一个实施例中，在S2中，所述有机溶剂选自甲苯、苯和1,2-二氯苯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，在S3中，所述重结晶采用的溶剂选自四氢呋喃、正己烷、***和乙酸乙酯中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，在S3中，所述冷过滤的温度为-25℃至-15℃。
在本发明的一个实施例中，所述保护气氛为氮气气氛，由于反应原料、产物均易与水、氧气等发生反应，因此整个制备过程均在保护气氛下进行，保护原料以及目标产物不被反应体系中的任何水和氧气破坏。
在本发明的一个实施例中，(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成路线如下：
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例。应当理解所述具体实施例仅用以解释本发明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
在本发明中，除非另有说明，本发明所使用的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。
在本发明中，除非另有说明，本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明中，除非另有说明，本发明的实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
在本发明中，除非另有说明，本发明说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在所述特征、整体、步骤、操作、原料或组分，但不排除存在或附加一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、原料、组分或它们的组合。
实施例1
本发明的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、1-叠氮基-3-氯-2-丙醇的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入冰乙酸(6.19mL，108.10mmol)与DCM 100mL，降温至0±5℃，缓慢滴加TMSN3(14.22mL，108.10mmol)。滴加完毕后，维持0±5℃继续搅拌30min，加入(R)-环氧氯丙烷(5.00g，54.05mmol)。恢复室温搅拌6h，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应液进行硅胶过滤，用30％乙酸乙酯/正己烷洗涤，将滤液减压浓缩，得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇8.56g；收率86％；
S2、(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入三苯基膦(10.64g，40.58mmol)与甲苯130mL，将体系置换为二氧化碳氛围，将反应体系降温至0±5℃，缓慢滴加1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(5.00g，36.89mmol)。滴加完毕，维持0±5℃继续搅拌15min，升高温度至约110℃回流反应13h，用薄层色谱法监测反应过程；
S3、反应完成后，降低温度至室温，将反应液减压浓缩，加2倍体积DCM将产物溶解，再加6倍体积正己烷析出固体，进行抽滤，将滤液降温至-20℃进行冷过滤得到高纯度的(R)-5氯甲基-2-恶烷酮2.68g；收率73％，ee值98.20％。
实施例2
本发明的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、1-叠氮基-3-氯-2-丙醇的合成：在氮气氛围下，向500mL三口瓶中加入冰乙酸(9.28mL，162.15mmol)与DCM 250mL，降温至0±3℃，缓慢滴加TMSN3(21.33mL，162.15mmol)。滴加完毕后，维持0±5℃继续搅拌30min，加入(R)-环氧氯丙烷(5.00g，54.05mmol)。恢复室温搅拌4h，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应液进行硅胶过滤，用30％乙酸乙酯/正己烷洗涤，将滤液减压浓缩，得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇9.56g；收率96％；
S2、(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入三苯基膦(11.61g，44.27mmol)与甲苯150mL，将体系置换为二氧化碳氛围，将反应体系降温至0±5℃，缓慢滴加1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(5.00g，36.89mmol)。滴加完毕，维持0±5℃继续反应15min，升高温度至约110℃回流反应11h，用薄层色谱法监测反应过程；
S3、反应完成后，降低温度至室温，将反应液减压浓缩，加2倍体积DCM将产物溶解，再加6倍体积正己烷析出固体，进行抽滤，将滤液降温至-20℃进行冷过滤得到高纯度的(R)-5氯甲基-2-恶烷酮2.87g；收率78.3％，ee值98.28％。
实施例3
本发明的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、1-叠氮基-3-氯-2-丙醇的合成：在氮气氛围下，向500mL三口瓶中加入冰乙酸(12.38mL，216.20mmol)与DCM 250mL，降温至0±3℃，缓慢滴加TMSN3(28.43mL，216.20mmol)。滴加完毕后，维持0±5℃继续搅拌30min，加入(R)-环氧氯丙烷(5.00g，54.05mmol)。恢复室温搅拌4h，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应液进行硅胶过滤，用30％乙酸乙酯/正己烷洗涤，将滤液减压浓缩，得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇9.50g；收率95.4％；
S2、(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入三苯基膦(12.58g，47.96mmol)与甲苯150mL，将体系置换为二氧化碳氛围，将反应体系降温至0±5℃，缓慢滴加1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(5.00g，36.89mmol)。滴加完毕，维持0±5℃继续反应15min，升高温度至约110℃回流反应11h，用薄层色谱法监测反应过程；
S3、反应完成后，降低温度至室温，将反应液减压浓缩，加2倍体积DCM将产物溶解，再加6倍体积正己烷析出固体，进行抽滤，将滤液降温至-20℃进行冷过滤得到高纯度的(R)-5氯甲基-2-恶烷酮2.67g；收率70％，ee值98.44％。
实施例4
本发明的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、1-叠氮基-3-氯-2-丙醇的合成：在氮气氛围下，向500mL三口瓶中加入冰乙酸(15.47mL，270.25mmol)与DCM 250mL，降温至0±3℃，缓慢滴加TMSN3(35.54mL，270.25mmol)。滴加完毕后，维持0±5℃继续搅拌30min，加入(R)-环氧氯丙烷(5.00g，54.05mmol)。恢复室温搅拌4h，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应液进行硅胶过滤，用30％乙酸乙酯/正己烷洗涤，将滤液减压浓缩，得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇6.77g；收率68％；
S2、(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入三苯基膦(11.61g，44.27mmol)与甲苯150mL，将体系置换为二氧化碳氛围，将反应体系降温至0±5℃，缓慢滴加1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(5.00g，36.89mmol)。滴加完毕，维持0±5℃继续反应15min，升高温度至约110℃回流反应11h，用薄层色谱法监测反应过程；
S3、反应完成后，降低温度至室温，将反应液减压浓缩，加2倍体积DCM将产物溶解，再加6倍体积正己烷析出固体，进行抽滤，将滤液降温至-20℃进行冷过滤得到高纯度的(R)-5氯甲基-2-恶烷酮2.86g；收率78％，ee值98.42％。
实施例5
本发明的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、1-叠氮基-3-氯-2-丙醇的合成：在氮气氛围下，向5L反应釜中加入冰乙酸(171.74mL，3mol)与DCM 1500mL，降温至-10℃，缓慢滴加TMSN3(394.55mL，3mol)。滴加完毕后，维持-10℃继续搅拌1h，加入(R)-环氧氯丙烷92.52g，1.00mol)。恢复室温搅拌7h，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，将反应液进行硅胶过滤，用30％乙酸乙酯/正己烷洗涤，将滤液减压浓缩，得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇178.85g；收率98％；
S2、(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向5L反应釜中加入三苯基膦(314.75g，1.2mol)与甲苯2L，将体系置换为二氧化碳氛围，将反应体系降温至-10℃，缓慢滴加1-叠氮基-3-氯-2-丙醇(135.55g，1mol)。滴加完毕，维持-10℃继续搅拌1h，升高温度至约110℃回流反应15h，用薄层色谱法监测反应过程；
S3、反应完成后，降低温度至室温，将反应液减压浓缩，加2倍体积DCM将产物溶解，再加6倍体积正己烷析出固体，进行抽滤，将滤液降温至-20℃进行冷过滤得到高纯度的(R)-5氯甲基-2-恶烷酮107.92g；收率80％，ee值98.96％。
HPLC色谱图如图1所示。
对比例1
(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入(R)-1-氨基-3-氯-2-丙酮盐酸盐(10.00g，60mmol)和100mL DCM，降温至0℃分批加入羰基二咪唑(11.68g，72mmol)。恢复室温搅拌3h，用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后，加20mL DCM后用水(2×40mL)洗涤合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机层。减压浓缩，得到的粗品，用柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷，30：70)得到(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮，制得4.7g；收率50％，ee值91.4％。
HPLC色谱图如图2所示。
对比例2
(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的合成：在氮气氛围下，向250mL三口瓶中加入氰酸钾(1.62g，20mmol)溶解在水(80mL)中，并缓慢加入(R)-环氧氯丙烷(9.20g，10mmol)。溶液回流15h后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取反应混合物，直至水相中无产物。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷，2：1)，制得5.8g(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮；收率43％，ee值90％。
由实施例1-5的结果可知，本发明的制备方法反应温和、未使用有毒试剂、所得产物ee值高(98％-99％)，具有良好的工业化生产的前景。
由对比例1的结果可知，该路线收率中等、且ee值较低，难以满足需求。
由对比例2的结果可知，物料水溶性较高，难以分离提取，收率较低，同时ee值较低，难以满足需求。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，在保护气氛下，
S1、于-10℃至10℃下，向溶剂中加入叠氮基三甲基硅烷和(R)-环氧氯丙烷，反应得到1-叠氮基-3-氯-2-丙醇；
S2、于-10℃至10℃下，向有机溶剂中加入三苯基膦和S1所述的1-叠氮基-3-氯-2-丙醇，在二氧化碳氛围下进行反应，得到混合物；
S3、将S2所述的混合物经重结晶和冷过滤，得到(R)-5氯甲基-2-恶烷酮。
2.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S1中，所述(R)-环氧氯丙烷和叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为(1：2)-(1：5)。
3.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S1中，所述反应分为两个阶段，第一阶段为-10℃至10℃下反应15min-60min，第二阶段为20℃-30℃下反应4h-8h。
4.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S1中，所述溶剂选自二氯甲烷和/或乙酸。
5.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S2中，所述1-叠氮基-3-氯-2-丙醇和三苯基膦的摩尔比为(1：1.1)-(1：1.3)。
6.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S2中，所述反应分为两个阶段，第一阶段为-10℃至10℃下反应15min-60min，第二阶段为108℃-113℃下常压回流反应8h-15h。
7.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S2中，所述有机溶剂选自甲苯、苯和1,2-二氯苯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S3中，所述重结晶采用的溶剂选自四氢呋喃、正己烷、***和乙酸乙酯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，在S3中，所述冷过滤的温度为-25℃至-15℃。
10.根据权利要求1所述的(R)-5-氯甲基-2-恶烷酮的制备方法，其特征在于，所述保护气氛为氮气气氛。
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