CN115010593B - 一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供的3‑甲基双环[1.1.1]戊烷‑1‑羧酸的合成方法，涉及医药中间体合成领域；其方法采用双环[1.1.1]戊烷‑1‑羧酸‑3‑羧酸甲酯作为初始原料，经羰基还原、溴化、水解、脱卤步骤，在温和适宜的条件下的得到目标产品3‑甲基双环[1.1.1]戊烷‑1‑羧酸；相较于现有方法反应条件苛刻、原料不稳定、难保存，以及不适合工业生产的现状，本发明的合成方法不仅路线总收率理想，且所用原辅料均市售易得、稳定性高，适合工业放大生产。

Description

一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法。
背景技术
近年来，具有三维立体结构的双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物在医药合成领域备受关注，其不仅表现出独特的生理活性，还是苯环、内炔烃、叔丁基的生物电子等排体，在药物设计中应用广泛，备受药物化学家的青睐。3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸作为双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物中的重要一员，其应用前景同样广泛，有必要对其合成策略进行探究。
目前通过查阅现有技术，在专利US20160075654有提及该化合物的合成方法，其合成路线为：
该路线方法所需的条件较为苛刻，需要在较低的温度条件下进行，且第二步需用的叔丁基锂遇水、遇氧都可剧烈反应，迅速燃烧，极具安全隐患；此外，初始原料也极不稳定，不易保存，整体合成路线不适合放大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，采用双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯作为初始原料，经羰基还原、溴化、水解、脱卤步骤，在温和适宜的条件下得到目标产品3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸，该路线总收率理想，所用原料均市售易得，各步反应均为经典有机合成反应，更具稳定性，安全性适合工业放大生产。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，合成路线如下：
具体合成步骤包括：
1)向-5～5℃溶解有化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯的四氢呋喃溶液中，滴加还原剂，混合溶液在室温条件下充分反应，获得化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；
2)在室温条件下，化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯、溴化试剂、三苯基膦和咪唑在二氯甲烷溶液中充分反应，获得化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；
3)在室温条件下，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯和碱Ⅰ在第一溶剂中充分反应，获得化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸；
4)在室温和氢气保护条件下，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、催化剂和碱Ⅱ在第二溶剂中充分反应，获得化合物CP 3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸。
进一步的，所述步骤1)中化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:(1～2.0)。
进一步的，所述步骤2)化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与溴化试剂、三苯基膦、咪唑的摩尔比1：(1～2.0)：(3.0～6.0)：(1.5～3.0)。
进一步的，所述步骤3)中，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与碱Ⅰ的摩尔比为1：(1～2.0)。
进一步的，所述步骤4)中，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、碱Ⅱ的摩尔比为1：(1.0～2.5)，催化剂与化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的质量比为3～15％。
进一步的，所述步骤1)中还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。
进一步的，所述步骤2)中溴化试剂为液溴或四溴化碳。
进一步的，所述步骤3)中碱Ⅰ为一水合氢氧化锂或氢氧化钠，第一溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂或甲醇与水的混合溶剂。
进一步的，所述步骤4)中催化剂为钯碳，碱Ⅱ为三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠，第二溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案获得了如下有益效果：
本发明公开的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，针对现有技术中目标化合物合成中存在反应条件苛刻、原料不稳定、难保存，以及不适合以后的工业生产等技术问题，提出以双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯作为初始原料，经羰基还原、溴化、水解、脱卤步骤，在温和适宜的条件下的得到目标产品；该方法的合成路线具有如下优点:
1)提出了合成3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的稳固路线，该路线所涉及反应均为经典化学反应，更具稳定性；
2)所用原料及试剂均实现工业化生产，市售易得，对环境污染较小，物料成本低；
3)该路线投料方便，操作简便，且已进行百克级制备验证，更适合工业化生产；
4)该路线的提出，有望降低该中间体的生产成本，促进双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物在医疗领域的广泛应用。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不表示按照真实参照物比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为本发明目标产物3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图,对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。除非另作定义,此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性,而只是用来区分不同的组成部分。同样,除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一个”“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制,而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件,并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
基于双环[1.1.1]戊烷(BCP)类化合物在医药合成领域的广泛关注，3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸作为其中一员而具有广泛的应用前景，其现有的合成策略具有反应原料不稳定、不易保存、反应条件苛刻，具有安全隐患，以及不适合工业化生产的缺点；本发明旨在提出采用多个经典化学反应制备3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸，该路线以双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯作为初始原料，经还原、溴化、水解、脱卤步骤，在温和适宜的条件下的得到目标产物，有效规避上述缺点。
具体的，本发明公开的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其合成路线如下：
具体合成步骤包括：
1)向-5～5℃溶解有化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯的四氢呋喃溶液中，滴加还原剂硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚，混合溶液在室温条件下充分反应，获得化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；其中，化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:(1～2.0)；
2)在室温条件下，化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯、溴化试剂、三苯基膦和咪唑在二氯甲烷溶液中充分反应，获得化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；其中，溴化试剂为液溴或四溴化碳，化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与溴化试剂、三苯基膦、咪唑的摩尔比1：(1～2.0)：(3.0～6.0)：(1.5～3.0)；
3)在室温条件下，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯和碱Ⅰ在第一溶剂中充分反应，获得化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸；其中，碱Ⅰ为一水合氢氧化锂或氢氧化钠，第一溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂或甲醇与水的混合溶剂，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与碱Ⅰ的摩尔比为1：(1～2.0)，反应时间为8～15h；
4)在室温和氢气保护条件下，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、催化剂和碱Ⅱ在第二溶剂中充分反应，获得化合物CP 3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸；其中，催化剂为钯碳，碱Ⅱ为三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠，第二溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、碱Ⅱ的摩尔比为1：(1.0～2.5)，催化剂与化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的质量比为3～15％；反应时间为8～15h。
下面结合具体实施例及附图，对本发明公开的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成过程作进一步具体介绍。本发明实施例采用的各化学试剂均为市售化学试剂，室温表示温度为20～30℃。
实施例1
步骤1：制备化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将化合物A(30g，0.176mol，1eq)加入500ml四氢呋喃中，冷到0℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液(210ml，0.210mol，1.2eq)，室温反应过夜，反应12h；冷却至0℃，滴加200ml甲醇淬灭，旋干得到23.47g化合物B，收率83.53％，纯度98.0％。
步骤2：制备化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将液溴(35.3，0.221mol，1.5eq)加入的500ml二氯甲烷中，再加入三苯基膦(173.8g，0.663mol，4.5eq)和咪唑(25.1g，0.369mol，2.5eq)，然后滴加化合物B(23g，0.147mol，1eq)的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机相，旋干、拌样过柱，纯化得23.2g化合物C，收率71.29％，纯度99％。
步骤3：制备化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
将化合物C(20g，0.091mol，1eq)加入到100ml水和50ml四氢呋喃中，再加入一水合氢氧化锂(5.75g，0.137mol，1.5eq)，室温搅拌过夜，反应12h；倒入冰水中，调pH到3～4，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液旋干，得15.4g化合物D，收率80.13％，纯度97.3％。
步骤4：制备目标产物化合物CP 3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
将化合物D(3g，0.0146mol，1eq)加入到100ml乙酸乙酯中，再加入三乙胺(2.22g，0.022mol，1.5eq)和10％Pd/C(0.15g)，氢气保护，室温搅拌过夜；反应完全，稀盐酸反洗，饱和食盐水反洗，干燥、旋干得到1.54g化合物CP，收率为81.27％，纯度97.5％。目标化合物CP的核磁氢谱图如图1所示，1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),1.96(s,6H),1.20(s,3H)。
为优化目标产物的制备效率，实施例2-5探究了步骤2)中各反应条件对产物收率的影响，反应结果如表1所示；其中，除表1所示的步骤2)的反应条件不同外，实施例2-5其他合成步骤的反应条件及操作与实施例1中一致。
表1合成步骤2)中各反应条件对化合物C收率的影响
对比实施例1、2，降低溴化试剂的用量，同等反应时间下，原料有所剩余，反应收率降低；对比实施例1、5，增加溴化试剂的用量，副产物增多，反应收率有所降低；对比实施例1、3，降低三苯基膦的用量，反应速率降低，反应收率有所下降；对比实施例1、4，降低缚酸剂咪唑的用量，减缓了反应速率，反应收率有所降低。
为优化目标产物的制备效率，实施例6-9探究了步骤4)中各反应条件对产物收率的影响，反应结果如表2所示；其中，除表2所示的步骤4)的反应条件不同外，实施例6-9其他合成步骤的反应条件及操作与实施例1中一致。
表2合成步骤2)中各反应条件对化合物C收率的影响
对比实施例1、6降低碱Ⅱ的用量，反应收率有所降低；对比实施例1、7，增加碱的用量，副产物增多，收率略有降低；对比实施例1、8，降低催化剂的用量，反应速率减缓，同等反应时间内的转化率下降，反应收率有所降低；对比实施例1、9，反应中三乙胺的反应效果优于氢氧化钠。
实施例10
步骤1：制备化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将化合物A(300g，1.76mol，1eq)加入5L四氢呋喃中，冷到0℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液(2.1L，2.10mol，1.2eq)，室温反应过夜，反应12h；冷却至0℃，滴加2L甲醇淬灭，旋干得到224.63g化合物B，收率80.33％，纯度98.3％。
步骤2：制备化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯
将液溴(345.0g，2.16mol，1.5eq)加入的5L二氯甲烷中，再加入三苯基膦(1700g，6.48mol，4.5eq)和咪唑(245.23g，3.61mol，2.5eq)，然后滴加化合物B(224.63g，1.43mol，1eq)的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机相，旋干、拌样过柱，纯化得223.82g化合物C，收率70.10％，纯度98.12％。
步骤3：制备化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
将化合物C(200g，0.91mol，1eq)加入到1L水和500ml四氢呋喃中，再加入一水合氢氧化锂(58g，1.37mol，1.5eq)，室温搅拌过夜，反应12h；倒入冰水中，调pH到3～4，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液旋干，得149.37g化合物D，收率78.13％，97.6％。
将化合物D(120g，0.585mol，1eq)加入到4L乙酸乙酯中，再加入三乙胺(90.0g，0.8mol，1.5eq)和10％Pd/C(6g)，氢气保护，室温搅拌过夜；反应完全，稀盐酸反洗，饱和食盐水反洗，干燥、旋干得到60.18g化合物CP，收率为80.10％，纯度98.06％。
本发明提出的合成3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸路线稳定性强，所涉及反应均为经典化学反应，更具稳定性；其次，各步骤反应设计的原料及试剂均实现工业化生产，市售易得，对环境污染较小，物料成本低，有望降低该目标产物的生产成本，促进其在医疗领域的推进应用；在实施例的反应条件下，本合成路线的四步总收率为39％，产物纯度高达97.5％；本申请在实施例1的反应条件下，现已进行百克级制备验证(实施例10)，相较于现有合成方案更适合工业化生产。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (10)

1.一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
具体合成步骤包括：
1)向-5～5℃溶解有化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯的四氢呋喃溶液中，滴加还原剂，混合溶液在室温条件下充分反应，获得化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；
2)在室温条件下，化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯、溴化试剂、三苯基膦和咪唑在二氯甲烷溶液中充分反应，获得化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯；
3)在室温条件下，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯和碱Ⅰ在第一溶剂中充分反应，获得化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸；
4)在室温和氢气保护条件下，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、催化剂和碱Ⅱ在第二溶剂中充分反应，获得化合物CP 3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸。
2.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物A双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-3-羧酸甲酯与还原剂的摩尔比为1:(1～2.0)。
3.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2)化合物B 3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与溴化试剂、三苯基膦、咪唑的摩尔比1：(1～2.0)：(3.0～6.0)：(1.5～3.0)。
4.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，化合物C 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯与碱Ⅰ的摩尔比为1：(1～2.0)。
5.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸、碱Ⅱ的摩尔比为1：(1.0～2.5)。
6.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，催化剂与化合物D 3-(溴甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的质量比为3～15％。
7.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中还原剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。
8.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中溴化试剂为液溴或四溴化碳。
9.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中碱Ⅰ为一水合氢氧化锂或氢氧化钠，第一溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂或甲醇与水的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中催化剂为钯碳，碱Ⅱ为三乙胺、碳酸氢钠或氢氧化钠，第二溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
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