CN117645614A - 取代的杂环并环类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对KRAS基因突变具有选择抑制作用的取代的杂环并环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，如式(I)或式(IA)所示，式中各基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了包含该化合物的药物组合物，及其在制备癌症药物中的应用。
Description
本申请是国家申请号为CN202210818001.1的发明专利申请的分案申请，该发明专利申请的申请日为2020年10月28日，发明名称为“取代的杂环并环类化合物，其制法与医药上的用途”。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种取代的杂环并环类化合物，及其作为KRAS基因突变的选择性抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有188-189个氨基酸且与鸟苷二磷酸GDP或鸟苷三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP，当与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态，GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用，以及GTP转化为GDP的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和***。由于这种信号传导引起细胞生长和***，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，为了提高对KRAS突变抑制活性的同时降低对野生型KRAS的抑制活性，开发活性更高，选择性更好，毒性更低的新型RAS突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种结构新颖的取代的杂环并环类化合物，其作为KRAS突变的选择性抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
在一个方面，本发明提供一种如式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
式中，
Z为N-C(O)-CR3＝CR1R2或N-C(O)-C≡CR4；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基或-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R3为氢、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
当中的虚线为单键时，P为O、NH或NRm；Rm为-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；
或当中的虚线为无时，P为氢、卤素；R42为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
Y1为C时；X1为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH-取代或未取代的C1-6烷基、-N(取代或未取代的C1-6烷基)2、-NH-取代或未取代的C3-6环烷基、-NH-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH(C＝O)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(C＝O)-C3-6环烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-(C＝O)-NRjRk-、-(C＝O)-O-取代或未取代的C1-6烷基、-(C＝O)-O-取代或未取代的C3-6环烷基；其中，Rj、Rk各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Rj、Rk与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
或Y1为N时，X1为无；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E1为N或CR5；其中，R5为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
E2为N或CR6；其中，R6为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
条件是Y1、E1、E2不同时为N；
Ar为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者
Ar为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R0为-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基，其中，所述3至6元杂环烷基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者
R0为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中，A1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Ra、Rb、Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式(I)所示的化合物为式(I-1)化合物或式(I-2)化合物；
式I-1中，P为O、NH或NRm；Rm为-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、Z、R0、Ar、E1、E2、X1、Y1定义同前；
式I-2中，P为氢、卤素；R42为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、Z、R0、Ar、E1、E2、X1、Y1定义同前。
在另一个方面，本发明提供一种如式(IA)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
式中，
Z为N-C(O)-CR3＝CR1R2或N-C(O)-C≡CR4；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基或-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R3为氢、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
当中的虚线为单键时，P′为O、NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；R42′为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；
或当中的虚线为无时，P′为氢、卤素；R42′为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
Y1为C时；X1为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH-取代或未取代的C1-6烷基、-N(取代或未取代的C1-6烷基)2、-NH-取代或未取代的C3-6环烷基、-NH-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH(C＝O)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(C＝O)-C3-6环烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-(C＝O)-NRjRk-、-(C＝O)-O-取代或未取代的C1-6烷基、-(C＝O)-O-取代或未取代的C3-6环烷基；其中，Rj、Rk各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Rj、Rk与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
或Y1为N时，X1为无；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E1'为N或CR5'；其中，R5'为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
E2'为N或CR6'；其中，R6'为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
条件是Y1、E1'、E2'不同时为N；
Ar'为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或吡啶酮基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基和所述吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者Ar'为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R0'为-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基或吡啶酮基，其中，所述3至6元杂环烷基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者R0'为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中，A1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Ra、Rb、Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式(IA)所示的化合物为式(IB)化合物或式(IC)化合物；
式IB中，P'为O、NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、Z、R0'、Ar'、E1'、E2'、X1、Y1定义同前；
式IC中，P'为氢或卤素；R42'为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、Z、R0'、Ar'、E1'、E2'、X1、Y1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为O、NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基；R42′为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-或-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为O、NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-3烷基或-C1-3烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-或-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为O、NH或NRm′；Rm′为氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代异丙基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R42'为-CH2-(C＝O)-、-CH2CH2-(C＝O)-、-(C＝O)-、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-或-(C＝O)-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-3烷基或-C1-3烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-或-(C＝O)-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为NH或NRm′；Rm′为氘代甲基或甲基；R42′为-CH2-(C＝O)-、-CH2CH2-(C＝O)-或-(C＝O)-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P′为O；R42'为-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式IB中，P'为O；R42'为-CH2-。
在本发明的一种实施方案中，式(IB)所示的化合物为式(IB-1)化合物或式(IB-2)化合物；
式(IB-1)、式(IB-2)中，R21、R22、R11、R12、R31、R32、R41、R42'、Z、P'、R0'、Ar′、E1′、E2′、X1、Y1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1中，P′为O、NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基；R42′为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-或-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1中，P′为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-或-(C＝O)-。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1中，P′为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-3烷基或-C1-3烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-或-(C＝O)-。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1中，P′为NH或NRm′；Rm′为氘代甲基或甲基；R42′为-CH2-(C＝O)-、-CH2CH2-(C＝O)-或-(C＝O)-。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1中，P′为O；R42′为-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1中，P′为O；R42′为-CH2-。
在另一个方面，本发明提供一种式(IB-1a)或式(IB-2a)所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1a中，P′为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1a中，P′为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-3烷基或-C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1a中，P′为NH或NRm′；Rm′为氘代甲基或甲基。
在本发明的一种实施方案中，式(IB-1a)所示的化合物为式(IB-1aa)化合物、式(IB-1ab)化合物、式(IB-1ac)化合物或式(IB-1ad)化合物；
其中式(IB-1aa)、式(IB-1ab)中，R21'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P'、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前；
式(IB-1ac)、式(IB-1ad)中，R12′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P′、R0'、Ar′、E1'、X1定义同前。
在另一个方面，本发明提供一种式(IB-1c)或式(IB-2c)所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1'、X1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1c中，P′为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1c中，P′为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-3烷基或-C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1c中，P′为NH或NRm′；Rm′为氘代甲基或甲基。
在本发明的一种实施方案中，式(IB-1c)所示的化合物为式(IB-1ca)化合物、式(IB-1cb)化合物、式(IB-1cc)化合物或式(IB-1cd)化合物；
其中式(IB-1ca)、式(IB-1cb)中，R21′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前；
式(IB-1cc)、式(IB-1cd)中，R12′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1a、式IB-1c、式IB-2a和式IB-2c中，P′独立为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1a、式IB-1c、式IB-2a和式IB-2c中，P′独立为NH或NRm′；Rm′为-氘代C1-3烷基或-C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1a、式IB-1c、式IB-2a和式IB-2c中，P'独立为NH或NRm′；Rm′为氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基、氘代异丙基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个方面，本发明提供一种式(IB-1b)或式(IB-2b)所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式(IB-1b)所示的化合物为式(IB-1ba)化合物、式(IB-1bb)化合物、式(IB-1bc)化合物或式(IB-1bd)化合物；
其中式(IB-1ba)、式(IB-1bb)中，R21′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1'、X1定义同前；
式(IB-1bc)、式(IB-1bd)中，R12'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前。
在另一个方面，本发明提供一种式(IB-1d)或式(IB-2d)所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式(IB-1d)所示的化合物为式(IB-1da)化合物、式(IB-1db)化合物、式(IB-1dc)化合物或式(IB-1dd)化合物；
其中式(IB-1da)、式(IB-1db)中，R21′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1'、X1定义同前；
式(IB-1dc)、式(IB-1dd)中，R12'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P'、R0'、Ar′、E1'、X1定义同前。
在本发明的一种实施方案中，式IB-1b、式IB-1d、式IB-2b、式IB-2d中，P′独立为O。
在本发明的一种实施方案中，R21′、R12′各自独立为-C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-6烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R21'、R12'各自独立为-C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基或-CH2-C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R21'、R12'各自独立为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明的一种实施方案中，X1为氢、卤素、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、或-O-取代或未取代的C1-6烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，X1为氢、卤素、未取代的C1-3烷基、未取代的C3-6环烷基或-O-未取代的C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，X1为氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，X1为氟、氯或环丙基。
在本发明的一种实施方案中，Y1为C；E1'为N或CR5'；E2'为CR6'；R5'、R6'各自定义同前。
在本发明的一种实施方案中，Y1为C；E1'为CR5'；E2'为N；R5'定义同前。
在本发明的一种实施方案中，Y1为C；E1′为N或CR5'；E2'为CH；R5'定义同前。
在本发明的一种实施方案中，Y1为C；E1'为N或CF；E2'为CH。
在本发明的一种实施方案中，Ar'为苯基、5或6元单环杂芳基或吡啶酮基；且所述苯基、5或6元单环杂芳基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自下述基团取代：卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRcRd、-C1-4烷基-NReRf；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Ar'为苯基或吡啶酮基；且所述苯基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自下述基团取代：氟、氯、溴、氰基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2。
在本发明的一种实施方案中，Ar'为苯基；所述苯基被1个选自Rs1的基团取代；Rs1为卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基或-C3-6环烷基。
在本发明的一种实施方案中，Ar'选自如下结构：式中，Rs1、Rs2定义同前。
在本发明的一种实施方案中，Ar'选自如下结构：式中，Rs1为羟基；Rs2为卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基或-C3-6环烷基。在本发明的一种实施方案中，所述Rs1在所述苯环平面的上方。
在本发明的一种实施方案中，Ar'选自如下结构：式中，Rs1为-C1-6烷氧基；Rs2为卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基或-C3-6环烷基。在本发明的一种实施方案中，所述Rs1在所述苯环平面的上方。
在本发明的一种实施方案中，R0'为苯基、5或6元单环杂芳基或吡啶酮基，其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的苯基、5或6元单环杂芳基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
在本发明的一种实施方案中，R0'为苯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶酮基，且所述的苯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
在本发明的一种实施方案中，R0'选自下列结构：
在上述各结构中，Rs3'相同或不同，各自独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；
在上述各结构中，Rs3”相同或不同，各自独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；
在上述各结构中，Rs3”′相同或不同，各自独立选自氢、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C(O)NReRf、-C1-4烷基-羟基和-C1-4烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；
在上述各结构中，Rs3相同或不同，各自独立选自卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；
上述各结构中，n相同或不同，各自独立为0、1、2或3。
在本发明的一种实施方案中，R0'为Rs3'为氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；Rs3”为异丙基；n为0。在一实施方案中，所述Rs3”在所述苯环平面的下方。
在本发明的一种实施方案中，R0'选自下列结构：Rs3'为氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；Rs3”为异丙基；Rs3为-C1-6烷基；n为0或1。在一实施方案中，所述Rs3”在所述吡啶环平面的下方。
在本发明的一种实施方案中，R0'选自下列结构：Rs3'为氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；Rs3”为异丙基；n为0。在一实施方案中，所述Rs3”在所述嘧啶环平面的下方。
在本发明的一种实施方案中，R0′选自下列结构：Rs3'为氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；Rs3”'为异丙基；n为0。在一实施方案中，所述Rs3”'在所述吡唑环平面的下方。/>
在本发明的一种实施方案中，R0′选自下列结构：Rs3′为异丙基；n为0。在一实施方案中，所述Rs3′在所述吡嗪环平面的下方。
在本发明的一种实施方案中，R0′选自下列结构：Rs3′为氢、卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-C1-3烷基-羟基和-C1-3烷基-NReRf；且所述的-C3-6环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；Rs3”为异丙基；Rs3”'为-C1-6烷基。在一实施方案中，所述Rs3”在所述吡唑环平面的下方。
在本发明的一种实施方案中，R0′选自如下结构：
/>
在另一个方面，本发明提供一种式(II)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，
式中，
Z为N-C(O)-CR3＝CR1R2或N-C(O)-C≡CR4；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基或-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R3为氢、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
P为O、NH或NRm；Rm为-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；
R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；
X2、Y2相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
或X2、Y2与其相邻的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
E3为N或C-L-R5；其中，
L为一个键、-CRL1RL2-、-O-(CRL1RL2)t1-或-NH-(CRL3RL4)t2-；其中，RL1、RL2、RL3、RL4相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、-C1-3烷基或氧代基；t1、t2各自独立地为0、1、2、3或4；RL1与RL2中或者RL3与RL4中，当其中一个为氧代基时，另一个则不存在；
R5为氢、卤素、羟基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-取代或未取代的5或6元单环杂芳基或NR51R52；其中，R51、R52各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)卤代C1-6烷基；或者R51和R52与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；其中，所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E4为N或CH；
Ar为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者
Ar为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
Ra、Rb、Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-CO2C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-2烷基-羟基、-C1-2烷基-氰基、-C1-2烷基-C1-3烷氧基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷氧基、-C1-2烷基-3至6元杂环烷基、-C1-2烷基-NReRf、-C1-2烷基-C(O)NReRf、-C1-2烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-CO2C1-3烷基；Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基、-CH2-卤代C1-3烷氧基、-CH2-3至6元杂环烷基、-CH2-NReRf、-CH2-C(O)NReRf、-CH2-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，Rc为氢、-C1-3烷基、-C(O)CH3或-CO2CH3；Re、Rf、Rd各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-CH2-羟基、-CH2-氰基；其中，Rc为氢、-C(O)CH3或-CO2CH3；Re、Rf、Rd各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs1和Rs2中，所述的C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，Rs1和Rs2中，所述的3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、噁唑烷、1,3-二氧戊环、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷。
在本发明的一种实施方案中，Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基)、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-CH2-羟基、-CH2-氰基；其中，Rc为氢、-C(O)CH3或-CO2CH3；Re、Rf、Rd各自独立地为氢、甲基或乙基。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-2烷基-羟基、-C1-2烷基-乙炔基、-C1-2烷基-氰基、-C1-2烷基-C1-3烷氧基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷基、-C1-2烷基-卤代C1-3烷氧基、-C1-2烷基-3至6元杂环烷基、-C1-2烷基-C3-6环烷基、-C1-2烷基-NReRf、-C1-2烷基-C(O)NReRf、-C1-2烷基-SO2C1-3烷基或乙炔基；其中，所述的C1-6烷基、-C1-3烷氧基、-C1-2烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、-C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-CH2-羟基、-CH2-乙炔基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基、-CH2-卤代C1-3烷氧基、-CH2-3至6元杂环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-NReRf、-CH2-C(O)NReRf、-CH2-SO2C1-3烷基或乙炔基；其中，所述的C1-4烷基、-C1-3烷氧基、-CH2-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、-C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、-CH2-羟基、-CH2-乙炔基；其中，所述的C1-4烷基、-C1-3烷氧基、-CH2-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，Rs3和Rs4中，所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，Rs3和Rs4中，所述3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基)、异丙氧基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、氨基、NHCH3、N(CH3)2、-CH2-羟基、-CH2-乙炔基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基)、-CH2-、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-3烷基、羟基取代的C1-3烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-3烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-3烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-3烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-6环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-6环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-3烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-3烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-3烷基；其中，所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基为卤素。
在本发明的一种实施方案中，所述S组取代基选自：C1-3烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-SO2C1-3烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述C6-10芳基各自独立地为苯基或萘基。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar)中，所述C6-10芳基为苯基时，选自如下结构：
式中，Rs1、Rs2定义同前。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述5或6元单环杂芳基各自独立地选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述5或6元单环杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述8至10元双环杂芳基各自独立地为苯环与5或6元单环杂芳基环稠合形成的9至10元双环杂芳基，或5或6元单环杂芳基环与5或6元单环杂芳基环稠合形成的8至10元双环杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，形成9至10元双环杂芳基或8至10元双环杂芳基的5或6元单环杂芳基环选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、1,2,3-***环、1,2,4-***环、1,2,5-***环、1,3,4-***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在本发明的一种实施方案中，形成9至10元双环杂芳基或8至10元双环杂芳基的5或6元单环杂芳基环选自如下结构：
/>其中代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明的一种实施方案中，B1环、A1环中，所述5或6元单环杂芳基环各自独立地选自：噻吩环、N-烷环吡咯环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、***环、1,2,3-***环、1,2,4-***环、1,2,5-***环、1,3,4-***环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。
在本发明的一种实施方案中，B1环、A1环中，所述5或6元单环杂芳基环各自独立地选自如下结构：
其中代表的所连接的两个环原子为与其他环稠合时共享的毗邻原子对。
在本发明的一种实施方案中，B2环、A2环中，所述稠合的5或6元单环环烷基环各自独立地选自：环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，B2环、A2环中，所述稠合的5或6元单环杂环烷基环各自独立地选自：噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶。
在本发明的一种实施方案中，所述稠合的5或6元单环杂环烷基环选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述8至10元双环杂芳基各自独立地选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述8至10元双环杂芳基各自独立地选自：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]***、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述8至10元双环杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述8至10元双环杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如Ar、R0)中，所述8至10元双环杂芳基各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，式(B)、式(A-1)各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，Ar、Ar′独立选自如下结构：
/>
/>
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如R0)中，所述的C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如R0)中，所述的3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、噁唑烷、1,3-二氧戊环、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷。
在本发明的一种实施方案中，上述基团(例如R0)中，所述的7至11元螺环烷基为由选自环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环中的任意两个单环环烷基环形成的含一个螺原子单螺环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R0为-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基、-CH2-苯基、-CH(C1-2烷基)-苯基、-CH2-5或6元单环杂芳基、-CH(C1-2烷基)-5或6元单环杂芳基、-NH-苯基、-N(C1-3烷基)-苯基、-O-苯基、-CH2-3至6元杂环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH(C1-2烷基)-C3-6环烷基，其中，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
在本发明的一种实施方案中，R0为苯基、环丙基、5或6元单环杂芳基、-CH2-5或6元单环杂芳基、-CH2-苯基、-CH(C1-2烷基)-苯基、-NH-苯基、-N(C1-3烷基)-苯基、-O-苯基；其中，所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；其中，所述苯基、5或6元单环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
在本发明的一种实施方案中，R0选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R12相同或不同，各自独立地为氢或-C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R11、R12相同或不同，各自独立地为氢或甲基。
在本发明的一种实施方案中，R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R21、R22相同或不同，各自独立地为氢或-C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R21、R22相同或不同，各自独立地为氢或甲基。
在本发明的一种实施方案中，R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R31、R32相同或不同，各自独立地为氢或-C1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R31、R32相同或不同，各自独立地为氢或甲基。
在本发明的一种实施方案中，R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R41为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，R41为氢。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为单键时，P为O；R42为-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基)、-C1-3烷基(卤代C1-3烷基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-3烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-3烷氧基)-；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为单键时，P为NH或NRm；Rm为-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-3烷氧基；R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基)、-C1-3烷基(卤代C1-3烷基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-3烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-3烷氧基)-；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为单键时，P为O、NH或NRm；Rm为-C1-6烷基；R42为-(C＝O)-或-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为单键时，P为O、NH或NRm；Rm为-C1-3烷基；R42为-(C＝O)-或-C1-3烷基-。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为单键时，P为O、NH或NRm；Rm为甲基、乙基、正丙基或异丙基；R42为-(C＝O)-、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为无时，P为氢或卤素；R42为氢、卤素、-C1-3烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-C1-3烷氧基、-CH2-卤代C1-3烷基或-CH2-卤代C1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，式I中，当中的虚线为无时，P为氢或卤素；R42为氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)、-CH2-异丙氧基、-CH2-三氟甲基、-CH2-二氟甲基、-CH2-二氟乙基、-CH2-三氟甲氧基、-CH2-二氟甲氧基。
在本发明的一种实施方案中，式I中，X1为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-3烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-3烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH-取代或未取代的C1-3烷基、-N(取代或未取代的C1-3烷基)2、-NH-取代或未取代的C3-6环烷基、-NH-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH(C＝O)-取代或未取代的C1-3烷基、-NH(C＝O)-C3-6环烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C1-3烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-3烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-(C＝O)-NRjRk-、-(C＝O)-O-取代或未取代的C1-3烷基、-(C＝O)-O-取代或未取代的C3-6环烷基；其中，Rj、Rk各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Rj、Rk与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式I中，Y1为N；E1为C；E2为C。
在本发明的一种实施方案中，式I中，Y1为C；E1为N；E2为C。
在本发明的一种实施方案中，式I中，Y1为C；E1为C；E2为N。
在本发明的一种实施方案中，式I中，Y1为C；E1为N；E2为N。
在本发明的一种实施方案中，式I中，Y1为N；E1为N；E2为C。
在本发明的一种实施方案中，式I中，Y1为N；E1为N；E2为C。
在本发明的一种实施方案中，式II中，P为O。
在本发明的一种实施方案中，式II中，P为NH或NRm；Rm为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-3烷氧基；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式II中，R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基)、-C1-3烷基(卤代C1-3烷基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-3烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-3烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-3烷氧基)-；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式II中，X2、Y2相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-3烷基或-C1-3烷基-卤代C1-3烷氧基；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，式II中，X2、Y2与其相邻的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
在本发明的一种实施方案中，式II中，L为一个键。
在本发明的一种实施方案中，式II中，R5为氢、卤素、羟基、-取代或未取代的C1-3烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-3烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-3烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-取代或未取代的5或6元单环杂芳基或NR51R52；其中，R51、R52各自独立地为氢、取代或未取代的C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2C3-6环烷基、-C(O)C1-3烷基或-C(O)卤代C1-3烷基；或者R51和R52与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；其中，所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；其中，C1-3烷基为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)。
在本发明的一种实施方案中，R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)、-CH2-异丙氧基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-3至6元杂环烷基或-CH2-5或6元单环杂芳基；所述3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1或2个卤素或C1-3烷基取代。
在本发明的一种实施方案中，R3为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基)或异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，R4为氢、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基(正丙氧基)或-CH2-异丙氧基。
在本发明的一种实施方案中，R1、R2、R3为氢。
在本发明的一种实施方案中，E1为N或CR5；其中，R5为氢。
在本发明的一种实施方案中，E2为N或CR6；其中，R6为氢。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物中，所述的R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、Z、P、R0、Ar、E1、E2、X1、Y1各自独立地为实施例中各具体化合物中相应的基团。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自实施例中化合物Z1，Z3至Z16中任一化合物或其非对映异构体。
在本发明的一种实施方案中，代表性的式(IA)化合物包括以下表A-1所列结构，或表A-1中任一结构的互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体，或前述异构体的混合物形式，或表A-1中结构及其前述的异构体的药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
表A-1
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在本发明的一种实施方案中，代表性的式(IA)化合物包括但不限于以下表A-2所列结构，或表A-2中任一结构的药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
表A-2
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在本发明的一种实施方案中，代表性的式(IA)化合物包括但不限于实施例51至实施例342中记载的任一化合物结构，或这些结构的药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。
在本发明的一种实施方案中，式(II)化合物中，所述的R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、Z、P、Ar、E3、E4、X2、Y2各自独立地为实施例中各具体化合物中相应的基团。
在本发明的一种实施方案中，式(II)化合物选自实施例中化合物Z2，Z17至Z20中任一化合物或其非对映异构体。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有前述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体。
如本文中所使用的，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在另一个方面，本发明提供了前述化合物化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药在制备治疗和/或预防KRAS G12C突变诱导疾病的药物中的用途。优选地，所述KRAS G12C突变诱导疾病为癌症。
在另一个方面，本发明提供了前述化合物化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌或肺癌。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为肺癌，优选为非小细胞肺癌。
在另一个方面，本发明提供了前述化合物化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药在制备KRAS突变抑制剂中的用途，(优选地，所述KRAS突变为KRAS G12C突变)。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的化合物化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，或上述的任意组合，或施用上述的药物组合物的步骤。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文中所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文中所使用的，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体(或也可以称为旋转异构体)等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。本发明的化合物具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是由限制以当取代基Ar′或R0′为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或吡啶酮基等环状基团时和取代的萘啶酮环的键连接转动，形成空间位阻而产生的。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式(I)、式(IA)或式(II)的结构，或式(I)、式(IA)或式(II)化合物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。式(I)、式(IA)或式(II)化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过进行光学拆分获得。本发明化合物的阻转异构体可以以P或M构型表示，也可以以本领域所熟知的常用的其他方式标记表示。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
如本文中所使用的，各基团中取代基所含有的“-”符号表示与其他基团或结构连接的键。
如本文中所使用的，术语“稠合”指两个或多个环共用一个或多个键的结构。
如本文中所使用的，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团，其包含1到20个碳原子。术语“C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的直链或支链烷基，更优选是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，即C1-6烷基，更优选是C1-4烷基，最优选是C1-3烷基。烷基具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
需要说明的是，除非特别说明，如果并列选项中同时存在丙基和异丙基，该处丙基表示正丙基。如果并列选项中只存在丙基，该处丙基表示正丙基或异丙基。
如本文中所使用的，“-C1-3烷基-”与“C1-3亚烷基”可互换使用，指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷基的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至3个碳原子的直链或支链基团。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
如本文中所使用的，“-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-”分别指“-C1-3烷基-”中的一个或多个氢原子分别被羟基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基取代所形成的残基。非限制性实例包括但不限于-CH(OH)-、-CH2CH(CN)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CF3)-、-CH(CH2OH)-、-CH2CH(CH2CN)-、-CH(OCH3)-、-CH2CH(OCF3)-。
如本文中所使用的，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基，优选是C1-6烷氧基，更优选是C1-4烷氧基，更优选是C1-3烷氧基。烷氧基具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
需要说明的是，除非特别说明，如果并列选项中同时存在丙氧基和异丙氧基，该处丙氧基表示正丙氧基。如果并列选项中只存在丙氧基，该处丙基表示正丙氧基或异丙氧基。
如本文中所使用的，术语“烷硫基”指具有-S-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C1-10烷硫基”指具有1到10个碳原子的烷硫基，优选是C1-6烷硫基，更优选C1-4烷硫基，更优选C1-3烷硫基。烷硫基具体实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、异丁硫基、戊硫基等。
如本文中所使用的，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳双键的烯基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C2-6烯基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C2-4烯基。烯基具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文中所使用的，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳三键的炔基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C2-6炔基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C2-4炔基。炔基具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文中所使用的，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“卤代烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-4烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代烷基具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文中所使用的，术语“氘代烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“氘代C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的氘代烷基。优选为氘代C1-6烷基，更优选为氘代C1-4烷基，更优选为氘代C1-3烷基。氘代烷基具体实例包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1,2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文中所使用的，术语“卤代烷氧基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-4烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代烷氧基具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文中所使用的，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环稠合的环状烃基。术语“C3-20环烷基”指具有3到20个碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C3-12环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。术语“C3-8单环环烷基”和“C3-8环烷基”指具有3到8个碳原子的饱和单环环状烃基，优选为C3-6单环环烷基(即C3-6环烷基)，更优选为C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文中所使用的，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“5至20元螺环烷基”或“C5-20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6至14元(C6-14)螺环烷基，更优选为6至14元单螺环烷基，更优选为7至11元(C7-11)螺环烷基，更优选为7至11元单螺环烷基，最优选为7元(4元单环环烷基环/4元单环环烷基环)、8元(4元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、9元(4元单环环烷基环/6元单环环烷基环，5元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、10元(5元单环环烷基环/6元单环环烷基环)或11元(6元单环环烷基环/6元单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。在本发明中，上述各类环烷基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文中所使用的，术语“卤代环烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的环烷基，其中环烷基的定义如上所述。术语“卤代C3-8环烷基”指具有3到8个环碳原子的卤代环烷基。优选为卤代C3-6环烷基，更优选为卤代C3、卤代C4、卤代C5或卤代C6环烷基。卤代环烷基具体实例包括但不限于三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文中所使用的，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环稠合的环状烃基，术语“C3-20杂环基”或“3至20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环稠合的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。在本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。本发明所述的3至20元杂环基包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
如本文中所使用的，术语“C3-8单环杂环基”、“3至8元单环杂环基”和“3至8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3到6元单环杂环基(即C3-6单环杂环基)。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(O)m，m是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。术语“C3-8杂环烷基”和“3至8元杂环烷基”指具有3到8个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3至6元杂环烷基。杂环烷基具体实例包括但不限于氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑烷基、1,3-二氧戊环基、二氧六环基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物基、四氢吡喃基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,3-氧氮杂环庚烷基、1,3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、1,4-二噁烷基。
上述单环杂环基环上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环，与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文中所使用的，术语“C6-14芳基”，“C6-14芳基环”和“C6-14芳环”可互换使用，指具有6到14个环原子的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为C6-10芳基。本发明中C6-14芳基包括单环芳基、多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，C6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本文中，苯环与一个5或6元单环杂环基环稠合形成9或10元芳香稠合双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环基环，所述5或6元单环杂环基环如上文中所定义，所形成的9或10元芳香稠合双环也可以称为9或10元苯基杂环基环。
在本文中，苯环与一个5或6元单环环烷基环稠合形成9或10元芳香稠合双环即指由苯基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如上文中所定义，所形成的9或10元芳香稠合双环也可称为9或10元苯基环烷基环。其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文中所使用的，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6，10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“C5-14杂芳基”和“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中C5-14杂芳基可以为单杂芳基、稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基。
如本文中所使用的，术语“5或6元单杂芳基”与“5或6元单环杂芳基”可互换使用，指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为杂原子的单环杂芳基。单杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文中所使用的，术语“8至10元双杂芳基”与“8至10元双环杂芳基”可互换使用，指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双杂芳基环)，也可以是单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)与单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
8至10元双杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]***、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
上述单杂芳基，或苯环与单杂芳基环稠合形成的双杂芳基，或单杂芳基环与单杂芳基环稠合形成的双杂芳基可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。当为双杂芳基时，与母体结构连接的环为单杂芳基环或苯环，其具体实例包括但不限于：
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3到6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3到6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单杂芳基环或非芳香环。
在本文中，5或6元单杂芳基环与一个5或6元单环杂环基环稠合形成8至10元稠合双环杂芳基即指由5或6元单杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环杂环基环，所述5或6元单环杂环基环如上文中所定义，所形成的8至10元稠合双环杂芳基也可以称为8至10元杂芳基杂环基环。
在本文中，5或6元单杂芳基环与一个5或6元单环环烷基环稠合形成8至10元稠合双环杂芳基即指由5或6元单杂芳基上相邻两个取代基团与其所连接的环原子形成一个稠合的5或6元单环环烷基环，所述5或6元单环环烷基环如上文中所定义，所形成的8至10元稠合双环杂芳基也可以称为8至10元杂芳基环烷基环。其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文中所使用的，术语“-烷基-R”表示烷基被一个或多个R基团取代形成的取代基，其中“-烷基-”表示经取代后形成的亚烷基或次烷基。如本文中记载的R可以为羟基、氰基、烷氧基、取代的氨基、杂环烷基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、炔基等，R所表示的基团如本文中所定义。优选-C1-6烷基-R，更优选-C1-4烷基-R，更优选-C1-3烷基-R，更优选-C1-2烷基-R，例如-CH2-CH(CH3)-R，-CH2-CH2-CH2-R，-CH2-CH2-R，-CH2-R等。
如本文中所使用的，术语“羟基”指-OH。
如本文中所使用的，术语“羟甲基”指-CH2OH，“羟乙基”指-CH2CH2OH或-CH(OH)CH3。
如本文中所使用的，术语“氰基甲基”指-CH2CN，“氰基乙基”指-CH2CH2CN或-CHCNCH3。
如本文中所使用的，术语“氨基”指-NH2。
如本文中所使用的，术语“氰基”指-CN。
如本文中所使用的，术语“硝基”指-NO2。
如本文中所使用的，术语“苄基”指-CH2-苯。
如本文中所使用的，术语“氧代基”指＝O。
如本文中所使用的，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文中所使用的，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文中所使用的，术语“乙酰基”指-COCH3。
在本文中，C1-10可以优选为C1-6；更优选为C1-4；更优选为C1-3。例如，C1-10烷基可以优选为C1-6烷基；更优选为C1-4烷基；更优选为C1-3烷基。例如，C1-10烷氧基可以优选为C1-6烷氧基；更优选为C1-4烷氧基；更优选为C1-3烷氧基。
在本文中，C3-20可以优选为C3-10；更优选为C3-8；更优选为C3-6；更优选为C3-5。例如，C3-20环烷基可以优选为C3-8环烷基；更优选为C3-6环烷基；更优选为C3-6环烷基。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述C3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述8至10元双环杂芳基选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
如本文中所使用的，术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明式(IA)或式(IB)所示的化合物可使用本领域已知的合成方法或使用本领域已知的方法与本发明记载的方法组合制备得到。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件均为示例性的，可根据本领域熟知的方法而变化。本发明所记载的实施例化合物可根据其具体结构，使用适当的起始原料按照实施例中记载的方法合成，也可以使用与实施例中记载的类似方法合成得到。用于合成本发明实施例化合物的起始原料可通过已知合成方法或文献记载的类似方法制备得到或从商业来源获得。实施例化合物可根据需要，进一步通过本领域熟知的方法，例如结晶、色谱法等拆分得到其立体异构体，其拆分条件是本领域技术人员通过常规手段或有限试验而容易获得的。
作为进一步说明，本发明式(IB-1′)、式(IB-2′)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件；
本发明式(IB-1′)、式(IB-2′)化合物还可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式(IB-1′)、式(IB-2′)化合物的制备路线中，各式中，Rlev为本领域熟知的离去基团，例如三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。各式中，Rp为本领域熟知的氨基保护基，例如甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、Rm′、R0′、Ar′、E1′、X1定义同前(例如同式I或式IA中各对应基团的定义)。
本发明式(IB-1”)、式(IB-2”)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式(IB-1”)、式(IB-2”)化合物的制备路线中，各式中，Rp为本领域熟知的氨基保护基，例如甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、R0'、Ar'、E1'、X1定义同前(例如同式I或式IA中各对应基团的定义)。
其中式e化合物还可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式e化合物的制备路线中，Rlev为本领域熟知的离去基团，例如三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。R0'、Ar'、E1'、X1定义同前(例如同式I或式IA中各对应基团的定义)。
附图说明
图1为化合物Z25-2的X-射线单晶衍射分子立体结构图。
图2为化合物Z27-2的X-射线单晶衍射分子立体结构图。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中所用试剂缩写如下：THF：四氢呋喃；DMSO：二甲基亚砜；PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；ACN为乙腈；IPA为异丙胺；DMA为二甲胺；TFA为三氟乙酸；NH4Cl为氯化铵；SPhos为2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯；SPhos-Pd-G2为氯(2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)；NaHMDS为双(三甲基硅基)胺基钠；LiHMDS为双(三甲基硅基)胺基锂。
以下实施例中所采用的制备HPLC，可采用如下条件：柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5μm；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
异构体化合物若用分析型HPLC方法检测，可采用如下条件：柱型:XBridge C18,3.5μm 4.6*150mm,流动相:A:纯化水(0.05％TFA)；B:制备级乙腈(0.05％TFA),梯度:5％-95％B，运行时间:15min，流速:1ml/min,柱温＝40℃。
实施例1制备化合物Z1、Z1-1和Z1-2
步骤1：2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(582mg,3.88mmol)溶于THF(20mL)，将反应冷至0℃，滴加NaHMDS(5.8mL,11.60mmol,2M in THF)，反应搅拌15分钟，滴加2,5-二氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.0g,3.53mmol)的THF溶液(6mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液中倒入30mL饱和NH4Cl中。用40mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩,粗品用快速硅胶柱纯化(0-5％MeOH/DCM)得产物5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酸(850mg,Y:58.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝414.1
步骤2：5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酸(700mg,1.69mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)，加入SOCl2(2.0g,16.90mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。反应浓缩，得产物5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰氯(721mg,Y:100％)，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤3：在0℃下，将硝基乙酸乙酯(449mg,3.38mmol)的THF(2ml)溶液滴加到含有NaH(608mg,15.21mmol)的THF(25mL)悬浮液中，反应在零度下搅拌半小时，5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰氯(721mg,1.69mmol)的THF(15mL)溶液滴加。撤掉冰浴，将反应液置于70℃搅拌过夜。将反应液中倒入冰水中，用3.0M稀盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩得产物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.05g,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝483.1
步骤4：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.05g,1.69mmol)溶于乙腈(25mL)，依次加入POCl3(1.30g,8.45mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(1.74g,13.52mmol)，反应在80℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯依次用冰水，水，饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得产物得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(185mg,Y:21.9％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝500.1
步骤5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(175mg,0.35mmol)溶于DMF(6mL)，加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(454mg,2.10mmol)，反应在80℃搅拌18小时。将反应液中倒入30mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(85mg,Y:35.7％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝681.3。
步骤6：(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(73mg,0.11mmol)溶于DMA(4mL)，加入NaH(22mg,0.55mmol),反应在145℃搅拌10小时。将冷却的反应液中倒入15mL水中。用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得产物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]氧代-2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-甲酸叔丁酯(35mg,Y:51.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝634.2
步骤7：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪[1',2′:4,5][1,4]氧代-2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-甲酸叔丁酯(35mg，0.055mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)。室温搅拌0.5小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1',2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(40mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝534.3。
步骤8：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(40mg，0.055mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(28mg，0.28mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(6mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1′,2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(17mg,Y:52.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝588.2。
步骤9：(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1',2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(15mg，0.025mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入20mL饱和NaHCO3水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z1，10mg,Y：68.3％)，白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),6.87-6.75(m,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(t,J＝8.5Hz,1H),6.12(d,J＝15.9Hz,1H),5.71-5.67(m,1H),4.39-3.95(m,4H),3.79-3.30(m,4H),3.06-2.98(m,1H),2.56-2.29(m,1H),1.80-1.73(m,3H),0.99-0.95(m,3H),0.85-0.80(m,3H).ES-API:[M+H]+＝574.2。
步骤10：将化合物Z1通过制备型手性HPLC拆分(柱型:Chiralpak IC:10μm,20*250mm,流动相:乙腈:异丙醇:氨甲醇＝70:30:0.2,流速:15ml/min,柱温:室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z1-1(75mg,峰1，保留时间3.94min，Y：15.4％)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),6.96-6.81(m,1H),6.75–6.58(m,2H),6.18(d,J＝17.1Hz,1H),5.82–5.69(m,1H),4.49–4.00(m,4H),3.90–3.43(m,4H),3.08(t,J＝11.0Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),1.80(s,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝574.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z1-2(115mg,峰2，保留时间5.04min，Y：23.6％)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝6.9Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),6.96-6.81(m,1H),6.74–6.59(m,2H),6.19(d,J＝16.7Hz,1H),5.83–5.68(m,1H),4.49–4.00(m,4H),3.94–3.44(m,4H),3.08(t,J＝11.0Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),1.87(s,3H),1.03(dd,J＝6.3,3.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝574.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:Chiralpak IC:5μm,4.6*250mm,流动相:乙腈:异丙醇:氨甲醇＝70:30:0.2,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例2制备化合物Z2
步骤1：在室温下，向100mL圆底烧瓶中加入5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(2.9g,15.62mmol)和异丙醇(40mL)，2-氯吡啶-3-胺(2.0g,15.62mmol)分批加入。反应回流搅拌15分钟。反应液冷却到室温，析出的固体过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，真空干燥得产物5-((2-氯吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(3.90g,Y:58.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝283.1
步骤2：向500mL圆底烧瓶中加入200mL二苯醚，加热到220℃，分批加入5-((2-氯吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(3.9g,13.83mmol)，反应在220℃下搅拌20分钟。反应液冷却到室温，倒入石油醚中，析出的固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，真空干燥得产物8-氯-1,7-萘啶-4-醇(1.5g,Y:60％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝181.0
步骤3：向50mL圆底烧瓶中加入8-氯-1,7-萘啶-4-醇(500mg,2.78mmol)，乙酸钠(300mg,2.78mmol)，无水乙醇(25mL)，和5％Pd/C(250mg)，反应在氢气球下室温搅拌3天。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱(二氯甲烷/甲醇：0-10％)纯化得产物1,7-萘啶-4-醇(200mg,Y:49.3％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝147.1
步骤4：1,7-萘啶-4-醇(550mg,3.77mmol)溶于浓硫酸(4.5mL)，冷却到0℃，浓硝酸(1.0mL,15.08mmol)缓慢滴加，反应在100℃下搅拌1小时。冷却的反应液倒入冰水中，用浓氨水调pH到6-7，析出的固体过滤，真空干燥得产物得3-硝基-1,7-萘啶-4-醇(530mg,Y:73.7％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝192.1
步骤5：向20mL圆底烧瓶中加入3-硝基-1,7-萘啶-4-醇(480mg,2.51mmol)和三氯氧磷(4.68mL，50.20mmol)，冷却到-15℃,三乙胺(1.8mL,12.55mmol)缓慢滴加，反应室温下搅拌1小时。将反应液中倒入冰水中，用冷的饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，用二氯甲烷萃取3次。有机相干燥浓缩得产物4-氯-3-硝基-1,7-萘啶(450mg,Y:85.7％)，棕色固体。ES-API:[M+H]+＝210.1。
步骤6：4-氯-3-硝基-1,7-萘啶(450mg,2.15mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)依次加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.02g,4.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(832mg，6.45mmol)，反应在80℃搅拌3小时。将反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：50-100％)得产物(R)-3-(羟甲基)-4-(3-硝基-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(330mg,Y:39.4％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝390.2。
步骤7：向50mL封管中依次加入(R)-3-(羟甲基)-4-(3-硝基-1,7-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(310mg,0.80mmol)，DMF(18mL)，和NaH(96mg,2.40mmol),反应在95℃搅拌3天。将冷却的反应液中倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇＝15：1)得产物(R)-8a,9,11,12-四氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(175mg,Y:64％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝343.3
步骤8：(R)-8a,9,11,12-四氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.29mmol)溶于乙酸(4mL)加入氰基硼氢化钠(73mg,1.16mmol),反应室温搅拌过夜。将反应液中倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，用二氯甲烷萃取2次。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100：8：1)得产物(R)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(50mg,Y:49.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝390.2。
步骤9：向5mL微波管中加入(R)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氢吡嗪[1',2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)，4-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(83mg，0.28mmol)，碳酸铯(136mg，0.42mmol)，Pd2(dba)3(51mg，0.056mmol)，Ruphos(26mg,0.056mmol)和甲苯(6mL)，氮气置换，用微波反应器120℃，搅拌反应1小时，冷却至室温，过滤，滤液干燥后浓缩，粗品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100：5：1)得到(8aR)-3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哒唑-4-基)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氢吡嗪[1′,2':4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(60mg,Y:74.1％)。ES-API:[M+H]+＝561.3
步骤10：(8aR)-3-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哒唑-4-基)-1,2,3,4,8a,9,11,12-八氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.8mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得产物(R)-3-(5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,12-十氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶(60mg,粗产率)，无需纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝377.1。
步骤11：(R)-3-(5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,12-十氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶(60mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(13mg，0.10mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(R)-1-(3-(5-甲基-1H-吲哒唑-4-基)-1,2,3,4,8a,9,11,12-辛氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,7]萘啶-10(8H)-基)丙基-2-烯-1-酮(Z2，12mg,Y:26.0％)，白色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.21–7.07(m,2H),6.89–6.64(m,1H),6.09(d,J＝16.6Hz,1H),5.67(m,1H),4.21-4.11(m,3H),3.96(t,J＝10.0Hz,1H),3.86-3.53(m,4H),3.45-3.30(m,2H),3.15-3.08(m,1H),2.86-2.75(m,2H),2.28(s,3H).ES-API:[M+H]+＝431.2。
实施例3制备化合物Z3a和Z3
步骤1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(700mg,1.40mmol)溶于DMF(10mL)，加入(2R,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.61g,7.0mmol)，反应在80℃搅拌1小时。将反应液中倒入30mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(2R,5R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(325mg,Y:33.4％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝695.2。
步骤2：(2R,5R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.44mmol)溶于DMA(20mL)，加入NaH(52mg,1.32mmol),反应在125℃搅拌20小时。将冷却的反应液中倒入15mL水中。用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤8次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-100％)得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(60mg,Y:21.4％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝648.3。
步骤3：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.093mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.7mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(61mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝548.2。
步骤4：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(61mg，0.093mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(47mg，0.46mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(17mg，0.14mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得产物((2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z3a，32mg,Y:57.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝602.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝4.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),6.99–6.78(m,3H),6.17(d,J＝17.4Hz,1H),5.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.80-4.15(m,4H),3.94–3.35(m,6H),3.13-2.97(m,1H),2.62-2.40(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.66-1.48(m,3H),1.08–0.95(m,3H),0.91–0.77(m,3H).
步骤5：(6aR,9R)-8-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-13-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-6,6a，7,8,9,10-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧吡嗪[3,2-c][1,8]萘啶-12(13H)-酮(32mg，0.053mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入20mL饱和NaHCO3水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(6aR,9R)-8-丙烯酰基-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-13-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧吡嗪[3,2-c][1,8]萘啶-12(13H)-酮(Z3，18mg,Y：57.6％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝588.3。
实施例6制备化合物Z6
步骤1：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.8g,3.48mmol)溶于DMF(15mL)，加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3g,13.92mmol)，反应在80℃搅拌2小时。将反应液中倒入30mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，54％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝697.2。
步骤2：(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,1.86mmol)溶于DMA(10mL)，加入LHMDS(5.6mmol,5.6mmol,1M四氢呋喃溶液)，反应在140℃搅拌20小时。将冷却的反应液中倒入15mL水中。用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪并[1',2′:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(0.24g，20％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝650.2。
步骤3：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪并[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(240mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌0.5小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(203mg，粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝550.1。
步骤4：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(203mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(187mg，1.85mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(37mg，0.30mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用品用厚薄层色谱板(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮((223mg,粗品)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝604.2。
步骤5：(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(223mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)。反应在室温下搅拌1小时。将反应液倒入20mL饱和NaHCO3水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]噁嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z6，26.28mg,11％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.36(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.68-6.62(m,3H),6.22-6.17(m,1H),5.78-5.77(m,1H),4.46-3.55(m,8H),3.12-3.10(m,1H),2.52-2.51(m,1H),1.88-1.80(m,3H),1.06-1.04(m,3H),0.89-0.86(m,3H).ES-API:[M+H]+＝590.2。
实施例9制备化合物Z9、Z9-1和Z9-2
步骤1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(500mg,1.00mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(6mL)，依次加入(R)-1-(叔丁基)3-甲基-哌嗪-1,3-二羧酸酯(732mg,3.00mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(387mg,3.00mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入100mL乙酸乙酯，用30mL稀盐水洗涤4次，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(3R)-1-(叔丁基)-3-甲基-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(500mg,Y:70.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝709.2。
步骤2：(3R)-1-(叔丁基)-3-甲基-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(500mg,0.71mmol)溶于乙酸(8mL)，加入铁粉(138mg,2.47mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入50mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用30mL饱和碳酸氢钠水溶液，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(450mg,Y:98.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝647.2。
步骤3：向15mL封管中依次加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(450mg，0.70mmol)，12mL丙酮，无水碳酸钾(290mg,2.10mmol)，碘甲烷(596mg，4.20mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌20小时。反应液浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用30mL水，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧基-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(390mg,Y:84.8％)，橙色固体。ES-API:[M+H]+＝661.3。
步骤4：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧基-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(940mg,1.42mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(1.1g,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝561.3。
步骤5：(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(1.1g，粗品)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(916mg，7.10mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中加入丙烯酰氯(256mg，2.84mmol)，反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入30mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-100％)得产物((4aR)-3-丙烯酰-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(780mg,Y:88.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝615.3。
步骤6：(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(390mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(9mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(7mL)。反应在室温下搅拌6小时。将反应液倒入60mL饱和NaHCO3水溶液，用80mL二氯甲烷萃取2次。有机相依次用50mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8,8]萘啶-5,7-二酮(Z9，375mg,Y：98.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝601.2。
步骤7：(4aR)-3-丙烯酰-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8,8]萘啶-5,7-二酮(750mg，1.25mmol)用制备HPLC纯化，然后再通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IB:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝65:35,流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z9-1(250mg,峰1，保留时间6.463min，Y：33.3％)，淡黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.46-8.34(m,2H),7.30–7.19(m,2H),7.10–6.79(m,1H),6.74–6.62(m,2H),6.15(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.73(d,J＝13.3Hz,1H),4.45(d,J＝12.7Hz,1H),4.10–3.97(m,1H),3.63-3.47(m,2H),3.39-3.08(m,4H),2.83-2.59(m,1H),2.48-2.39(m,1H),1.99(s,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝601.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z9-2(350mg,峰2，保留时间8.252min，Y：46.7％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),7.10–6.79(m,1H),6.76–6.59(m,2H),6.15(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝11.1Hz,1H),4.73(d,J＝14.0Hz,1H),4.45(d,J＝12.4Hz,1H),4.02–3.89(m,1H),3.62–3.50(m,2H),3.33–3.09(m,4H),2.88–2.61(m,2H),1.79(s,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝601.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IB:5μm,4.6*250mm,流动相:己烷:EtOH＝65:35,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例10制备化合物Z10、Z10-1和Z10-2
步骤1：向50mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(800mg，1.21mmol)，20mL丙酮，无水碳酸钾(500mg,3.63mmol)，碘甲烷(1.03g，7.26mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用20mL水，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(790mg,Y:96.7％)，橙色固体。ES-API:[M+H]+＝675.3。
步骤2：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(790mg,1.42mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(810mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝575.2。
步骤3：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(810mg，粗品)溶于二氯甲烷(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(755mg，5.85mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中加入丙烯酰氯(211mg，2.34mmol)，反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入50mL二氯甲烷，依次用20mL水，40mL饱和NaHCO3水溶液，20mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-100％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(670mg,Y:91.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝629.2。
步骤4：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(370mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(8mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(7mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入60mL饱和NaHCO3水溶液，用80mL二氯甲烷萃取2次。有机相依次用50mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8,8]萘啶-5-二酮(Z10，249mg,Y：68.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝615.2。
步骤5：化合物Z10(450mg，1.06mmol)用制备型手性HPLC拆分(柱型:OD-H:10μm,20*250mm,流动相:己烷:EtOH＝80:20,流速:15ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z10-1(206mg,峰1，保留时间8.321min，Y：45.7％)，淡黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,J＝1.3Hz,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.33–7.20(m,2H),7.06-6.82(m,1H),6.76–6.63(m,2H),6.24–6.08(m,1H),5.82–5.67(m,1H),5.05–4.73(m,1H),4.63–4.37(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.73(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.39-3.20(m,4H),2.94–2.78(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.99(s,3H),1.61-1.49(m,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝615.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z10-2(209mg,峰2，保留时间10.183min，Y：46.4％)，黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.30–7.18(m,2H),7.06-6.82(m,1H),6.75–6.61(m,2H),6.21–6.09(m,1H),5.80–5.65(m,1H),5.05–4.72(m,1H),4.63–4.37(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.74(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),3.43-3.21(m,4H),2.95–2.82(m,1H),2.80-2.72(m,1H),1.80(s,3H),1.60-1.48(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝615.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:OD-H:5μm,4.6*250mm,流动相:己烷:EtOH＝80:20,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例4至5,7至8，11至20
化合物Z4至Z5，Z7至Z 8，Z 11至Z 20参照化合物Z1或Z2的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可通过市购或参照本领域技术人员所熟知的现有方法进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
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实施例21制备化合物Z21、Z21-1和Z21-2
步骤1：向圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(2g，5.34mmol)12mL水和12mL二氧六环。体系冷至0℃后，向反应液中滴加12mL浓硫酸。滴加完毕，反应在120℃下搅拌18小时。反应完毕，有大量固体析出。过滤，滤饼用水洗三次。滤饼干燥后得到7-氯-6-氟-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.4g,75％),白色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝349.1。
步骤2：向圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.3g,3.72mmol)，亚硝酸钠(26mg,0.37mmol)和8mL冰醋酸。向反应液中滴加浓硝酸(700mg,11.1mmol)。将反应置于30℃油浴中加热2小时。将反应液倒入冰水中，有固体析出。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，并真空干燥得到7-氯-6-氟-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.2g,纯度76％)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝394.1。
步骤3：向反应瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.2g，3mmol)、2-氟-6-甲氧基苯硼酸(2g，12mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(123mg，0.3mmol)，氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(216mg，0.3mmol)，磷酸钾(1.9g，9mmol)，15mL二氧六环和3mL水。反应在氮气保护下，110℃油浴中搅拌1小时，停止反应。向反应液中加入1M碳酸钾水溶液(30mL)，用20mLEtOAc/PE(1：1)萃取1次除掉杂质。水相再用6M盐酸水溶液调节pH至4。用乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1g，75％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝483.1。
步骤4：向圆底烧瓶中加入6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.2g，2.48mmol)、二异丙基乙胺(3g,23.1mmol)、乙腈(20mL)。向其中滴加三氯氧磷(2.2g，14.5mmol)。反应在85℃搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1g,纯度83％)，粗产品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝502.1。
步骤5：向圆底烧瓶中加入4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1g，2mmol)、1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.94g,8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(516mg,4mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，反应在120℃下搅拌2小时。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入30mL水中。用乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水/水(v/v,1：1)洗涤四次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-40％)得1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(1g,纯度82％)。ES-API:[M+H]+＝710.2。
步骤6：向反应瓶中加入1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(1g，1.4mmol)、铁粉(390mg，7mmol)和15mL冰醋酸。反应在80℃下搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。将反应液倒入50mL碳酸氢钠水溶液中，用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩得(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(850mg，93％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝648.3。
步骤7：向圆底烧瓶中加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(450mg，0.69mmol)、碘甲烷(789mg,5.55mmol)、碳酸钾(286mg,2.07mmol)和10mL丙酮。反应在封管，50℃条件下搅拌16小时，LC-MS检测反应完毕。反应液用硅藻土过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(260mg，57％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝662.2。
步骤8：向圆底烧瓶中加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(260mg，0.39mmol)、1mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(219mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝562.2。
步骤9：向50mL圆底烧瓶中加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(219mg，0.39mmol)、3mL二氯甲烷和三乙胺(158mg，1.56mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(71mg，0.78mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩得到(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(240mg，87％纯度)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝616.3。
步骤10：向圆底烧瓶中加入(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(240mg，0.39mmol)、3mL二氯甲烷。将反应液冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(6mL)。滴加完毕将反应在室温下搅拌2小时。将反应液倒入30mL冰的饱和NaHCO3水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z21，130mg,55％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝602.2。
步骤11：化合物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(130mg)经过制备型手性HPLC拆分(柱型:Chiralpak IE:10μm,20*250mm；流动相:己烷:乙醇：二乙胺＝70:30:0.2；流速:15ml/min；柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z21-1(峰2，保留时间:12.33min，47mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝602.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):10.17(s,1H),9.03(s,1H),8.41(d,J＝9Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.68-6.66(m,2H),6.17-6.14(m,1H),5.77-5.75(m,1H),4.75-4.73(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.0-3.95(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.41(s,3H),3.20-3.18(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.00(s,3H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z21-2(峰1，保留时间:10.58min，48mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝602.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):10.16(s,1H),9.03(s,1H),8.41(d,J＝9Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.68-6.66(m,2H),6.17-6.14(m,1H),5.77-5.75(m,1H),4.75-4.73(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.0-3.95(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.41(s,3H),3.20-3.18(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.52-2.51(m,1H),2.20(s,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,3H)。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:Chiralpak IE:5μm,4.6*250mm；流动相:己烷:乙醇：氨甲醇＝70:30:0.2；流速:1ml/min；柱温＝30℃)进行检测。
实施例22制备化合物Z22
步骤1：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2g，6mmol)溶于乙酸(5mL)，依次加入亚硝酸钠(41mg,0.6mmol)和浓硝酸(1.5g，24mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中缓慢倒入100mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用20ml冰水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，65％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝380.2。
步骤2：向100mL三口圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，3.94mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(2.04g，,12mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(288mg，0.4mmol)，2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(164mg,0.4mmol)、磷酸钾(2.5g,12mmol)、10mL水和40mL二氧六环。氮气保护下，反应在100℃搅拌2～3小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入80mL水和100mL甲基叔丁基醚，萃取一次。水相用1M的盐酸溶液调pH3～5，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6g,粗品)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝470.1。
步骤3：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6g,3.4mmol)溶于乙腈(30mL)，依次加入三氯氧磷(2.6g,17mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(3g,23.8mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入30mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到150mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并有机相，200mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(340mg,Y：20％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝488.2。
步骤4：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(310mg,0.64mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(247mg,0.96mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(250mg,1.92mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入50mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(317mg,Y:70％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝710.2。
步骤5：1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基吡嗪-2-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(280mg,0.4mmol)溶于乙酸(4mL)，加入铁粉(78mg,1.4mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入50mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用100mL饱和碳酸氢钠，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(312mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝648.1。
步骤6：向15mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(295mg，0.46mmol)，3mL丙酮，无水碳酸钾(1g,6.9mmol)，碘甲烷(253mg，1.84mmol)。密封封管，反应在55℃搅拌18小时。反应液加入50mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(356mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝662.2。
步骤7：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(356mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(415mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝562.2。
步骤8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(415mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(115mg，1.28mmol)。反应在0℃搅拌5分钟。向反应液中加入50mL二氯甲烷，用50mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(201mg,Y:44％)，黄色色固体。ES-API:[M+H]+＝616.2。
步骤9：冰水浴条件下，将(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(201mg,0.33mmol)加入到干燥二氯甲烷中(3.0mL),再加入三溴化硼(5.0mL),室温反应30分钟，冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(50mL)萃取2次，干燥，浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(3-异丙基吡嗪-2-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z22，65mg,Y:33％)ES-API:[M+H]+＝602.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.75(dd,J＝4.0,2.6Hz,1H),8.55(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),8.05-7.98(m,1H),7.26(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),7.03(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(t,J＝8.8Hz,1H),6.16(t,J＝12.4Hz,1H),5.74(dd,J＝20.0,11.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.65-4.56(m,1H),4.00(t,J＝28.0Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.36(d,J＝2.4Hz,3H),3.05-2.62(m,2H),1.63-1.48(m,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,2H)。
实施例23制备化合物Z23
步骤1：向圆底烧瓶中加入4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.8g，1.46mmol)、1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(567mg,2.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(565mg,4.38mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，反应在120℃下搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入30mL水中。用乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水/水(v/v,1：1)洗涤四次，干燥浓缩得1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(1g,，收率89％)。ES-API:[M+H]+＝768.3。
步骤2：向反应瓶中加入1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(1g，1.3mmol)、铁粉(300mg，5.3mmol)和8mL冰醋酸。反应在80℃下搅拌0.5小时。LC-MS检测反应完成。将反应液倒入50mL碳酸氢钠水溶液中，用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩得到粗品(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(761mg，83％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝706.3。
步骤3：向圆底烧瓶中加入(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(761mg，1.08mmol)、碘甲烷(1.5g,10.79mmol)、碳酸钾(596mg,4.32mmol)和15mL丙酮。反应在封管，50℃条件下搅拌16小时，LC-MS检测反应完毕。反应液用硅藻土过滤。滤液浓缩得到粗品(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(738mg，95％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝720.3。
步骤4：向圆底烧瓶中加入(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(738mg，1.02mmol)、2mL二氯甲烷和5mL三氟乙酸。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a，6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(632mg，100％)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝620.3。
步骤5：向50mL圆底烧瓶中加入(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a，6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(632mg，1.02mmol)、3mL二氯甲烷和三乙胺(677mg，6.7mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(249mg，2.77mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得到(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(500mg，72％)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝674.2。
步骤6：向圆底烧瓶中加入(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(500mg，0.74mmol)、3mL二氯甲烷。将反应液冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(12mL)。滴加完毕将反应在25度下搅拌25小时。将反应液倒入30mL冰的饱和NaHCO3水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z23，200mg,40％)，黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.10-10.5(m,1H),9.11(s,1H),8.25-8.23(m 1H),7.22-7.21(m,1H),6.86-6.74(m,1H),6.67-6.64(m,2H),6.17-6.14(m,1H),5.75-5.71(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.62-4.42(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.74-3.72(m,1H),3.42-3.33(m,5H),2.77-2.64(m,2H),1.56-1.52(m,3H),1.05-0.97(m,9H),0.86-0.84(m,3H).ES-API:[M+H]+＝660.3。
实施例24制备化合物Z24、Z24-1和Z24-2
步骤1：将6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(30.0g,77.319mmol)悬浮于1，4-二氧六环(120mL)水(120mL)的混合溶液，缓慢加入浓硫酸(120mL)。反应120℃下搅拌36小时。将冷却的反应液中倒入200mL冰水中，用碳酸钠调pH2～3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(24g,Y:85.7％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝364.1。
步骤2：6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.16g,8.705mmol)溶于乙酸(15mL)，依次加入亚硝酸钠(100mg,1.58mmol)和浓硝酸(5.0mL，74.52mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中缓慢倒入100mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用20ml冰水洗涤，在真空下干燥得产物6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g，Y:92％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝409.1。
步骤3：向100mL三口圆底烧瓶中加入6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g,8.570mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(5.8g,34.10mmol)、四三苯基膦钯(1.15g,0.9956mmol)、碳酸钠(3.5g,33.02mmol)、10mL水和40mL二氧六环。氮气保护下，反应在100℃搅拌2～3小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入80mL水和100mL甲基叔丁基醚，萃取一次。水相用1M的盐酸溶液调pH3～5，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.5g,粗品)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝499.1。
步骤4：6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.6g,8.57mmol)溶于乙腈(30mL)，依次加入三氯氧磷(7.5g,48.92mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(10.5g,81.24mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入30mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到150mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并乙酸乙酯相，200mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.05g,Y：76％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝517.2。
步骤5：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.5g,4.843mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(3.5g,14.34mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(2.0g,15.47mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用80mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g,Y:77％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝725.2。
步骤6：1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g,3.728mmol)溶于乙酸(30mL)，加入铁粉(835mg,14.91mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入200mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用100mL饱和碳酸氢钠，150mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(2.70g,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝663.2。
步骤7：向100mL单口烧瓶中中依次加入(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(250mg，0.3774mmol)，4mL二氯甲烷，4mL三氟乙酸，室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝563.2。
步骤8：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg，0.3774mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(50mg，0.5524mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-20％)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(243mg,粗品)，黄色色固体。ES-API:[M+H]+＝617.2。
步骤9：冰水浴条件下，(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(243mg,0.3774mmol)加入到干燥二氯甲烷中(6.0mL),再加入三溴化硼(5.0mL,5.0mmol),升至室温，反应过夜。冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，干燥，浓缩，通过制备HPLC纯化得到(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z24，76mg,Y:32％)。[M+H]+＝603.2。
步骤10：将化合物Z24(76.0mg,0.1262mmol)通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IA:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝40:60,流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z24-1(13.7mg,峰1，保留时间2.612min，Y:18％)，ES-API:[M+H]+＝603.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z24-2(21.4mg,峰2，保留时间3.985min，Y:28％)，ES-API:[M+H]+＝603.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC(柱型IA:5μm,4.6*150mm,流动相:己烷:EtOH＝40:60,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例25制备化合物Z25、Z25-1和Z25-2
步骤1：将6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(30.0g,77.319mmol)悬浮于1，4-二氧六环(120mL)水(120mL)的混合溶液，缓慢加入浓硫酸(120mL)。反应120℃下搅拌36小时。将冷却的反应液中倒入200mL冰水中，用碳酸钠调pH2～3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(24g,Y:85.7％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝364.1。
步骤2：6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.16g,8.705mmol)溶于乙酸(15mL)，依次加入亚硝酸钠(100mg,1.58mmol)和浓硝酸(5.0mL，74.52mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中缓慢倒入100mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用20ml冰水洗涤，在真空下干燥得产物6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g，Y:92％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝409.1。
步骤3：向100mL三口圆底烧瓶中加入6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g,8.570mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(5.8g,34.10mmol)、四三苯基膦钯(1.15g,0.9956mmol)、碳酸钠(3.5g,33.02mmol)、10mL水和40mL二氧六环。氮气保护下，反应在100℃搅拌2～3小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入80mL水和100mL甲基叔丁基醚，萃取一次。水相用1M的盐酸溶液调pH3～5，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.5g,粗品)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝499.1。
步骤4：6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.6g,8.57mmol)溶于乙腈(30mL)，依次加入三氯氧磷(7.5g,48.92mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(10.5g,81.24mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入30mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到150mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并乙酸乙酯相，200mL饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.05g,Y:76％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝517.2。
步骤5：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.5g,4.843mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(3.5g,14.34mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(2.0g,15.47mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用80mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g,Y:77％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝725.2。
步骤6：1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(2.7g,3.728mmol)溶于乙酸(30mL)，加入铁粉(835mg,14.91mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入200mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用100mL饱和碳酸氢钠，150mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(2.70g,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝663.2。
步骤7：向150mL封管中依次加入(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(2.7g，3.728mmol)，30mL丙酮，无水碳酸钾(2.2g,15.94mmol)，碘甲烷(5.4g，38.03mmol)。密封封管，反应在55℃搅拌18小时。反应液加入150mL乙酸乙酯，用100mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(2.2g,Y:87％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝677.2。
步骤8：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(517mg,0.7549mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(530mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝577.2。
步骤9：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(530mg，0.7549mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(100mg，1.1048mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(280mg,Y:59％)，黄色色固体。ES-API:[M+H]+＝631.2。
步骤10：冰水浴条件下，将(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(280mg,0.444mmol)加入到干燥二氯甲烷中(6.0mL),再加入三溴化硼(5.0mL,5.0mmol),升至室温，反应过夜。冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z25，233mg,Y:85％)。
步骤11：将化合物Z25通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IA:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝60:40,流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物Z25-1(76.8mg,峰1，保留时间2.531min，Y:34％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(d,J＝18.4Hz,1H),8.52(d,J＝7.3Hz,1H),8.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.23(d,J＝9.6Hz,2H),7.08(dd,J＝16.6,10.5Hz,1H),6.74–6.62(m,2H),6.15(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝10.7Hz,1H),4.73(d,J＝14.2Hz,1H),4.46(d,J＝12.9Hz,1H),4.00(s,1H),3.61(d,J＝10.0Hz,1H),3.51(s,1H),3.34(s,3H),3.22(s,1H),2.64(t,J＝11.5Hz,1H),2.48–2.42(m,1H)，1.98(d,J＝5.1Hz,3H),1.03(t,J＝6.9Hz,3H),0.86(t,J＝7.9Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝617.2。和另一个阻转异构体化合物Z25-2(70mg,峰2，保留时间3.683min，Y:31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64–8.59(m,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.27–7.20(m,2H),7.14–7.02(m,1H),6.75–6.63(m,2H),6.39(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.88–5.77(m,1H),4.91(d,J＝14.0Hz,1H),4.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.72–3.58(m,2H),3.50(s,3H),3.43(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(t,J＝13.0Hz,1H),2.91(t,J＝12.0Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),1.93(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。ES-API:[M+H]+＝617.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IA:5μm,4.6*150mm,流动相:己烷:EtOH＝60:40,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例26制备化合物Z26、Z26-1和Z26-2
步骤1：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(511mg,0.7549mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(520mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝580.3。
步骤2：(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(520mg，0.7549mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(100mg，1.1048mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(232mg,Y:48％)，黄色色固体。ES-API:[M+H]+＝634.2。
步骤3：冰水浴条件下，将(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(240mg,0.3791mmol)加入到干燥二氯甲烷中(6.0mL),再加入三溴化硼(5.0mL,5.0mmol),升至室温，反应过夜。冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z26，187mg,Y:79％)。[M+H]+＝620.3。
步骤4：将化合物Z26(187mg,0.302mmol)通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IA:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝60:40,流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z26-1(68.8mg,峰1，保留时间2.525min，Y:36.7％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(d,J＝17.9Hz,1H),8.51(d,J＝7.4Hz,1H),8.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),7.08(dd,J＝17.0,10.6Hz,1H),6.74–6.61(m,2H),6.15(d,J＝16.6Hz,1H),5.75(d,J＝11.5Hz,1H),4.73(d,J＝13.5Hz,1H),4.46(d,J＝12.3Hz,1H),4.00(s,1H),3.61(d,J＝10.5Hz,1H),3.50(s,1H),3.22(s,1H),2.65(t,J＝12.5Hz,1H),2.49–2.42(m,1H)，1.98(d,J＝5.0Hz,3H),1.02(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.9Hz,3H)。ES-API:[M+H]+＝620.3。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z26-2(63.2mg,峰2，保留时间3.683min，Y:33.79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.24–7.20(m,2H),7.16–7.01(m,1H),6.74–6.63(m,2H),6.39(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.82(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.91(d,J＝13.6Hz,1H),4.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.71–3.57(m,2H),3.42(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(t,J＝12.8Hz,1H),2.91(t,J＝12.0Hz,1H),2.81-2.70(m,1H),1.92(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝620.3。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IA:5μm,4.6*150mm,流动相:己烷:EtOH＝60:40,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例27制备化合物Z27、Z27-1和Z27-2
步骤1：4,6-二氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(500mg,0.9686mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(375mg,1.452mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(375mg,2.907mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用80mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(535mg,Y:74.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝739.2。
步骤2：1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(530mg,0.7179mmol)溶于乙酸(6mL)，加入铁粉(200mg,3.571mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入200mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用100mL饱和碳酸氢钠，150mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(452mg,Y:92％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝677.2。
步骤3：向150mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(445mg，0.6583mmol)，10mL丙酮，无水碳酸钾(500mg,2.633mmol)，碘甲烷(1.20g，6.5828mmol)。密封封管，反应在55℃搅拌18小时。反应液加入150mL乙酸乙酯，用100mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(455mg,crude)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝691.3。
步骤4：(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(511mg,0.7549mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(462mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝591.3。
步骤5：(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(462mg，0.6283mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三乙胺(2.0mL，14.41mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(100mg，1.1048mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(290mg,Y:68％)，黄色色固体。ES-API:[M+H]+＝645.2。
步骤6：冰水浴条件下，将(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(290mg,0.4503mmol)加入到干燥二氯甲烷中(6.0mL),再加入三溴化硼(6.0mL,6.0mmol),升至室温，反应过夜。冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(80mL)萃取2次，干燥，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-60％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z27，307mg,粗品)。[M+H]+＝631.2。
步骤7：将化合物Z27通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IA*:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝60:40,流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物Z27-1(67.7mg,峰1，保留时间2.394min，Y:23.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(d,J＝17.8Hz,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝9.9Hz,1H),7.23(d,J＝9.9Hz,2H),7.02(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.74–6.63(m,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.76(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),4.78(s,1H),4.60(d,J＝13.8Hz,1H),4.00(d,J＝3.5Hz,1H),3.75(dd,J＝14.1,3.9Hz,1H),3.41–3.33(m,1H),3.34(s,3H),2.81(d,J＝12.1Hz,1H),2.48–2.42(m,1H),1.98(s,3H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(d,J＝5.5Hz,3H),0.85(t,J＝6.2Hz,3H)。ES-API:[M+H]+＝631.2。和另一个阻转异构体化合物Z27-2(64.6mg,峰2，保留时间3.382min，Y:23.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.25–7.15(m,2H),7.03(dd,J＝16.8,10.8Hz,1H),6.72–6.61(m,2H),6.34(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),5.11–5.01(m,1H),4.77(d,J＝14.0Hz,1H),3.82(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),3.61(d,J＝4.4Hz,1H),3.49(s,3H),3.30–3.17(m,1H),3.03(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.80-2.68(m,1H),1.91(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。ES-API:[M+H]+＝631.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IA:5μm,4.6*150mm,流动相:己烷:EtOH＝60:40,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例28制备化合物Z28
步骤1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(400mg,0.80mmol)溶于DMF(5mL)，加入(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(432mg,2.00mmol)，N,N-二异丙基乙胺(310mg，2.40mmol)，反应在75℃搅拌2小时。反应液用100mL乙酸乙酯稀释，用40mL饱和食盐水洗涤5次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg,Y:77.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝681.3。
步骤2：(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg,0.62mmol)溶于DMA(20mL)，加入LiHMDS(1.55mL,1.55mmol,1.0M in THF),反应缓慢加热140℃搅拌24小时。反应液用100mL乙酸乙酯稀释，用40mL稀食盐水洗涤4次，用40mL饱和食盐水洗涤1次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-100％)得产物(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(180mg,Y:46.0％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝634.3。
步骤3：(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]氧代[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(35mg，0.055mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得产物(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(185mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝534.3。
步骤4：(4aS)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(185mg，粗品)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(180mg，1.40mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(50mg，0.56mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入50mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液洗涤2次，15mL饱和食盐水洗涤，有机相干燥后浓缩得产物(4aS)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(160mg,Y:95.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝588.3。
步骤5：(4aS)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(160mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入25mL冷的饱和NaHCO3水溶液，用50mL二氯甲烷萃取。有机相依次用25mL饱和NaHCO3水溶液，25mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(4aS)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪[1′,2′:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z28，90mg,Y：57.6％)，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.01–6.78(m,1H),6.77–6.58(m,2H),6.18(d,J＝16.3Hz,1H),5.87–5.66(m,1H),4.51-3.97(m,4H),3.91–3.39(m,4H),3.14–3.01(m,1H),2.62–2.41(m,1H),1.91-1.76(m,3H),1.12–0.98(m,3H),0.94-0.83(m,3H).ES-API:[M+H]+＝574.2。
实施例29制备化合物Z29
步骤1：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.0g,11.53mmol)溶于乙酸(9mL)，依次加入亚硝酸钠(79mg,1.15mmol)和浓硝酸(2.3mL，34.6mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中缓慢倒入100mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用20ml冰水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.1g，Y:80％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝393.1。
步骤2：向100mL三口圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.0g,2.55mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(1.8g,10.2mmol)、四三苯基膦钯(589mg,0.51mmol)、碳酸钾(1.76g,12.75mmol)、2mL水和8mL二氧六环。氮气保护下，反应在110℃搅拌1小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入80mL水和100mL甲基叔丁基醚，萃取一次。水相用1M的盐酸溶液调pH3-4，固体析出，过滤，得到固体产物真空干燥，得产物6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.8g,50％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝489.2。
步骤3：6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.6g,1.23mmol)溶于乙腈(20mL)，依次加入三氯氧磷(0.94g,6.15mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(1.27g,9.84mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌24h。将反应液浓缩，加入30mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并乙酸乙酯相，50mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-80％)纯化得4-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.3g,Y：50％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝507.0。
步骤4：4-氯-6-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(150mg,0.296mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，依次加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.48g,320mmol)，反应在80℃搅拌1.5小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用80mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(3R)-4-(6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg,Y:40％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝787.3。
步骤5：(3R)-4-(6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.13mmol)溶于溶于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)，加入氢化钠(15.7mg,0.39mmol),反应在130℃搅拌18h。冷却至室温，倒入冰水中，3M盐酸调至pH＝7，加入30mL乙酸乙酯，有机相分离，依次用30mL水，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(4aR)-11-氟-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(60mg,Y:70％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝640.3。
步骤6：(4aR)-11-氟-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,2,4a,5,7,8-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(60mg,0.094mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氟-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶7(8H)-酮(50mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝540.2。
步骤7：(4aR)-11-氟-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a，5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶7(8H)-酮(50mg，0.093mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(60mg，0.465mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(10.5mg，0.083mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入20mL二氯甲烷，用20mL饱和NaHCO3水溶液，20mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，经制备HPLC纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪[2,3-c][1,8]萘啶-7(8H)-酮(Z29，15mg,Y:28％).ES-API:[M+H]+＝594.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.20(d,J＝16.7Hz,1H),5.78(s,1H),4.45(d,J＝46.5Hz,1H),4.35–4.20(m,2H),4.05(s,1H),3.85(d,J＝51.4Hz,1H),3.75–3.57(m,2H),3.48(s,1H),3.15(s,1H),2.05(s,3H),1.90(d,J＝33.7Hz,3H),1.03(t,J＝6.7Hz,3H),0.81(dd,J＝20.9,6.4Hz,3H).
实施例30制备化合物Z30、Z30-1和Z30-2
步骤1：向15mL封管中依次加入(4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(310mg，0.48mmol)，10mL丙酮，无水碳酸钾(265mg,1.92mmol)，碘乙烷(599mg，3.84mmol)。密封封管，反应在55℃搅拌18小时。反应液浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用30mL水，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-70％)得产物(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(290mg,Y:89.7％)，橙色固体。ES-API:[M+H]+＝675.3。
步骤2：(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(290mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝575.2。
步骤3：(4aR)-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg,粗品)溶于二氯甲烷(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(464mg，3.60mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中加入丙烯酰氯(130mg，1.44mmol)，反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入45mL二氯甲烷，依次用25mL水，25mL饱和NaHCO3水溶液，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-90％)得产物(4aR)-3-丙烯酰-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(2450mg,Y:90.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝615.3。
步骤4：(4aR)-3-丙烯酰基-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(245mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(5mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入60mL饱和NaHCO3水溶液，用50mL二氯甲烷萃取2次。有机相依次用30mL饱和NaHCO3水溶液，30mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得产物(4aR)-3-丙烯酰基-6-乙基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z30，240mg,Y：100％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝615.3。
步骤5：化合物Z30(240mg，0.39mmol)用制备HPLC纯化，然后通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IB:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝70:30,流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z30-1(71mg,峰1，保留时间6.342min，Y：29.6％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,J＝1.1Hz,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.18(m,2H),7.12-6.80(m,1H),6.75–6.62(m,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.75(d,J＝12.2Hz,1H),4.72(d,J＝13.5Hz,1H),4.46(d,J＝11.9Hz,1H),4.18-3.93(m,3H),3.63-3.50(m,2H),3.26-3.06(m,1H),2.80-2.55(m,1H),2.50-2.39(m,1H),1.97(s,3H),1.10–0.95(m,6H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝615.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z30-2(73mg,峰2，保留时间7.970min，Y：30.5％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.19(m,2H),7.12-6.80(m,1H),6.77–6.62(m,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.1Hz,1H),5.75(d,J＝12.3Hz,1H),4.73(d,J＝14.1Hz,1H),4.46(d,J＝13.0Hz,1H),4.20–4.02(m,2H),4.00-3.91(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.26-3.06(m,1H),,2.82-2.58(m,2H),1.80(s,3H),1.15–0.93(m,9H).1ES-API:[M+H]+＝615.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IB:5μm,4.6*250mm,流动相:己烷:EtOH＝70:30,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例31制备化合物731
步骤1：向250mL圆底烧瓶中加入6-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.0g，2.0mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1.48g,10.0mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(144mg,0.20mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(82mg,0.20mmol)、碳酸钾(1.66g,12.0mmol)、2mL水和20mL甲苯。氮气保护下，反应在125℃搅拌18小时。反应液浓缩，加入50mL水，用3.0M稀盐酸调pH＝3.0，用50mL二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩得产物6-环丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(850mg,粗品)，棕色固体。ES-API:[M+H]+＝505.2。
步骤2：6-环丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6g,粗品)溶于乙腈(50mL)，依次加入三氯氧磷(2.43g,15.85mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(3.27g,25.36mmol)，反应在85℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入120mL乙酸乙酯依次用60mL水，60mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，60mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-35％)纯化得产物4-氯-6-环丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(520mg,Y:24.8％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝523.2。
步骤3：4-氯-6-环丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(490mg,0.94mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(6mL)，依次加入(3R,6R)-1-N-BOC-6-甲基哌嗪-3-甲酸甲酯(485mg,1.88mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(364mg,2.82mmol)，反应在125℃搅拌3小时。反应液中加入100mL乙酸乙酯，用30mL稀盐水洗涤4次，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-50％)得产物(3R,6R)-1-N-BOC-4-(6-环丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-3-甲酸甲酯(485mg,Y:69.4％)，橙色固体。ES-API:[M+H]+＝745.3。
步骤4：(3R,6R)-1-N-BOC-4-(6-环丙基-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-3-甲酸甲酯(455mg,0.61mmol)溶于乙酸(8mL)，加入铁粉(120mg,2.14mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入80mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(415mg,Y:99.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝683.3。
步骤5：向50mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(415mg，0.61mmol)，12mL丙酮，无水碳酸钾(337mg,2.44mmol)，碘甲烷(693mg，4.88mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入60mL乙酸乙酯，依次用15mL水，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝25：1)得产物(2R,4aR)-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(160mg,Y:37.8％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝697.3。
步骤6：(2R,4aR)-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(160mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)，加入三氟乙酸(0.8mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物((2R,4aR)-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-1,2,4,4a，6,8-六氢-3l2-吡嗪[4'，3'：4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(165mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝597.2。
步骤7：(2R,4aR)-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-1,2,4,4a，6,8-六氢-3l2-吡嗪[4'，3′：4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(165mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(41mg，0.46mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入30mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇：0-5％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(140mg,Y:93.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝651.3。
步骤8：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-环丙基-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(130mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入40mL饱和NaHCO3水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-环丙基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z31，65mg,Y：51.1％)，白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.03(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),6.74–6.60(m,2H),6.22–6.08(m,1H),5.81–5.69(m,1H),5.05-4.81(m,1H),4.62-4.41(m,1H),4.03-3.90(m,1H),3.75(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.39-3.25(m,4H),2.83-2.67(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.01–1.75(m,3H),1.70–1.46(m,4H),1.14–0.55(m,10H).ES-API:[M+H]+＝637.3。
实施例32制备化合物Z32
步骤1：4,6-二环丙基嘧啶-5-胺(742mg,4.24mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(20mL)，在冰水浴条件，加入2M的NaHMDS(8.48mL,16.96mmol)，在冰水浴条件下搅拌20分钟。加入2,5-二氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.2g,4.24mmol)，室温搅拌3h，将反应液中缓慢倒入30mL冰水中，稀盐酸(3M)调节pH＝5-6，乙酸乙酯萃取，50mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：20-40％)纯化得产物2-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.8g，Y:98％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝439.1。
步骤2：将2-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.5g,3.42mmol)溶解在二氯乙烷中，加入二氯亚砜(4.07g,34.2mmol)。反应在80℃搅拌2小时。反应完毕，反应液冷却到室温，浓缩，50度真空减压干燥4h，得产物2-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰氯(1.57g,粗品)，淡黄色固体。甲醇检测ES-API:[M+H]+＝453.2。
步骤3：在冰水浴条件下，将氢化钠(1.97g，49.35mmol)加入到硝酸乙酸乙酯(1.31g，9.86mmol)的四氢呋喃中，搅拌30分钟，随后加入2-((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰氯(1.57g，3.29mmol)室温搅拌1h，然后升温至80℃反应2h。倒入冰水中，3M盐酸调节pH3-4,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后得产物1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg，Y:20％)。ES-API:[M+H]+＝508.1。
步骤4：1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.20mmol)溶于乙腈(10mL)，依次加入三氯氧磷(153mg,1.0mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(77g,0.6mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌3h。将反应液浓缩，加入30mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-80％)纯化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,Y：68％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝526.2。
步骤5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.296mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(54mg,0.22mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应完毕，加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，得到粗品，目标产物(3R)-1-叔丁基3-甲基4-(1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二酮(50mg,Y:46％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝734.3。
步骤6：((3R)-1-叔丁基3-甲基4-(1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二酮(50mg,0.068mmol)溶解在醋酸中(25mL)，加入铁粉(11.5mg,0.204mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用30mL饱和碳酸氢钠，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(4aR)-8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(40mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝672.2。
步骤7：将(4aR)-8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(40mg,0.059mmol)，30mL丙酮，无水碳酸钾(33mg,0.24mmol)，碘甲烷(85mg，0.59mmol)密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入20mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(4aR)-叔丁基8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(40mg,Y:90％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝686.2。
步骤8：(4aR)-叔丁基8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-酮(44mg)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(4aR)-8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝586.2。
步骤9：(4aR)-8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40mg，0.068mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入二异丙基乙胺(53mL，0.408mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(12.4mg，0.137mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入20mL二氯甲烷，用20mL饱和NaHCO3水溶液，20mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品经制备HPLC纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z32，10mg,Y:22％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝640.2。
实施例33制备化合物Z33、Z33-1和Z33-2
步骤1：将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(3.6g,10.0mmol)悬浮于1，4-二氧六环(10mL)、水(120mL)的混合溶液，缓慢加入浓硫酸(10mL)。反应120℃下搅拌18小时。将冷却的反应液中倒入20mL冰水中，用碳酸钠调pH2-3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36g,Y:92％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝337.1。
步骤2：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36g,10mmol)溶于乙酸(7mL)，依次加入亚硝酸钠(69mg,1.0mmol)和浓硝酸(2.0mL，30mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中缓慢倒入21mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用10ml冰水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.0g，Y:90％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝382.1。
步骤3：向100mL三口圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.93mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(2.67g,15.72mmol)、四三苯基膦钯(908mg,0.786mmol)、碳酸钾(2.72g,19.65mmol)、4mL水和20mL二氧六环。氮气保护下，反应在100℃搅拌3小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入20mL水和50mL甲基叔丁基醚，萃取一次。水相用1M的盐酸溶液调pH3-5，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,粗品)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝472.1。
步骤4：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.18mmol)溶于乙腈(15mL)，依次加入三氯氧磷(2.4ml,25.5mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(2.6ml,15.9mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入10mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到20mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并乙酸乙酯相，20mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.9g,Y：65％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝490.1。
步骤5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(490mg,1.0mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，依次加入(3R,6R)-1-叔丁基3-甲基6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(310mg,1.2mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(390mg,3mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入20mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，得产物(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二酮(620mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝712.2。
步骤6：(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二酮(620mg,0.872mmol)溶解在醋酸中(8mL)，加入铁粉(146mg,2.62mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用30mL饱和碳酸氢钠，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-叔丁基11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(300mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝650.3。
步骤7：将(2R,4aR)-叔丁基11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.462mmol)，6mL丙酮，无水碳酸钾(255mg,1.84mmol)，碘甲烷(656mg，4.62mmol)密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入20mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(350mg,Y:95％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝664.3。
步骤8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(350mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝564.2。
步骤9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(350mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入二异丙基乙胺(480mg，3.72mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(112.5mg，1.24mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入20mL二氯甲烷，用20mL饱和NaHCO3水溶液，20mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品经制备色谱纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(250mg,Y:60％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝618.3。
步骤10：冰水浴条件下，将(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(250mg,0.405mmol)加入到干燥二氯甲烷中(6.0mL),再加入三溴化硼(4.0mL,4.0mmol),升至室温，反应1h。冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(30mL)萃取2次，干燥，浓缩，得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(Z33)。
步骤11：将化合物Z33经制备HPLC纯化得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z33-1(峰1，30mg,保留时间9.576min，Y:50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.98(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),7.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.29(q,J＝7.9Hz,1H),7.02(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.81–6.68(m,2H),6.20–6.11(m,1H),5.81–5.69(m,1H),4.77(s,1H),4.61(d,J＝14.7Hz,1H),4.01–3.83(m,2H),3.73(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),3.35(d,J＝5.8Hz,3H),2.86(dd,J＝48.2,12.0Hz,1H),1.76–1.59(m,3H),1.55(dd,J＝16.6,6.7Hz,3H),1.26(dd,J＝32.6,6.6Hz,3H),1.21–1.10(m,3H)。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z33-2(峰2，15mg,保留时间9.663min，Y:25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.96(m,1H),7.40(d,J＝5.5Hz,1H),7.29(q,J＝7.9Hz,1H),7.02(m,1H),6.81–6.68(m,2H),6.20–6.11(m,1H),5.81–5.69(m,1H),4.77(s,1H),4.61(d,J＝14.7Hz,1H),4.01–3.83(m,2H),3.73(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),3.35(d,J＝5.8Hz,3H),2.86(m,1H),1.76–1.59(m,3H),1.55(m,3H),1.30(dd,J＝32.6,6.6Hz,3H),1.23–1.15(m,3H).异构体化合物通过分析型HPLC方法进行检测。
实施例34制备化合物Z34、Z34-1和Z34-2
步骤1：向15mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(115mg，0.17mmol)，4mL丙酮，无水碳酸钾(94mg,0.68mmol)，氘代碘甲烷(246mg，1.70mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入30mL乙酸乙酯，依次用12mL水，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(118mg,Y:100.0％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝678.3。
步骤2：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(118mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.7mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(120mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝578.2。
步骤3：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(120mg，粗品)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入25mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-100％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(85mg,Y:77.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝632.2。
步骤4：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(85mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.5mL)。反应在室温下搅拌4小时。将反应液倒入40mL饱和NaHCO3水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z34)。
步骤5：将化合物Z34通过制备型手性HPLC拆分(柱型:OD-H:10μm,20*250mm,流动相:己烷:EtOH＝80:20,流速:15ml/min,柱温室温)纯化得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z34-1(23mg,峰1，保留时间11.056min，Y：28.7％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.28–7.23(m,2H),7.05-6.84(m 1H),6.77–6.64(m,2H),6.18–6.13(m,1H),5.77–5.71(m,1H),5.03-4.77(m,1H),4.61-4.41(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.73(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.39–3.20(m,1H),2.92–2.79(m,1H),2.47-2.36(m,1H),1.99(s,3H),1.58-1.53(m,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝618.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z34-2(25mg,峰2，保留时间14.067min，Y：31.2％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.28–7.23(m,2H),7.05-6.85(m 1H),6.74–6.63(m,2H),6.18–6.13(m,1H),5.77–5.71(m,1H),5.04-4.77(m,1H),4.62-4.41(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.73(dd,J＝14.1,4.2Hz,1H),3.43–3.25(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.79-2.74(m,1H),1.80(s,3H),1.58-1.53(m,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝618.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:OD-H:5μm,4.6*250mm,流动相:己烷:EtOH＝80:20,流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例35制备化合物Z35、Z35-1和Z35-2
步骤1：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(200mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(210mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝561.3。
步骤2：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(210mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(54mg，0.60mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入30mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(175mg,Y:95.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝615.3。
步骤3：(2R,4aR)-3-丙烯酰-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(175mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(4mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(4mL)。反应在室温下搅拌3小时。将反应液倒入80mL饱和NaHCO3水溶液，用30mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1′，2′:4]吡嗪[2,3,3-c][1,8,8]萘啶-5-二酮(Z35，170mg,Y：99.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝601.2。
步骤4：化合物Z35(170mg，0.28mmol)用制备HPLC纯化，然后通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IA:10μm,30*250mm,流动相:己烷:EtOH＝40:60，流速:25ml/min,柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z35-1(19mg,峰1，保留时间2.905min，Y：11.1％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60-10.46(m,1H),10.12(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.31–7.18(m,2H),7.03-6.82(m,1H),6.75–6.63(m,2H),6.20–6.10(m,1H),5.79–5.70(m,1H),5.08–4.70(m,1H),4.67-4.39(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.72(dd,J＝14.1,4.0Hz,1H),3.31–3.18(m,1H),3.02–2.87(m,1H),2.57-2.50(m,1H),1.89(s,3H),1.58-1.44(m,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝601.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z35-2(19mg,峰2，保留时间8.769min，Y：11.1％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60-10.46(m,1H),10.12(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.31–7.18(m,2H),7.03-6.82(m,1H),6.75–6.63(m,2H),6.20–6.08(m,1H),5.78–5.67(m,1H),5.10–4.70(m,1H),4.67-4.39(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.72(dd,J＝14.1,3.8Hz,1H),3.31–3.18(m,1H),3.06–2.92(m,1H),2.66-2.57(m,1H),1.83(s,3H),1.58-1.44(m,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝601.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IA:5μm,4.6*150mm,流动相:己烷:EtOH＝40:60，流速:1ml/min,柱温＝30℃)进行检测。
实施例36制备化合物Z36、Z36-1和Z36-2
步骤1：将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(3.6g,10.0mmol)悬浮于1，4-二氧六环(10mL)、水(120mL)的混合溶液，缓慢加入浓硫酸(10mL)。反应120℃下搅拌18小时。将冷却的反应液中倒入20mL冰水中，用碳酸钠调pH2-3，用乙酸乙酯萃取(1000mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36g,Y:90％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝348.1.
步骤2：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.36g,10mmol)溶于乙酸(7mL)，依次加入亚硝酸钠(69mg,1.0mmol)和浓硝酸(2.0mL，30mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中缓慢倒入21mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用10ml冰水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.0g，Y:90％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝393.1。
步骤3：向100mL三口圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.93mmol)、(2-氟苯基)硼酸(2.67g,15.72mmol)、四三苯基膦钯(908mg,0.786mmol)、碳酸钾(2.72g,19.65mmol)、4mL水和20mL二氧六环。氮气保护下，反应在100℃搅拌3小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入20mL水和50mL甲基叔丁基醚，萃取一次。水相用1M的盐酸溶液调pH3-5，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空干燥后得产物6-氟-7-(2-氟苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,Y65％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝453.1。
步骤4：6-氟-7-(2-氟苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,3.18mmol)溶于乙腈(15mL)，依次加入三氯氧磷(2.4ml,25.5mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(2.6ml,15.9mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入10mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到20mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并乙酸乙酯相，20mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得4-氯-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.9g,Y：65％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝471.1。
步骤5：4-氯-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(490mg,1.0mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，依次加入(3R,6R)-1-叔丁基3-甲基6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(310mg,1.2mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(390mg,3mmol)，反应在120℃搅拌1小时。反应液中加入20mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，得产物(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二酮(620mg,Y50％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝692.2。
步骤6：(3R,6R)-1-叔丁基-3-甲基4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-yl)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二酮(620mg,0.872mmol)溶解在醋酸中(8mL)，加入铁粉(146mg,2.62mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用30mL饱和碳酸氢钠，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(300mg,Y80％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝631.3。
步骤7：将(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.462mmol)，6mL丙酮，无水碳酸钾(255mg,1.84mmol)，碘甲烷(656mg，4.62mmol)密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入20mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(350mg,Y:95％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝645.2。
步骤8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(350mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(40mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝545.2。
步骤9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(350mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入二异丙基乙胺(480mg，3.72mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(112.5mg，1.24mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入20mL二氯甲烷，用20mL饱和NaHCO3水溶液，20mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品经制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7(6H，8H)-二酮(Z36，60mg,Y:18％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝698.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.9Hz,1H),8.04(dd,J＝14.3,9.2Hz,1H),7.52(tdd,J＝7.7,5.3,1.9Hz,1H),7.36–7.26(m,3H),7.23(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.95–6.77(m,1H),6.21–6.09(m,1H),5.80–5.69(m,1H),5.07–4.75(m,1H),4.64–4.39(m,1H),4.03(dd,J＝27.3,4.3Hz,1H),3.74(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.39(d,J＝2.1Hz,4H),2.95–2.80(m,1H),2.45(q,J＝6.7Hz,1H),2.02(d,J＝2.5Hz,3H),1.56(dd,J＝17.1,6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H).
步骤10：将化合物Z36通过制备型手性HPLC拆分(柱:Chiralpak IB:10μm,30*250mm；流动相:己烷:EtOH:氨甲醇＝50:50:0.2；流速:25ml/min；柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z36-1(峰1，22mg,保留时间10.211min，Y:38％)，ES-API:[M+H]+＝599.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.9Hz,1H),8.04(dd,J＝14.3,9.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.7,5.3,1.9Hz,1H),7.36–7.26(m,3H),7.23(t,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.95-6.70(m,1H),6.21–6.09(m,1H),5.80–5.69(m,1H),5.07–4.75(m,1H),4.64–4.39(m,1H),4.03-3.70(m,1H),3.74(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.39(d,J＝2.1Hz,4H),2.95–2.80(m,1H),2.45(q,J＝6.7Hz,1H),2.02(d,J＝2.5Hz,3H),1.56(dd,J＝17.1,6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H)。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z36-2(峰2，20mg,保留时间12.534min，Y:34％)，ES-API:[M+H]+＝599.2；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.9Hz,1H),8.03(dd,J＝14.5,9.2Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.36–7.22(m,4H),6.95-6.77(m,1H),6.20–6.11(m,1H),5.78–5.70(m,1H),4.77(s,1H),4.61(d,J＝14.1Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.74(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),3.35(s,4H),2.92–2.76(m,2H),1.82(s,3H),1.56-1.45(m,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H),0.99(dd,J＝6.8,2.9Hz,3H).异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱:Chiralpak IB:5μm,4.6*250mm；流动相:己烷:EtOH:氨甲醇＝50:50:0.2；流速:1ml/min；柱温＝30℃)进行检测。
实施例37制备化合物Z37、Z37-1和Z37-2
步骤1：将7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-碳腈(2.0g,4.17mmol)悬浮于1，4-二氧六环(10mL)，缓慢加入浓硫酸(10mL)和水(10mL)的混合液。反应120℃下搅拌18小时。将冷却的反应液中倒入50mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用少量水洗涤，真空干燥后得产物7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(1.5g,Y:79.1％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝454.0，456.1。
步骤2：7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(1.4g,3.08mmol)溶于乙酸(4mL)，依次加入亚硝酸钠(21mg,0.31mmol)和浓硝酸(0.62mL，9.24mmol)，反应在室温下搅拌30分钟。将反应液中倒入10mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用6ml水洗涤，在真空下干燥得产物7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羟基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(1.25g，Y:81.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝499.0，501.0。
步骤3：7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-4-羟基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(1.25g,2.50mmol)溶于乙腈(25mL)，依次加入三氯氧磷(1.15mL,12.50mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(3.48mL,20.0mmol)，反应在85℃下搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入100mL乙酸乙酯依次用30mL水，30mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，30mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-15％)纯化得产物7-溴-4,6-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(650mg,Y：50.1％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝517.0，519.0。
步骤4：7-溴-4,6-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(370mg,0.71mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，依次加入(R)-1-(叔丁基)3-甲基-哌嗪-1,3-二羧酸酯(520mg,2.13mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(275mg,2.13mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用30mL稀盐水洗涤4次，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-25％)得产物(R)-1-(叔丁基)-3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(400mg,Y:77.1％)，橙色固体。ES-API:[M+H]+＝725.0，727.2。
步骤5：(R)-1-(叔丁基)-3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(380mg,0.52mmol)溶于乙酸(7mL)，加入铁粉(103mg,1.83mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入100mL乙酸乙酯和60mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用40mL饱和碳酸氢钠，40mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(347mg,Y:100％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝663.2，665.2。
步骤6：向50mL封管中依次加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(317mg，0.48mmol)，12mL丙酮，无水碳酸钾(265mg,1.92mmol)，碘甲烷(678mg，4.80mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入60mL乙酸乙酯，依次用25mL水，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-30％)得产物(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(310mg,Y:95.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝677.1，679.2。
步骤7：向100mL圆底烧瓶中加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(285mg,0.42mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(262mg,1.68mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(30mg,0.042mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(17mg,0.042mmol)、磷酸钾(356mg,1.68mmol)、3mL水和15mL二氧六环。氮气保护下，反应在90℃搅拌2小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-50％)得产物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(230mg,Y:77.2％)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝709.2。
步骤8：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(230mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.8mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1′，2′，5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(270mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝609.2。
步骤9：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1′，2′，5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(270mg，粗品)溶于二氯甲烷(12mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(206mg，1.60mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(26mg，0.29mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入30mL二氯甲烷，依次用10mL水，10mL饱和NaHCO3水溶液，10mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到：一个阻转异构体，结构任意指定为Z37-1(保留时间：10.095min；40mg,Y:18.6％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.02(s,1H),7.27(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),7.07(dd,J＝16.4,10.6Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.76(d,J＝11.1Hz,1H),4.72(d,J＝13.4Hz,1H),4.48(d,J＝13.0Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.67-3.41(m,2H),3.31-3.11(m,4H),3.00-2.89(m,1H),2.74–2.56(m,2H),1.30–0.72(m,12H).ES-API:[M+H]+＝663.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z37-2(保留时间：10.424min；50mg,Y:23.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.13(s,1H),8.03(s,1H),7.27(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),7.07(dd,J＝16.7,10.7Hz,1H),6.77–6.65(m,2H),6.15(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.75(d,J＝10.2Hz,1H),4.72(d,J＝13.9Hz,1H),4.48(d,J＝13.8Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.66-3.41(m,2H),3.30–3.10(m,4H),3.00-2.89(m,1H),2.70–2.54(m,2H),1.21–0.84(m,12H).ES-API:[M+H]+＝663.2。异构体化合物采用分析型HPLC方法进行检测。
实施例38制备化合物Z38、Z38-1和Z38-2
步骤1：2-氰基-6-异丙基苯基-3-胺(742mg,4.24mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(20mL)，在冰水浴条件，加入2M的NaHMDS(8.48mL,16.96mmol)，在冰水浴条件下搅拌20分钟。加入2,5-二氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.2g,4.24mmol)，室温搅拌3h，将反应液中缓慢倒入30mL冰水中，稀盐酸(3M)调节pH＝5-6，乙酸乙酯萃取，50mL饱和食盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：20-40％)纯化得产物2-((2-氰基-6-异丙基苯基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.8g，Y:98％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝424.1。
步骤2：将2-((2-氰基-6-异丙基苯基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酸(1.5g,3.42mmol)溶解在二氯乙烷中，加入二氯亚砜(4.07g,34.2mmol)。反应在80℃搅拌2小时。反应完毕，反应液冷却到室温，浓缩，50度真空减压干燥4h，得产物2-((2-氰基-6-异丙基苯基-3-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰氯(1.57g,粗品)，淡黄色固体。甲醇检测ES-API:[M+H]+＝438.1(MeOH)。
步骤3：在冰水浴条件下，将氢化钠(1.97g，49.35mmol)加入到硝酸乙酸乙酯(1.31g，9.86mmol)的四氢呋喃中，搅拌30分钟，随后加入2-((2-氰基-6-异丙基苯基-3-基)氨基)-5-氟-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰氯(1.57g，3.29mmol)室温搅拌1h，然后升温至80℃反应2h。倒入冰水中，3M盐酸调节pH3-4,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后得产物1-(2-氰基-6-异丙基苯基-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg，Y:20％)。ES-API:[M+H]+＝493.1。
步骤4：1-(2-氰基-6-异丙基苯基-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.20mmol)溶于乙腈(10mL)，依次加入三氯氧磷(153mg,1.0mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(77g,0.6mmol)，反应逐渐升至80℃并搅拌3h。将反应液浓缩，加入30mL冷的乙腈，冰水浴下滴加到30mL饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-80％)纯化得4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-氰基-6-异丙基苯基-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,Y：68％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝511.1。
步骤5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-氰基-6-异丙基苯基-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(110mg,0.296mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，依次加入(3R,6R)-1-叔丁基3-甲基6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(54mg,0.22mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应完毕，加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，得到粗品，目标产物(3R,6R)-1-叔丁基3-甲基4-(1-(2-氰基-6-异丙基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(50mg,Y:46％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝733.3。
步骤6：(3R,6R)-1-叔丁基3-甲基4-(1-(2-氰基-6-异丙基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(50mg,0.068mmol)溶解在醋酸中(25mL)，加入铁粉(11.5mg,0.204mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用30mL饱和碳酸氢钠，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-叔丁基8-(2-氰基-6-异丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a，5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(40mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝671.2。
步骤7：将(2R,4aR)-叔丁基8-(2-氰基-6-异丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-4,4a，5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(40mg,0.059mmol)，30mL丙酮，无水碳酸钾(33mg,0.24mmol)，碘甲烷(85mg，0.59mmol)密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入20mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(2R,4aR)-叔丁基8-(2-氰基-6-异丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(40mg,Y:90％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝685.2。
步骤8：(2R,4aR)-叔丁基8-(2-氰基-6-异丙基苯基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3(2H)-羧酸酯(44mg)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物2-(((2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-异丙基苄腈(40mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝585.2。
步骤9：2-(((2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-异丙基苄腈(40mg，0.068mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入二异丙基乙胺(53mL，0.408mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(12.4mg，0.137mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入20mL二氯甲烷，用20mL饱和NaHCO3水溶液，20mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品经制备色谱纯化得产物2-((2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-异丙基苄腈(32mg,Y:70％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝639.3。
步骤10：2-((2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-异丙基苄腈(32mg，0.068mmol)加入到干燥二氯甲烷中(4.0mL),再加入三溴化硼(4.0mL,4.0mmol),升至室温，反应1h。冰水浴条件下，将上述反应液滴加入饱和碳酸氢钠饱和溶液中，二氯甲烷(30mL)萃取2次，干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得产物2-((2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-8(7H)-基)-3-异丙基苄腈(Z38，25mg,Y:80％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝625.2。
步骤11：将化合物Z38通过制备型手性HPLC拆分(柱型:Chiralpak IB:10μm,30*250mm；流动相:己烷:EtOH:氨甲醇＝50:50:0.2；流速:25ml/min；柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z38-1(峰1，7mg,保留时间10.117min，Y:28％)，ES-API:[M+H]+＝625.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z38-2(峰2，9mg,保留时间12.237min，Y:39％)，ES-API:[M+H]+＝625.2。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱:Chiralpak IB:5μm,4.6*250mm；流动相:己烷:EtOH:氨甲醇＝50:50:0.2；流速:1ml/min；柱温＝30℃)进行检测。
实施例39制备化合物Z39、Z39-1和Z39-2
步骤1：向15mL封管中依次加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(230mg，0.35mmol)，8mL丙酮，无水碳酸钾(193mg,1.40mmol)，氘代碘甲烷(507mg，3.50mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入60mL乙酸乙酯，依次用25mL水，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-30％)得产物(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-(氘代甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(185mg,Y:78.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝680.2，682.2。
步骤2：向100mL圆底烧瓶中加入(R)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-6-氘代甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-辛基-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(185mg,0.27mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(262mg,1.35mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(19mg,0.027mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(11mg,0.027mmol)、磷酸钾(229mg,1.08mmol)、2mL水和10mL二氧六环。氮气保护下，反应在90℃搅拌4小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-50％)得产物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(氘代甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(140mg,Y:72.4％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝712.3。
步骤3：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(氘代甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(140mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(0.8mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得产物(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(氘代甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1′，2′，5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(165mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝612.3。
步骤4：(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(氘代甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1′，2′，5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(165mg，粗品)溶于二氯甲烷(8mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(16mg，0.18mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入30mL二氯甲烷，依次用10mL水，10mL饱和NaHCO3水溶液，10mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得产物(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-(氘代甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1′,2′,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(Z39)。
步骤5：将化合物Z39用制备HPLC纯化得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z39-1(保留时间：10.088min；23mg,Y:17.6％)，白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(d,J＝1.5Hz,1H),9.13(s,1H),8.02(s,1H),7.27(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),7.07(dd,J＝16.7,10.7Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.15(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝11.2Hz,1H),4.72(d,J＝14.4Hz,1H),4.48(d,J＝12.2Hz,1H),3.99(s,1H),3.62(d,J＝10.5Hz,1H),3.46(d,J＝11.1Hz,1H),3.19(t,J＝12.1Hz,1H),3.00-2.90(m,1H),2.70－2.54(m,2H),1.14-0.95(m,12H).ES-API:[M+H]+＝666.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z39-2(保留时间：10.420min；30mg,Y:22.9％)，白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(d,J＝1.4Hz,1H),9.13(s,1H),8.03(s,1H),7.27(dd,J＝15.4,8.2Hz,1H),7.07(dd,J＝16.7,10.2Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),6.15(d,J＝16.7Hz,1H),5.75(d,J＝10.9Hz,1H),4.72(d,J＝13.7Hz,1H),4.49(d,J＝13.3Hz,1H),4.00(s,1H),3.63-3.44(m,2H),3.19(t,J＝12.1Hz,1H),3.00-2.90(m,1H),2.73–2.55(m,2H),1.25–0.78(m,12H).ES-API:[M+H]+＝666.2。异构体化合物用分析型HPLC方法进行检测。
实施例40制备化合物Z40
步骤1：将7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(2g,5mmol)悬浮于1，4-二氧六环(12mL)，缓慢加入浓硫酸(12mL)和水(12mL)的混合液。反应120℃下搅拌过夜，反应液冷却后倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相干燥后浓缩得产物7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.8g,Y:96％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝377.2。
步骤2：7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.56g，4.14mmol)溶于乙酸(5.46mL)，依次加入亚硝酸钠(29mg，0.42mmol)和浓硝酸(780mg，12.42mmol)，室温下搅拌20分钟。将反应液中倒入6mL水中，析出黄色固体，过滤，滤饼用6ml水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.6g，Y:91％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝422.0。
步骤3：7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.56g，3.70mmol),(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(3.14g，18.49mmol)，氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)(2′-氨基-1,1′-联苯-2-基)钯(II)(266mg，0.37mmol)，2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯(152mg，0.37mmol)，磷酸钾(2.36g，11.09mmol)的8mL水和40mL二氧六环混合液用氮气置换三次，100℃反应2小时。将反应液倒入50mL水中，甲基叔丁基醚(30mL*2)洗涤，水相用1.0M稀盐酸调pH＝6.0后，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相干燥后浓缩得到粗品1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.55g，Y:82％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝512.2。
步骤4：往1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.53g，2.99mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入三氯氧磷(2.29g,14.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.09g，23.93mmol)。反应在80℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，30mL水和30mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得产物4-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(800mg,Y:50％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝530.2。
步骤5：将4-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(800mg,1.51mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(8mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(390mg,1.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(585mg,4.53mmol)，120℃搅拌2小时。冷却后反应液中加入30mL乙酸乙酯，用30mL碳酸氢钠洗涤2次，30mL稀盐水洗涤2次，30ml水洗涤一次，30mL饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩，并用快速硅胶柱(0-100％EtOAc/PE)纯化得到1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(540mg,Y:47％)。ES-API:[M+H]+＝752.2。
步骤6：1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(540mg,0.72mmol)溶于乙酸(5mL)，加入铁粉(140mg,2.51mmol),80℃搅拌1小时。反应液浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(540mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝690.3。
步骤7：向50mL封管中依次加入(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(540mg，0.78mmol)，丙酮(10mL)，无水碳酸钾(433mg,3.13mmol)，碘甲烷(1.11g，7.83mmol)。封管密封，反应在50℃搅拌过夜。反应液过滤，浓缩，溶于二氯甲烷(10mL)，并用水(10mL)洗涤，有机相干燥浓缩得到粗品叔丁基(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸盐(420mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝704.3。
步骤8：(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(420mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(4mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(360mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝604.3。
步骤9：(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(360mg，0.60mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(385mg，2.98mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(108mg，1.19mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-80％EtOAc/PE)纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(220mg,Y:56％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝658.2。
步骤10：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(220mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z40，115mg，Y:53％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.12(s,1H),8.02(dd,J＝14.8,8.5Hz,1H),7.26(dd,J＝15.4,8.2Hz,1H),6.95(ddd,J＝75.5,16.8,10.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,J＝8.8Hz,1H),6.22–6.09(m,1H),5.79–5.61(m,1H),5.13–4.55(m,1H),4.77-4.42(m,1H),4.02(dd,J＝28.2,3.9Hz,1H),3.74(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),3.42(t,J＝15.3Hz,1H),3.33–3.13(m,1H),3.03–2.85(m,1H),2.79(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.51-2.45(m,3H),1.56(dd,J＝18.3,6.7Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝644.2。
实施例41制备化合物Z41
步骤1：将4-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1g,1.89mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，依次加入1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.39g,5.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(733mg,5.67mmol)，120℃搅拌2小时。冷却后反应液中加入30mL乙酸乙酯，用30mL碳酸氢钠洗涤2次，30mL稀盐水洗涤2次，30ml水洗涤一次，30mL饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩，并用快速硅胶柱(0-100％EtOAc/PE)纯化得到1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.3g,Y:80％)。ES-API:[M+H]+＝738.3。
步骤2：1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.23g，1.67mmol)溶于乙酸(12mL)，加入铁粉(326mg，5.84mmol)，80℃搅拌2小时。反应液浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品叔丁基(4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸(1.08g，Y:95％)，灰绿色固体。ES-API:[M+H]+＝676.2。
步骤3：向15mL封管中依次加入(4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(500mg，0.74mmol)，丙酮(10mL)，无水碳酸钾(307mg，2.22mmol)，碘甲烷(630mg，4.44mmol)。封管密封，反应在50℃搅拌过夜。反应液过滤，浓缩，溶于二氯甲烷(10mL)，并用水(10mL)洗涤，有机相干燥浓缩得到粗品(4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(410mg，Y:80％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝690.2。
步骤4：(4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(410mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得粗品(4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(350mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝590.2。
步骤5：(4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(350mg，0.59mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(230mg，1.78mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(107mg，1.19mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱(0-100％EtOAc/PE)纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg,Y:80％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝644.2。
步骤6：(4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(300mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z41，97mg，Y:35％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.12(s,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),7.03(dt,J＝111.6,55.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,J＝8.8Hz,1H),6.16(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝11.0Hz,1H),4.74(d,J＝13.9Hz,1H),4.45(d,J＝12.3Hz,1H),4.00(s,1H),3.58(t,J＝12.7Hz,2H),3.33(s,3H),3.22(t,J＝11.5Hz,1H),2.79(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.69(t,J＝10.7Hz,1H),2.51-2.45(m,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝630.2。
实施例42制备化合物Z42
步骤1：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.2g,2.40mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，依次加入(3-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(743mg,2.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(930mg,7.20mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入50mL乙酸乙酯，用25mL稀盐水洗涤4次，20mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-50％)得到黄色固体叔丁基-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸(580mg,Y:28％)。ES-API:[M+H]+＝723.3。
步骤2：4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(550mg,0.76mmol)溶于乙酸(5.5mL)，加入铁粉(149mg,2.66mmol)，反应在80℃搅拌2小时。反应液浓缩，依次加入50mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到黄色固体12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氢吡嗪并[1′,2′:4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(520mg)。ES-API:[M+H]+＝661.3。
步骤3：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1′,2′:4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(85mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝561.3。
步骤4：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1′,2′:4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(85mg,粗品)溶于二氯甲烷(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)。将反应液冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)，0℃搅拌10分钟。向反应液中加入25mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和碳酸氢钠水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-100％)纯化得产物3-丙烯酰基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(60mg,Y:65％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝615.3。
步骤5：3-丙烯酰基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1′,2′:4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(60mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应液冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)。反应在室温下搅拌2小时。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC制备得产物3-丙烯酰基-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2′:4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(Z42，27mg,Y:46％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.62(s,1H),8.44(d,J＝4.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.23-7.28(m,2H),6.85-7.00(m,1H),6.78–6.62(m,2H),6.24(s,1H),5.77(d,J＝9.9Hz,1H),3.93(s,7H),3.09(s,1H),2.83(s,1H),2.60(s,1H),1.86(d,J＝23.4Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(dd,J＝9.7,6.8Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝601.2。
实施例43制备化合物Z43
步骤1：冰浴条件下，将钠氢(91mg，2.27mmol)加入到12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂并[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(300mg，0.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌30分钟。然后把碘甲烷(650mg，4.54mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相干燥，浓缩，并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得产物12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(190mg,Y:62％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝675.3。
步骤2：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-6,8-二氧代-1,2,4a,5,6,7,8,9-八氢吡嗪并[1′,2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-3(4H)-羧酸叔丁酯(188mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得粗品12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(160mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝575.2。
步骤3：12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(160mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(108mg，0.84mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(50mg，0.56mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-80％EtOAc/PE)得产物3-丙烯酰基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(170mg,Y:97％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝629.2。
步骤4：3-丙烯酰基-12-氟-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(170mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌2小时。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物3-丙烯酰基-12-氟-11-(2-氟-6-羟基苯基)-9-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-甲基-1,2,3,4,4a,5,7,9-八氢吡嗪并[1',2':4,5][1,4]二氮杂[2,3-c][1,8]萘啶-6,8-二酮(Z43，95mg，Y:57％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝9.8Hz,1H),8.42(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.04–6.82(m,1H),6.72-6.67(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.19(d,J＝16.5Hz,1H),5.76(d,J＝10.4Hz,1H),4.60–4.45(m,1H),4.36–4.10(m,1H),4.02(s,1H),3.93-3.78(m,1H),3.65(dd,J＝21.9,10.6Hz,1H),3.29–3.22(m,2H),3.09(s,3H),3.17–2.99(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.37-2.28(m,1H),1.90(d,J＝47.0Hz,3H),1.05(dd,J＝31.1,6.7Hz,3H),0.93(dd,J＝42.5,6.6Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝615.2。
实施例44制备化合物Z44aZ44
步骤1：向15mL封管中依次加入(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(350mg，0.51mmol)，丙酮(5mL)，无水碳酸钾(210mg,1.52mmol)，氘代碘甲烷(735mg，5.07mmol)。封管密封，50℃搅拌过夜。反应液过滤，浓缩得产物(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(250mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝707.3。
步骤2：(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(250mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(215mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝607.3。
步骤3：(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(215mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(226mg，1.75mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(63mg，0.70mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-80％EtOAc/PE)得产物Z44a(122mg,P:100％，Y:52％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝661.3。
步骤4：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z44a，120mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-6-(甲基-d3)-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z44，69mg，P:100％，Y：59％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.00(dd,J＝14.2,8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),6.95(ddd,J＝75.8,16.7,10.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.65(t,J＝8.5Hz,1H),6.24–6.01(m,1H),5.82–5.66(m,1H),5.04-4.60(m,1H),4.77-4.42(m,1H),4.02(dd,J＝28.4,3.7Hz,1H),3.74(dd,J＝14.1,4.1Hz,1H),3.44(m,1H),3.25(m,1H),2.99–2.74(m,2H),2.48–2.44(m,1H),1.55(dd,J＝18.5,6.7Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝647.3。
实施例45制备化合物Z45
步骤1：(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(50mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得粗品(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(43mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝590.2。
步骤2：(2R,4aR)-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(43mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(13mg，0.14mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(26mg,Y:56％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝644.2。
步骤3：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(26mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入4mL饱和碳酸氢钠水溶液，用3mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z45，8mg，Y:31％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝630.2。
实施例46制备化合物Z46
步骤1：将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(8g,20.68mmol)悬浮于1，4-二氧六环(40mL)，缓慢加入浓硫酸(40mL)和水(40mL)的混合液。反应120℃下搅拌过夜，将冷却的反应液中倒入150mL冰水中，用氢氧化钾水溶液调pH＝6，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩,得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(7.6g,Y:96％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝362.2。
步骤2：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(7.6g，21.01mmol)溶于乙酸(26mL)，依次加入亚硝酸钠(145mg,2.10mmol)和浓硝酸(3.97g，63.01mmol)，室温下搅拌20min。将反应液中倒入20mL水中，析出黄色固体，过滤，滤饼用6ml水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4g，Y:47％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝407.1。
步骤3：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4g，9.83mmol),(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(8.36g,49.16mmol),氯(2-二环己基膦基-2',6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(705mg,0.98mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(402mg,0.98mmol),磷酸钾(6.26g,29.50mmol)的8mL水和40mL二氧六环混合液用氮气置换三次，100℃反应2h。将反应液倒入50mL水中，甲基叔丁基醚(30mL*2)洗涤，水相用3.0M稀盐酸调pH＝6.0后，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相干燥后浓缩得到粗品6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4g，Y:82％)。ES-API:[M+H]+＝497.2。
步骤4：往6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4g,8.06mmol)的乙腈(60mL)溶液中依次加入三氯氧磷(6.18g,40.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.33g，68.48mmol)。反应在80℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入150mL乙酸乙酯，依次用80mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，80mL水和80mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-50％)纯化得产物4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(3.5g,Y:85％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝515.2
步骤5：将4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1g,1.94mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10mL),依次加入1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(600mg,2.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(750mg,5.82mmol)，120℃搅拌2小时。冷却后反应液中加入100mL乙酸乙酯，用50mL碳酸氢钠洗涤2次，50mL稀盐水洗涤2次，50ml水洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到粗品1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.6g)。ES-API:[M+H]+＝737.2。
步骤6：1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.6g,2.17mmol)溶于乙酸(16mL)，加入铁粉(425mg,7.60mmol),80℃搅拌1小时。反应液浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(1.4g)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝675.3。
步骤7：向50mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(1.4g，2.07mmol)，丙酮(15mL)，无水碳酸钾(860mg,6.21mmol)，碘甲烷(2.95g，20.7mmol)。封管密封，反应在50℃搅拌过夜。反应液过滤，浓缩并用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-80％)纯化得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5，7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(340mg,Y:24％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝706.3。
步骤8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-5，7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(340mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得粗品(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3，4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(317mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝589.3。
步骤9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(317mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(320mg，2.45mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(89mg，0.99mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-80％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(280mg,Y:81％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝643.3。
步骤10：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(280mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)，室温搅拌2小时。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(2-异丙基-4,6-二甲基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1',2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z46，108mg，Y：40％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.99(t,J＝10.4Hz,1H),7.27(dd,J＝15.5,7.7Hz,1H),7.13–6.83(m,2H),6.78–6.65(m,2H),6.16(t,J＝13.5Hz,1H),5.81–5.69(m,1H),5.08–4.72(m,1H),4.54(t,J＝51.7Hz,1H),3.99(t,J＝29.0Hz,1H),3.73(d,J＝10.5Hz,1H),3.44–3.23(m,1H),3.35(s,3H),2.95-2.80(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.45(d,J＝1.9Hz,3H),2.41–2.37(m,1H),1.84(d,J＝96Hz,1H),1.55(dd,J＝16.5,5.4Hz,3H),1.05(dd,J＝39.3,6.7Hz,3H),0.90(dd,J＝65.2,6.6Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝629.2。
实施例47制备化合物Z47
步骤1：将7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(3.5g,9.3mmol)悬浮于1，4-二氧六环(40mL)，缓慢加入浓硫酸(40mL)和水(40mL)的混合液。反应120℃下搅拌20小时。将冷却的反应液中倒入150mL冰水中，用4.0M氢氧化钾水溶液调pH＝3，析出的固体过滤，滤液用200mL二氯甲烷萃取，固体用二氯甲烷/甲醇＝10：1的混合液溶解过滤，合并有机相，有机相干燥后浓缩,得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.3g,Y:71.6％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝351.1。
步骤2：7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.3g,6.5mmol)溶于乙酸(8mL)，依次加入亚硝酸钠(45mg,0.65mmol)和浓硝酸(1.5mL，19.5mmol)，反应在室温下搅拌1小时。将反应液中倒入30mL冰水中，析出的固体过滤，滤饼用6ml水洗涤，在真空下干燥得产物7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，Y:60％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝396.1。
步骤3：向250mL圆底烧瓶中加入7-氯-6-氟-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g，3.8mmol)、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(0.96g,5.7mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)-G2-Pd(273mg,0.38mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(155mg,0.38mmol)、磷酸钾(2.41g,11.4mmol)、4mL水和20mL二氧六环。氮气保护下，反应在85℃搅拌4小时。反应液浓缩，加入100mL水，用3.0M稀盐酸调pH＝3.0，用120mL二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩得产物6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.4g,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝486.1。
步骤4：6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.4g,粗品)溶于乙腈(50mL)，依次加入三氯氧磷(3.8g,24.7mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(6.38g,49.4mmol)，反应在85℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入150mL乙酸乙酯依次用80mL水，80mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，80mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(EtOAc/PE：0-40％)纯化得产物4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(0.29g,Y:10％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝504.1。
步骤5：4-氯-6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(290mg,0.57mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，依次加入(3R,6R)-1-N-BOC-6-甲基哌嗪-3-甲酸甲酯(155mg,0.60mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(116mg,0.90mmol)，反应在120℃搅拌2小时。反应液中加入50mL乙酸乙酯，用25mL稀盐水洗涤4次，20mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-50％)得产物1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(280mg,Y:68.8％)，橙色固体。ES-API:[M+H]+＝726.3。
步骤6：1-(叔丁基)3-甲基(3R,6R)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸(280mg,0.38mmol)溶于乙酸(2.5mL)，加入铁粉(37mg,0.66mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入50mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(250mg,Y:97.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝664.3。
步骤7：向15mL封管中依次加入(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(250mg，0.37mmol)，4mL丙酮，无水碳酸钾(103.9mg,0.74mmol)，碘甲烷(246mg，1.70mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入30mL乙酸乙酯，依次用12mL水，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(230mg,Y:90％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝678.3。
步骤8：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸叔丁酯(230mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(230mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝578.2。
步骤9：(2R,4aR)-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(230mg，粗品)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(31mg，0.34mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入25mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-100％)得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2，6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(190mg,Y:81.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝632.2。
步骤10：(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2，6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(190mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(5mL)。反应在室温下搅拌4小时。将反应液倒入40mL饱和NaHCO3水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得产物(2R,4aR)-3-丙烯酰基-11-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(3-异丙基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮(Z47，60mg,Y：31.5％)，淡黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(d,J＝3.7Hz,1H),7.93(t,J＝9.5Hz,1H),7.30(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H),7.02(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),6.15(t,J＝13.1Hz,1H),5.78–5.69(m,1H),4.76(s,1H),4.59(dd,J＝13.9,6.2Hz,1H),3.90(d,J＝18.9Hz,1H),3.72(dd,J＝19.5,4.3Hz,4H),3.26(s,1H),2.75(d,J＝7.7Hz,1H),2.63–2.57(m,1H),2.44–2.39(m,1H),1.91(d,J＝70.7Hz,3H),1.59–1.47(m,3H),0.95(ddd,J＝34.1,17.0,5.2Hz,6H).ES-API:[M+H]+＝618.3。
实施例48制备化合物Z48，Z48’-1和Z48’-2
步骤1：将6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(2g,12mmol)悬浮于1，4-二氧六环(12mL)，缓慢加入浓硫酸(12mL)和水(12mL)的混合液。反应120℃下搅拌过夜，将冷却后的反应液中倒入50mL冰水中，用氢氧化钾水溶液调pH＝6，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相干燥后浓缩,得到目标产物6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.5g,Y:80％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝393.1
步骤2：6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.50g，3.81mmol)溶于乙酸(5mL)，依次加入亚硝酸钠(26mg,0.38mmol)和浓硝酸(721mg，11.44mmol)，室温下搅拌20分钟。将反应液中倒入5mL水中，析出黄色固体，过滤，滤饼用5ml水洗涤，在真空下干燥得到目标产物6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1g，Y:66％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝438.1
步骤3：6,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1g，2.51mmol),(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.28g,7.53mmol),氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(166mg,0.23mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(94mg，0.23mmol)，磷酸钾(1.45g,6.85mmol)的2mL水和10mL二氧六环混合液在氮气保护下80℃搅拌1小时。将反应液倒入30mL水中，甲基叔丁基醚(30mL*2)洗涤，水相用3.0M稀盐酸调pH＝6.0后，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相干燥后浓缩得到目标产物6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮和7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮的混合物(1.1g,Y:83％，P1:P2＝55:45)。ES-API:[M+H]+＝528.1。
步骤4：往混合物6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮和7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-羟基-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.1g，2.08mmol)的乙腈(15mL)溶液中依次加入三氯氧磷(1.6g，10.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.15g，16.67mmol)，80℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用30mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，30mL水和30mL饱和食盐水洗涤。有机相干燥浓缩后，粗品用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到4,6-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮和4,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮的混合物(750mg,Y:61％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝546.1。
步骤5：将4,6-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮和4,7-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮的混合物(750mg,1.37mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(7.5mL),依次加入1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1,3-二羧酸酯(1.01g，4.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(530mg，4.12mmol)，120℃搅拌2小时。冷却后往反应液中加入100mL乙酸乙酯，用50mL碳酸氢钠洗涤2次，50mL稀盐水洗涤2次，50ml水洗涤一次，50mL饱和食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯和1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯的混合物(800mg)。ES-API:[M+H]+＝754.2。
步骤6：将1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯和1-(叔丁基)3-甲基(3R)-4-(7-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1,3-二羧酸酯的混合物(800mg,1.06mmol)溶于乙酸(8mL)，加入铁粉(207mg,3.71mmol),80℃搅拌1小时。反应液浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用25mL饱和碳酸氢钠，25mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到叔丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯和叔丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350mg,Y:48％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝692.3。
步骤7：向15mL封管中依次加入叔丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯和叔丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350mg，0.51mmol)，丙酮(5mL)，无水碳酸钾(209mg,1.52mmol)，碘甲烷(718mg，5.06mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌过夜。反应液过滤，浓缩，得到叔丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯和叔丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝706.3
步骤8：将叔丁基(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯和叔丁基(4aR)-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-5,7-二氧-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪并[1',2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-3-羧酸酯混合物(350mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得到(4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2':4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(300mg,P1:P2＝53:47)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝606.3
步骤9：((4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(300mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(320mg，2.45mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(90mg，0.99mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟，浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(0-80％乙酸乙酯/石油醚)得到(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-3-丙烯酰基-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(250mg,Y:77％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝662.3。
步骤10：将(4aR)-3-丙烯酰基-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮和(4aR)-3-丙烯酰基-10-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮的混合物(250mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。将反应冷至0℃，向其中滴加17％三溴化硼的二氯甲烷溶液(3mL)，室温下搅拌过夜。将反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用25mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到：化合物Z48(14.2mg，P:100％，保留时间:9.94min,Y：6％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝646.2；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(d,J＝20Hz,1H),9.10(s,1H),8.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.17(m,1H),7.14–6.77(m,1H),6.73–6.68(m,1H),6.68–6.63(m,1H),6.21–6.11(m,1H),5.79–5.71(m,1H),5.15–4.66(m,1H),4.51–4.02(m,1H),3.99(s,1H),3.66–3.53(m,2H),3.32(s,3H),3.27-3.18(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.74–2.61(m,1H),2.52–2.46(m,1H),1.10(d,J＝7Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(dd,J＝10.5,7Hz,3H),0.86(dd,J＝15.5,6.5Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝646.2。化合物Z48’-1(16.5mg，P:96％，保留时间:10.13min,Y：7％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝646.2；化合物Z48’-2(17.5mg，P:100％，保留时间：10.36min,Y：7％)，淡黄色固体，ES-API:[M+H]+＝646.2。
实施例49制备化合物Z49、Z49-1和Z49-2
化合物Z49以7-氯-6-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮为原料参照化合物Z33的方法合成。ES-API:[M+H]+＝669.2。将化合物Z49通过制备型手性HPLC拆分(柱型:IB 10μm,30*250mm；流动相:己烷:EtOH＝80:20；流速:25mL/min；柱温室温)得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z49-1(71mg，峰1，保留时间7.68min，de值：100％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(d,J＝1.4Hz,1H),8.92(d,J＝4.9Hz,1H),8.00(dd,J＝16.4,8.6Hz,1H),7.76(d,J＝5.0Hz,1H),7.25(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),6.94(ddd,J＝72.2,16.7,10.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(t,J＝8.8Hz,1H),6.22–6.09(m,1H),5.79–5.69(m,1H),5.06–4.72(m,1H),4.53(t,J＝45.4Hz,1H),4.02–3.90(m,1H),3.75(dd,J＝14.1,4.1Hz,1H),3.45(d,J＝11.9Hz,1H),3.34(s,3H),2.93(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.90–2.85(m,1H),1.55(dd,J＝19.2,6.8Hz,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝669.1。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z49-2(80mg，峰2，保留时间9.79min,de值：99.85％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.92(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.25(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),6.94(ddd,J＝82.1,16.7,10.7Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(t,J＝8.8Hz,1H),6.15(dt,J＝16.9,3.9Hz,1H),5.79–5.69(m,1H),5.11–4.69(m,1H),4.54(t,J＝56.0Hz,1H),4.15–3.97(m,1H),3.74(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),3.44(d,J＝11.6Hz,1H),3.28(s,3H),2.88(dd,J＝40.3,9.5Hz,1H),2.66–2.56(m,1H),1.54(dd,J＝19.8,6.6Hz,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]+＝669.1。异构体化合物通过分析型手性HPLC方法(柱型:IB 5μm,4.6*250mm；流动相:己烷:EtOH＝80:20；流速:1mL/min；柱温＝30℃)进行检测。
实施例50制备化合物Z50、Z50-1和Z50-2
步骤1：7-溴-4,6-二氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基喹啉-2(1H)-酮(450mg,0.87mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(6mL)，依次加入(3R,6R)-1-N-BOC-6-甲基哌嗪-3-甲酸甲酯(404mg,1.57mmol)，和N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.61mmol)，反应在120℃搅拌1小时。反应液中加入100mL乙酸乙酯，用30mL稀盐水洗涤4次，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(3R,6R)-1-(叔丁基)3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(770mg,粗品)，直接投下一步。ES-API:[M+H]+＝739.2，741.1。
步骤2：(3R,6R)-1-(叔丁基)3-甲基-4-(7-溴-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-8-氟-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-6-甲基哌嗪-1,3-二羧酸酯(777mg,粗品)溶于乙酸(8mL)，加入铁粉(170mg,3.05mmol),反应在80℃搅拌30分钟。反应液浓缩，依次加入100mL乙酸乙酯和60mL饱和碳酸氢钠，悬浮液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机相分离，依次用40mL饱和碳酸氢钠，40mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得产物(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(700mg,粗品)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝677.2，679.2。
步骤3：向50mL封管中依次加入(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2-甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(700mg，粗品)，20mL丙酮，无水碳酸钾(480mg,3.48mmol)，碘甲烷(1.24g，8.70mmol)。密封封管，反应在50℃搅拌18小时。反应液加入80mL乙酸乙酯，依次用20mL水，30mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-25％)得产物(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(350mg,三步Y:58.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝691.1，693.2。
步骤4：向100mL圆底烧瓶中加入(2R,4aR)-10-溴-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(325mg,0.47mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(293mg,1.88mmol)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(34mg,0.047mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基(19mg,0.047mmol)、磷酸钾(398mg,1.88mmol)、3mL水和15mL二氧六环。氮气保护下，反应在90℃搅拌4小时。反应液浓缩，加入60mL乙酸乙酯，依次用10mL水，15mL饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(EtOAc/PE：0-50％)得产物(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(220mg,Y:64.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝723.3。
步骤5：(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-5,7-二氧代-1,2,4,4a,5,6,7,8-八氢-3H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-3-羧酸叔丁酯(220mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得产物(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(240mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝623.3。
步骤6：(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(240mg，粗品)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(24mg，0.27mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入50mL二氯甲烷，依次用15mL水，15mL饱和NaHCO3水溶液，15mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得产物(2R,4aR)-11-氯-8-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-9-氟-10-(2-氟-6-羟基苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪[1’,2’:4,5]吡嗪[2,3-c]喹啉-5,7-二酮(Z50)，用制备HPLC纯化得到：一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z50-1(保留时间：10.433min；55mg,Y:26.7％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(d,J＝1.7Hz,1H),9.13(s,1H),7.89-7.88(m,1H),7.27(dd,J＝15.4,8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.75-6.69(m,2H),6.19-6.11(m,1H),5.78-5.70(m,1H),4.84-4.75(m,1H),4.60(d,J＝13.6Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.31-3.25(m,4H),2.99–2.90(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.61-2.55(m 1H),1.48-1.58(m,3H),1.18–0.86(m,12H).ES-API:[M+H]+＝677.2。和另一个阻转异构体化合物，结构任意指定为Z50-2(保留时间：10.752min；85mg,Y:41.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.13(s,1H),7.89-7.88(m,1H),7.27(dd,J＝15.5,8.1Hz,1H),7.02(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),6.20–6.09(m,1H),5.80-5.70(m,1H),3.83-3.73(m,1H),4.60(d,J＝14.0Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.82–3.66(m,1H),3.31-3.22(m,4H),3.02–2.88(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.61-2.52(m,1H),1.66–1.49(m,3H),1.21–1.01(m,9H),0.99–0.83(m,3H).ES-API:[M+H]+＝677.2。异构体化合物用分析型HPLC方法检测。
实施例51至实施例342的化合物参照上述实施例的合成方法制备得到。
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测试例1细胞增殖抑制实验
NCI-H358为Kras G12C突变的人非小细胞肺癌细胞株，培养于10％FBS RPMI-1640培养基中；A549为Kras G12S突变的人肺腺癌细胞株，培养于10％FBS F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，胰酶EDTA消化细胞收集计数并使用2％FBS RPMI-1640培养基将H358调整至1.8E4细胞/ml，用2％FBS F-12K培养基将A549调整至8.9E3细胞/ml；分别接种800个(45μl)H358或400个(45μl)A549细胞于384孔球体板中，培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用2％FBS培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入5μl 10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，2％FBS培养基作为空白对照(blank)。加入化合物细胞培养5天后，每孔加入25μl CellTiter-Glo工作液，400rpm混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混液到白色底透384孔板中，读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 6四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的NCI-H358细胞具有较高的抑制活性，其IC50低于1000nM；或低于500nM，或低于100nM；而对A549细胞的抑制活性较低，其IC50超过5000nM。示例化合物的结果如下表1所示。
表1化合物对H358和A549细胞的抑制活性
从表1可以看出，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的NCI-H358细胞具有较高的抑制活性，而对A549细胞的抑制活性较低，具有明显的选择抑制活性。
测试例2细胞p-ERK检测实验
MIA PaCa2为Kras G12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于10％FBS+2.5％Horseserum DMEM培养基中.取对数生长期的细胞，酶EDTA消化细胞收集计数并接种2.5E4个细胞于96孔细胞培养板中，培养过夜。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释200倍至5X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入5X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)。加入化合物培养两小时之后，去除残留的培养基。每孔加入50ul cell lysis buffer,混匀孵育30分钟后转移16ul混液至白色底不透的96孔板中，blank孔则加入16ul cell lysis buffer。转移完毕之后每个孔加入4ul p-ERK HTRF抗体混合液，孵育4小时后读取荧光值。计算化合物的抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C蛋白突变的细胞通道下游的磷酸化ERK的水平具有较好的抑制活性，其IC50低于10μM；或低于1000nM，或低于100nM。示例化合物的结果如下表2所示。
表2化合物对p-ERK的抑制活性
| 化合物编号 | p-ERK IC50(μM) | 化合物编号 | p-ERK IC50(μM) |
| Z1 | 0.432 | Z34-1 | 0.578 |
| Z1-1 | 0.512 | Z34-2 | 0.051 |
| Z3a | 0.273 | Z35 | 0.083 |
| Z3 | 0.160 | Z35-1 | 0.249 |
| Z6 | 0.313 | Z35-2 | 0.049 |
| Z9 | 0.187 | Z36-2 | 0.188 |
| Z9-2 | 0.221 | Z37 | 0.021 |
| Z10 | 0.075 | Z37-1 | 0.011 |
| Z10-1 | 0.460 | Z38-1 | 0.212 |
| Z10-2 | 0.034 | Z39-1 | 0.011 |
| Z21 | 0.271 | Z40 | 0.078 |
| Z21-1 | 0.428 | Z41 | 0.279 |
| Z23 | 0.017 | Z42 | 0.566 |
| Z24 | 0.113 | Z43 | 0.439 |
| Z24-1 | 0.536 | Z44a | 0.170 |
| Z24-2 | 0.061 | Z44 | 0.088 |
| Z25 | 0.051 | Z45 | 0.122 |
| Z25-2 | 0.029 | Z46 | 0.224 |
| Z26 | 0.039 | Z48 | 0.052 |
| Z26-2 | 0.062 | Z49-1 | 0.114 |
| Z27 | 0.029 | Z50 | 0.007 |
| Z27-1 | 0.157 | Z50-1 | 0.006 |
| Z27-2 | 0.011 | Z50-2 | 0.316 |
| Z30 | 0.676 | Z72 | 0.106 |
| Z30-2 | 0.488 | Z48’-1 | 7.477 |
| Z31 | 0.206 | Z48’-2 | ＞10 |
| Z33-2 | 0.238 |
测试例3细胞增殖抑制实验
MIA PaCa-2为Kras G12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于10％FBS+2.5％HorseSerum DMEM培养基中；A549为Kras G12S突变的人肺腺癌细胞株，培养于10％FBS F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，胰酶EDTA消化细胞收集计数分别接种200个MIAPaCa-2或400个A549细胞于384孔球体板中，培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，培养基作为空白对照(blank)。加入化合物细胞培养5天后，每孔加入30μlCellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混液到白色底不透384孔板中，读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的MIA PaCa-2细胞具有较高的抑制活性，其IC50低于1000nM；或低于100nM，或低于10nM。示例化合物的结果如下表3所示。
表3化合物对MIA-PaCa2的抑制活性
| 化合物编号 | MIA-PaCa2 IC50(μM) | 化合物编号 | MIA-PaCa2 IC50(μM) |
| Z1 | 0.090 | Z33-1 | 0.092 |
| Z1-1 | 0.095 | Z33-2 | 0.048 |
| Z3a | 0.070 | Z34-1 | 0.135 |
| Z3 | 0.018 | Z34-2 | 0.010 |
| Z6 | 0.085 | Z35 | 0.015 |
| Z9 | 0.074 | Z36-2 | 0.133 |
| Z9-2 | 0.017 | Z37 | 0.004 |
| Z10-2 | 0.008 | Z37-1 | 0.002 |
| Z21 | 0.047 | Z38-1 | 0.027 |
| Z21-1 | 0.046 | Z39-1 | 0.001 |
| Z22 | 0.180 | Z40 | 0.012 |
| Z23 | 0.002 | Z41 | 0.044 |
| Z24 | 0.009 | Z42 | 0.128 |
| Z24-2 | 0.004 | Z43 | 0.220 |
| Z25 | 0.008 | Z44a | 0.103 |
| Z25-2 | 0.005 | Z44 | 0.034 |
| Z26 | 0.005 | Z45 | 0.048 |
| Z26-2 | 0.005 | Z46 | 0.068 |
| Z27 | 0.004 | Z47 | 0.083 |
| Z27-2 | 0.001 | Z48 | 0.006 |
| Z28 | 0.234 | Z49-1 | 0.012 |
| Z30 | 0.140 | Z50 | 0.002 |
| Z30-2 | 0.130 | Z50-1 | 0.001 |
| Z31 | 0.059 | Z48’-1 | ＞1 |
| Z32 | 0.170 | Z48’-2 | ＞1 |
测试例4 KRas G12C NEA-HTRF实验
使用均相时间分辨荧光(HTRF)方法检测化合物对SOS1催化KRas蛋白上GDP被GTP置换的影响。30μM 6×his标签的KRas G12C重组蛋白与80μM荧光染料DY647标记的GDP在标记缓冲液(1mM DTT,7.5mM EDTA,25mM Tris-HCl,45mM NaCl)中于20℃避光共孵育2小时，使用NAP-5柱子纯化后进行蛋白定量，确定KRas G12C-GDP的浓度。
使用DMSO配制1000×的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用反应缓冲液(40mMHEPES,10mM MgCl2,1mM DTT,0.002％Triton X-100)稀释250倍至4×化合物储液。使用反应缓冲液配制KRas G12C-GDP/Tb工作液(40nM KRas G12C-GDP,1×anti-his Tb)和SOS1/GTP工作液(0.2μM SOS1,200μM GTP)。
取白色底不透的96孔板，每孔加入5μl 4×化合物储液，10μl KRas G12C-GDP/Tb工作液，对照孔使用5μl反应缓冲液代替4×化合物储液，于20℃避光孵育15分钟后，加入5μl SOS1/GTP工作液，20℃避光孵育2小时后读取荧光值(激发波长：320nm，发射波长：615nm和665nm)。另设置T0组为10μl反应缓冲液+10μl KRas G12C-GDP/Tb工作液，直接读取荧光值。计算荧光信号比RLU＝(665nm信号/615nm信号)×104；化合物抑制率IR(％)＝(RLU化合物-RLU对照)/(RLUT0-RLU对照)×100％，使用四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的抑制率，计算出IC50值。结果见表4。
表4
测试例5体内药效实验
backs on the right：评价受试化合物在人胰腺癌MIA PaCa-2皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效
实验操作：雌性BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-20克。MIA PaCa-2细胞用DMEM培养基，添加10％FBS，2.5％HS和1％青霉素-链霉素，在37℃，5％CO2的培养箱中培养，收集细胞，经右侧背部皮下接种MIA PaCa-2细胞(人源胰腺癌细胞)，每只动物接种2.0×106个细胞(每只接种0.1mL)。当肿瘤长到190-311mm3时，挑选肿瘤大小合适的小鼠分组给药，给药剂量如下表5。每天用电子天平对动物进行称重，每周两次用游标卡尺调查肿瘤体积，肿瘤体积计算公式为：V＝0.5a x b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。肿瘤体积用于计算肿瘤生长抑制率(TGI)，百分数显示的TGI用于指示药物的抗肿瘤活性。TGI公式如下：TGI(％)＝[1-avTi-0/avCi-0)]×100；其中avTi-0是给药组在特定天的平均肿瘤体积，减去该给药组在分组当天的平均肿瘤体积；其中avCi-0是溶媒对照组在特定天的平均肿瘤体积，减去溶媒对照组在分组当天的平均肿瘤体积。肿瘤体积数据用平均值±标准误(SEM)显示。实验结果见下表5。
表5
| 组别 | 给药后第14天肿瘤体积(mm3) | TGI(％) |
| 溶剂对照组 | 670.99 | -- |
| AMG 510(1mg/kg,p.o.,QD) | 314.28 | 82.8 |
| AMG 510(3mg/kg,p.o.,QD) | 205.35 | 109.1 |
| AMG 510(10mg/kg,p.o.,QD) | 81.72 | 138.9 |
| Z37-1(1mg/kg,p.o.,QD) | 286.12 | 89.4 |
| Z37-1(3mg/kg,p.o.,QD) | 238.82 | 102.8 |
| Z37-1(10mg/kg,p.o.,QD) | 210.59 | 108.4 |
| Z48(1mg/kg,p.o.,QD) | 459.33 | 51.2 |
| Z48(3mg/kg,p.o.,QD) | 148.62 | 124.7 |
| Z48(10mg/kg,p.o.,QD) | 90.39 | 138.5 |
| Z23(1mg/kg,p.o.,QD) | 194.65 | 113.2 |
| Z23(3mg/kg,p.o.,QD) | 59.52 | 143.5 |
| Z23(10mg/kg,p.o.,QD) | 47.32 | 149.2 |
| Z25-2(1mg/kg,p.o.,QD) | 180.14 | 116.2 |
| Z25-2(3mg/kg,p.o.,QD) | 62.35 | 143.7 |
| Z25-2(10mg/kg,p.o.,QD) | 18.94 | 154.4 |
| Z26-2(1mg/kg,p.o.,QD) | 157.06 | 121.1 |
| Z26-2(3mg/kg,p.o.,QD) | 67.66 | 143.8 |
| Z26-2(10mg/kg,p.o.,QD) | 30.49 | 151.1 |
| Z27-2(1mg/kg,p.o.,QD) | 140.10 | 126.3 |
| Z27-2(3mg/kg,p.o.,QD) | 54.81 | 145.1 |
| Z27-2(10mg/kg,p.o.,QD) | 15.16 | 155.8 |
实验结论：本发明化合物在人胰腺癌MIA PaCa-2皮下异体移植肿瘤模型中展现出良好的体内药效。开始给药后14天，本发明化合物与参考化合物AMG 510相比，具有更显著的抑制肿瘤的作用。此外，部分化合物在给药剂量(1mg/kg)低于参考化合物AMG 510给药剂量(3mg/kg)时，仍然展现出显著的缩瘤效果。这表明本发明化合物中部分化合物在人胰腺癌MIA PaCa-2皮下异体移植肿瘤模型中展现出优于参考化合物AMG 510的体内药效，且抗肿瘤作用具有剂量依赖性的趋势。
对照化合物AMG 510的结构为
测试例6小鼠药代动力学评价实验
实验目的：以雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：试验动物：6-8周龄，体重30g左右，健康成年雄性CD-1小鼠18只，按照体重相近的原则分成6组，IV组(三组)每组3只，PO组(三组)每组3只。动物购买自上海吉辉实验动物饲养有限公司。
药物配制：IV组：以10mL样品溶液为例，称取4mg样品，依次加入0.5mL DMSO,10mLSolutol HS 15，再加入17g HP-β-CD，最后用水定容至10mL，搅拌超声后达到0.4mg/mL的澄清状态。PO组：称取适量样品，按照体积比10:40依次加入适量Labrasol和水，搅拌超声后均匀达到1.5mg/mL的状态。
给药：禁食一夜后，IV组分别进行静脉给药，给药体积为5mL/kg,剂量为2mg/kg:PO组分别进行灌胃给药，给药体积为15mL/kg,剂量为15mg/kg。
实验操作：雄性CD-1小鼠静脉注射组和灌胃给药组分别给与受试化合物后，在0.0833,0.25,0.5,1,2,4,6,8,及24小时时间点采血110ul,置于预先加有K2EDTA的商品化抗凝管中，在干冰下保存，将试管离心15分钟分离血浆，并于-70℃保存。给药4小时后动物可进食。用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为1-3000ng/ml；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
IV(2mg/kg)组的实验结果如下表6；PO(15mg/kg)组的实验结果如下表7。
表6
| 组别 | AMG510 | Z9-2 | Z10-2 | Z48 | Z25-2 | Z27-2 |
| Cl(L/h/kg) | 4.39 | 0.14 | 0.811 | 1.53 | 0.499 | 0.59 |
| Vd(L/kg) | 1.15 | 0.326 | 1.06 | 1.66 | 0.661 | 0.777 |
| T1/2(h) | 0.318 | 1.74 | 0.941 | 1.02 | 1.00 | 1.08 |
注：Cl表示清除率；Vd表示分布容积；T1/2表示半衰期。
表7
| 组别 | AMG510 | Z1 | Z9-2 | Z10-2 | Z48 | Z25-2 | Z27-2 |
| Cmax(ng/mL) | 1221 | 2603 | 13177 | 3960 | 1250 | 6643 | 3660 |
| Tmax(h) | 1.00 | 0.25 | 1.00 | 1.00 | 0.5 | 1.93 | 1.74 |
| F(％) | 36.10 | - | 103 | 59.20 | 38.1 | 93.5 | 96.8 |
注：Cmax表示口服给药后化合物浓度最大值；Tmax表示达到Cmax的时间；F表示生物利用度。
实验结论：在小鼠药代动力学评价实验中，本发明系列化合物显示出较参考化合物AMG510更低的体内清除率，更高的Cmax和更好的口服生物利用度。
测试例7单晶培养
对化合物Z25-2进行了单晶培养。具体方法如下：称取目标化合物2mg，溶于异丙醇溶剂，通过挥发法得到单晶，通过Bruker D8Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表8和图1。该单晶中包含一分子结晶溶剂分子(异丙醇)。
表8
测试例8单晶培养
对化合物Z27-2进行了单晶培养。具体方法如下：称取目标化合物20mg，溶于二氯甲烷/乙醇的混合溶剂(1:2)，通过挥发法得到单晶，通过Bruker D8 Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表9和图2。
表9
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (34)
1.一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，
式中，
Z为N-C(O)-CR3＝CR1R2或N-C(O)-C≡CR4；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、-NRaRb、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基或-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R3为氢、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R4为氢、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R42
当P中的虚线为单键时，P为O、NH或NRm；Rm为-取代或未取代的C1-6烷基；R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；
R42
或当P中的虚线为无时，P为氢、卤素；R42为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
Y1为C时；X1为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH-取代或未取代的C1-6烷基、-N(取代或未取代的C1-6烷基)2、-NH-取代或未取代的C3-6环烷基、-NH-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH(C＝O)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(C＝O)-C3-6环烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-(C＝O)-NRjRk-、-(C＝O)-O-取代或未取代的C1-6烷基、-(C＝O)-O-取代或未取代的C3-6环烷基；其中，Rj、Rk各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Rj、Rk与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
或Y1为N时，X1为无；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和-C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E1为N或CR5；其中，R5为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
E2为N或CR6；其中，R6为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
条件是Y1、E1、E2不同时为N；
Ar为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者
Ar为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R0为-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基；其中，所述3至6元杂环烷基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者
R0为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中，A1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Ra、Rb、Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
2.一种式(II)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，
式中，
Z为N-C(O)-CR3＝CR1R2或N-C(O)-C≡CR4；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基或-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R3为氢、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
P为O、NH或NRm；Rm为-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；
R42为-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；
X2、Y2相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
或X2、Y2与其相邻的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
E3为N或C-L-R5；其中，
L为一个键、-CRL1RL2-、-O-(CRL1RL2)t1-或-NH-(CRL3RL4)t2-；其中，RL1、RL2、RL3、RL4相同或不同，各自独立地为氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、-C1-3烷基或氧代基；t1、t2各自独立地为0、1、2、3或4；RL1与RL2中或者RL3与RL4中，当其中一个为氧代基时，另一个则不存在；
R5为氢、卤素、羟基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-取代或未取代的5或6元单环杂芳基或NR51R52；其中，R51、R52各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-C(O)C1-6烷基或-C(O)卤代C1-6烷基；或者R51和R52与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；其中，所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E4为N或CH；
Ar为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基或8至10元双环杂芳基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者
Ar为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或-C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
Ra、Rb、Re、Rf各自独立地为氢或-C1-3烷基；
Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-CO2C1-3烷基。
3.一种式(IA)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
式中，
Z为N-C(O)-CR3＝CR1R2或N-C(O)-C≡CR4；
R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、NRaRb、-C1-3烷基、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-3烷氧基、-C1-3烷基-NRaRb、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基或-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R3为氢、卤素、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
R4为氢、卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-3烷氧基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R41为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
当中的虚线为单键时，P'为O、NH或NRm'；Rm'为-取代或未取代的C1-6烷基；R42′为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；
或当中的虚线为无时，P'为氢或卤素；R42′为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
Y1为C时；X1为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH-取代或未取代的C1-6烷基、-N(取代或未取代的C1-6烷基)2、-NH-取代或未取代的C3-6环烷基、-NH-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH(C＝O)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(C＝O)-C3-6环烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-(C＝O)-NRjRk-、-(C＝O)-O-取代或未取代的C1-6烷基、-(C＝O)-O-取代或未取代的C3-6环烷基；其中，Rj、Rk各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Rj、Rk与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
或Y1为N时，X1为无；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E1′为N或CR5'；其中，R5'为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
E2′为N或CR6′；其中，R6′为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
条件是Y1、E1'、E2'不同时为N；
Ar'为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或吡啶酮基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基和所述吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者Ar′为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R0′为-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基或吡啶酮基，其中，所述3至6元杂环烷基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者R0′为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中，A1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Ra、Rb、Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IA)所示的化合物为式(IB)化合物或式(IC)化合物；
式IB中，P′为O、NH或NRm′；Rm′为-取代或未取代的C1-6烷基；R42′为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-、-C1-3烷基-、-C1-3烷基(羟基)-、-C1-3烷基(氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基)-、-C1-3烷基(卤代C1-6烷基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-羟基)-、-C1-3烷基(C1-6烷基-氰基)-、-C1-3烷基(C1-6烷氧基)-、或-C1-3烷基(卤代C1-6烷氧基)-；R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、Z、R0′、Ar′、E1′、E2′、X1、Y1如权利要求3中所定义；
式IC中，P′为氢或卤素；R42′为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、Z、R0′、Ar′、E1′、E2′、X1、Y1如权利要求3中所定义。
5.如权利要求4所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB)所示的化合物为式(IB-1)化合物或式(IB-2)化合物；
式(IB-1)、式(IB-2)中，R21、R22、R11、R12、R31、R32、R41、R42'、Z、P'、R0'、Ar'、E1′、E2′、X1、Y1如权利要求4中所定义。
6.如权利要求4所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB)所示的化合物为式(IB-1a)化合物或式(IB-2a)化合物；
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar'、E1'、X1如权利要求4中所定义。
7.如权利要求6所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB-1a)所示的化合物为式(IB-1aa)化合物、式(IB-1ab)化合物、式(IB-1ac)化合物或式(IB-1ad)化合物；
其中式(IB-1aa)、式(IB-1ab)中，R21′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1如权利要求4中所定义；
式(IB-1ac)、式(IB-1ad)中，R12′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P'、R0'、Ar′、E1′、X1如权利要求4中所定义。
8.如权利要求4所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB)所示的化合物为式(IB-1c)化合物或式(IB-2c)化合物；
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1′、X1如权利要求4中所定义。
9.如权利要求8所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB-1c)所示的化合物为式(IB-1ca)化合物、式(IB-1cb)化合物、式(IB-1cc)化合物或式(IB-1cd)化合物；
其中式(IB-1ca)、式(IB-1cb)中，R21′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1'、X1如权利要求4中所定义；
式(IB-1cc)、式(IB-1cd)中，R12'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P'、R0′、Ar′、E1'、X1如权利要求4中所定义。
10.如权利要求4所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB)所示的化合物为式(IB-1b)化合物或式(IB-2b)化合物；
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P'、R0'、Ar'、E1′、X1如权利要求4中所定义。
11.如权利要求10所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB-1b)所示的化合物为式(IB-1ba)化合物、式(IB-1bb)化合物、式(IB-1bc)化合物或式(IB-1bd)化合物；
其中式(IB-1ba)、式(IB-1bb)中，R21'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P'、R0'、Ar'、E1'、X1如权利要求4中所定义；
式(IB-1bc)、式(IB-1bd)中，R12'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P'、R0'、Ar'、E1'、X1如权利要求4中所定义。
12.如权利要求4所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB)所示的化合物为式(IB-1d)化合物或式(IB-2d)化合物；
其中R1、R2、R3、R21、R22、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar'、E1'、X1如权利要求4中所定义。
13.如权利要求12所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IB-1d)所示的化合物为式(IB-1da)化合物、式(IB-1db)化合物、式(IB-1dc)化合物或式(IB-1dd)化合物；
其中式(IB-1da)、式(IB-1db)中，R21′独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R12、R11、R31、R32、P′、R0′、Ar′、E1'、X1如权利要求4中所定义；
式(IB-1dc)、式(IB-1dd)中，R12'独立为卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；R1、R2、R3、R21、R22、R31、R32、P'、R0′、Ar′、E1'、X1如权利要求4中所定义。
14.如权利要求7、9、11或13所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，R21′、R12'各自独立为-C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基或-C1-3烷基-C1-6烷氧基。
15.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，X1为氢、卤素、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、或-O-取代或未取代的C1-6烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
16.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，Ar'为苯基、5或6元单环杂芳基或吡啶酮基；且所述苯基、5或6元单环杂芳基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自下述基团取代：卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRcRd、-C1-4烷基-NReRf；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
17.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，Ar'选自如下结构：
式中，Rs1、Rs2如权利要求3中所定义。
18.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，R0'为苯基、5或6元单环杂芳基或吡啶酮基，其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的苯基、5或6元单环杂芳基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
19.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、氨基、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基、-CH2-异丙氧基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、-CH2-3至6元杂环烷基或-CH2-5或6元单环杂芳基；所述3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1或2个卤素或C1-3烷基取代。
20.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，R3为氢、卤素、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
21.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，R4为氢、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、-CH2-甲氧基、-CH2-乙氧基、-CH2-丙氧基或-CH2-异丙氧基。
22.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，P为O、NH或NRm；Rm为-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基。
23.如权利要求3或4所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，P'为O、NH或NRm'；Rm'为-氘代C1-6烷基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基；优选地，Rm'为-氘代C1-6烷基或-C1-6烷基；R42'为-C1-3烷基-(C＝O)-、-(C＝O)-或-C1-3烷基-。
24.如权利要求3所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，式(IA)化合物选自表A-1或表A-2。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至24中任一项所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体。
26.一种式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(g-1)、式(i-1)、式(j-1)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中，
Rlev为三氟甲磺酸酯、氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯；
X1为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-O-取代或未取代的C1-6烷基、-O-取代或未取代的C3-6环烷基、-O-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH-取代或未取代的C1-6烷基、-N(取代或未取代的C1-6烷基)2、-NH-取代或未取代的C3-6环烷基、-NH-取代或未取代的3至6元杂环烷基、-NH(C＝O)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(C＝O)-C3-6环烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C1-6烷基、-NH(SO2)-取代或未取代的C3-6环烷基、-SO2-取代或未取代的C1-6烷基、-SO2-取代或未取代的C3-6环烷基、-(C＝O)-NRjRk-、-(C＝O)-O-取代或未取代的C1-6烷基、-(C＝O)-O-取代或未取代的C3-6环烷基；其中，Rj、Rk各自独立地为氢或C1-3烷基；或者Rj、Rk与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮杂环烷基；所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元含氮杂环烷基具有3至6个环原子且其中一个环原子为氮原子、其余环原子中的0个、1个或2个环原子任选地为选自N、O和S的杂原子；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代；
所述S组取代基选自：羟基、卤素、硝基、氧代基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、苄基、-(CH2)u-氰基、-(CH2)u-C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷氧基、-(CH2)u-卤代C1-6烷基、-(CH2)u-3至6元杂环烷基、-(CH2)u-5或6元单环杂芳基、-(CH2)u-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8环烷基、-(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6烷氧基、-(CH2)u-O-(CH2)vOH、-(CH2)u-SO2C1-6烷基、-(CH2)u-NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)NRa0Rb0、-(CH2)u-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0、NRa0C(O)-(CH2)uOH、NRa0C(O)-卤代C1-6烷基；其中，所述3至6元杂环烷基或所述5或6元单环杂芳基各自独立地具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述3至6元杂环烷基、5或6元单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素、氰基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和C3-6环烷基的取代基取代；u、v各自独立地为0、1、2、3或4；Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-3烷基；
E1'为N或CR5'；其中，R5'为氢、卤素、氰基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-NRhRi、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基或-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基；
Ar′为C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或吡啶酮基；其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；所述8至10元双环杂芳基具有1、2、3、4或5个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述C6-10芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基和所述吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs1的基团取代；
或者Ar′为式(B)所示结构：
其中，B1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；B2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs1)p表示B1环上的氢被p个Rs1取代，p为0、1、2或3，每个Rs1相同或不同；
(Rs2)q表示B2环上的氢被q个Rs2取代，q为0、1、2或3，每个Rs2相同或不同；
Rs1、Rs2各自独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、-NRcRd、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-3至6元杂环烷基、-C1-4烷基-NReRf、-C1-4烷基-C(O)NReRf、-C1-4烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
R0′为-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基、-C1-3烷基-C6-10芳基、-C1-3烷基-5或6元单环杂芳基、-NRg-C6-10芳基、-O-C6-10芳基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基或吡啶酮基，其中，所述3至6元杂环烷基、所述5或6元单环杂芳基或所述8至10元双环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、7至11元螺环烷基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代；所述的-C1-3烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C1-3烷基取代；
或者R0′为式(A-1)或式(A-2)所示结构：
其中，A1环为苯环或5或6元单环杂芳基环；A2环为一个稠合的5或6元单环杂环烷基环或稠合的5或6元单环环烷基环；其中，所述5或6元单环杂芳基环或所述稠合的5或6元单环杂环烷基环具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；
(Rs3)t表示A1环上的氢被t个Rs3取代，t为0、1、2或3，每个Rs3相同或不同；
(Rs4)s表示A2环上的氢被s个Rs4取代，s为0、1、2或3，每个Rs4相同或不同；
Rs3、Rs4各自独立地为卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-卤代C1-6烷基、-卤代C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-NRhRi、-C(O)NReRf、-SO2C1-3烷基、-SO2卤代C1-3烷基、-SO2NReRf、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-C2-4炔基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-3烷基-3至6元杂环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、-C1-3烷基-NReRf、-C1-3烷基-C(O)NReRf、-C1-3烷基-SO2C1-3烷基或C2-4炔基；其中，所述3至6元杂环烷基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-、-C3-6环烷基、3至6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH3)2、羟基、羧基的取代基取代；
Rp为甲酰基、酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、三苯甲基、1,1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；
R11、R12相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
R31、R32相同或不同，各自独立地为氢、卤素、-C1-3烷基、-卤代C1-3烷基、-C1-3烷基-羟基、-C1-3烷基-氰基、-C1-3烷基-C1-6烷氧基、-C1-3烷基-卤代C1-6烷基或-C1-3烷基-卤代C1-6烷氧基；
Rm'为-取代或未取代的C1-6烷基；
Re、Rf、Rg各自独立地为氢或C1-3烷基；
Rc、Rd、Rh、Ri各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基。
27.如权利要求26所述的式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(g-1)、式(i-1)、式(j-1)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中，X1为氢、卤素、-取代或未取代的C1-6烷基、-取代或未取代的C3-6环烷基、或-O-取代或未取代的C1-6烷基；所述的“取代”是指基团中的1、2、3或4个氢原子被各自独立地选自S组取代基所取代。
28.如权利要求26所述的式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(g-1)、式(i-1)、式(j-1)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中，Ar′为苯基、5或6元单环杂芳基或吡啶酮基；且所述苯基、5或6元单环杂芳基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自下述基团取代：卤素、氰基、羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NRcRd、-C1-4烷基-NReRf；其中Re、Rf各自独立地为氢或C1-3烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、-C1-3烷基、-C(O)C1-3烷基或-CO2C1-3烷基；
优选地，Ar′选自如下结构：
式中，Rs1、Rs2如权利要求26中所定义；
优选地，R0′为苯基、5或6元单环杂芳基或吡啶酮基，其中，所述5或6元单环杂芳基具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环原子；且所述的苯基、5或6元单环杂芳基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自Rs3的基团取代。
29.如权利要求26-28中任一项所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其特征在于，Rm′为-氘代C1-6烷基、-C1-6烷基、-卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-羟基、-C1-6烷基-氰基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-6环烷基或-C1-6烷基-3元至6元杂环烷基。
30.如权利要求1至24、26-29中任一项所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，或如权利要求25所述药物组合物在制备预防和/或治疗KRASG12C突变诱导疾病的药物中的用途。
31.如权利要求30述的用途，其特征在于，所述KRAS G12C突变诱导疾病为癌症。
32.如权利要求31所述的用途，其特征在于，所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌或肺癌。
33.如权利要求31所述的用途，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌。
34.如权利要求1至24、26-29中任一项所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，或如权利要求25所述药物组合物在制备KRAS突变抑制剂中的用途；所述KRAS突变为KRAS G12C突变。
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