TW202214636A - Ｓｈｐ２抑制劑及其組合物和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明關於式I的化合物、使用這些化合物作為SHP2抑制劑的方法、以及包含此類化合物的藥物組合物。這些化合物可用於治療SHP2介導的疾病。
Description
本發明關於一系列作為含Src同源區2蛋白質酪氨酸磷酸酶2（Src homologyregion 2-containing protein tyrosine phosphatase 2, SHP2）抑制劑的化合物及其製備方法、藥物組合物。本發明還關於上述化合物或其藥物組合物在治療SHP2介導的疾病中的用途。
含Src同源區2蛋白質酪氨酸磷酸酶2（Src homologyregion 2-containing protein tyrosine phosphatase 2, SHP2）是由一種由PTPN11基因編碼的非受體型蛋白質酪氨酸磷酸酶，PTPN11是首個被發現的編碼酪氨酸磷激酶的原癌基因（Chan R J et al. PTPN11 is the first identified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase. Blood, 2007, 109:862-867），其編碼的SHP2蛋白包含N端的SHP2結構域（N-SHP2）、C端SHP2結構域（C-SHP2）、蛋白質磷酸酶催化結構域（PTP），兩個C端的酪氨酸殘基（Y542和Y580）以及一個富含脯氨酸（Pro）的模體。
近年研究主要認為Ras/ERK通路是SHP2發揮作用最重要的一條訊號轉導通路，其機制（Dance M et al. The molecular functions of Shp2 in the RAS/mitogen-activated protein kinase (ERK1/2) pathway. Cell Signal, 2008, 20:453-459）大致為：生長因子受體活化後，其酪氨酸殘基發生自體磷酸化，為Grb2和SHP2（含有SH2結構域的銜接蛋白）磷酸酪氨酸結合區域SH2提供停靠位點。Grb2與磷酸化的生長因子受體的結合導致SOS蛋白在胞膜的聚集。SOS作為一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor, GEF），可以催化膜結合蛋白Ras從無活性的Ras-GDP轉換為有活性的Ras-GTP。Ras-GTP再進一步與下游的訊號系統發生聯繫，激活Ser/Thr激酶Raf1等，進而在調節激酶MEK的作用下使ERK活化，ERK活化後直接作用於細胞質的靶分子或轉移到細胞核內調節基因轉錄，使細胞增殖或分化。這一過程可能還受到SHP2結合蛋白和底物（SHP substrate-1, SHPS-1）、Ras-GTP酶活化蛋白（Ras-GAP）以及其他Src成員的影響。
SHP2蛋白不僅調節Ras/ERK訊號通路，另有報道其還調節JAK-STAT3、NF-κB、PI3K/Akt、RHO和NFAT等多條訊號通路，進而調節細胞增殖、分化、遷移、凋亡等生理學功能。
SHP2被證明與多種疾病相關，Tartaglia等（Tartaglia M et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan sydrome. Nat Genet, 2001, 29:465-468）發現大約50%的努南症候群患者伴有PTPN11的錯義突變。另外，研究發現PTPN11突變是JMMLL以及多種白血病發病的重要原因（Tartaglia M et al. Nat Genet, 2003, 34: 148-150; Loh ML et al. Blood, 2004, 103:2325-2331; Tartaglia M et al. Br J Haematol, 2005, 129:333-339; Xu R et al. Blood, 2005, 106:3142-3149.）。隨著對PTPN11/SHP2研究的深入，發現其與肺癌、胃癌、結腸癌、黑色素瘤、甲狀腺癌等多種癌症的發生均有的關係（唐春蘭等.中國肺癌雜誌，2010,13:98-101; Higuchi M et al. Cancer Sci, 2004, 95:442-447; Bentires-Al j M et al. Cancer Res, 2004, 64:8816-8820; Martinelli S et al. Cancer Genet Cytogenet, 2006, 166:124-129.）。
因此，SHP2抑制劑作為潛在的治療手段得到了越來越多的關注。目前在開發的SHP2抑制劑有多種，諾華開發的TNO155在2017年進入治療實體瘤的I期臨床試驗。加科思設計開發的JAB-3068於2018年1月正式獲得美國FDA新藥臨床實驗許可。Revolution開發的RMC-4630於2018年下半年進行首次人體臨床試驗。目前，該靶點在國內外還未見上市品種。
在2019年9月26日公開的WO2019183367專利中，化合物178結構公開如下：據記錄，化合物178在SHP2變構抑制試驗中的IC50大於10 uM，在本領域中被認為是沒有活性的。
WO2019183367中的化合物 178
因此，開發能夠靶向並抑制SHP2活性的小分子藥物，提供兼具優良的藥效學特性、良好的安全性和優越的藥代動力學特性的SHP2抑制劑是十分重要的。
本發明涉及一種作為含Src同源區2蛋白質酪氨酸磷酸酶2（SHP2）抑制劑的化合物，SHP2抑制劑可用於治療癌症。
式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式I
其中，
為單鍵或雙鍵；
環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子；
環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環；
如果環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環，則X
1和X
2獨立地選自C和N；如果環B為不存在，則X
1和X
2獨立地選自O、S、NR
100和CR
100R
101；
R
100或R
101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C
1-6烷基和-C
1-6烷氧基；
環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基；
M選自不存在、CH
2、O、NH和S；
W不存在或-CR
31R
32-；
L是單鍵、-CR
1R
2-、3至6員單環碳環、3至6員單環雜環、7至12員雙環碳環或7至12員雙環雜環；其中，所述3至6員單環碳環、3至6員單環雜環、7至12員雙環碳環和7至12員雙環雜環任選地被1至4個獨立地選自R
L的取代基取代；
每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-P(=O)R
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R
30的取代基取代；
每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6和 -NR
7R
8的取代基取代；
R
1和R
2獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2和C
1-6烷基；其中 C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6和-NR
7R
8；其中，R
1和 R
2不同時為氫；並且假設 R
1是氫，R
2不是甲基；
每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2ss、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
31和 R
32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8和-SR
9；其中 C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6、和 -NR
7R
8的取代基取代；
R
3、R
4、R
5、R
13、R
26、R
27和R
29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24和-NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25和R
28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環；
m選自0、1、2、3、4、5和6；
n 選自0、1、2、3和4；
p選自 0、1、2、3和4；
r選自 1、2、3和4；
s 選自1、2、3和4。
在式I的一些實施方案中，其中L為單鍵。
在式I的一些實施方案中，其中L為-CR
1R
2-。
在式I的一些實施方案中，其中R
1和R
2獨立地選自氫、鹵素和C
1-6烷基。
在式I的一些實施方案中，其中R
1和R
2獨立地選自F、Cl、Br、甲基和乙基。
在式I的一些實施方案中，其中L為3至6員單環碳環。
在式I的一些實施方案中，其中L為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式I的一些實施方案中，其中L為
、
、
、
、
、
、
。
在式I的一些實施方案中，其中L為3至6員單環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中L為
、
、
、
、
、
、
或
。
在式I的一些實施方案中，其中L為7至12員雙環碳環。
在式I的一些實施方案中，其中L為
。
在式I的一些實施方案中，其中L為7至12員雙環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環B為不存在。
在式I的一些實施方案中，其中X
1和 X
2獨立選自 O、S、CH
2和CHCH
3。
在式I的一些實施方案中，其中X
1選自O和CH
2。
在式I的一些實施方案中，其中X
2選自CH
2和CHCH
3。
在式I的一些實施方案中，其中環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基。
在式I的一些實施方案中，其中環B為
、
、
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環C為5至8員雜芳基或5至8員部分不飽和雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環C為
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環C為9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環C為
、
、
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環C為 12至14員三環雜芳基或12至14員部分不飽和三環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環C為
。
在式I的一些實施方案中，其中M為不存在或CH
2。
在式I的一些實施方案中，其中W為不存在。
在式I的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-S-C
1-6烷基和C
1-6烷氧基。
在式I的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基、乙基、-S-CH
3和甲氧基。
在式I的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至8員部分不飽和單環雜環、9至12員部分不飽和雙環碳環或9至12員的部分不飽和雙環雜環、11至15員部分不飽和三環碳環、或11至15員的部分不飽和三環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環A為5至14員雜芳基。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環A為5至8員的部分不飽和單環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環碳環。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環雜環。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
；
其中，
為單鍵或雙鍵；
環E為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至14員部分不飽和雜環；其中雜芳基和雜環具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子；
Z
1和Z
2獨立地選自C和N；
Y為不存在、O、NR
Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O或S(=O)
2NR
Y；
每個R
E獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至14員飽和或部分不飽和的雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、和3至8員飽和或部分不飽和的雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
E與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；
每個R
I、R
II、R
III、R
IV、R
V和R
Y獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至14員飽和或部分不飽和的雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27、和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、和 3至8員飽和或部分不飽和的雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
R
I和R
II一起形成=O；或者
R
I和R
II與它們所連接的原子一起可以形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
R
III和R
IV與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
R
III和R
IV一起形成=O；
u選自 0、1、2和3；
v選自 0、1、2和3。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
、
或
；
其中， Y為O、NR
Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O或S(=O)
2NR
Y。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
；
其中，Y 為C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O或S(=O)
2NR
Y。
在式I的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式I的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、和-NR
25C(=O)R
26；其中C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代。
在式I的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自CH
3、F、CHF
2、CF
3、Cl、OCF
3、OCH
3、NH
2、CN、NH(CO)CH
2CH
3、OH、OCH
2CH
2OCH
3、OCHF
2、N(CH
3)
2、COCH
3、CH(CH
3)OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在式I的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式I的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式I的一些實施方案中，其中m選自0、1、2或3。
在式I的一些實施方案中，其中n選自0、1或2。
在式I的一些實施方案中，其中p選自0、1或2。
在式I的一些實施方案中，其中所述化合物為式II的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式II
其中，
為單鍵或雙鍵；
環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N，O和S的雜原子；
環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環；
如果環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環，則X
1和X
2獨立地選自C和N；如果環B為不存在，則X
1和X
2獨立地選自O、S、NR
100和CR
100R
101；
R
100或R
101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C
1-6烷基和-C
1-6烷氧基；
環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基；
環D為3至6員單環碳環，3至6員單環雜環，7至12員雙環碳環或7至12員雙環雜環；
M選自不存在、CH
2、O、NH和S；
W不存在或-CR
31R
32-；
每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-P(=O)R
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R
30的取代基取代；
每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6和 -NR
7R
8的取代基取代；
每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
31和 R
32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8和-SR
9；其中 C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6、和 -NR
7R
8的取代基取代；
R
3、R
4、R
5、R
13、R
26、R
27和R
29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24和-NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25和R
28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環；
m選自0、1、2、3、4、5和6；
n 選自0、1、2、3和4；
p選自 0、1、2、3和4；
q選自1、2、3和4；
r選自 1、2、3和4；
s 選自1、2、3和4。
在式II的一些實施方案中，其中環D為3至6員單環碳環。
在式II的一些實施方案中，其中環D為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式II的一些實施方案中，其中環D是
、
、
、
、
、
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環D為3至6員單環雜環。
在式II的一些實施方案中，其中環D為
、
、
、
、
、
、
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環D為7至12員雙環碳環。
在式II的一些實施方案中，其中環D為
。
在式II的一些實施方案中，其中環B為不存在。
在式II的一些實施方案中，其中X
1和X
2獨立地選自O、S、CH
2和CHCH
3。
在式II的一些實施方案中，其中X
1獨立地選自O和CH
2。
在式II的一些實施方案中，其中X
2獨立地選自CH
2和CHCH
3。
在式II的一些實施方案中，其中環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基。
在式II的一些實施方案中，其中環B為
、
、
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環C為9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
在式II的一些實施方案中，其中環C為
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環C為12至14員三環雜芳基或12至14員部分不飽和三環雜環。
在式II的一些實施方案中，其中環C為
。
在式II的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-S-C
1-6烷基和C
1-6烷氧基。
在式II的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式II的一些實施方案中，其中M為不存在或CH
2。
在式II的一些實施方案中，其中W為不存在。
在式II的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至8員部分不飽和單環雜環、9至12員部分不飽和雙環碳環或9至12員的部分不飽和雙環雜環、11至15員部分不飽和三環碳環、或11至15員的部分不飽和三環雜環。
在式II的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基。
在式II的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環A為5至14員雜芳基。
在式II的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環碳環。
在式II的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式II的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環雜環。
在式II的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
或
。
在式II的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、和-NR
25C(=O)R
26；其中C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代。
在式II的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自CH
3、F、CHF
2、CF
3、Cl、OCF
3、OCH
3、NH
2、CN、NH(CO)CH
2CH
3、OH、OCH
2CH
2OCH
3、OCHF
2、N(CH
3)
2、COCH
3、CH(CH
3)OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在式II的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式II的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式II的一些實施方案中，其中m選自0、1、2或3。
在式II的一些實施方案中，其中n選自0、1和2。
在式II的一些實施方案中，其中p選自0、1和2。
在式II的一些實施方案中，其中q選自0、1和2。
在式I的一些實施方案中，其中所述化合物為式III的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式III
其中，
為單鍵或雙鍵；
環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N，O和S的雜原子；
環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環；
如果環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環，則X
1和X
2獨立地選自C和N；如果環B為不存在，則X
1和X
2獨立地選自O、S、NR
100和CR
100R
101；
R
100或R
101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C
1-6烷基和-C
1-6烷氧基；
環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基；
環D為3至6員單環碳環、3至6員單環雜環、7至12員雙環碳環或7至12員雙環雜環；
M選自不存在、CH
2、O、NH和S；
W不存在或-CR
31R
32-；
每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-P(=O)R
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R
30的取代基取代；
每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6和 -NR
7R
8的取代基取代；
R
31和 R
32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8和-SR
9；其中 C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6、和 -NR
7R
8的取代基取代；
每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
3、R
4、R
5、R
13、R
26、R
27和R
29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24和-NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25和R
28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環；
m選自0、1、2、3、4、5和6；
n 選自0、1、2、3和4；
p選自 0、1、2、3和4；
q選自1、2、3和4；
r選自 1、2、3和4；
s 選自1、2、3和4。
在式III的一些實施方案中，其中環D為3至6員單環碳環。
在式III的一些實施方案中，其中環D是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在式III的一些實施方案中，其中環D為
、
、
或
。
在式III的一些實施方案中，其中環D為3至6員單環雜環。
在式III的一些實施方案中，其中環D為
、
、
、或
。
在式III的一些實施方案中，其中環D為7至12員雙環碳環。
在式III的一些實施方案中，其中環D為
。
在式III的一些實施方案中，其中環B為不存在。
在式III的一些實施方案中，其中X
1和X
2獨立地選自O、S、CH
2和CHCH
3。
在式III的一些實施方案中，其中X
1選自O和CH
2。
在式III的一些實施方案中，其中X
2選自CH
2和CHCH
3。
在式III的一些實施方案中，其中環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基。
在式III的一些實施方案中，其中環B為
、
、
或
。
在式III的一些實施方案中，其中環C為9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
在式III的一些實施方案中，其中環C為
或
。
在式III的一些實施方案中，其中環C為12至14員三環雜芳基或12至14員部分不飽和三環雜環。
在式III的一些實施方案中，其中環C為
。
在式III的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式III的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式III的一些實施方案中，其中M為不存在或CH
2。
在式III的一些實施方案中，其中W為不存在。
在式III的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基。
在式III的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式III的一些實施方案中，其中環A為5至14員雜芳基。
在式III的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式III的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環碳環。
在式III的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式III的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環雜環。
在式III的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
或
。
在式III的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、和-NR
25C(=O)R
26；其中C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代。
在式III的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自CH
3、F、CHF
2、CF
3、Cl、OCF
3、OCH
3、NH
2、CN、NH(CO)CH
2CH
3、OH、OCH
2CH
2OCH
3、OCHF
2、N(CH
3)
2、COCH
3、CH(CH
3)OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在式III的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式III的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式III的一些實施方案中，其中m選自0、1、2或3。
在式III的一些實施方案中，其中n選自0、1和2。
在式III的一些實施方案中，其中p選自0、1和2。
在式III的一些實施方案中，其中q選自0、1和2。
令人驚訝地，對於式III的化合物，當環C為
且p為0時，至少獲得以下效果：
1、對SHP2酶、MV-4-11細胞和NCI-H358細胞的抑制活性大大提高；
2、hERG顯著改善；
3、肝微粒體穩定性的顯著改善。
這些改善意味著優異的藥效學性質、良好的安全性和優異的藥代動力學性質。
在式I的一些實施方案中，其中所述化合物為式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式 IV
其中，
環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N，O和S的雜原子；
環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基；
X
1和X
2獨立地選自C和N；
每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-P(=O)R
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R
30的取代基取代；
每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6和 -NR
7R
8的取代基取代；
每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
3、R
4、R
5、R
13、R
26、R
27和R
29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24和-NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25和R
28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環；
m選自0、1、2、3、4、5和6；
n 選自0、1、2、3和4；
p選自 0、1、2、3和4；
q選自1、2、3和4；
r選自 1、2、3和4；
s 選自1、2、3和4。
在式IV的一些實施方案中，其中環B為5至6員芳基或5至6員雜芳基。
在式IV的一些實施方案中，其中環B為
、
、
或
。
在式IV的一些實施方案中，其中環B為
。
在式IV的一些實施方案中，其中環C為9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
在式IV的一些實施方案中，其中環C為二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶-酮或吡唑并[3，4-b]吡嗪。
在式IV的一些實施方案中，其中環C為
或
。
在式IV的一些實施方案中，其中環C為
。
在式IV的一些實施方案中，其中每個R
B、R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-S-C
1-6烷基和C
1-6烷氧基。
在式IV的一些實施方案中，其中R
B為H。
在式IV的一些實施方案中，其中R
C為H 或 -CH
3。
在式IV的一些實施方案中，其中R
C為 H。
在式IV的一些實施方案中，其中R
L為 H、F、或Cl。
在式IV的一些實施方案中，其中R
L為H。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至8員部分不飽和單環雜環、9至12員部分不飽和雙環碳環或9至12員的部分不飽和雙環雜環、11至15員部分不飽和三環碳環、或11至15員的部分不飽和三環雜環。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
或
。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為5至14員雜芳基。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
、
或
。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為9至11員的部分不飽和雙環雜環。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
或
。
在式IV的一些實施方案中，其中環A為
。
在式IV的一些實施方案中，其中R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、和-NR
25C(=O)R
26。
在式IV的一些實施方案中，其中R
A獨立地選自氫、CH
3、F、CHF
2、CF
3、Cl、OCF
3、OCH
3、NH
2、CN、NH(CO)CH
2CH
3、OH、OCH
2CH
2OCH
3、OCHF
2、N(CH
3)
2、COCH
3、CH(CH
3)OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在式IV的一些實施方案中，其中R
A獨立地選自氫、CH
3、F、CF
3、Cl、Br、OCH
3、NH
2、CN、OH、COCH
3和
。
在式IV的一些實施方案中，其中R
30獨立地選自氫、F、Cl、Br、-CH
3和–CH
2CH
3。
在式IV的一些實施方案中，其中R
30獨立地選自H。
在式IV的一些實施方案中，其中m選自0、1和2。
在式IV的一些實施方案中，其中n選自0、1和2。
在式IV的一些實施方案中，其中p選自0、1和2。
在式IV的一些實施方案中，其中q選自0、1和2。
在式I的一些實施方案中，其中所述化合物為式V的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式V
其中，
環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子；
環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基；
X
1和X
2獨立地選自O、S、NR
100和CR
100R
101；
R
100和R
101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C
1-6烷基和 -C
1-6烷氧基；
每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-P(=O)R
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中，C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R
30的取代基取代；
R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6和 -NR
7R
8的取代基取代；
每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
3、R
4、R
5、R
13、R
26、R
27和R
29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24和-NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25和R
28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵代烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環；
m選自0、1、2、3、4、5和6；
p選自 0、1、2、3和4；
q選自1、2、3和4；
r選自 1、2、3和4；
s 選自1、2、3和4。
在式V的一些實施方案中，其中環C為5至6員單環雜環、5至6員單環雜芳基環、9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
在式V的一些實施方案中，其中環C為
、
、
、
、
、
或
。
在式V的一些實施方案中，其中X
1選自O、NH、CHCH
3和CH
2。
在式V的一些實施方案中，其中X
2選自 O、NH、CHCH
3和CH
2。
在式V的一些實施方案中，其中R
C和 R
L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基
在式V的一些實施方案中，其中R
C和 R
L獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式V的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至8員部分不飽和單環雜環、9至12員部分不飽和雙環碳環、9至12員部分不飽和雙環雜環、11至15員部分不飽和三環碳環或11至15員部分不飽和三環雜環。
在式V的一些實施方案中，其中環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基或 5至15員部分不飽和雜環。
在式V的一些實施方案中，其中環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式V的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、和-NR
25C(=O)R
26；其中C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代。
在式V的一些實施方案中，其中每個R
A獨立地選自CH
3、F、CHF
2、CF
3、Cl、OCF
3、OCH
3、NH
2、CN、NH(CO)CH
2CH
3、OH、OCH
2CH
2OCH
3、OCHF
2、N(CH
3)
2、COCH
3、CH(CH
3)OH、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
在式V的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式V的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式V的一些實施方案中，其中m選自0、1、2或3。
在式V的一些實施方案中，其中p選自0、1和2。
在式V的一些實施方案中，其中q選自0、1和2。
在式I的一些實施方案中，其中所述化合物為式VI的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，
式VI
其中，
為單鍵或雙鍵；
環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環；
環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基；
環E為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至14員部分不飽和雜環；其中雜芳基和雜環具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子；
X
1和X
2獨立地選自C和N；
Z
1和Z
2獨立地選自C和N；
M選自CH
2、O、NH和S；
W不存在或-CR
31R
32-；
Y為不存在、O、NR
Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O或S(=O)
2NR
Y；
每個R
E獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至14員飽和或部分不飽和的雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、和3至8員飽和或部分不飽和的雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
兩個R
E與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；
每個R
I、R
II、R
III、R
IV、R
V和R
Y獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至14員飽和或部分不飽和的雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27、和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、和 3至8員飽和或部分不飽和的雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
R
I和R
II與它們所連接的原子一起可以形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
R
I和R
II一起形成=O；或者
R
III和R
IV與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代；或者
R
III和R
IV一起形成=O；
每個R
B和R
C獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中 C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6、和 -NR
7R
8的取代基取代；
R
31和R
32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、-OR
6、-NR
7R
8、和-SR
9；其中C
1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、-OR
6、和-NR
7R
8的取代基取代；
每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、-NR
25C(=O)R
26、-OS(=O)
2R
27和 -NR
28S(=O)
2R
29；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
3、R
4、R
5、R
13、R
26、R
27和R
29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24和-NR
28S(=O)
2R
29；其中C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、C
3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C
1-6烷基的取代基取代；
R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25和R
28分別獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 飽和或部分不飽和的雜環；其中 C
1-6烷基、C
3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO
2、=O、-OR
6、-NR
7R
8、-SR
9、-OC(=O)R
3、-S(=O)R
4、-C(=O)R
5、-C(=O)OR
10、-C(=O)NR
11R
12、-S(=O)
2R
13、-S(=O)
2OR
14、-S(=O)
2NR
15R
16、C
3-8環烷基、3至8 員飽和或部分不飽和的雜環和-C
1-6烷基的取代基取代；
n選自 0、1、2、3和4；
p選自 0、1、2、3和4；
r選自 1、2、3和4；
s選自 1、2、3和4；
x選自 0、1、2和3；
u選自 0、1、2和3；
v選自 0、1、2和3。
在式VI的一些實施方案中，其中環E為6至14員芳基、5至14員雜芳基或9至14員部分不飽和雜環。
在式VI的一些實施方案中，其中環E為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式VI的一些實施方案中，其中
為
或
。
在式VI的一些實施方案中，其中
為
、
或
；
其中， Y為O、NR
Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O 或S(=O)
2NR
Y。
在式VI的一些實施方案中，其中
為
；
其中， Y為O、NR
Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O 或S(=O)
2NR
Y。
在式VI的一些實施方案中，其中
為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式VI的一些實施方案中，其中環B為6至10員芳基。
在式VI的一些實施方案中，其中環B為
。
在式VI的一些實施方案中，其中環C為9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
在式VI的一些實施方案中，其中環C為
或
。
在式VI的一些實施方案中，其中環C為12至14員三環雜芳基或12至14員部分不飽和三環雜環。
在式VI的一些實施方案中，其中環C為
。
在式VI的一些實施方案中，其中M為CH
2。
在式VI的一些實施方案中，其中W為不存在。
在式VI的一些實施方案中，其中每個R
E獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O、C
1-6烷基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、-C(=O)R
5、-OR
6、-NR
7R
8、-O(CH
2)
rOR
17、-O(CH
2)
rNR
18R
19、-NR
20(CH
2)
sNR
21R
22、-NR
23(CH
2)
sOR
24、和-NR
25C(=O)R
26；其中，C
1-6烷基、6至10員芳基和5至10員雜芳基任選地被1-4個獨立選自R
30的取代基取代。
在式VI的一些實施方案中，其中每個R
E獨立地選自H、CH
3、F、Cl、Br、CF
3、NH
2、CN、COCH
2CH
3、CH
2CF
3、CH
2CH
2CH
2CH
2CH
3、NHCH
3和
。
在式VI的一些實施方案中，其中每個 R
B和R
C獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式VI的一些實施方案中，其中每個 R
B和R
C獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式VI的一些實施方案中，其中Y為不存在。
在式VI的一些實施方案中，其中Y為O、NR
Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR
Y、S、S(=O)、S(=O)
2、S(=O)O、S(=O)NR
Y、S(=O)
2O 或 S(=O)
2NR
Y。
在式VI的一些實施方案中，其中R
I、R
II、R
III、R
IV和R
V獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、C
1-6烷基和C
3-8環烷基。
在式VI的一些實施方案中，其中R
I、R
II、R
III、R
IV和R
V獨立地選自氫、F、 Cl、 Br、 甲基和乙基。
在式VI的一些實施方案中，其中R
I和R
II與它們所連接的原子一起可以形成
、
或者
。
在式VI的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO
2、=O和C
1-6烷基。
在式VI的一些實施方案中，其中每個R
30獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
在式VI的一些實施方案中，其中n選自0、1和2。
在式VI的一些實施方案中，其中p選自1和2。
在式I的一些實施方案中，其中化合物為：
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二甲基-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氯-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氟-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(間甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)吡咯腈；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-環丙氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-嗎啉代吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹喔啉-6-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
乙基 (S)-(3-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,3-二氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯-3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1-乙醯基-3,3-二氟吲哚in-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-嗎啉代吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-氯噠嗪-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-氯噠嗪-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噠嗪-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(萘-1-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹啉-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并呋喃-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氧代吲哚-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噁唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-苯基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-([2,2'-bi吡啶]-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲基吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-1'-(9-(1-苯基環丁基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-苯基氧雜環丁-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環戊基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-苯基四氫呋喃-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環己基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-1'-(3-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-1'-(9-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚滿-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] 環庚烯-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,4-二氫萘-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(9-甲基-2,9-二氫-1H-哢唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
乙基 (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,8-二氫喹啉-3-羧酸酯；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2H-吡喃酮[2,3-b]吡啶-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-戊基-6,7-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫苯并呋喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吲哚-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,8-二氫萘-2-腈；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫-5H-苯并[7]環庚烯-9-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
8-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5,5-二氟-5,6-二氫萘-2-腈；
6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,5,5-三甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氨基-5,5-二甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7'H-螺[環丙烷-1,8'-喹啉]-5'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1H-異苯并噻喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氯-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-(二氟甲基)-2-甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,7,7-三甲基-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(甲基氨基)-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,6,6-三甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-環丙基-6,6-二甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,6,6-三甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-6,6-二甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-環丙基-6,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,3-二甲基-3,4-二氫吖啶-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-3,4,8,9-四氫-1H-吡喃酮[3,4-b]喹啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氨基-5,5-二甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-2-腈；
(S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-3-腈；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,7,7-三甲基-7,8-二氫噌啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-8,9-二氫-[1,2,4]***[4,3-a]喹唑啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-8,9-二氫-[1,2,4]***[3,4-b]喹唑啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-氯-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(螺[茚-1,3'-氧雜環丁]-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基螺[氮雜環丁烷-3,1'-茚滿]-3'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氟-1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二甲基-1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,2-二氫喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二甲基-1,2-二氫異喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氧代-2H-苯并噻喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氧代-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氧代-1H-異硫氰酸根-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-((1S,2S)-2-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-6-氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(4-氨基-2-氯-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-6-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-6-(甲硫基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-1-氨基-1'-(4-氧代-3-(1-苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-6-腈；
(R)-6-(2-氨基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(5'-氨基-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(5-氨基-5,7-二氫螺[環戊[b]吡啶-6,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5,7-二氫螺[環戊[b]吡啶-6,4'-呱啶]-5-胺；
(S)-6-氯-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-6-氟-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-6-(甲硫基)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-2-氯-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-4-胺；
(S)-1-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5'-胺；
(S)-1-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5'-胺；
(S)-6-甲氧基-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊烯并[b]吡啶e-6,4'-呱啶]-5-胺；
(S)-6-氯-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-6-氟-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-6-(甲硫基)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺；
(S)-2-氯-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-4-胺；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-苯基丙烷-2-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-環丙基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-乙炔基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(3-乙醯基苯基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(二甲基磷醯基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(甲硫基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(羥甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-環丙氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
乙基 (S)-(4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,4-二甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈；
(S)-5-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)-1,3,4-噻二唑-2-腈；
(S)-3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1,2,3-噻二唑-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-氧噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-甲基噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(嘧啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-甲基吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并呋喃-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1H-1,2,3-***-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1H-吡咯-1-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1H-吡唑-1-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(呋喃-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(R)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(3S,4S)-3-甲基-8-(5-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；
3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-甲醯胺；
(3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)甲醇；
(3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)甲醇；
2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮；
2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮；
(3S,4S)-8-(8-氨基-9-(1-苯基環丙基)-3,4-二氫-2H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；
(3S,4S)-8-(5-氨基-6-(1-苯基環丙基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；
(3S,4S)-3-甲基-8-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；
(3S,4S)-3-甲基-8-(3-(1-(噻吩-3-基)環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；
(3S,4S)-3-甲基-8-(7-(1-苯基環丙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(嘧啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(S)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-(1-(1H-吲哚-2-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈；
3-(1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(對甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(間甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(鄰甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
乙基 (4-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
3-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
4-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈；
3-(1-(3-乙醯基苯基)環丙基)-6-((3R,4R)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-溴苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(6-甲基吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
6-((1R,2R)-1-氨基-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(R)-6-(1-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(R)-6-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；
(R)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-3-胺；或
(R)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-3-胺。
本發明還提供了藥物組合物，其包含本發明的任何一種化合物，藥學上可接受的鹽，異構體，立體異構體，前藥，螯合物，非共價複合物或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還提供了本發明化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途。
在一些實施方案中，其中所述藥物用於治療、預防、延遲或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫疾病、纖維化或眼病。
在一些實施方案中，其中所述藥物用於治療由SHP2介導的疾病。
在一些實施方案中，其中所述疾病是癌症。
在一些實施方案中，其中所述癌症是Noonan症候群、豹斑症候群、少年骨髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性髓細胞性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、膠質母細胞瘤和/或胰腺癌。
本發明還提供了本發明化合物或其藥物組合物在製備SHP2抑制劑中的用途。
本發明還提供了一種用於治療和/或預防由SHP2介導的疾病的方法，所述方法向有需要的患者施用本發明中任一項的化合物或藥物組合物。
在一些實施方案中，其中所述疾病是癌症。
本發明還提供一種用於治療癌症的方法，所述方法將本發明的任何一種化合物或藥物組合物施用給需要的病人。
在一些實施例中，其中所述的癌症是努南症候群、豹斑症候群、幼年單核細胞性白血病、成神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性髓系白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、膠質母細胞瘤和/或胰腺癌。
上述通式中所使用的一般化學術語有它們通常的含義。例如，除非另有說明，術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。首選的鹵素基團包括F、Cl和Br。
在本文中，除非另有說明，烷基包括具有直鏈或支鏈部分的飽和單價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、t-丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基、2-甲基戊基。類似地，C
1-8，指C
1-8中的烷基，定義為具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的線性或支鏈排列的基團。
烯基和炔基包括直鏈、支鏈或環烯烴和炔。同樣，C
2-8烯基和C
2-8炔基是指具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基或炔基呈線性或支鏈排列。例如，烯基包括乙烯基、丙烯基等。例如，炔基包括乙炔基、丙炔基等。
烷氧基是由前面描述的直鏈、支鏈或環烷基形成的氧醚。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、t-丁氧基、環丁氧基、正戊氧基、3-(2-甲基)丁氧基、2-戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、環碳氧基、n-己氧基、2-己氧基、2-甲基己氧基和環己氧基。
術語“芳基”是指未取代或取代的包括碳原子的單環或多環芳香基團。較佳為6到10員的單環或雙環芳香基團。較佳為苯基、萘基。最較佳為苯基。
除非另有說明，本文所用的術語“雜環基”表示未取代或取代的穩定的三至十員環系統，其由碳原子和選自N、O和S的1-3個雜原子組成，並且其中氮或硫雜原子可任選被氧化，並且氮雜原子可任選被季銨化。雜環基可以連接在任何雜原子或碳原子上形成穩定的結構。雜環基通過單鍵或單鍵和雙鍵形成。術語“雜環基”表示未取代或取代的穩定的三或七員單環系統或未取代或取代的六或十員雙環系統。此類雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、氧氮雜卓基、氧代氮芥基、壬基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、嗎啉基硫代嗎啉基、硫代嗎啉基、亞硫醯基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、二氫嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基。噁二唑基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯二甲醯基、吲唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、吲唑基、吲哚基苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
除非另有說明，本文所用的術語“雜芳基”表示未取代或取代的穩定的五或六員單環芳族環系統或未取代或取代的九或十員的苯并稠合雜芳族環系統或雙環雜芳族環系統，碳原子和選自N、O和S的1-4個雜原子組成，其中氮或硫雜原子可任選被氧化，而氮雜原子可任選被季銨化。雜芳基可連接在任何雜原子或碳原子上，這導致形成穩定的結構。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、異苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語“烯基氧基”是指基團 -O-烯基，其中烯基如上所定義。
術語“氧基”是指基團-O-烯基，其中烯基如上所定義。
術語“環烷基”是指具有3至12個碳原子的環狀飽和烷基鏈，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語“取代的”是指其中一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限於鹵素（F、Cl、Br或I）、C
1-8烷基、C
3-12環烷基、-OR
1、SR
1、=O、=S、-C(O)R
1、-C(S)R
1、=NR
1、-C(O)OR
1、-C(S)OR
1、-NR
1R
2、-C(O)NR
1R
2、氰基、硝基、-S(O)
2R
1、-OS(O
2)OR
1、-OS(O)
2R
1、-OP(O)(OR
1)(OR
2)； 其中R
1和R
2獨立地選自-H，低級烷基和低級鹵代烷基。在一些實施方案中，取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、t- 丁氧基、-SCH
3、-SC
2H
5、甲醛基、-C(OCH
3)、氰基、硝基、CF
3、-OCF
3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺醯基和乙醯基。
本發明中術語“組合物”包括含有特定數量的特定組分的產品，也包括任何由特定數量的特定組分直接或間接得到的產品。因此，包括本發明中的化合物作為活性組分的藥物組合物和製備該化合物的方法都是本發明的內容。此外，化合物的某些結晶形式可能以多晶型物形式存在，因此旨在包括在本發明中。另外，一些化合物可以與水（即水合物）或普通有機溶劑形成溶劑化物，並且這些溶劑化物也包含在本發明的範圍內。
取代烷基包括但不限於：2-氨基乙基、2-羥乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧甲基、五氟乙基和呱嗪基甲基。
取代烷氧基的例子包括但不限於氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基。
本發明提供的化合物可以以“藥學上可接受的鹽”的形式存在。藥物應用方面，本發明提供的化合物的鹽是指無毒的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的形式包括藥學上可接受的酸/陰離子或鹼/陽離子鹽。藥學上可接受的酸/陰離子鹽一般以鹼性氮與無機酸或有機酸質子化的形式存在。典型的有機或無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、α-酮戊二酸、馬尿酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼/陽離子鹽，包括但不限於，鋁鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。
本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是很容易在體內轉化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法涉及的術語“給藥”包括施用本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對主體給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物治療所述的各種疾病。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》（Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）這類書中。
在分子中特定位置的任何取代基或變量的定義獨立於該分子中其他位置的定義。應當理解，本發明取代基的化合物和替換模式可以選擇一個普通的技能在藝術提供化合物的化學穩定性，可以方便地合成了技術瞭解藝術，以及本文所述的這些方法。
應當理解，本發明化合物的取代基和取代方式可以由本領域普通技術人員選擇，以提供化學上穩定並且可以通過本領域已知技術和方法容易合成的化合物。
本發明包括本文所述的化合物，其可包含一個或多個不對稱中心，並因此可產生非對映異構體和旋光異構體。本發明包括所有這些可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其基本上純的拆分的對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上述式I在某些位置沒有限定確定的立體化學結構。本發明包括式I的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在用於製備此類化合物的合成方法過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋或差向異構化方法的過程中，此類方法的產物可以是立體異構體的混合物。
當存在式I化合物的互變異構體時，本發明包括任何可能的互變異構體及其藥學上可接受的鹽、以及它們的混合物、除非另有特別說明。
當式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽為溶劑化物或多晶型的形式時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥理學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，制得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅（ic和ous）、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳（ic和ous）、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別地，較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。能夠衍生成藥學上可接受的鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，制得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、α-酮戊二酸、馬尿酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。較佳地，蘋果酸、檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更佳地，磷酸、鹽酸和蘋果酸。由於式I所示化合物將作為藥物應用，所以較佳使用基本上純的形式，例如，至少60%純度，更適當至少75%的純度，特別適當至少98%的純度（%是重量比）。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式I所示化合物（或其藥學上可接受的鹽），一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和腸外（包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥）給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式I所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以合併用藥作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，取決於想採用的給藥方式，例如，口服或注射（包括靜脈注射）。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單位的形式，如包含預先確定劑量的活性組分的膠囊劑，扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和構成一個或多個必要組分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過均勻的的密切混合制得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽。式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性聯合用藥的化合物的也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體的例子，包括，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、***膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、無機鹽類、澱粉、預膠化澱粉、糖粉、糊精等。液體載體的例子包括，糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可通過，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起混合、壓制或成型製備。活性組分以可以自由流動的形式如粉末或顆粒，與潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑混合，在適當的機器中，通過壓制可以制得壓制片劑。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，通過成型可以制得模製片。較佳地，每個片劑含有大約0.01 mg到5g的活性組分，每個扁襄劑或膠囊劑含有大約0.1 mg到0.5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的劑型包含約0.1 mg到約0.5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至99.99%。單位劑型一般包含約0.1 mg到約0.5g的有效組分，典型的是0.1 mg、0.2 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80（吐溫-80）、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散體系。進一步地，防腐劑也可以，包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射使用的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成可用於即時配製無菌注射液的無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳抗微生物如細菌和真菌的污染的保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇）、植物油，及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物，可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉，或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥裝置使用的形式。利用本發明式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏劑的製備是通過在上述化合物中加入親水性材料和水（二者總量約為化合物的5wt%到50wt%），制得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以製成以固體為載體、適用於直腸給藥的形式。混合物形成單位劑量的栓劑是最較佳的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可可脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而制得。
除了上述提到的載體組分外，上述藥學製劑還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等。進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含有式I所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，也可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
通常，每天約0.01mg/kg至約150mg/kg體重的劑量水平可用於治療上述疾病，或者每位患者每天約0.5mg至約7g。例如，結腸癌，直腸癌，套細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，乳腺癌，***癌，膠質母細胞瘤，鱗狀細胞食管癌，脂肪肉瘤，T細胞淋巴瘤黑素瘤，胰腺癌或肺癌可以通過治療有效地治療。。
一般情況下，對上述情況的治療劑量為每天0.01mg/kg至150mg/kg左右，或者每位患者每天0.5mg至7g左右。例如，結腸癌，直腸癌，套細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，乳腺癌，***癌，膠質母細胞瘤，鱗狀細胞食道癌，脂肪肉瘤，t細胞淋巴瘤，黑色素瘤，胰腺癌，或肺癌可以通過每天每公斤體重施用約0.01至50mg化合物，或者每位患者每天施用約0.5mg至約3.5g進行有效地治療。
但是，應理解，可能需要比上述劑量更低或更高的劑量。任何特定受試者的具體劑量水平和治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、給藥速度。***、藥物組合、疾病的嚴重程度和病程、患者對疾病的傾向、以及治療醫生的判斷。
這些和其他方面將從本發明的以下書面描述中變得顯而易見。
提供以下實施例以更好地說明本發明。除非另有明確說明，所有份數和百分數均以重量計，所有溫度均為攝氏度。
本發明將通過具體的例子進行更詳細的描述。提供以下實施例用於說明性目的，並且不旨在以任何方式限制本發明。本領域技術人員將容易認識到可以改變或修改以產生基本相同結果的各種非關鍵參數。根據本文所述的至少一種分析方法，已發現上述例子中的化合物對SHP2有抑制作用。
[實施例]
下面提供了本發明化合物的實驗步驟。其中，起始原料是可商業購買的或通過報道文獻中的或如圖所示的已知方法製備的。
實施例中使用了下列縮略語：
AcOH：乙酸；
B
2Pin
2：雙聯頻哪醇硼酸酯；
BOP：苯并***-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽；
CatacXium A Pd G
3：甲磺酸[正丁基二(1-金剛烷基)膦](2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)；
Cu(acac)
2：乙醯丙酮銅；
DBU：1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯；
DIBALH 或 DIBAL-H：二異丁基氫化鋁；
DCM：二氯甲烷；
DIC：N,N-二異丙基碳二亞胺；
DIEA：N,N-二異丙基乙胺；
DiFMUP：6,8-二氟-4-甲基傘形酮磷酸酯；
DMF：N,N-二甲基甲醯胺；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DMSO：二甲基亞碸；
EA：乙酸乙酯；
EDTA：乙二胺四乙酸；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯；
HEPES：4-羥乙基呱嗪乙磺酸；
LCMS：液相色譜-質譜聯用；
LiTMP：2,2,6,6-四甲基呱啶酸鋰；
h 或 hrs：小時；
PE：石油醚；
PdCl
2(PPh
3)
2：雙三苯基磷二氯化鈀；
PdCl
2(dppf)CH
2Cl
2：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；
PhNTf2：N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺；
PPA：多聚磷酸；
PPh
3：三苯基膦；
MeOH：甲醇；
min：分鐘；
NaHMDS：二(三甲基矽基)氨基鈉；
NCS：N-氯代丁二醯亞胺；
rt 或R.T：室溫；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氫呋喃；
TLC：製備薄層色譜；
1N：1mol.L
-1, (2N：2mol.L
-1, 等)。
中間體M1的製備
步驟1：製備化合物M1-3
在0℃下，向M1-1（25.00g）在200mL DMF溶液中，分批加入NaH（22.7g），將所得混合物在0℃下攪拌1.0小時。然後緩慢加入M1-2（54.96g）。將所得混合物在0℃下攪拌1.0小時，再在60℃下攪拌1.0小時。當反應混合物冷卻至0℃時，通過加入500mL冰水將反應混合物淬滅。將混合物用EtOAc（500mL × 3）合併的有機相萃取，並用飽和食鹽水（200mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M1-3（29.0g），為棕色油。[M+H]
+=302。
向M1-3（29.00g）在50mL Ti（OEt）4中的溶液中分批加入M1-4（34.99g），將得到的混合物在90℃下攪拌12.0小時。當將反應混合物冷卻至室溫時，通過添加500mL的冰水將反應混合物淬滅。將混合物用EtOAc（300mL × 3）萃取，並合併有機相，並用飽和食鹽水（200mL × 3）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗品化合物M1-5（39.0g），為棕色油。[M+H]
+=405。
步驟3：製備化合物M1-6
在-20℃氮氣氛下，向M1-5（48.00g）在500mL THF中的溶液中，分批加入NaBH
4（6.37g）。將所得混合物溫熱至室溫，並攪拌2.5小時。通過添加300mL冰水將反應混合物淬滅。將混合物用EtOAc（300mL×3）萃取，並合併有機層。有機層用飽和食鹽水（200mL×3）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M1-6（25.4g），為棕色油。[M+H]
+= 407。
步驟4：化合物M1的製備
向M1-6（10.0g）在100mL DCM中的溶液中添加TFA（28.04g）。將所得混合物在室溫攪拌1.5小時。通過添加100mL NaHCO
3飽和溶液淬滅反應混合物。將該混合物用EtOAc（100mL × 3）和合併的有機層萃取。有機層用飽和食鹽水（100mL×3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M1（7.64g），為黃色固體。[M+H]
+= 307。
化合物M1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6): δ 7.26-7.16 (m, 4H), 5.50 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 4.30 (d,
J= 10.0 Hz, 1H), 3.04 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 1H), 1.21(s, 9H) , 1.12-1.09 (m, 1H)。
中間體化合物M2的製備
步驟1：製備化合物M2-3
在氮氣氣氛下，向M2-2（2.83g）在50mL THF中的-78℃溶液中滴加LDA（2M，6mL）在THF/Hex中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1.0小時。然後緩慢加入M2-1（1.56g）的3mL THF溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1.0小時。通過添加50mL飽和食鹽水淬滅反應混合物。混合物用EtOAc（30mL × 3）合併的有機層萃取，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M2-3（1.44g），為淺黃色油。[M+H]
+= 378。
步驟2：製備化合物M2-4
向50g的PPA中加入M2-3（1.9g）。將得到的混合物在130℃下攪拌2小時。當冷卻至室溫時，通過添加50mL冰水將反應混合物淬滅。用4M NaOH溶液將混合物調節至pH=8，並用EtOAc（150mL × 2）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M2-4（1.04g），為淺黃色固體。[M+H]
+= 232。
步驟3：製備化合物M2-5
向M2-4（1.0g）的50mL EtOH溶液中加入TEA（2.0mL）和Boc
2O（2.1g）。將所得混合物在室溫攪拌3小時。通過添加50mL飽和食鹽水淬滅反應混合物，並用EtOAc（150mL × 2）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M2-5（1.2g），為淺黃色固體。[M+H]
+=332。
步驟4：製備化合物M2
由中間體M2-5合成化合物M2的步驟與M1-3至M1的步驟相同。
中間體化合物M3的製備
化合物M3-2的製備：
在-78℃的N
2氣氛下，向1-（叔丁基）4-乙基呱啶-1,4-二羧酸酯（2.0g）的THF（40mL）溶液中滴加LDA（2M，5mL）。在此溫度下攪拌30分鐘。然後加入在5mL THF中的2-氯-5-（氯甲基）噻唑（1.2g），攪拌1h。將混合物用飽和食鹽水（50mL）淬滅，用EA（30mL × 2）萃取，合併的有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮。殘留物通過快速柱色譜純化（EA /己烷= 1:15），得到化合物M3-2（1.0g）。[M+H]
+= 389 。
化合物M3-3的製備：
在-78℃的氮氣氣氛下，向M3-2（300mg）的10mL THF溶液中滴加LDA（2M，1mL），在此溫度下攪拌30分鐘，然後用飽和食鹽水（10mL）淬滅，用EA（10mL × 2）萃取，濃縮有機層，得到M3-3（100mg）。[M+H]
+=343。
以類似於中間體M1的方式合成M3，不同之處在於用化合物M3-3代替化合物M1-3。
M4，M5，M6和M7中間化合物的製備
使用上述步驟（例如M2）或經修飾的步驟，使用相應的起始原料合成以下化合物（例如M4，M5，M6和M7）。
按照WO2020061101中所述的（5s）-5，6-二氫螺並[呱啶] -4，4-吡咯并[1,2-b]吡唑] -5-胺二鹽酸鹽的合成方法合成M9。
按照WO2020063760的方法合成M8，M11。
中間體M11-A的製備
按照Y.Uto等人/
Bioorg.Med.Chem.Lett.20(2010)746-754的步驟，製備中間體M11-A-1。以類似於中間體M1的方式合成M11-A，不同之處在於用化合物M11-A-1代替化合物M1-3。
M12中間體化合物的製備
向SM1（560mg）在20mL DMF中的溶液中加入M1（670mg）和DIPEA（860mg）。將所得混合物在80℃下攪拌3小時。當冷卻至室溫時，通過添加20mL飽和食鹽水淬滅反應混合物，並用EtOAc（100mL × 3）和合併的有機層萃取，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M12（990mg），為淺黃色固體。[M+H]
+=551。
M13、M14、M15、M16、M17和M18中間化合物的製備
使用上述方法（例如M12）或使用相應的起始原料進行改進的方法合成以下化合物（例如M13，M14，M15，M16，M17和M18）。
M19中間化合物的製備
步驟1：化合物M19-2的製備
向M19-1（3.15g）在30mL二氧六環溶液中添加20mL NaOH（4M）溶液。將所得混合物在室溫攪拌24小時。用HCl（1N）溶液將混合物中和至pH=7。將固體過濾並用水洗滌，並在真空下乾燥，得到化合物M19-2（2.1g），為淺黃色固體。[M+H]
+=297。
步驟2：化合物M19的製備
向M19-2（572mg）在20mL DMF中的溶液中加入M1（670mg）和DIPEA（860mg）。將得到的混合物在100℃下攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物用20mL水淬滅。將混合物用EtOAc（100mL × 3）萃取，合併有機相，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M19（860mg）。[M+H]
+=567。
M20、M21、M22、M23、M24和M25中間化合物的製備
使用上述方法（例如M19）或使用相應的起始原料進行改進的方法合成以下化合物（如M20、M21、M22、M23、M24和M25）。
中間體化合物M26的製備
步驟1：製備化合物M26-2
向M26-1（3.15g，10mmol）在30mL EtOH中的溶液中加入水合肼（80%）（3.0mL）。將所得混合物在室溫攪拌16小時。過濾固體，用EtOH洗滌，然後真空乾燥固體，得到化合物M26-2（2.0g），為淺黃色固體。[M+H]
+=311。
步驟2：製備化合物M26-3
向M26-2（1.55g，5.0mmol）在20mL二氧六環中的溶液中加入三乙氧基甲烷（2.0mL）。將所得混合物在60℃下攪拌5小時。當冷卻至室溫時，通過添加100mL水淬滅反應混合物，並用DCM（100mL × 2）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M26-3（1.11g），為淺黃色固體。[M+H]
+=321。
步驟3：化合物M26的製備
向M26-3（500mg）在20mL DMF中的溶液中加入M1（650mg）和DIPEA（850mg）。將所得混合物在80℃下攪拌3小時。當冷卻至室溫時，通過添加20mL飽和食鹽水淬滅反應混合物，並用EtOAc（80mL × 3）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M26（600mg）。[M+H]
+= 591。
M27、M28、M29、M30、M31和 M32中間體化合物的製備
使用上述方法（例如M26）或使用相應的起始原料的改進方法合成以下化合物（如M27、M28、M29、M30、M31和 M32）。
中間體化合物M33的製備
步驟1：化合物M33-2的製備
向M33-1（3.15g）在30mL DCM中的溶液中加入（2-（氯甲氧基）乙基）三甲基矽烷（2.0g）和DIPEA（2.58g）。將所得混合物在室溫攪拌1.5小時。通過添加100mL水淬滅反應混合物。將混合物用EtOAc（100mL × 3）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（50mL × 3）洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M33-2（3.61g）。[M+H]
+=397。
步驟2：化合物M33-3的製備
向M33-2（2.22g）在20mL THF中的溶液中加入4mL NaOH（5M）溶液。將所得混合物在室溫攪拌7.5小時。通過添加100mL水淬滅反應混合物。將混合物用EtOAc（100mL × 3）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M33-3（1.61g）。[M+H]
+＝ 379。
步驟3：化合物M33-4的製備
向M33-3（1.28g）在10mL DMF中的溶液中加入MeI（0.56g）和K
2CO
3（0.82g）。將所得混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物用100mL水淬滅。將混合物用EtOAc（100mL × 3）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M33-4（0.81g）。[M+H]
+＝ 393。
步驟4：化合物M33-5的製備
向M33-4（441mg）的10mL二氧六環溶液中加入3mL HCl（4M）的二氧六環溶液。將所得混合物在室溫攪拌8小時。用10mL水淬滅反應混合物，並用NaOH（2N）溶液中和至pH=8。固體過濾，用飽和食鹽水（10mL × 2）洗滌，真空乾燥，得到化合物M33-5（210mg）。[M+H]
+＝ 263。
步驟5：化合物M33的製備
向M33-5（620mg）在20mL DMF中的溶液中加入M1（670mg）和DIPEA（860mg）。將所得混合物在90℃下攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將反應混合物用20mL水淬滅。將混合物用EtOAc（100mL × 3）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化，得到化合物M33（810mg）。[M+H]
+＝ 533。
實施例2：化合物A002的製備
化合物A002-3的製備：
在裝有攪拌棒的圓底燒瓶或培養管中裝入1-苯基環丙烷羧酸（500mg）、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（553.20mg）和DMAP（37.66mg）。加入二氯甲烷（20mL），然後加入DIC（427.97mg），並將混合物劇烈攪拌2小時。將混合物過濾（通過矽藻土，SiO
2或通過燒結漏斗），並用另外的CH
2Cl
2/Et
2O沖洗。減壓除去溶劑，並通過柱色譜法純化（DCM/MeOH=1/0），得到所需產物A002-3（767mg）。[M+H]
+＝ 308。
化合物A002-5的製備：
向裝有攪拌棒的15 mL培養管中加入（1,3-二氧代異吲哚-2-基）1-苯基環丙烷羧酸酯（307 mg）、B
2Pin
2（761.07 mg）、LiOH•H
2O（628.79 mg）、Cu（acac）
2（78.45 mg）和MgCl
2（142.68 mg）。將管抽真空並用氬氣回填3次。加入脫氣的二氧六環（6mL）DMF（3mL），並將所得混合物在RT以1000rpm攪拌直至觀察到深褐色（典型的反應時間＜10min）。將反應混合物用EtOAc（20mL）和飽和NH
4Cl（20mL）稀釋，並將所得混合物劇烈振搖直至獲得澄清的兩相溶液。收集有機相，並用無水Na
2SO
4乾燥，蒸發並通過矽膠色譜法純化（己烷/ EA=100/0-100/3），得到所需產物A002-5（223mg）。[M+H]
+=245。
化合物A002-6的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A002-5（67 mg）、M12（100 mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（15 mg）、K
2CO
3（75 mg）和二氧六環/ H
2O（10mL/1mL）。將該燒瓶抽真空並用氬氣回填3次，然後在100℃下攪拌5小時，通過LCMS監測直至M12被耗盡，冷卻，蒸發並通過矽膠色譜法純化（DCM/MeOH=100/0-100/6）得到所需產物A002-6（108mg）。[M+H]
+=541。
化合物A002的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A002-6（108mg），4N二氧六環/ HCl（5mL）在室溫下攪拌1小時，然後蒸發，將殘餘物用Et2O（20mL）洗滌，得到所需產物 A002（46mg）。[M+H]
+=437。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.36(s,1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 7.10 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 4.23-3.88 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
實施例33：A033的化合物的製備
化合物A033-1的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A002-5（73 mg）、M19（113 mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（14 mg）、K
2CO
3（73 mg）和二氧六環/ H
2O（10mL/1mL）。將該燒瓶抽真空並用氬氣回填3次，然後在100℃下攪拌5小時，通過LCMS監測直至M19被耗盡，冷卻，蒸發並通過矽膠色譜純化（DCM/MeOH=100/0-100/10）得到所需產物A033-1（100mg）。[M+H]
+=557。
化合物A033的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A033-1（100mg）、4N二氧六環/ HCl（5mL），在室溫攪拌1小時，然後蒸發濃縮，將殘餘物用Et
2O（20mL）洗滌，得到所需產物A033（55mg）。
[M+H]
+=453
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.51(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 7.20 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.11 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。
實施例3：A003的化合物的製備
化合物A003-1的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A002-5（83 mg）、M26（100 mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（14 mg）、K
2CO
3（70 mg）和二氧六環/ H
2O（10mL/1mL）。將該燒瓶抽真空並用氬氣回填3次，然後在100℃下攪拌5小時，通過LCMS監測直至M26被耗盡，冷卻，蒸發濃縮並通過矽膠色譜法純化（DCM/MeOH=100/0-100/5）得到所需產物A003-1（90mg）。[M+H]
+=581。
化合物A003的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A003-1（90mg）、4N二氧六環/ HCl（5mL），在室溫攪拌1小時，然後蒸發濃縮，將殘餘物用Et
2O（30mL）洗滌，得到所需產物。A003（35mg）。[M+H]
+=477。
實施例1：A001的化合物的製備
化合物A001-1的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A002-5（84 mg）、M33（100 mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（14 mg）、K
2CO
3（73 mg）和二氧六環/ H
2O（10mL/1mL）。將該燒瓶抽真空並用氬氣回填3次，然後在120℃下攪拌8小時，通過LCMS監測直至M33被耗盡，冷卻，蒸發並通過矽膠色譜法純化（DCM/MeOH=100/0-100/5）得到所需產物A001-1（91mg，0.16mmol）。[M+H]
+=571。
化合物A001的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A001-1（91mg），將4N二烷/ HCl（5mL）在室溫攪拌1小時，然後蒸發濃縮，將殘餘物用Et
2O（30mL）洗滌，得到所需產物。A001（32mg）。
[M+H]
+=467.
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.51(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 7.20 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.11 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.34(s,3H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。
實施例89：A089的化合物的製備
化合物A089-1的製備：
將2,2,6,6-四甲基呱啶（7.01 g）的THF（30 mL）溶液冷卻至-78℃。在15分鐘內向該溶液中逐滴添加正丁基鋰（18mL，庚烷中的2.7M）。將反應在–78℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至0℃。同時，在THF（100mL）中製備環丙基溴（5.00g，3.31mL）和雙（頻哪醇）二硼（10.1g）的溶液，並在丙酮/N
2浴中冷卻至-95℃。在20分鐘內向該溶液中添加新鮮製備的LiTMP。在-95℃下攪拌1小時後，通過GC/MS監測完成反應。加入飽和NaHCO
3溶液以淬滅反應，並將混合物溫熱至RT。加入***，並分離各層。將水相用***（3×100mL）萃取，並將合併的有機物用水（50mL）和飽和食鹽水（50mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。粗物質通過快速柱色譜法純化（0-10%EtOAc /庚烷），得到所需產物A089-1，為白色固體（8.12g，27.6mmol，68%）。
1H NMR (CDCl
3, 500MHz): 1.20 (s, 25H), 0.79 (s, 4H)。
化合物A089-3的製備：
在配有攪拌棒、回流冷凝器和隔墊的50 mL圓底燒瓶中加入A089-1（220mg）、CatacXium A Pd G
3（34.8 mg）、A089-2（190mg）、碳酸銫（731mg）、二氧六環（ 20毫升）和水（2毫升）。將N2鼓泡通入溶液中15分鐘使所得混合物脫氣，然後加熱至100℃24小時。將反應冷卻至室溫，並在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc（2×20mL）萃取兩次，並將合併的有機物用飽和食鹽水（10mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。通過快速柱色譜純化（0–30%EtOAc /庚烷），得到所需產物A089-3，為淺棕色固體（120mg，62%）。[M+H]
+=260。
化合物A089-4的製備：
在配有攪拌棒、回流冷凝器和隔墊的50 mL圓底燒瓶中加入A089-3（55mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（14.4 mg）、M19（100mg）、碳酸銫（173mg）、二氧六環 （10 mL）和水（1 mL）。將N
2鼓泡通過溶液15分鐘，將所得混合物脫氣，然後加熱至100℃ 24 h。將反應冷卻至室溫，並在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc（2×10mL）萃取兩次，並將合併的有機物用飽和食鹽水（10mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。通過快速柱色譜純化（0-30%EtOAc /正己烷），得到所需產物A089-4，為淺棕色固體（80mg，80%）。[M+H]
+=572。
化合物A089的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入A089-4（80mg）和4N二氧六環/ HCl（5mL），在室溫下攪拌1小時，然後蒸發濃縮，將殘餘物用Et
2O（30mL）洗滌，得到所需產物。A089（15mg，21%）。[M+H]
+=468。
實施例90：A090的化合物的製備
步驟1化合物A090-3的製備
將1-苯基環丁烷羧酸（1.76g）和2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮（1.79g）加入到100mL的DCM中，向其中加入DIC（1.39g）。將混合物在室溫攪拌5小時。將混合物用飽和NaCl溶液（200mL × 2）洗滌，並將有機層濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化（PE/EA=5/95），得到產物A090-3（3.08g，收率91%），為白色固體。
步驟2化合物A090-4的製備
將A090-3（1.6g）添加到二氧六環（40mL）和DMF（10mL）的混合溶劑中，向其中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基- 2,2'-雙（1,3,2-二氧雜硼烷）（3.8g）、氯化鎂（0.75g）、氫氧化鋰（3.15g）和Cu（acac）
2（0.35g）。將混合物在氮氣下於室溫攪拌15分鐘。將混合物用EA（400mL）稀釋，並用NH
4Cl（400mL）和NaCl（400mL）的飽和溶液洗滌。將有機層濃縮並通過矽膠柱純化（PE/EA=5/95），得到產物A090 -4（0.13g，產率：11%），為白色固體。
步驟3化合物A090-5的製備
將A090-4（0.13g）添加到二氧六環（4.0mL）和水（1.0mL）的混合溶劑中，並添加M19（0.11g）、Pd（dppf）Cl2.DCM（35mg）和碳酸銫（ 0.49g）。將混合物在100℃下攪拌18小時。將混合物用EA（50mL）稀釋，並用NaCl飽和溶液（50mL）洗滌。濃縮有機層，並通過矽膠柱純化（MeOH/DCM=5/95），得到產物21mg為淺黃色固體的A090-5。
步驟4化合物A090的製備
將A090-5的中間產物（21mg）溶解於DCM（8mL）中，向其中加入0.2mL HCl（4M）在二氧六環中的溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。濃縮混合物，固體用二***（5mL）洗滌，真空乾燥，得到8mg A090，為淺黃色固體。[MS + H]=503。
實施例185：C004的化合物的製備
步驟1：化合物C004-2的製備
將（1S，2S）-2-苯基環丙烷-1-羧酸（1.62 g）和2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮（1.79g）添加到DCM（30mL）中，並加入DIC（1.39g）。將混合物在室溫攪拌5小時。TLC顯示反應完成。向混合物中加入水（100ml），將其分離。有機層用飽和NaCl溶液（200ml × 2）洗滌，用Na
2SO
4乾燥，濃縮。將殘餘物通過矽膠柱純化（PE/EA=5/95），得到產物化合物C004-2（2.76g，收率：90%），為灰白色固體。
步驟2化合物C004-3的合成
將化合物C004-2（1.53 g）添加到二氧六環（40mL）和DMF（10mL）的混合溶劑中，向其中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基甲基 -2,2’-聯（1,3,2-二氧雜硼烷）（3.8g）、氯化鎂（0.75g）、氫氧化鋰（3.15g）和Cu（acac）
2（0.35g）。將混合物在氮氣下於室溫攪拌15分鐘。將混合物用EA（400mL）稀釋，並用NH
4Cl（400mL）和NaCl（400mL）的飽和溶液洗滌。將有機層濃縮並通過矽膠柱（PE/EA=5/95）純化，得到產物（ 0.37g，收率：30%），為無色油狀物。
步驟3化合物C004-4的合成
將化合物C004-3（0.35 g）添加到二氧六環（4.0mL）和水（1.0mL）的混合物中，向其中添加M19（0.17 g）、Pd（dppf）Cl 2 .DCM（35 mg）和碳酸銫（0.49 g）。將混合物在100℃攪拌18小時。將混合物用EA（50mL）稀釋，並用NaCl飽和溶液（50mL）洗滌。濃縮有機層，並通過矽膠柱純化（MeOH/DCM=5/95），得到產物化合物C004-4（84mg，收率：50%），為淺黃色固體。
步驟4化合物C004的製備
將化合物C004-4（84mg）溶解於DCM（8mL）中，向其中加入HCl（4M）在0.5mL二氧六環中的溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將混合物濃縮並將固體用二***（5mL）洗滌，並在真空下乾燥，得到產物40mg的化合物C004，為淺黃色固體。[MS + H] = 453。
實施例200：化合物200的製備
步驟1化合物200-3的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入M20（567mg）、4,4,5,5-四甲基-2-（1-苯基環丙基）-1,3,2-二氧雜硼烷（292 mg）、Pd（ dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（75 mg）、K
2CO
3（276 mg）和二氧六環/ H
2O（20mL/2mL）。將燒瓶抽空並用氬氣回填3次，然後在100℃下攪拌5小時，通過LCMS監測直至原料耗盡，冷卻，蒸發並通過矽膠色譜法純化（DCM/MeOH = 100/0-100）/6）得到所需產物化合物200-3（488mg）。[M+H]
+=558.26。
步驟2：化合物200的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入化合物200-3（114mg）、4N二氧六環/ HCl（5mL），在室溫攪拌1小時，然後蒸發，將殘餘物用Et
2O（20mL）洗滌，得到所需產物化合物200（65mg）。[M+H]
+=454.54。
表1所示的以下化合物（例如A004-A032，A034-A067，A069-A088，A090-A101，C001-C003，實施例192-實施例257）是使用A001、A002、A003、A033、A089和實施例200的上述步驟合成的 ，或具有相應起始原料的改進方法。
[表1]
| 實施例 | 結構 | 化學名稱 | 理化數據 (MS) (M+H) + | |||
| 實施例 4 （A004） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 487.19 | |||
| 實施例 5 （A005） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二甲基-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 481.26 | |||
| 實施例 6 （A006） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 471.22 | |||
| 實施例 7 （A007） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氯-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 421.15 | |||
| 實施例 8 （A008） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 421.22 | |||
| 實施例 9 （A009） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氟-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 489.21 | |||
| 實施例 10 （A010） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(間甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 467.25 | |||
| 實施例 11 （A011） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 471.22 | |||
| 實施例 12 （A012） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 487.19 | |||
| 實施例 13 （A013） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 533.20 | |||
| 實施例 14 （A014） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 504.24 | |||
| 實施例 15 （A015） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 521.22 | |||
| 實施例 16 （A016） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 537.21 | |||
| 實施例 17 （A017） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 583.24 | |||
| 實施例 18 （A018） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.24 | |||
| 實施例 19 （A019） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.24 | |||
| 實施例 20 （A020） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 489.21 | |||
| 實施例 21 （A021） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 521.15 | |||
| 實施例 22 （A022） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.24 | |||
| 實施例 23 （A023） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 454.23 | |||
| 實施例 24 （A024） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 459.19 | |||
| 實施例 25 （A025） |   | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 488.19 | |||
| 實施例 26 （A026） |  | (S)-4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)吡咯腈 | 479.22 | |||
| 實施例 27 （A027） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 522.22 | |||
| 實施例 28 （A028） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 484.24 | |||
| 實施例 29 （A029） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 509.27 | |||
| 實施例 30 （A030） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-環丙氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 509.27 | |||
| 實施例 31 （A031） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-嗎啉代吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 539.28 | |||
| 實施例 32 （A032） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹喔啉-6-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 505.24 | |||
| 實施例 34 （A034） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 497.22 | |||
| 實施例 35 （A035） |  | (S)-3-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈 | 478.23 | |||
| 實施例 36 （A036） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 533.27 | |||
| 實施例 37 （A037） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 534.27 | |||
| 實施例 38 （A038） |  | (S)-3-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 519.25 | |||
| 實施例 39 （A039） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 523.27 | |||
| 實施例 40 （A040） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 537.29 | |||
| 實施例 41 （A041） |  | 乙基 (S)-(3-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯 | 540.26 | |||
| 實施例 42 （A042） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 569.23 | |||
| 實施例 43 （A043） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.24 | |||
| 實施例 44 （A044） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 527.27 | |||
| 實施例 45 （A045） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 539.27 | |||
| 實施例 46 （A046） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 503.20 | |||
| 實施例 47 （A047） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 506.18 | |||
| 實施例 48 （A048） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,3-二氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 522.15 | |||
| 實施例 49 （A049） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 521.15 | |||
| 實施例 50 （A050） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯-3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 503.19 | |||
| 實施例 51 （A051） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.22 | |||
| 實施例 52 （A052） |   | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 519.22 | |||
| 實施例 53 （A053） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 520.22 | |||
| 實施例 54 （A054） |   | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 497.27 | |||
| 實施例 55 （A055） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 537.30 | |||
| 實施例 56 （A056） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 519.25 | |||
| 實施例 57 （A057） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 533.27 | |||
| 實施例 58 （A058） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 472.22 | |||
| 實施例 59 （A059） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 487.23 | |||
| 實施例 60 （A060） |  | (S)-3-(1-(1-乙醯基-3,3-二氟吲哚in-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 572.25 | |||
| 實施例 61 （A061） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 531.23 | |||
| 實施例 62 （A062） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 518.20 | |||
| 實施例 63 （A063） |  | (S)-3-(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 529.26 | |||
| 實施例 65 （A065） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-嗎啉代吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 573.24 | |||
| 實施例 66 （A066） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 543.23 | |||
| 實施例 67 （A067） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 557.25 | |||
| 實施例 69 （A069） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-氯噠嗪-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 489.18 | |||
| 實施例 70 （A070） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-氯噠嗪-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 489.18 | |||
| 實施例 71 （A071） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噠嗪-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.22 | |||
| 實施例 72 （A072） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 543.23 | |||
| 實施例 73 （A073） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 518.20 | |||
| 實施例 77 （A077） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(萘-1-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 503.25 | |||
| 實施例 78 （A078） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹啉-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 504.24 | |||
| 實施例 79 （A079） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 509.27 | |||
| 實施例 80 （A080） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并呋喃-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 493.23 | |||
| 實施例 81 （A081） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 506.26 | |||
| 實施例 82 （A082） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氧代吲哚-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 508.24 | |||
| 實施例 83 （A083） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 495.24 | |||
| 實施例 84 （A084） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 460.18 | |||
| 實施例 85 （A085） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噁唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 444.21 | |||
| 實施例 86 （A086） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-苯基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 530.26 | |||
| 實施例 87 （A087） |  | (S)-3-(1-([2,2'-bi吡啶]-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 531.25 | |||
| 實施例 88 （A088） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 534.27 | |||
| 實施例 91 （A091） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 481.26 | |||
| 實施例 92 （A092） |  | (S)-1'-(9-(1-苯基環丁基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 491.26 | |||
| 實施例 93 （A093） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.24 | |||
| 實施例 94 （A094） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 473.20 | |||
| 實施例 95 （A095） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 497.26 | |||
| 實施例 96 （A096） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-苯基氧雜環丁-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 469.23 | |||
| 實施例 97 （A097） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環戊基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 481.26 | |||
| 實施例 98 （A098） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-苯基四氫呋喃-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.24 | |||
| 實施例 99 （A099） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環己基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 495.28 | |||
| 實施例 100 （A100） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 497.26 | |||
| 實施例 101 （A101） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 537.29 | |||
| 實施例 105 （C001） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 453.23 | |||
| 實施例 106 （C002） |  | (S)-1'-(3-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 437.24 | |||
| 實施例 107 （C003） |  | (S)-1'-(9-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 477.24 | |||
| 實施例 192 |  | (S)-6-(1-氨基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.58 | |||
| 實施例 193 |  | (S)-6-(4-氨基-2-氯-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 495.01 | |||
| 實施例 194 |  | (S)-6-(1-氨基-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 488.01 | |||
| 實施例 195 |  | (S)-6-(1-氨基-6-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 471.54 | |||
| 實施例 196 |  | (S)-6-(1-氨基-6-(甲硫基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 499.64 | |||
| 實施例 197 |  | (S)-1-氨基-1'-(4-氧代-3-(1-苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-6-腈 | 478.56 | |||
| 實施例 198 |  | (R)-6-(2-氨基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 453.55 | |||
| 實施例 199 |  | (S)-6-(5'-氨基-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 453.52 | |||
| 實施例 200 |  | (S)-6-(5-氨基-5,7-二氫螺[環戊[b]吡啶-6,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 454.54 | |||
| 實施例 202 |  | (S)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5,7-二氫螺[環戊[b]吡啶-6,4'-呱啶]-5-胺 | 438.54 | |||
| 實施例 203 |  | (S)-6-氯-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 472.01 | |||
| 實施例 204 |  | (S)-6-氟-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 455.54 | |||
| 實施例 205 |  | (S)-6-(甲硫基)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 483.64 | |||
| 實施例 206 |  | (S)-2-氯-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-4-胺 | 479.01 | |||
| 實施例 207 |  | (S)-1-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5'-胺 | 427.52 | |||
| 實施例 209 |  | (S)-1-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5'-胺 | 467.54 | |||
| 實施例 210 |  | (S)-6-甲氧基-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 507.60 | |||
| 實施例 211 |  | (S)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊烯并[b]吡啶e-6,4'-呱啶]-5-胺 | 478.56 | |||
| 實施例 212 |  | (S)-6-氯-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 512.02 | |||
| 實施例 213 |  | (S)-6-氟-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 495.57 | |||
| 實施例 214 |  | (S)-6-(甲硫基)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺 | 523.67 | |||
| 實施例 215 |  | (S)-2-氯-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-4-胺 | 519.04 | |||
| 實施例 216 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-苯基丙烷-2-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.57 | |||
| 實施例 217 |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.57 | |||
| 實施例 218 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-環丙基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 493.61 | |||
| 實施例 219 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 454.54 | |||
| 實施例 220 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 471.54 | |||
| 實施例 221 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 513.60 | |||
| 實施例 222 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-乙炔基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 477.57 | |||
| 實施例 223 |  | (S)-3-(1-(3-乙醯基苯基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 495.59 | |||
| 實施例 224 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(二甲基磷醯基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 529.59 | |||
| 實施例 225 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(甲硫基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 499.64 | |||
| 實施例 226 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(羥甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.58 | |||
| 實施例 227 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-環丙氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 509.61 | |||
| 實施例 228 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 521.55 | |||
| 實施例 230 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.57 | |||
| 實施例 231 |  | 乙基 (S)-(4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯 | 540.63 | |||
| 實施例 232 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,4-二甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 513.60 | |||
| 實施例 233 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 537.55 | |||
| 實施例 234 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 469.55 | |||
| 實施例 235 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 522.44 | |||
| 實施例 236 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 459.58 | |||
| 實施例 237 |  | (S)-4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈 | 478.56 | |||
| 實施例 238 |  | (S)-5-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)-1,3,4-噻二唑-2-腈 | 486.56 | |||
| 實施例 239 |  | (S)-3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 461.55 | |||
| 實施例 240 |  | (S)-3-(1-(1,2,3-噻二唑-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 461.55 | |||
| 實施例 241 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 475.58 | |||
| 實施例 242 |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-氧噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 475.58 | |||
| 實施例 243 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 444.50 | |||
| 實施例 244 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-甲基噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 458.53 | |||
| 實施例 245 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(嘧啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.53 | |||
| 實施例 246 |  | (S)-3-(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 445.49 | |||
| 實施例 247 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 454.54 | |||
| 實施例 248 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-甲基吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.57 | |||
| 實施例 249 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 501.62 | |||
| 實施例 250 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并呋喃-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 493.57 | |||
| 實施例 251 |  | (S)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 493.57 | |||
| 實施例 252 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 494.56 | |||
| 實施例 253 |  | (S)-3-(1-(1H-1,2,3-***-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 444.50 | |||
| 實施例 254 |  | (S)-3-(1-(1H-吡咯-1-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 442.53 | |||
| 實施例 255 |  | (S)-3-(1-(1H-吡唑-1-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 443.52 | |||
| 實施例 256 |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(呋喃-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 443.51 | |||
| 實施例 257 |  | (R)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 453.55 | |||
| 實施例 322 |  | (R)-6-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.21 | |||
| 實施例 323 |  | (R)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-3-胺 | 439.22 | |||
| 實施例 324 |  | (R)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-3-胺 | 479.22 | |||
化合物（A004、A024、A048、A084、實施例192）的核磁數據如下：
A004:
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.57(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 7.11 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。
A024:
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.01(sb, 1H), 7. 44 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 4H), 6.95-6.88(m, 2H), 4.40-3.88 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。
A048:
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.71(d,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.93 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.33 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 4.50 -3.98 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。
A084:
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) 7.33 (d,
J= 6.2 Hz, 1H), 7.31 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 7.24 (t,
J= 7.5 Hz, 2H),7.21 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 4.46 -3.98 (m, 3H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.16 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.58 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 3H)。
實施例192:
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.51(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 7.10 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 6.91 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.83(s,3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H)。
實施例74：化合物74的製備
步驟1：化合物74-3的製備
在裝有攪拌棒的圓底燒瓶或培養管中裝入1-苄基環丙烷甲酸（528 mg）、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（553.20 mg）和DMAP（37.66 mg）。加入二氯甲烷（20mL），然後加入DIC（427.97mg），並將混合物劇烈攪拌2小時。將混合物過濾（通過矽藻土、SiO
2或通過燒結漏斗），並用另外的CH
2Cl
2/Et
2O沖洗。減壓除去溶劑，並通過柱色譜法純化（DCM/MeOH=1/0），得到化合物74-3（781mg）。[M+H]
+=322。
步驟2：化合物74-5的製備：
向裝有攪拌棒的15 mL培養管中添加化合物74-3（321 mg）、B
2Pin
2（761.07 mg）、LiOH•H
2O（628.79 mg）、Cu（acac）
2（78.45 mg）和MgCl
2（142.68 mg）。將管抽真空並用氬氣回填3次。加入脫氣的二氧六環（6mL）DMF（3mL），並將所得混合物在RT以1000rpm攪拌直至觀察到深褐色（典型的反應時間＜10min）。將反應混合物用EtOAc（20mL）和飽和NH
4Cl（20mL）稀釋，並將所得混合物劇烈振搖直至獲得澄清的兩相溶液。收集有機相並用無水Na
2SO
4乾燥，蒸發並通過矽膠色譜法純化（己烷/ EA=100/0-100/3），得到所需產物化合物74-5（230mg）。
步驟3：化合物74-6的製備
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入化合物74-5（70mg）、M19（102 mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（15 mg）、K
2CO
3（75 mg）和二氧六環/ H
2O（10mL）/1mL）。將該燒瓶抽真空並用氬氣回填3次，然後在100℃下攪拌5小時，通過LCMS監測直至M19被耗盡，冷卻，蒸發並通過矽膠色譜法純化（DCM/MeOH=100/0-100/6）得到所需產物化合物74-6（98mg）。[M+H]
+=571。
步驟4：化合物74的製備
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入化合物74-6（98mg）和4N二氧六環/ HCl（5mL），在室溫攪拌1小時，然後蒸發，將殘餘物用Et
2O（20mL）洗滌，得到所需產物化合物74（51mg）。[M+H]
+=467。
實施例6：D001的化合物的製備
步驟1化合物D001-2的製備
將D001-1（1.47 g）加到圓底燒瓶中，並用THF（15 mL）溶解，用N
2置換3次，冷卻至– 78 ℃，KHMDS（15 mL，1M）並加熱至0℃，將1,1,1-三氟-正苯基-n-（（三氟甲基）磺醯基）甲磺醯胺（5.36 g）溶於THF（10 mL）中，然後加入燒瓶。在室溫攪拌15小時後，通過TLC/LCMS監測反應。在0℃下用飽和氯化銨溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取，將濾液濃縮並通過矽膠柱純化（PE：EA = 9：1），得到淺黃色油狀液體化合物D001-2（2.3 g ，95%）。
步驟2化合物D001-3的製備
將化合物D001-2（2.23 g）添加到二氧六環（25 mL）中，然後添加K
2CO
3（3.31 g）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（293 mg）和B
2pin
2（3.05 g）。在80℃下反應2小時。TLC/LCMS監測反應，並且樣品通過矽膠柱以獲得淺黃色油狀液體化合物D001-3（1.65g，90%）。
步驟3化合物D001-4的製備
將M21（1.95 g）添加到二氧六環（20 mL）中，然後添加K
2CO
3（1.25 g）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（183 mg）、D001-3（3.05 g）和H
2O（3 mL）。N
2保護下進行，在80℃下反應2小時，並通過TLC/LCMS監測，冷卻反應，倒入H
2O（20ml）中，並用乙酸乙酯（100mL）萃取。有機相在矽膠柱上乾燥，得到淺黃色固體產物（1.3g）。
步驟4化合物D001-5的製備
將D001-4（325mg）加入到MeOH（9ml）中，然後加入三滴TFA、Pd/C（100mg）、加入H
2。在70℃下反應24小時，並通過TLC/LCMS監測，將反應液過濾，並將濾液減壓濃縮，得到粗產物化合物D001-5（289mg）。
步驟5化合物D001的製備
將D001-5（280mg，0.43mmol）加入到DCM/MeOH（9∶1，10ml）中，滴加HCl /二氧六環（0.5ml，4M）。在室溫下反應2小時，並通過LCMS監測，並通過矽膠色譜法純化反應液，並在減壓下濃縮，以獲得為白色固體的化合物D001（59mg）。[M+H]
+=504。
表2中所示的下列化合物是使用D001的上述方法或用相應的起始原料的改進方法合成的。
[表2]
| 實施例 | 結構 | 化學名稱 | 理化數據(MS) (M+H) + |
| 實施例 108 （D001） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.24 |
| 實施例 109 （D002） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚滿-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 499.25 |
| 實施例 110 （D003） |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] 環庚烯-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 481.26 |
| 實施例 68 |  | 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 439.22 |
實施例176：D069的製備
步驟1：化合物D69-1的製備
在-78 ℃下，氮氣氣氛中，將NaHMDS（4.7 mL，2M在THF中）逐滴添加到3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（1.00 g）和THF（20 mL）的混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將1,1,1-三氟-N-苯基-N-（（三氟甲基）磺醯基）甲磺醯胺（3.34 g）在THF（5mL）中的混合物加入到反應混合物中，然後攪拌12h，同時自然地加熱到室溫。將混合物用NH
4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到目標產物（1.46g），為灰白色固體。
步驟2：化合物D69-2的製備
D69-1（200 mg）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙（1,3,2-二氧雜硼烷）（209 mg），K
2CO
3（141 mg），Pd（PPh3）2Cl2（48 mg），PPh3（36 mg）和1,4-二氧六環（5 mg）的混合物在氮氣氛下於80 ℃攪拌1.5小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。減壓濃縮濾液，得到目標產物（350mg），為淺棕色固體，其無需任何純化即可直接用於下一步驟。
步驟3：製備化合物D69-3
D69-2（56 mg）、N-（（S）- 1'-（3-碘-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基）-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶] -1-基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（60 mg）、K
2CO
3（44 mg）、Pd（dppf）Cl2（8 mg）、1,4-二氧六環（5 mL）和水（0.5 mL）的混合物在氮氣氛下、100℃下攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到目標產物（25mg），為淺黃色固體。LCMS [M+H]
+=583.28。
步驟4：化合物D69的製備
D69-3（25 mg）和HCl的1,4-二氧六環溶液（ 5mL）在室溫攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解在水中，並用碳酸氫鈉飽和溶液將pH值調節至8-9。將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用DCM：MeOH=0-5%洗脫，得到目標產物（14mg），為灰白色固體。LCMS [M+H]
+=479.25。
實施例161：D054的製備
步驟1：製備D054-1
將3-氨基環己-2-烯-1-酮（2.05g）和丙酸乙酯（2.71g）的混合物在105℃下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨1小時。將混合物過濾並用二氯甲烷洗滌。真空乾燥濾餅，得到標題化合物（0.90g），為黃色固體。LCMS [M+H]
+=164.06。
步驟2：製備D054-2
將7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮（0.90g）、三氯氧化磷（4.23g）和乙腈（20mL）的混合物回流3h。將反應混合物在真空下濃縮。殘餘物用二氯甲烷稀釋，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後將濾液減壓濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到標題化合物（810mg），為灰白色固體。LCMS [M+H]
+=182.03。
步驟3：製備D054-3
氮氣氛下，在-78℃將KHMDS（6.7mL，1M 在THF溶液）滴加到D054-2（810mg）和THF（30mL）的混合物中。將反應在-78℃攪拌30分鐘。在0℃下將PhNTf 2（1.92g）的THF溶液加入到反應混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後使其升溫至室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到黃色固體狀的標題化合物（1.32g）。LCMS [M+H]
+=313.98。
步驟4：製備D054-4
將D054-3（157mg）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙（1,3,2-二氧雜硼烷）（152mg） PdCl 2（PPh 3）2（35mg）、PPh 3（26mg）、K 2 CO 3（99mg）和甲苯（8mL）的混合物在氮氣氣氛下於50℃攪拌1.5h。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物（150mg），為棕色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS[M+H]
+=292.12。
步驟5：製備D054-5
在50℃，氮氣氣氛中，將M19（100mg）、D054-4（150mg）、PdCl
2（dppf）CH
2Cl
2（30mg）、Cs
2CO
3（260mg）、1,4-二氧六環（6mL）和水（1mL）的混合物攪拌2h。將反應混合物在真空下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用DCM∶MeOH=20∶1洗脫，得到標題化合物（45mg），為灰白色固體。LCMS[M+H]
+=688.28。
步驟6：製備D054
將D054-5（45 mg）、二氯甲烷（8mL）和HCl在1,4-二氧六環（0.8 mL，4M）的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解在水中，並用碳酸氫鈉飽和溶液將pH值調節至8-9。將混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用DCM∶MeOH=0%-5%洗脫，得到目標產物化合物D054（24mg），為淺黃色固體。LCMS [M+H]
+=500.19。
實施例144：化合物D037的製備
步驟1：3-氨基-5,5-二甲基環己-2-烯-1-酮的製備
將5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮（5.00 g）和乙酸銨（13.75 g）的混合物在120℃-130℃下攪拌10分鐘，將反應混合物冷卻至室溫，將其懸浮在水中 ，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機層並真空濃縮，得到標題化合物（4.38g），為淺黃色固體。LCMS [M+H]
+=140.10。
步驟2：化合物D037-1的製備
將3-氨基-5,5-二甲基環己-2-烯-1-酮（1.40g）、4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮（2.00g）和乙酸（20mL）在100℃下攪拌30分鐘，然後在回流溫度下攪拌3小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯，先後用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到目標產物化合物D037-1（1.25g），為淺黃色固體。LCMS [M+H]
+=244.09。
由中間體D037-1製備化合物D037的方法與由D054-2製備化合物D054的方法相同。
實施例147：D040的製備
步驟1：製備D040-1
在0℃下，將N,N二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛（5mL）緩慢加入5，5-二甲基環己烷-1，3-二酮（5g）的CHCl 3（50mL）溶液中。將反應混合物加熱至回流1h。將混合物真空濃縮，得到標題化合物（7.10g），為黃色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。LCMS [M+H]
+＝ 196.13。
步驟2：製備D040-2
將D040-1（7.10g）、乙酸鈉（5.97g）、乙醯胺鹽酸鹽（4.13g）和乙醇（50mL）的混合物回流反應12小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到目標產物D040-2（4.50g），為淺黃色固體。LCMS [M+H]
+＝ 191.11。
由中間體D040-2製備化合物D040的方法與由D054-2製備化合物D054的方法相同。
實施例186：D078的製備
步驟1：製備D078-1
在-78℃、氮氣氛下，將LiHMDS（10.3mL，2M的THF溶液）滴加到7，8-二氫喹啉-5（6H）-酮（2.02g）和THF（30mL）的混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將N-氟苯磺醯亞胺（5.19g）的THF溶液逐滴加入到反應中。使混合物升溫至室溫並攪拌12h。用飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到目標產物（1.93g），為淺黃色固體。LCMS [M+H]
+=166.06。
步驟2：製備D078-2
在-78℃、氮氣氣氛下，將NaHMDS（9 mL，2M的THF溶液）滴加到D078-1（1.93 g）和THF（20 mL）的混合物中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將1,1,1-三氟-N-苯基-N-（（三氟甲基）磺醯基）甲磺醯胺（6.43 g）在THF（10mL）中的混合物加入到反應混合物中，然後攪拌12h，同時溫度自然地加熱到室溫。將混合物用NH
4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。粗產物通過矽膠色譜法純化，用己烷∶EA=0%至50%洗脫，得到目標產物化合物D078-2（1.84g），為淺黃色固體。
由中間體D078-2製備化合物D078的方法與由D054-3製備化合物D054的方法相同。
表3中所示的下列化合物（例如D004-D053，D055-D068，D070-D083）均採用D054，D069的上述方法或經修飾的方法與相應的起始原料合成的。
[表3]
| 實施例 | 化學結構式 | 化學名稱 | 理化數據 (MS) (M+H) + |
| 實施例 111 （D004） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,4-二氫萘-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 465.23 |
| 實施例 112 （D005） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 466.23 |
| 實施例 113 （D006） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(9-甲基-2,9-二氫-1H-哢唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 518.26 |
| 實施例 114 （D007） |  | 乙基 (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,8-二氫喹啉-3-羧酸酯 | 438.25 |
| 實施例 115 （D008） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 485.20 |
| 實施例 116 （D009） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2H-吡喃酮[2,3-b]吡啶-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.21 |
| 實施例 117 （D010） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 471.19 |
| 實施例 118 （D011） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-戊基-6,7-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 541.27 |
| 實施例 119 （D012） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫苯并呋喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.21 |
| 實施例 120 （D013） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吲哚-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.24 |
| 實施例 121 （D014） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 469.24 |
| 實施例 122 （D015） |  | (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,8-二氫萘-2-腈 | 490.23 |
| 實施例 123 （D016） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 501.21 |
| 實施例 124 （D017） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 485.20 |
| 實施例 125 （D018） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫-5H-苯并[7]環庚烯-9-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 479.25 |
| 實施例 126 （D019） |  | 8-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5,5-二氟-5,6-二氫萘-2-腈 | 526.21 |
| 實施例 127 （D020） |  | 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 494.26 |
| 實施例 128 （D021） |  | 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 455.22 |
| 實施例 129 （D022） |  | 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,5,5-三甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 514.23 |
| 實施例 130 （D023） |  | 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氨基-5,5-二甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 515.23 |
| 實施例 131 （D024） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 469.24 |
| 實施例 132 （D025） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 491.25 |
| 實施例 133 （D026） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7'H-螺[環丙烷-1,8'-喹啉]-5'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 492.24 |
| 實施例 134 （D027） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1H-異苯并噻喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.19 |
| 實施例 135 （D028） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氯-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 501.17 |
| 實施例 136 （D029） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 534.22 |
| 實施例 137 （D030） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 602.20 |
| 實施例 138 （D031） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 534.22 |
| 實施例 139 （D032） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 500.19 |
| 實施例 140 （D033） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 548.23 |
| 實施例 141 （D034） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 574.25 |
| 實施例 142 （D035） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-(二氟甲基)-2-甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 530.24 |
| 實施例 143 （D036） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 494.26 |
| 實施例 144 （D037） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 562.25 |
| 實施例 145 （D038） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 562.25 |
| 實施例 146 （D039） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 563.24 |
| 實施例 147 （D040） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,7,7-三甲基-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 509.27 |
| 實施例 148 （D041） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 535.29 |
| 實施例 149 （D042） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(甲基氨基)-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 524.28 |
| 實施例 150 （D043） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,6,6-三甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 497.27 |
| 實施例 151 （D044） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 565.25 |
| 實施例 152 （D045） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-環丙基-6,6-二甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 523.29 |
| 實施例 153 （D046） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,6,6-三甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 497.27 |
| 實施例 154 （D047） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 565.26 |
| 實施例 155 （D048） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-6,6-二甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 523.29 |
| 實施例 156 （D049） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-環丙基-6,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 605.29 |
| 實施例 157 （D050） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,3-二甲基-3,4-二氫吖啶-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 544.27 |
| 實施例 158 （D051） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-3,4,8,9-四氫-1H-吡喃酮[3,4-b]喹啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 550.29 |
| 實施例 159 （D052） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氨基-5,5-二甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 515.23 |
| 實施例 160 （D053） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 572.17 |
| 實施例 161 （D054） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 528.22 |
| 實施例 162 （D055） |  | (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-2-腈 | 519.25 |
| 實施例 163 （D056） |  | (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-3-腈 | 519.25 |
| 實施例 164 （D057） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,7,7-三甲基-7,8-二氫噌啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 509.27 |
| 實施例 165 （D058） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-8,9-二氫-[1,2,4]***[4,3-a]喹唑啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 535.26 |
| 實施例 166 （D059） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-8,9-二氫-[1,2,4]***[3,4-b]喹唑啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 535.26 |
| 實施例 167 （D060） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-氯-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 501.17 |
| 實施例 168 （D061） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 535.20 |
| 實施例 169 （D062） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 502.21 |
| 實施例 170 （D063） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(螺[茚-1,3'-氧雜環丁]-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 493.23 |
| 實施例 171 （D064） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基螺[氮雜環丁烷-3,1'-茚滿]-3'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 506.26 |
| 實施例 172 （D065） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 451.22 |
| 實施例 173 （D066） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 467.21 |
| 實施例 174 （D067） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 481.19 |
| 實施例 175 （D068） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氟-1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 487.20 |
| 實施例 176 （D069） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二甲基-1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 479.25 |
| 實施例 177 （D070） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,2-二氫喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 466.23 |
| 實施例 178 （D071） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 480.24 |
| 實施例 179 （D072） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二甲基-1,2-二氫異喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 494.26 |
| 實施例 180 （D073） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氧代-2H-苯并噻喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 515.18 |
| 實施例 181 （D074） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氧代-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 516.17 |
| 實施例 182 （D075） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氧代-1H-異硫氰酸根-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 515.18 |
| 實施例 183 （D076） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 516.17 |
| 實施例 184 （D077） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 530.19 |
| 實施例 186 （D078） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 484.22 |
| 實施例 187 （D079） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 552.21 |
| 實施例 188 （D080） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-6-氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 518.18 |
| 實施例 189 （D081） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 580.24 |
| 實施例 190 （D082） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 511.61 |
| 實施例 191 （D083） |  | (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 483.21 |
實施例259化合物259的製備
步驟1：化合物259-1的製備
向S1（2.96g）和S2（3.24g）的DMF（50 mL）溶液加入TEA（2.02g）。將混合物在80 ℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，並在攪拌下倒入冰水（200mL）中，通過過濾收集固體，並用水（100mL）洗滌，將其乾燥得到粗產物化合物259-1（3.55g）。為黃色固體。
步驟2：化合物259-2的製備
向250mL乾燥的燒瓶中加入二氧六環（100mL）和水（30mL），然後加入化合物259-1（2.2g）、4,4,5,5-四甲基-2-（1-苯基環丙基）-1,3,2-二氧雜硼烷（2.44g）、PddppfCl2（70mg）和K
2CO
3（1.4g）。將混合物在100 ℃攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物用EA（300mL）稀釋並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌。濃縮有機層，並通過快速柱純化（PE/EA=1/1），得到產物化合物259-2（1.98g，76%），為淺黃色固體。
步驟3：化合物259-3的製備
向化合物259-2（0.52 g）的甲醇（10 mL）溶液中添加NH
3. H
2O（30 mL）。將混合物在50℃下攪拌4小時。除去溶劑，殘渣用快速柱純化（DCM/MeOH=10/1），得到淡黃色固體產物化合物259-3（0.31g，62%）。
步驟4：化合物259的製備
向化合物259-3（0.25g）的DCM（5mL）溶液中加入鹽酸的二氧六環（4M）溶液（1mL）。將混合物在室溫攪拌3小時。向混合物中加入飽和NaHCO
3溶液（50mL），並用DCM（50mL × 3）萃取。濃縮有機層以得到作為白色固體的產物化合物259（0.18g，90%）。
實施例260：化合物260的製備
步驟1：化合物260-1的製備
在-20℃下，向化合物259-2（0.52g）的THF（10mL）溶液中緩慢加入DIBALH（2mL）。將混合物在室溫攪拌1.5小時。通過滴加稀鹽酸（2M）淬滅反應混合物，並用DCM（50mL × 3）萃取。濃縮有機層，並通過快速柱（PE/EA=1/1）純化，得到產物化合物260-1（0.35g，71%），為無色油。
步驟2：化合物260的製備
向化合物260-1（0.25g）的DCM（5mL）溶液中加入鹽酸的二氧六環（4M）溶液（1mL）。將混合物在室溫攪拌3小時。向混合物中加入NaHCO
3飽和溶液（50mL），並用DCM（50mL × 3）萃取。濃縮有機層，得到產物化合物260（0.16g，81%），為無色油。
實施例264：化合物264的製備
步驟1：化合物264-1的製備
在室溫下，將6-氨基-5-碘-3-甲基嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮（2.67g）、叔丁基（（3S，4S）-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基）氨基甲酸酯（3.25g）、BOP（8.9g）和DBU（7.6g）的DMF（30mL）溶液混合，並攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水（100mL）中，並用DCM（100mL × 3）萃取，合併有機相並濃縮，殘餘物通過快速柱純化（DCM/MeOH = 40/1），得到 化合物264-1（4.6g，88%）為淺黃色固體。
步驟2：化合物264-2的製備
向250mL乾燥的燒瓶中加入二氧六環（100mL）和水（30mL），然後加入化合物264-1（2.6g）、4,4,5,5-四甲基-2-（1-苯基環丙基）- 1,3,2-二氧雜硼烷（2.44g）、PddppfCl2（70mg）和K
2CO
3（1.4g）。將混合物在N
2氣氛下於100 ℃攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物用EA（300mL）稀釋並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌。濃縮有機層，並通過快速柱純化（DCM/MeOH=40/1），得到產物化合物264-2（2.0g，80%），為淺黃色固體。
步驟3：化合物264的製備
向化合物264-2（0.5g）的DCM（5mL）溶液中加入鹽酸的二氧六環（4M）溶液（1mL）。將混合物在室溫攪拌3小時。向混合物中加入NaHCO
3飽和溶液（50mL），並用DCM（50mL × 3）萃取。濃縮有機層，得到淺黃色固體狀的產物化合物264（0.32g，80%）。
實施例268：化合物268的製備
步驟1：化合物268-1的製備
向6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪（2.8g）和S2（3.2g）的DMF（50mL）溶液中加入TEA（2.02g）。在80℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，並在攪拌下倒入冰水（200mL）中，通過過濾收集固體，並用水（100mL）洗滌，將其乾燥以得到粗產物化合物268-1（4.5g）。為黃色固體。
步驟2：化合物268-2的製備
向250mL乾燥的燒瓶中加入二氧六環（100mL）和水（30mL），然後加入化合物268-1（2.5g）、4,4,5,5-四甲基-2-（1-（噻吩-3-基）環丙基）-1,3,2-二氧雜硼烷（2.5g）、PddppfCl2（70mg）和K
2CO
3（1.4g）。將混合物在N
2氣氛下於100℃攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物用EA（300mL）稀釋並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌。濃縮有機層，並通過快速柱純化（DCM/MeOH=40/1），得到產物化合物268-2（1.8g，70%），為黃色固體。
步驟3：化合物268的製備
向化合物268-2（0.5g）的DCM（5mL）溶液中加入鹽酸的二氧六環（4M）溶液（1mL）。將混合物在室溫攪拌3小時。向混合物中加入NaHCO
3飽和溶液（50mL），並用DCM（50mL × 3）萃取。濃縮有機層以得到呈黃色固體的產物化合物268（0.36g，90%）。
實施例282的化合物282的製備
步驟1：化合物282-1的製備
向6-氯-3-碘-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4（5H）-酮（3.8g）和S5(3.1g)的DMF（50mL）溶液中 加入TEA（2.02g）。將混合物在80℃下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，並在攪拌下倒入冰水（200mL）中，通過過濾收集固體，並用水（100mL）洗滌，將其乾燥以得到粗產物化合物282-1（5.5g）。為黃色固體。
步驟2：化合物282-2的製備
向250 mL燒瓶中加入二氧六環（100 mL）和水（30 mL），然後加入化合物282-1（3.0g）、化合物S6（2.85g.10 mmoL）、PddppfCl
2（70mg，0.1 mmoL）和K
2CO
3（1.4g）。將混合物在N
2氣氛下於100℃攪拌3小時。當冷卻至室溫時，將混合物用EA（300mL）稀釋並用飽和食鹽水（100mL × 2）洗滌。濃縮有機層，並通過快速柱純化（DCM/MeOH=40/1），得到產物化合物282-2（2.3g，70%），為黃色固體。
步驟3：化合物282的製備
向化合物282-2（0.63g）的DCM（5mL）溶液中加入鹽酸的二氧六環（4M）溶液（1mL）。將混合物在室溫攪拌3小時。向混合物中加入NaHCO
3飽和溶液（50mL），並用DCM（50mL × 3）萃取。濃縮有機層以得到呈黃色固體的產物化合物282（0.33g，75%）。
表4所示的以下化合物為採用上述化合物259、化合物260、化合物264、化合物268、化合物282的步驟或用相應起始材料改性的步驟合成。
[表4]
| 實施例 | 化學結構式 | 化學名稱 | 理化數據 (MS) (M+H) + |
| 實施例 258 |  | (3S,4S)-3-甲基-8-(5-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 | 364.48 |
| 實施例 259 |  | 3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-甲醯胺 | 407.51 |
| 實施例 260 |  | (3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)甲醇 | 394.51 |
| 實施例 261 |  | (3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)甲醇 | 408.55 |
| 實施例 262 |  | 2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮 | 380.48 |
| 實施例 263 |  | 2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮 | 394.51 |
| 實施例 264 |  | 6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮 | 409.52 |
| 實施例 265 |  | (3S,4S)-8-(8-氨基-9-(1-苯基環丙基)-3,4-二氫-2H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 | 434.58 |
| 實施例 266 |  | (3S,4S)-8-(5-氨基-6-(1-苯基環丙基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 | 420.55 |
| 實施例 267 |  | (3S,4S)-3-甲基-8-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 | 404.51 |
| 實施例 268 |  | (3S,4S)-3-甲基-8-(3-(1-(噻吩-3-基)環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 | 410.54 |
| 實施例 269 |  | (3S,4S)-3-甲基-8-(7-(1-苯基環丙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 | 403.52 |
| 實施例 270 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 420.51 |
| 實施例 271 |  | (S)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 406.48 |
| 實施例 272 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 434.53 |
| 實施例 273 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(嘧啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 422.48 |
| 實施例 274 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 421.50 |
| 實施例 275 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 421.50 |
| 實施例 276 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 421.50 |
| 實施例 277 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 427.52 |
| 實施例 278 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 426.54 |
| 實施例 279 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 411.46 |
| 實施例 280 |  | 3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 428.51 |
| 實施例 282 |  | (S)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 447.49 |
| 實施例 283 |  | (S)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 446.50 |
| 實施例 284 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 461.52 |
| 實施例 285 |  | 3-(1-(1H-吲哚-2-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 459.54 |
| 實施例 286 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 464.52 |
| 實施例 287 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 461.52 |
| 實施例 288 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.52 |
| 實施例 289 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 468.52 |
| 實施例 290 |  | 3-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈 | 445.52 |
| 實施例 291 |  | 3-(1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | |
| 實施例 292 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 438.50 |
| 實施例 293 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 438.50 |
| 實施例 294 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 438.50 |
| 實施例 295 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 456.49 |
| 實施例 296 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 488.51 |
| 實施例 297 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 488.51 |
| 實施例 298 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 488.51 |
| 實施例 299 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 435.52 |
| 實施例 300 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(對甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 434.53 |
| 實施例 301 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(間甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 434.53 |
| 實施例 302 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(鄰甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 434.53 |
| 實施例 303 |  | 乙基 (4-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯 | 507.58 |
| 實施例 304 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 450.53 |
| 實施例 305 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 450.53 |
| 實施例 306 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 450.53 |
| 實施例 307 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 504.50 |
| 實施例 308 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 500.50 |
| 實施例 309 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 489.40 |
| 實施例 310 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 436.51 |
| 實施例 311 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 436.51 |
| 實施例 313 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 489.40 |
| 實施例 314 |  | 3-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 486.57 |
| 實施例 315 |  | 4-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈 | 445.52 |
| 實施例 316 |  | 3-(1-(3-乙醯基苯基)環丙基)-6-((3R,4R)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 462.54 |
| 實施例 317 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-溴苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 499.40 |
| 實施例 318 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 442.56 |
| 實施例 319 |  | 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(6-甲基吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 436.52 |
| 實施例 320 |  | 6-((1R,2R)-1-氨基-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 419.53 |
| 實施例 321 |  | (R)-6-(1-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮 | 405.51 |
實施例 270:
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ 8.11(s,1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.15 (q,
J= 16.4 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。
對比化合物 1
上述對比化合物1是WO2019183367中的化合物178。
對比化合物1的合成方法如下：
步驟1：對比化合物1-1的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入2,3-二氯苯硫醇（179mg）、M33（580 mg）、Pd（dppf）Cl
2.CH
2Cl
2（15 mg）、K
2CO
3（276 mg）和二氧六環/ H
2O（ 10mL/1mL）。將燒瓶抽空並用氬氣回填3次，然後在100℃下攪拌16小時，冷卻，蒸發並通過矽膠色譜法純化（DCM/MeOH=100/0-100/6），得到所需產物化合物1-1（408mg）。[M+H]
+=631。
步驟2：對比化合物1的製備：
向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入對比化合物1-1（126mg），4N二氧六環/ HCl（5mL），在室溫攪拌1小時，然後蒸發濃縮，將殘餘物用Et
2O（20mL）洗滌，得到所需產物對比化合物1（103mg）。[M+H]
+=527。
對比化合物 2
上述對比化合物2為WO2019183367中的化合物253。
藥理試驗
實施例A：SHP2變構抑制酶活測定
SHP2通過雙-酪氨醯-磷醯化的肽與其Src同源2（SH2）結構域的結合而變構活化。該在後的活化步驟導致SHP2的自動抑制界面的釋放，這又使該SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）活化並可用於底物識別和反應催化。在迅速熒光測定版式中使用替代物DiFMUP監測SHP2的催化活性。
試驗步驟：
（1）化合物配製
用100% DMSO將本發明化合物（10mM儲液）稀釋成合適倍數，本發明化合物最終測試濃度為1 μM, 0.333 μM, 0.111 μM, 0.0370 μM, 0.0124 μM, 0.00412 μM, 0.00137 μM, 0.00046 μM, 0.00015 μM, 0.00 μM；
（2）準備酶反應工作液
在室溫下在96孔黑色聚苯乙烯板（平底、低凸緣、非結合表面）（Perki Elmer, Cat#6005270）中，使用50 μL的最終反應體積和以下測定緩衝條件進行SHP2酶活檢測：60mM HEPES，75mM NaCl，75mM KCl，0.05% BRIJ-35，1mM EDTA，5mM DTT。
（3）酶催化反應及數據監測
取本發明化合物加到對應的96孔板中，設置不加化合物和酶只加緩衝液的做為空白試驗孔。將SHP2 Activating Peptide（IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222）置於冰上融化，每孔加入0.5 μM，然後取0.2ng SHP2蛋白樣品加到對應孔板中，室溫孵育1小時。加入底物DiFMUP（Invitrogen，Cat#D6567）加入反應，室溫反應1小時後。採用分別使用340 nM和450 nM的激發波長和發射波長的酶標儀（Envision，Perki Elmer）監測熒光訊號。
（4）數據分析
計算公式：
抑制率%=[1-(
Conversion_
sample-Conversion_
min )/(
Conversion_
max-Conversion_
min )]×100%
其中：Conversion_sample是樣品的轉化率讀數；Conversion_min是空白對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion_max是陽性對照孔比值均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。
採用分析軟件GraphPad Prism的log(inhibitor) vs. response-Variable slope擬合量效曲線，並計算化合物對酶活性的IC
50值。
結果用IC
50表示，化合物對SHP2的抑制活性示於表5，如實施例中所示，本發明化合物的IC
50值在以下範圍內：“A”代表“IC
50≤20nM”；“B”代表“20 nM ＜IC
50≤60nM”；“C”代表“IC
50＞60nM”。
[表5]
| 實施例 | SHP2 IC 50(nM) | 實施例 | SHP2 IC 50(nM) | 實施例 | SHP2 IC 50(nM) | |
| 實施例 1 （A001） | A | 實施例 65 （A065） | B | 實施例 130 （D023） | B | |
| 實施例 2 （A002） | A | 實施例 66 （A066） | A | 實施例 131 （D024） | A | |
| 實施例 3 （A003） | A | 實施例 67 （A067） | A | 實施例 132 （D025） | A | |
| 實施例 4 （A004） | A | 實施例 69 （A069） | B | 實施例 133 （D026） | A | |
| 實施例 5 （A005） | C | 實施例 70 （A070） | A | 實施例 134 （D027） | 1.7 | |
| 實施例 6 （A006） | 0.62 | 實施例 71 （A071） | A | 實施例 135 （D028） | A | |
| 實施例 7 （A007） | C | 實施例 72 （A072） | A | 實施例 137 （D030） | B | |
| 實施例 8 （A008） | 2.2 | 實施例 73 （A073） | A | 實施例 138 （D031） | B | |
| 實施例 9 （A009） | A | 實施例 77 （A077） | A | 實施例 139 （D032） | 1.6 | |
| 實施例 10 （A010） | 0.9 | 實施例 78 （A078） | A | 實施例 140 （D033） | B | |
| 實施例 11 （A011） | A | 實施例 79 （A079） | A | 實施例 141 （D034） | B | |
| 實施例 12 （A012） | A | 實施例 80 （A080） | A | 實施例 142 （D035） | B | |
| 實施例 13 （A013） | A | 實施例 81 （A081） | A | 實施例 143 （D036） | A | |
| 實施例 14 （A014） | A | 實施例 82 （A082） | A | 實施例 144 （D037） | A | |
| 實施例 15 （A015） | A | 實施例 83 （A083） | A | 實施例 145 （D038） | A | |
| 實施例 16 （A016） | A | 實施例 84 （A084） | A | 實施例 146 （D039） | A | |
| 實施例 17 （A017） | A | 實施例 85 （A085） | A | 實施例 147 （D040） | A | |
| 實施例 18 （A018） | A | 實施例 86 （A086） | A | 實施例 148 （D041） | B | |
| 實施例 20 （A020） | A | 實施例 87 （A087） | A | 實施例 149 （D042） | A | |
| 實施例 21 （A021） | A | 實施例 88 （A088） | A | 實施例 150 （D043） | A | |
| 實施例 22 （A022） | A | 實施例 89 （A089） | A | 實施例 151 （D044） | A | |
| 實施例 23 （A023） | A | 實施例 90 （A090） | A | 實施例 152 （D045） | B | |
| 實施例 24 （A024） | 1.6 | 實施例 91 （A091） | A | 實施例 153 （D046） | A | |
| 實施例 25 （A025） | A | 實施例 92 （A092） | A | 實施例 154 （D047） | A | |
| 實施例 26 （A026） | A | 實施例 93 （A093） | A | 實施例 155 （D048） | B | |
| 實施例 27 （A027） | A | 實施例 94 （A094） | A | 實施例 159 （D052） | B | |
| 實施例 28 （A028） | A | 實施例 95 （A095） | A | 實施例 160 （D053） | A | |
| 實施例 29 （A029） | A | 實施例 96 （A096） | A | 實施例 161 （D054） | A | |
| 實施例 30 （A030） | A | 實施例 97 （A097） | B | 實施例 162 （D055） | A | |
| 實施例 31 （A031） | B | 實施例 98 （A098） | B | 實施例 163 （D056） | A | |
| 實施例 32 （A032） | B | 實施例 99 （A099） | B | 實施例 164 （D057） | A | |
| 實施例 33 （A033） | 0.9 | 實施例 100 （A100） | B | 實施例 167 （D060） | A | |
| 實施例 34 （A034） | 2.7 | 實施例 101 （A101） | B | 實施例 168 （D061） | A | |
| 實施例 35 （A035） | A | 實施例 105 （C001） | A | 實施例 169 （D062） | A | |
| 實施例 36 （A036） | A | 實施例 106 （C002） | A | 實施例 170 （D063） | A | |
| 實施例 37 （A037） | A | 實施例 107 （C003） | B | 實施例 171 （D064） | A | |
| 實施例 38 （A038） | 3.1 | 實施例 185 （C004） | 0.48 | 實施例 172 （D065） | A | |
| 實施例 39 （A039） | A | 實施例 108 （D001） | 1.9 | 實施例 173 （D066） | A | |
| 實施例 40 （A040） | A | 實施例 109 （D002） | A | 實施例 174 （D067） | A | |
| 實施例 41 （A041） | A | 實施例 110 （D003） | A | 實施例 175 （D068） | A | |
| 實施例 42 （A042） | 1.9 | 實施例 111 （D004） | A | 實施例 176 （D069） | A | |
| 實施例 43 （A043） | A | 實施例 112 （D005） | A | 實施例 177 （D070） | A | |
| 實施例 44 （A044） | A | 實施例 113 （D006） | A | 實施例 178 （D071） | A | |
| 實施例 46 （A046） | A | 實施例 114 （D007） | A | 實施例 179 （D072） | A | |
| 實施例 48 （A048） | A | 實施例 115 （D008） | A | 實施例 180 （D073） | A | |
| 實施例 49 （A049） | A | 實施例 116 （D009） | A | 實施例 181 （D074） | A | |
| 實施例 50 （A050） | A | 實施例 117 （D010） | A | 實施例 182 （D075） | A | |
| 實施例 51 （A051） | A | 實施例 118 （D011） | B | 實施例 183 （D076） | A | |
| 實施例 52 （A052） | A | 實施例 119 （D012） | A | 實施例 184 （D077） | A | |
| 實施例 53 （A053） | A | 實施例 120 （D013） | A | 實施例 186 （D078） | A | |
| 實施例 54 （A054） | A | 實施例 121 （D014） | A | 實施例 187 （D079） | A | |
| 實施例 55 （A055） | B | 實施例 122 （D015） | 1.1 | 實施例 188 （D080） | A | |
| 實施例 56 （A056） | B | 實施例 123 （D016） | A | 實施例 189 （D081） | A | |
| 實施例 57 （A057） | A | 實施例 124 （D017） | 0.48 | 實施例 190 （D082） | A | |
| 實施例 58 （A058） | A | 實施例 125 （D018） | 1.6 | 實施例 192 | A | |
| 實施例 59 （A059） | A | 實施例 126 （D019） | A | 實施例 193 | A | |
| 實施例 60 （A060） | A | 實施例 127 （D020） | A | 實施例 194 | A | |
| 實施例 61 （A061） | A | 實施例 128 （D021） | A | 實施例 195 | A | |
| 實施例 62 （A062） | A | 實施例 129 （D022） | B | 實施例 196 | A | |
| 實施例 63 （A063） | A | 實施例 251 | B | 實施例 197 | A | |
| 實施例 198 | B | 實施例 252 | A | 實施例 291 | B | |
| 實施例 199 | B | 實施例 253 | A | 實施例 292 | B | |
| 實施例 200 | A | 實施例 256 | A | 實施例 293 | B | |
| 實施例 216 | 1.1 | 實施例 258 | C | 實施例 294 | B | |
| 實施例 217 | A | 實施例 259 | C | 實施例 295 | B | |
| 實施例 218 | A | 實施例 260 | C | 實施例 296 | C | |
| 實施例 219 | A | 實施例 261 | C | 實施例 297 | B | |
| 實施例 220 | A | 實施例 262 | C | 實施例 298 | C | |
| 實施例 221 | A | 實施例 263 | C | 實施例 299 | B | |
| 實施例 222 | A | 實施例 264 | C | 實施例 300 | B | |
| 實施例 223 | A | 實施例 265 | C | 實施例 301 | B | |
| 實施例 224 | A | 實施例 266 | C | 實施例 302 | B | |
| 實施例 225 | A | 實施例 267 | B | 實施例 303 | B | |
| 實施例 226 | A | 實施例 268 | B | 實施例 304 | B | |
| 實施例 227 | A | 實施例 269 | C | 實施例 305 | B | |
| 實施例 228 | A | 實施例 270 | B | 實施例 306 | B | |
| 實施例 230 | A | 實施例 271 | B | 實施例 307 | B | |
| 實施例 232 | A | 實施例 272 | B | 實施例 308 | C | |
| 實施例 233 | A | 實施例 273 | B | 實施例 309 | B | |
| 實施例 234 | A | 實施例 274 | B | 實施例 310 | B | |
| 實施例 235 | A | 實施例 275 | B | 實施例 311 | B | |
| 實施例 236 | A | 實施例 276 | B | 實施例 313 | C | |
| 實施例 237 | A | 實施例 277 | B | 實施例 314 | C | |
| 實施例 238 | A | 實施例 278 | B | 實施例 315 | B | |
| 實施例 239 | A | 實施例 279 | B | 實施例 316 | B | |
| 實施例 240 | A | 實施例 280 | C | 實施例 317 | B | |
| 實施例 241 | A | 實施例 282 | B | 實施例 318 | B | |
| 實施例 242 | A | 實施例 283 | C | 實施例 319 | C | |
| 實施例 243 | A | 實施例 284 | B | 實施例 320 | B | |
| 實施例 244 | A | 實施例 285 | C | 實施例 321 | B | |
| 實施例 245 | A | 實施例 286 | B | |||
| 實施例 246 | A | 實施例 287 | B | |||
| 實施例 247 | A | 實施例 288 | C | |||
| 實施例 248 | A | 實施例 289 | C | |||
| 實施例 250 | A | 實施例 290 | B | |||
出乎意料的是，我們發現本發明的化合物極大地改善了SHP2酶的抑制活性。
實施例B：細胞增殖試驗
使用體外細胞試驗評估本發明的化合物對白血病細胞MV-4-11和肺癌細胞NCI-H358增殖的影響。試驗中所用的檢測方法是CELL TITER-GLO（CTG）發光法，該法可通過對ATP進行定量測定來檢測活細胞數目。因為ATP參與生物體內多種酶促反應，是活細胞新陳代謝的一個指標，其含量直接反應了細胞的數量及細胞狀態，實驗過程中向細胞培養基加入CellTiter-Glo™試劑，測量發光值，發光值與ATP量成正比，而ATP又和活細胞數正相關，因此可通過檢測ATP含量考察細胞活力。
試驗步驟：
(1) 細胞鋪板
取一瓶對數生長期的MV-4-11細胞，離心重懸細胞後計數，調整細胞密度後接種到96孔板(Corning #3917)中，每孔接種4000個細胞，孔板置於37℃、5%CO
2的培養箱中培養24hrs後加入本發明化合物進行處理；
取一瓶對數生長期的NCI-H358細胞，消化重懸細胞後計數，調整細胞密度後接種到96孔透明超低吸附細胞培養板(Corning #3474)中，每孔接種2000個細胞，孔板置於37 ℃、5%CO
2的培養箱中培養24hrs後加入本發明化合物進行處理；
(2) 細胞化合物處理
配取適量本發明化合物進行細胞處理，化合物終濃度從高至低依次為1000 nM、333.3 nM、111.1 nM、37.04 nM、12.35 nM、4.115 nM、1.372 nM、0.4572 nM、0.1524 nM、0 nM，孔板放入37
oC，5% CO
2培養箱培養120 hrs。只加培養基不加細胞孔設為空白組；化合物濃度為0 nM組為調零組。
(3) CTG檢測
NCI-H358細胞培養96 hrs後每孔加入50 μL的CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay溶液，輕輕震盪2mins，室溫繼續孵育10 mins。細胞反應體系轉移至白底96孔板中。在多功能酶標儀上讀取各孔的檢測數值。
MV-4-11細胞培養120 hrs後每孔加入50 μL的CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay溶液，輕輕震盪2 mins，室溫繼續孵育10 mins，在多功能酶標儀上讀取各孔的檢測數值。
(4) 數據分析
根據發光值讀數計算抑制率，
抑制率 % = (1 - (給藥組值 - 空白組值)/(調零組值 -空白組值) × 100
GraphPad Prism的log(inhibitor) vs. response-Variable slope擬合量效曲線並計算化合物抑制細胞增殖的IC
50。
如實施例中所例示的，本發明的化合物的IC
50值在以下範圍內：“A”代表“IC
50≤20nM”；“ B”代表“20 nM ＜IC
50≤60nM”；“C”代表“ IC
50＞ 60nM”。
實驗數據如表6所示。
[表 6]
| 實施例 | 化合物對MV-4-11細胞 IC 50(nM) | 化合物對NCI-H358細胞 IC 50(nM) |
| 對比化合物 2 | 454 | 1813 |
| 實施例 1 | A | |
| 實施例 4 | A | A |
| 實施例 6 | 6.5 | 8.6 |
| 實施例 8 | 6.1 | 1.7 |
| 實施例 9 | A | A |
| 實施例 10 | A | A |
| 實施例 11 | 1.2 | 2.1 |
| 實施例 13 | A | A |
| 實施例 17 | B | B |
| 實施例 18 | A | A |
| 實施例 19 | A | B |
| 實施例 21 | A | A |
| 實施例 24 | A | A |
| 實施例 33 | A | A |
| 實施例 34 | A | A |
| 實施例 96 | B | C |
| 實施例 115 | 1.4 | 1.2 |
| 實施例 122 | 2.1 | 1.1 |
| 實施例 124 | 1.7 | 1.6 |
| 實施例 125 | 1.9 | 1.1 |
| 實施例 139 | 2.8 | 2 |
| 實施例 144 | B | B |
| 實施例 222 | A | A |
| 實施例 223 | 2.8 | 11 |
| 實施例 228 | B | B |
| 實施例 231 | A | B |
| 實施例 237 | A | A |
| 實施例 240 | A | A |
出乎意料的是，我們發現與對比化合物2相比，本發明化合物對MV-4-11和NCI-H358細胞的活性大大提高。
實施例C 膜片鉗實驗評估化合物對hERG離子通道的作用
測試溶液配方
用細胞外液將供試品稀釋液依次稀釋，配成終濃度0.3 µM、1 µΜ、3 µΜ、10 µΜ和30 µΜ 的檢測液。目測待測樣品的溶解性。
細胞培養與鋪板
細胞株來源於HEK293 細胞，培養於在 37°C、 5 %CO
2培養箱中。為防止接觸抑制導致細胞衰老，細胞培養融合度應不超80 %時，每3/4天傳代一次，每T175瓶接種密度為2*10
6個細胞。先用磷酸鹽緩衝液（PBS） 預清洗，然後用胰蛋白酶/ EDTA 消化細胞 2-3 分鐘， 加入細胞培養基終止消化，轉移至新培養瓶子。
過表達 hERG 鉀離子通道 HEK293 細胞，細胞密度低於 50%，培養過夜。將實驗用細胞轉移到一個嵌於倒置顯微鏡平臺（Diaphot, Nikon）的細胞浴槽中，灌流細胞外液。細胞外液含有130 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl
2, 1 mM MgCl
2, 10 mM glucose and 10 mM HEPES（pH 7.4 with NaOH），灌流速度為 4 ml/分鐘。 內管液含有130 mM KCl, 1 mM MgCl
2, 5 mM EGTA, 5 mM MgATP and 10 mM HEPES（pH 7.2 with KOH）。採用 HEKA EPC-10 膜片鉗放大器和 PATCHMASTER 採集系統記錄膜電流（HEKA Instruments Inc., D-67466 Lambrecht，Pfalz，Germany）。所有實驗均在室溫（22 -23°C）下完成。
實驗中使用 P-97 微電極拉制儀（Sutter Instrument Company， One Digital）
Drive，Novato，CA 94949）拉直電極（BF150-86-10）。電極內徑為 1-1.5 mm，充滿內液後的入水電阻為 2-4 MΩ。
電生理刺激方案
當形成全細胞封接後，等待電流穩定2分鐘(5分鐘內電流衰減小於 5 %，尾電流值大於500 pA) ，此時尾電流峰值即為對照電流值。接著灌流含待測藥物的細胞外液。同樣的程序重複3~5次，使每個細胞暴露於4~6個濃度遞增的化合物中。連續記錄化合物暴露和沖洗過程中阻斷和解除hERG的過程。
當形成全細胞封接後細胞膜電壓鉗制於-80 mV，每12秒進行2秒的去極化，鉗制電壓由-80 mV除極至-50 mV，在-50mv的5秒複極化脈衝下測量尾電流峰值。
參數分析
在-50 mv的5秒複極化脈衝下測量hERG尾電流峰值。將每一個藥物濃度於電流抑制率繪製成化合物濃度對數的函數。用以下Hill方程擬合濃度響應曲線，擬合IC
50。
Y：測試數值； Bottom：最低測試值（0）；Top ：最高測試值（1）； Hillcoefficient：曲線斜率的最大絕對值。
數據分析與統計
實驗數據使用 PATCHMASTER（HEKA Instruments Inc., D-67466 Lambrecht， Pfalz ，Germany）採集，並採用 Origin（OriginLab Corporation，Northampton， MA）進行分析和統計。
數據以平均值± 標準差的方式呈現。採用t-Test檢驗，與對照組相比是否具有顯著性差異，當p＜ 0.05，認為具有顯著性差異。結果見表7。
[表 7]
| 實施例 | hERG (μM) |
| 對比化合物 1 | 0.09 |
| 實施例 1 (A001) | 1.76 |
| 實施例 9 (A009) | 10.4 |
| 實施例 19 (A019) | 11.7 |
| 實施例 24 (A024) | 14.8 |
| 實施例 33 (A033) | 9.5 |
| 實施例 34 (A034) | 6.9 |
| 實施例 38 (A038) | 14.2 |
| 實施例 42 (A042) | ＞30 |
| 實施例 74 | 1.84 |
| 實施例 90 (A090) | 4.95 |
| 實施例 96 (A096) | ＞30 |
| 實施例 185 (C004) | 0.59 |
| 實施例 217 | 0.54 |
| 實施例 221 | ＞30 |
| 實施例 230 | ＞30 |
| 實施例 231 | 7.5 |
| 實施例 234 | ＞30 |
| 實施例 237 | 7.9 |
| 實施例 240 | 17.1 |
| 實施例 252 | 20.9 |
| 實施例 255 | ＞30 |
出乎意料的是，已證實與對比化合物1相比，本發明的示例性化合物對hERG具有顯著的改善作用。
實施例D：人和大鼠肝微粒體的體外代謝穩定性
測試緩衝液配製
將1900 mg MgCl
2溶解到400 mL的超純水中。
分別將17.42 g K
2HPO
4和13.65 g KH
2PO
4溶解到1000 mL的超純水中。將一定比例的K
2HPO
4和KH
2PO
4混合，調節pH值為 7.30 ± 0.10。
反應終止液配製：
配製含10 ng/mL拉貝洛爾和10 ng/mL格列本脲的乙腈溶液，並儲存於4℃。
化合物工作液配製
用DMSO配製10 mM維拉帕米（陽性對照）和供試品儲備液。然後用MeOH/ACN/H
2O溶液（體積比為1:1:2），分別稀釋成50 µM和200 µM的工作液。
試驗步驟
1) 將40 μL MgCl
2和 306 μL PBS加入96個板孔中（同時設置空白對照組、陽性對照組、待測化合物樣品組、陰性對照組）
2) 向每孔中加入4 μL化合物工作液（空白組對應加入4 μL PBS緩衝液）（注：DMSO體積在體系中的終濃度≤0.5%）
3) 每孔中加入10 μL 肝微粒體（濃度：20 mg/mL），混勻，於37℃條件下預孵育10分鐘。
4) 向每孔中添加40 μL 10 mM NADPH工作溶液以開始反應（空白對照組和陰性對照組分別加入等體積的PBS緩衝液），總反應體積為400 μL。
5) 分別在0、5、15、45分鐘時從上述反應溶液中取出50 μL樣品，並加入400 μL反應終止液終止反應
6) 將終止反應後的樣品於振盪器上振盪5分鐘。
7) 將樣品於3200rcf條件下離心10分鐘，離心完成後，取50 μL上清液轉移至200 μL H
2O中稀釋，用於LC-MS/MS分析。
數據分析
使用一階動力學方程式進行t
1/2和CL
int的計算：
k = -slope
t
1/2= 0.693/k
CL
int= k/C
protein式中，k表示消除常數，由剩餘百分比與時間的對數線性圖計算得出。t
1/2代表半衰期。C
protein是肝微粒體的濃度。肝微粒體在人、大鼠上的代謝穩定性結果見表8。
[表 8]
| 實施例 | CL int(µL/min/mg 蛋白) | |
| 人 | 大鼠 | |
| 對比化合物 1 | 171.8 | 89.9 |
| 實施例 1 (A001) | 95.2 | 34.7 |
| 實施例 6 (A006) | 19.5 | 11.2 |
| 實施例 8 (A008) | 9.2 | 11.6 |
| 實施例 9 (A009) | 16.9 | 10.5 |
| 實施例 11 (A011) | 8.6 | 6.6 |
| 實施例 13 (A013) | 9.8 | 14.3 |
| 實施例 21 (A021) | 10.4 | 3.8 |
| 實施例 33 (A033) | 10.6 | 17.4 |
| 實施例 34 (A034) | 16.5 | 19.1 |
| 實施例 74 | 182.7 | 102.0 |
| 實施例 216 | 50.0 | 32.5 |
| 實施例 228 | 6.2 | 12.4 |
| 實施例 230 | 9.2 | 3.2 |
| 實施例 233 | 0.2 | 3.4 |
| 實施例 234 | 10.4 | 6.6 |
| 實施例 240 | 11.8 | 15.0 |
出乎意料的是，已經證實，與對比化合物1相比，本發明的示例性化合物在人/大鼠肝微粒體中具有顯著改善的代謝穩定性。這種改善的穩定性預示在人中具有優異的藥代動力學性質和更好的臨床輸出。
實施例E：MIA-PACA2細胞皮下異種移植瘤模型的體內藥效
BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，體重約18-22克。每隻小鼠在右後背皮下接種0.2mL(1×10
7個)MIA-PaCa2細胞(加基質膠，體積比為1:1)。當平均腫瘤體積達到約100-150立方毫米時開始給藥。將試驗化合物每日口服給藥，給藥劑量為10mpk QD。腫瘤體積每週兩次測量，體積以立方毫米計量，通過以下公式計算：V＝0.5a×b
2，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效用TGI(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)＝ [ (1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積－該處理組開始給藥時平均瘤體積))/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積－溶劑對照組開始治療時平均瘤體積) ] ×100%。
總之，本發明中列出的大多數化合物是高度有效的，並且在體內模型中顯示出安全性和藥代動力學的顯著改善以及優異的抗腫瘤活性。
雖然本發明已通過其實施方式進行了全面的描述，但是值得注意的是，各種變化和修改對於本領域技術人員都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應該包括在本發明所附申請專利範圍的範圍內。
無。
無。
無。
Claims (81)
- 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，式I 其中，
為單鍵或雙鍵； 環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子； 環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環； 如果環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環，則X 1和X 2獨立地選自C和N；如果環B為不存在，則X 1和X 2獨立地選自O、S、NR 100和CR 100R 101； R 100或R 101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C 1-6烷基和-C 1-6烷氧基； 環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基； M選自不存在、CH 2、O、NH和S； W不存在或-CR 31R 32-； L是單鍵、-CR 1R 2-、3至6員單環碳環、3至6員單環雜環、7至12員雙環碳環或7至12員雙環雜環；其中，所述3至6員單環碳環、3至6員單環雜環、7至12員雙環碳環和7至12員雙環雜環任選地被1至4個獨立地選自R L的取代基取代； 每個R A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-P(=O)R 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中， C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 兩個R A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R 30的取代基取代； 每個R B、R C和 R L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8、和-SR 9；其中C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6和 -NR 7R 8的取代基取代； R 1和R 2獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2和C 1-6烷基；其中 C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6和-NR 7R 8；其中，R 1和 R 2不同時為氫；並且假設 R 1是氫，R 2不是甲基； 每個R 30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 31和 R 32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8和-SR 9；其中 C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6、和 -NR 7R 8的取代基取代； R 3、R 4、R 5、R 13、R 26、R 27和R 29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24和-NR 28S(=O) 2R 29；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25和R 28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環； m選自0、1、2、3、4、5和6； n 選自0、1、2、3和4； p選自 0、1、2、3和4； r選自 1、2、3和4； s 選自1、2、3和4。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，L為單鍵。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，L為-CR 1R 2-。
- 如請求項1或3所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R 1和R 2獨立地選自氫、鹵素和C 1-6烷基。
- 如請求項1、3或4所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R 1和R 2獨立地選自F、Cl、Br、甲基和乙基。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中所述化合物為式II的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，式II 其中，
為單鍵或雙鍵； 環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N，O和S的雜原子； 環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環； 如果環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環，則X 1和X 2獨立地選自C和N；如果環B為不存在，則X 1和X 2獨立地選自O、S、NR 100和CR 100R 101； R 100或R 101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C 1-6烷基和-C 1-6烷氧基； 環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基； 環D為3至6員單環碳環，3至6員單環雜環，7至12員雙環碳環或7至12員雙環雜環； M選自不存在、CH 2、O、NH和S； W不存在或-CR 31R 32-； 每個R A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-P(=O)R 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中， C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 兩個R A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R 30的取代基取代； 每個R B、R C和 R L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8、和-SR 9；其中C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6和 -NR 7R 8的取代基取代； 每個R 30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 31和 R 32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8和-SR 9；其中 C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6、和 -NR 7R 8的取代基取代； R 3、R 4、R 5、R 13、R 26、R 27和R 29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24和-NR 28S(=O) 2R 29；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25和R 28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環； m選自0、1、2、3、4、5和6； n 選自0、1、2、3和4； p選自 0、1、2、3和4； q選自1、2、3和4； r選自 1、2、3和4； s 選自1、2、3和4。 - 如請求項1或6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述化合物為式III的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，式III 其中，
為單鍵或雙鍵； 環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N，O和S的雜原子； 環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環； 如果環B為6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環，則X 1和X 2獨立地選自C和N；如果環B為不存在，則X 1和X 2獨立地選自O、S、NR 100和CR 100R 101； R 100或R 101獨立地選自不存在、氫、鹵素、羥基、-C 1-6烷基和-C 1-6烷氧基； 環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基； 環D為3至6員單環碳環、3至6員單環雜環、7至12員雙環碳環或7至12員雙環雜環； M選自不存在、CH 2、O、NH和S； W不存在或-CR 31R 32-； 每個R A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-P(=O)R 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中， C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 兩個R A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R 30的取代基取代； 每個R B、R C和 R L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8、和-SR 9；其中C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6和 -NR 7R 8的取代基取代； R 31和 R 32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8和-SR 9；其中 C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6、和 -NR 7R 8的取代基取代； 每個R 30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 3、R 4、R 5、R 13、R 26、R 27和R 29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24和-NR 28S(=O) 2R 29；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25和R 28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環； m選自0、1、2、3、4、5和6； n 選自0、1、2、3和4； p選自 0、1、2、3和4； q選自1、2、3和4； r選自 1、2、3和4； s 選自1、2、3和4。 - 如請求項1、6或7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D為3至6員單環碳環。
- 如請求項1或6至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
- 如請求項1或6至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D是、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1或6至10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D是、、、。
- 如請求項1、6或7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D為3至6員單環雜環。
- 如請求項1、6、7或12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D為、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1、6、7、12或13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D為、、、或。
- 如請求項1、6或7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D為7至12員雙環碳環。
- 如請求項1、6、7或15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環D為。
- 如請求項1或6至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述化合物為式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，式 IV 其中， 環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至15員部分不飽和雜環或5至15員部分不飽和碳環；其中，所述雜芳基和雜環基具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子； 環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環； X 1和X 2獨立地選自C和N； 環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基； 每個R A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、3至14員飽和或部分不飽和的碳環、6至14員芳基、5至14員的雜芳基、3至14員的飽和或部分不飽和的雜環基、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-P(=O)R 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中， C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 兩個R A與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立地選自R 30的取代基取代； 每個R B、R C和 R L獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8、和-SR 9；其中C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6和 -NR 7R 8的取代基取代； 每個R 30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 3、R 4、R 5、R 13、R 26、R 27和R 29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24和-NR 28S(=O) 2R 29；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25和R 28分別選自氫、羥基、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環； m選自0、1、2、3、4、5和6； n 選自0、1、2、3和4； p選自 0、1、2、3和4； q選自1、2、3和4； r選自 1、2、3和4； s 選自1、2、3和4。
- 如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，q選自0、1和2。
- 如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R L獨立地選自氫、F、Cl、Br、＝ O、甲基和乙基。
- 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R L為H、F、或Cl。
- 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R L為H。
- 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至8員部分不飽和單環雜環、9至12員部分不飽和雙環碳環或9至12員的部分不飽和雙環雜環、11至15員部分不飽和三環碳環、或11至15員的部分不飽和三環雜環。
- 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為6至14員芳基。
- 如請求項1至23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為或
。
- 如請求項1至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為。
- 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為5至14員雜芳基。
- 如請求項1至22或26中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1至22、26或27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為、或。
- 如請求項1至22或26至28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為。
- 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為9至11員部分不飽和雙環碳環。
- 如請求項1至22或30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為或
。
- 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為9至11員部分不飽和雙環雜環。
- 如請求項1至22或32中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1至22、32或33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環A為。
- 如請求項1至34中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，m選自0、1或2。
- 如請求項1至35中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R A獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基、-C(=O)R 5、 -OR 6、 -NR 7R 8、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、和-NR 25C(=O)R 26；其中C 1-6烷基、6至10員芳基、5至10員的雜芳基任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代。
- 如請求項1至36中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R A獨立地選自CH 3、F、CHF 2、CF 3、Cl、OCF 3、OCH 3、NH 2、CN、NH(CO)CH 2CH 3、OH、OCH 2CH 2OCH 3、OCHF 2、N(CH 3) 2、COCH 3、CH(CH 3)OH、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
和
。
- 如請求項1至37中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， R A獨立地選自氫、CH 3、F、CF 3、Cl、Br、NH 2、CN、OH、COCH 3和。
- 如請求項1至38中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R A獨立地選自氫。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述化合物為式VI，或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，式VI 其中，
為單鍵或雙鍵； 環B為不存在、6至10員芳基、5至10員雜芳基或5至10員部分不飽和雜環； 環C為5至14員雜芳基或5至14員部分不飽和雜環基； 環E為6至14員芳基、5至14員雜芳基、5至14員部分不飽和雜環；其中雜芳基和雜環具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子； X 1和X 2獨立地選自C和N； Z 1和Z 2獨立地選自C和N； M選自CH 2、O、NH和S； W不存在或-CR 31R 32-； Y為不存在、O、NR Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR Y、S、S(=O)、S(=O) 2、S(=O)O、S(=O)NR Y、S(=O) 2O或S(=O) 2NR Y； 每個R E獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至14員飽和或部分不飽和的雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、和3至8員飽和或部分不飽和的雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 兩個R E與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代； 每個R I、R II、R III、R IV、R V和R Y獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至14員飽和或部分不飽和的雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27、和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、和 3至8員飽和或部分不飽和的雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 R I和R II一起形成=O；或者 R III和R IV與它們所連接的原子一起形成3至6員碳環或3至6員雜環，其中5至6員碳環和3至6員雜環任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代；或者 R III和R IV一起形成=O； 每個R B和R C獨立地選自氫、鹵素、 -CN 、 -NO 2、 =O 、 C 1-6烷基 、 -OR 6、 -NR 7R 8、和-SR 9；其中 C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、 -CN、 -NO 2、 -OR 6、和 -NR 7R 8的取代基取代； R 31和R 32獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、-OR 6、-NR 7R 8、和-SR 9；其中C 1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、-OR 6、和-NR 7R 8的取代基取代； 每個R 30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8 員飽和或部分不飽和雜環、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、-NR 25C(=O)R 26、-OS(=O) 2R 27和 -NR 28S(=O) 2R 29；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環可以任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 3、R 4、R 5、R 13、R 26、R 27和R 29獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基、3至8員飽和或部分不飽和的雜環、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24和-NR 28S(=O) 2R 29；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基和3至8員飽和或部分不飽和雜環任選地被一個或多個獨立選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、C 3-8環烷基、3至8員飽和或部分不飽和雜環基和 -C 1-6烷基的取代基取代； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25和R 28分別獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 飽和或部分不飽和的雜環；其中 C 1-6烷基、C 3-8環烷基、6至14員芳基、5至14員雜芳基以及3至8 員飽和或部分不飽和的雜環任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、-CN、-NO 2、=O、-OR 6、-NR 7R 8、-SR 9、-OC(=O)R 3、-S(=O)R 4、-C(=O)R 5、-C(=O)OR 10、-C(=O)NR 11R 12、-S(=O) 2R 13、-S(=O) 2OR 14、-S(=O) 2NR 15R 16、C 3-8環烷基、3至8 員飽和或部分不飽和的雜環和-C 1-6烷基的取代基取代； n選自 0、1、2、3和4； p選自 0、1、2、3和4； r選自 1、2、3和4； s選自 1、2、3和4； x選自 0、1、2和3； u選自 0、1、2和3； v選自 0、1、2和3。 - 如請求項40所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R I、R II、R III、R IV和R V獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基和C 3-8環烷基。
- 如請求項40或41所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R I、R II、R III、R IV和R V獨立地選自氫、F、Cl、Br、甲基和乙基。
- 如請求項40所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R I和 R II以及它們所連接的原子一起形成、
或
。
- 如請求項40至43中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環E為6至14員芳基、5至14員雜芳基或9至14員部分不飽和雜環。
- 如請求項40至44中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環E為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項40至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，Y為不存在。
- 如請求項40至46中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，為
或
。
- 如請求項40至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，Y為O、NR Y、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR Y、S、S(=O)、S(=O) 2、S(=O)O、S(=O)NR Y、S(=O) 2O 或S(=O) 2NR Y。
- 如請求項40至45或48中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，為、
或
； 其中， Y為 O、NR Y、 C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR Y、S、S(=O)、S(=O) 2、S(=O)O、S(=O)NR Y、S(=O) 2O 或S(=O) 2NR Y。
- 如請求項40至45、48或49中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，為； 其中，Y為 C(=O)、C(=O)O、C(=O)NR Y、S(=O)、S(=O) 2、S(=O)O、S(=O)NR Y、S(=O) 2O或 S(=O) 2NR Y。
- 如請求項40至45中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項40至51中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R E獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、C 1-6烷基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、-C(=O)R 5、-OR 6、-NR 7R 8、-O(CH 2) rOR 17、-O(CH 2) rNR 18R 19、-NR 20(CH 2) sNR 21R 22、-NR 23(CH 2) sOR 24、和-NR 25C(=O)R 26；其中，C 1-6烷基、6至10員芳基和5至10員雜芳基任選地被1-4個獨立選自R 30的取代基取代。
- 如請求項40至52中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R E獨立地選自H、CH 3、F、Cl、Br、CF 3、NH 2、CN、COCH 2CH 3、CH 2CF 3、CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3、NHCH 3和。
- 如請求項1至53中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R 30獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O和C 1-6烷基。
- 如請求項1至54中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R 30獨立地選自氫、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
- 如請求項1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R 30獨立地選自氫。
- 如請求項1至56中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，p選自1或2。
- 如請求項1至57中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R C獨立地選自氫、 =O、和甲基。
- 如請求項1至58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R C獨立地選自氫和=O。
- 如請求項1至59中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環C為9至10員雙環雜芳基或9至14員部分不飽和雙環雜環。
- 如請求項1至60中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環C為或
。
- 如請求項1至61中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環C為。
- 如請求項1至58中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環C為12至14員三環雜芳基或12至14員部分不飽和三環雜環。
- 如請求項1至58或63中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環C為。
- 如請求項1至64中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基。
- 如請求項1至65中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環B為、
、
或
。
- 如請求項1至66中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，環B為。
- 如請求項1至67中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中， n選自0、1和2。
- 如請求項1至68中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R B獨立地選自氫、鹵素、-CN、-NO 2、=O、和 C 1-6烷基。
- 如請求項1至69中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，每個R B獨立地選自H、F、Cl、Br、=O、甲基和乙基。
- 如請求項1至70中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，R B為H。
- 如請求項1至71中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，M 為CH 2。
- 如請求項1至72中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，W為不存在。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、立體異構體、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑化物，其中，所述化合物為： (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二甲基-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氯-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氟-1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(間甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)吡咯腈； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-環丙氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-嗎啉代吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹喔啉-6-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(四氫呋喃-3-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 乙基 (S)-(3-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,3-二氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氯-3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1-乙醯基-3,3-二氟吲哚in-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-([1,1'-聯苯]-3-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-嗎啉代吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-氯噠嗪-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-氯噠嗪-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噠嗪-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(萘-1-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(喹啉-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并呋喃-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氧代吲哚-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噁唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-苯基吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-([2,2'-bi吡啶]-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲基吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-1'-(9-(1-苯基環丁基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丁基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-苯基氧雜環丁-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環戊基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-苯基四氫呋喃-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環己基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-1'-(3-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-1'-(9-((1S,2R)-2-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(5,6,7,8-四氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚滿-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] 環庚烯-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,4-二氫萘-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(9-甲基-2,9-二氫-1H-哢唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 乙基 (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,8-二氫喹啉-3-羧酸酯； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2H-吡喃酮[2,3-b]吡啶-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-戊基-6,7-二氫苯并[b]噻吩-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫苯并呋喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吲哚-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,8-二氫萘-2-腈； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4,4-二氟-3,4-二氫萘-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,7-二氫-5H-苯并[7]環庚烯-9-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 8-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5,5-二氟-5,6-二氫萘-2-腈； 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,5,5-三甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氨基-5,5-二甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2'H-螺[環丙烷-1,1'-萘]-4'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7'H-螺[環丙烷-1,8'-喹啉]-5'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1H-異苯并噻喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氯-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,4-雙(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-甲基-4-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-4-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(4-(二氟甲基)-2-甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,7,7-三甲基-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-7,7-二甲基-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7,7-二甲基-2-(甲基氨基)-7,8-二氫喹唑啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,6,6-三甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-環丙基-6,6-二甲基-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,6,6-三甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-環丙基-6,6-二甲基-6,7-二氫-2H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-環丙基-6,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-1H-吲唑-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,3-二甲基-3,4-二氫吖啶-1-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-3,4,8,9-四氫-1H-吡喃酮[3,4-b]喹啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氨基-5,5-二甲基-4,5-二氫苯并[d]噻唑-7-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3-溴-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-2-腈； (S)-5-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-3-腈； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(3,7,7-三甲基-7,8-二氫噌啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-8,9-二氫-[1,2,4]***[4,3-a]喹唑啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二甲基-8,9-二氫-[1,2,4]***[3,4-b]喹唑啉-6-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-氯-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(8,8-二氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(螺[茚-1,3'-氧雜環丁]-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基螺[氮雜環丁烷-3,1'-茚滿]-3'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氟-1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二甲基-1H-茚滿-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,2-二氫喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-1,2-二氫喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二甲基-1,2-二氫異喹啉-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氧代-2H-苯并噻喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1,1-二氧代-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氧代-1H-異硫氰酸根-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-甲基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2]噻嗪-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-((1S,2S)-2-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-氯-6-氟-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,7-二甲基-2-(三氟甲基)-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(6-氟-7,7-二甲基-7,8-二氫喹啉-5-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(4-氨基-2-氯-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-6-氯-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-6-氟-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-6-(甲硫基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-1-氨基-1'-(4-氧代-3-(1-苯基環丙基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-6-腈； (R)-6-(2-氨基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(5'-氨基-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(5-氨基-5,7-二氫螺[環戊[b]吡啶-6,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5,7-二氫螺[環戊[b]吡啶-6,4'-呱啶]-5-胺； (S)-6-氯-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-6-氟-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-6-(甲硫基)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-2-氯-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-4-胺； (S)-1-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5'-胺； (S)-1-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-5',6'-二氫螺[呱啶-4,4'-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5'-胺； (S)-6-甲氧基-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-5,7-二氫螺[環戊烯并[b]吡啶e-6,4'-呱啶]-5-胺； (S)-6-氯-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-6-氟-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-6-(甲硫基)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1-胺； (S)-2-氯-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-4,6-二氫螺[環戊[d]噻唑-5,4'-呱啶]-4-胺； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(2-苯基丙烷-2-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-環丙基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-乙炔基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(3-乙醯基苯基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(二甲基磷醯基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(甲硫基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-(羥甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(3-環丙氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 乙基 (S)-(4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,4-二甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(4-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噻吩-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-4-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈； (S)-5-(1-(6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)-1,3,4-噻二唑-2-腈； (S)-3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1,2,3-噻二唑-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((S)-1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(1-氧噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-甲基噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(嘧啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(6-甲基吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并呋喃-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1H-1,2,3-***-4-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1H-吡咯-1-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1H-吡唑-1-基)環丙基)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-(呋喃-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (R)-6-(1-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (3S,4S)-3-甲基-8-(5-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺； 3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-甲醯胺； (3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)甲醇； (3-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-6-(1-苯基環丙基)吡嗪-2-基)甲醇； 2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮； 2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮； 6-氨基-2-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-5-(1-苯基環丙基)嘧啶-4(3H)-酮； (3S,4S)-8-(8-氨基-9-(1-苯基環丙基)-3,4-二氫-2H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺； (3S,4S)-8-(5-氨基-6-(1-苯基環丙基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺； (3S,4S)-3-甲基-8-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺； (3S,4S)-3-甲基-8-(3-(1-(噻吩-3-基)環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺； (3S,4S)-3-甲基-8-(7-(1-苯基環丙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(嘧啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-4-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-3-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噻吩-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (S)-3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)環丙基)-6-(4-氨基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 3-(1-(1H-吲哚-2-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(苯并[d]噁唑-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 3-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈； 3-(1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3,4-二氟苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-氨基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(對甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(間甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(鄰甲苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 乙基 (4-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯基)氨基甲酸酯； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2-甲氧基苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環-5-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,3-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-羥苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(2,4-二氯苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 3-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 4-(1-(6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)環丙基)苯甲腈； 3-(1-(3-乙醯基苯基)環丙基)-6-((3R,4R)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(3-溴苯基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-(6-甲基吡啶-2-基)環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； 6-((1R,2R)-1-氨基-2-甲基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (R)-6-(1-氨基-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (R)-6-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-1'-基)-3-(1-苯基環丙基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮； (R)-1'-(3-(1-苯基環丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-3-胺；或 (R)-1'-(9-(1-苯基環丙基)-7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***[4,3-c]嘧啶-5-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-呱啶]-3-胺。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1至74中任一項所述之化合物，藥學上可接受的鹽，異構體，立體異構體，前藥，螯合物，非共價複合物或溶劑化物；以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 一種請求項1至74中任一項所述之化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途。
- 如請求項76所述之用途，其中，所述藥物用於治療、預防、延遲或預防癌症、癌症轉移、心血管疾病、免疫疾病、纖維化或眼病。
- 如請求項76所述之用途，其中，所述藥物用於治療由SHP2介導的疾病。
- 如請求項78所述之用途，其中，所述疾病是癌症。
- 如請求項79所述之用途，其中，所述癌症是Noonan症候群、豹斑症候群、少年骨髓單核細胞白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性髓細胞性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、成膠質細胞瘤和/或胰腺癌。
- 一種請求項1至74中任一項所述之化合物或其藥物組合物在製備SHP2抑制劑中的用途。
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