CN117586283A - 一种smtp-7衍生物的晶型 - Google Patents

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CN117586283A CN202311003097.7A CN202311003097A CN117586283A CN 117586283 A CN117586283 A CN 117586283A CN 202311003097 A CN202311003097 A CN 202311003097A CN 117586283 A CN117586283 A CN 117586283A
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贾丽娜
杨俊然
杜振兴
王捷
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Abstract

本公开涉及一种SMTP‑7衍生物的晶型。具体而言，本公开涉及式(I)所示化合物或其可药用盐的新的晶型。本公开的新晶型具备良好的理化性质，更有利于临床治疗。

Description

一种SMTP-7衍生物的晶型
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种SMTP-7衍生物的晶型，具体地涉及式(I)所示化合物或其可药用盐的新的晶型。
背景技术
SMTP-7(TMS-007,Stachybotrys microspore triprenyl phenol-7)于2000年提取自冲绳县西表岛一种特殊落叶上的霉菌(Stachybotrys microspora)，是一种小分子纤溶酶原激活剂，结构与维生素E类似。其具有一种新颖的分解血凝块的作用机制，同时被认为能够抑制血栓部位的局部炎症。此外，SMTP-7还具有抗肿瘤血管生成活性、抗氧化性及促进组织再生活性。
纤溶酶原是纤溶酶前体，激活后可以生成纤溶酶。这是一个蛋白酶，可以水解很多蛋白、包括血栓蛋白。SMTP-7与纤溶酶原结合后改变其分子构象，更容易被纤溶酶原激活剂激活。所以SMTP-7本身并无激活纤溶酶原功能，只是令激活过程更加容易。SMTP-7这种独特的组合作用使SMTP-7有望成为一款治疗急性缺血性卒中(AIS)同类最佳的(best-in-class)溶栓药物，与现有的标准溶栓药物相比具有延长治疗窗口的潜力(虽然很多降压、降脂、抗凝药可以预防中风，但治疗性药物现在只有用于缺血性中风的重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA，阿替普酶)，其主要成分是糖蛋白，含526个氨基酸)。
SMTP分子诱导纤溶酶原的构象变化，导致纤溶酶原结合血纤蛋白的速度加快，并最终激活得到纤溶酶。另外，SMTP诱导纤溶酶的自剪切，以提供血管生成人血管抑制素样片段。该活性被认为是SMTP分子的抗血管生成和抗肿瘤作用的机制。此外，SMTP诱导的激活纤溶酶原的增加可能会控制局部细胞外蛋白水解，从而导致组织重塑，伤口愈合和组织再生。
PCT/CN2022/075740提供了一种新颖的SMTP-7衍生物(结构如式I所示)，该化合物具有较好的药学活性。
药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
发明内容
本公开提供了一种式(I)所示化合物或其可药用盐的新晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。
本公开提供了式(I)所示化合物钠盐或葡甲胺盐。
在一些实施方案中，所述钠盐的形态为无定形或晶型。
本公开提供了式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.7、7.2、10.9、17.4和20.0处有特征峰。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.7、7.2、8.2、9.7、10.9、12.3、13.9、17.4、19.1和20.0处有特征峰。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开还提供了式(I)所示化合物钠盐的II晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.8、5.4、7.8、11.2和19.7处有特征峰。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物钠盐的II晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开还提供了式(I)所示化合物钠盐的III晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.4、5.5、7.0、16.7和19.3处有特征峰。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物钠盐的III晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物钠盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与溶剂A以及氢氧化钠乙醇溶液混合，升温搅拌，再降温搅拌，任选与正庚烷混合搅拌，分离固体，所述的溶剂A可以是丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或正丙醇。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物钠盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物的钠盐溶于溶剂B，再与溶剂C混合，分离固体，所述的溶剂B可以是10％水/甲醇混合溶剂(v:v)、10％水/丙酮、甲醇、乙醇、50％水/甲醇、7％水/乙醇或50％乙腈/甲醇，溶剂C可以是乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷。
本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物钠盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物的钠盐与适量的溶剂混合搅拌，分离固体，所述的溶剂可以是乙腈、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲苯或乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂(1:1，v:v)。
本公开还提供了式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3、10.6、14.9、17.5和20.1处有特征峰。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.3、8.6、10.6、14.9、15.8、16.6、17.5、19.2、20.1、21.2、21.7、24.6、25.7、26.9和28.0处有特征峰。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本公开提供的式(I)所示化合物或其可药用盐的晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
在一些实施方案中，本公开所述的式(I)所示化合物的钠盐中式(I)所示化合物与钠离子的物质的量比为1:2～2:1，优选自1:1。本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的晶型A的方法，包括：将式(I)所示化合物与甲基叔丁基醚混合打浆，分离固体。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开进一步提供一种药物组合物，包含式(I)所示化合物的钠盐或葡甲胺盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供一种药物组合物，包含式(I)所示化合物或其可药用盐的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开进一步提供一种药物组合物，其通过式(I)所示化合物或其可药用盐，或其晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备得到。
本公开进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将式(I)所示化合物的盐，或式(I)所示化合物或其可药用盐的晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本公开进一步提供前述的式(I)所示化合物的盐，或式(I)所示化合物或其可药用盐的晶型或药物组合物在制备用于预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本公开还提供一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的前述式(I)所示化合物的盐，或式(I)所示化合物或其可药用盐的晶型或药物组合物。
本公开还提供一种用于预防和/或治疗心脑血管疾病的前述式(I)所示化合物的盐，或式(I)所示化合物或其可药用盐的晶型或药物组合物。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“热重分析或TGA”是指在程序控制温度下，连续测量样品的质量随温度或时间的变化。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为或埃。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的无定形的XRPD图谱；
图2为式(I)所示化合物钠盐的I晶型的XRPD图谱；
图3为式(I)所示化合物钠盐的II晶型的XRPD图谱；
图4为式(I)所示化合物钠盐的III晶型的XRPD图谱；
图5为式(I)所示化合物钠盐的无定形的XRPD图谱；
图6为式(I)所示化合物葡甲胺盐的无定形的XRPD图谱；
图7为式(I)所示化合物晶型A的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：METTLER TOLEDO DSC 3+
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-300℃(或25-350℃)
2、X-射线粉末衍射仪(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover
射线：单色Cu-Kα射线(Cu-Kα1波长为Cu-Kα2波长为/>Cu-Kα波长取Kα1与Kα2的加权平均值/>)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-48°
仪器型号：BRUKER D8 Advance
射线：单色Cu-Kα射线(Cu-Kα1波长为Cu-Kα2波长为/>Cu-Kα波长取Kα1与Kα2的加权平均值/>)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40°
其中图2采用该仪器测量。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1：式(I)化合物的制备
(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氰基丁酸苄酯(式(I)化合物1b)
将式(I)化合物1a(参照Synlett,2016,vol.27,2，309–312制备，74.8g，234.9mmol)溶解于乙腈(750mL)中，加入Boc2O(76.9g，352.4mmol)，加入DMAP(2.9g，23.5mmol)，然后在45℃条件下反应1-1.5小时，旋蒸除掉溶剂，粗品经柱层析纯化得95g目标化合物1b(纯度99.4％，收率100％)，MS(ESI)m/z 441.2[M+Na]+。
式(I)化合物1c和1d
将式(I)化合物1b(4.18g,10mmol)溶解于EA(100mL)(超干)和D2O(20mL)，加入PtO2(204mg)，置换D2，并在D2保护下30℃(外温)反应40h，反应基本结束，分液，水相用EA洗涤后，直接冻干得固体1.87g，将固体溶解到乙腈(5ml)和乙酸乙酯(20ml)中，室温搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，油泵干燥得式(I)化合物1c和1d的混合物1.54g(收率46％)。
δ-氘代-L-鸟氨酸(式(I)化合物1e)
将式(I)化合物1c和1d混合物(195mg，0.58mmol)溶解在6M盐酸水溶液中，室温反应2h，反应基本完全，旋蒸除掉溶剂，油泵干燥至恒重得到120mg浅黄色固体产物式(I)化合物e(收率100％，纯度97.25％)。
HNMR(D2O,400M):1.95～1.94(m,4H),2.91～2.98(m,0.027H)，3.96(t,J＝6.4
Hz,1H).
式(I)化合物的制备
将小孢葡萄穗霉(Stachybotrys microspora)IFO30018接种至种子培养基(4％葡萄糖、0.5％大豆泊、0.3％干燥肉汤、0.3％酵母提取物、0.01％消泡剂，pH5.8)，培养4天。种子培养液再接种至发酵培养基(5％蔗糖、0.1％酵母提取物、0.3％NaNO3、0.1％ K2HPO4、0.05％ MgSO4·7H2O、0.05％ KCl、0.00025％ C℃l2·6H2O、0.0015％ FeSO4·7H2O、0.00065％ CaCl2·2H2O、0.01％消泡剂，pH5.8)，培养4天后，添加δ-氘代L-鸟氨酸继续培养1天，结束发酵。
利用甲醇提取发酵液。对提取液进行旋蒸浓缩，再使用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠脱水后，过滤、浓缩、干燥固化。
用甲醇溶解固化物，利用反相填料进行预处理和制备。再经过乙酸乙酯萃取等步骤，获得目标产物。经X-射线粉末衍射检测，式(I)所示化合物为无定形，XRPD谱图如图1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07–12.66(br.,1H),9.79(s,1H),9.73(s,1H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),5.28–5.09(m,3H),5.07–4.95(m,2H),4.72(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),4.26–4.05(m,4H),3.73(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H),2.82(dt,J＝17.0,4.8Hz,2H),2.48–2.38(m,2H),2.17–2.05(m,4H),2.04–1.95(m,4H),1.95–1.81(m,6H),1.66–1.46(m,23H),1.18(s,3H),1.15(s,3H).
实施例2：式(I)化合物无定形的制备
称取式(I)所示化合物约5mg，加入0.5ml水，搅拌打浆，过滤，得到式(I)化合物的无定形。
实施例3：式(I)化合物无定形的制备
称取式(I)所示化合物约5mg，溶于0.05ml甲醇中，加入水作为反溶剂，析出固体离心、干燥，得到式(I)化合物的无定形。
实施例4：式(I)化合物无定形的制备
取式(I)所示化合物约5mg，溶于0.05ml乙酸乙酯中，加入正庚烷作为反溶剂，析出固体离心、干燥，得到式(I)化合物的无定形。
实施例5：钠盐晶型I的制备
称取式(I)所示化合物34mg，加入0.2ml丙酮，加入氢氧化钠乙醇溶液(2mol/L，21μL)，升温溶解，降温打浆，再加入0.3ml正庚烷，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐晶型I，XRPD谱图如图2，其特征峰位置如表1所示。经离子色谱检测，式(I)所示化合物与钠离子的比例为1:1。DSC谱图显示，吸热峰峰值123.54℃和220.05℃。TGA谱图显示，30℃-100℃失重6.09％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为5.94％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为6.37％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为7.86％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表1
实施例6：钠盐晶型I的制备
称取式(I)所示化合物17.3mg，加入0.2ml正丙醇，加入氢氧化钠乙醇溶液(2mol/L，11μL)，析出，再补加0.2ml溶剂，升温溶解，降温打浆，固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例7：钠盐晶型I的制备
称取式(I)所示化合物钠盐20mg，加入0.3ml 10％水/甲醇混合溶剂(v:v)溶解，加入2.4ml乙腈，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例8：钠盐晶型I的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.1ml甲醇溶解，加入0.8ml异丙醚，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例9：钠盐晶型I的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.05ml 10％水/丙酮溶解，加入0.8ml正庚烷，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例10：钠盐晶型I的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.5ml乙腈，25℃搅拌，固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例11：钠盐晶型II的制备
称取式(I)所示化合物17.3mg，加入0.2ml乙酸乙酯溶解，加入氢氧化钠乙醇溶液(2mol/L，11μL)，25℃打浆，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐晶型II，XRPD谱图如图3，其特征峰位置如表2所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值113.78℃。TGA谱图显示，30℃-150℃失重6.19％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为9.30％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为12.40％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为30.03％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表2
实施例12：钠盐晶型II的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.05ml乙酸乙酯溶解，加入0.2ml乙腈，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例13：钠盐晶型II的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.05ml 10％水/异丙醇(v:v)溶解，加入异丙醚，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例14：钠盐晶型II的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.05ml 10％水/丙酮(v:v)溶解，加入乙酸乙酯，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例15：钠盐晶型II的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.5ml二氯甲烷，25℃搅拌，固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例16：钠盐晶型III的制备
称取式(I)所示化合物17.3mg，加入0.2ml乙酸异丙酯溶解，加入氢氧化钠乙醇溶液(2mol/L，11μL)，25℃打浆，离心后固体即为标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为钠盐晶型III，XRPD谱图如图4，其特征峰位置如表3所示。
表3
实施例17：钠盐无定形的制备
称取式(I)所示化合物钠盐5mg，加入0.5ml甲基叔丁基醚，25℃打浆，固体离心、干燥，得到无定形产物，XRPD谱图如图5。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为5.63％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为7.18％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为14.59％。且DVS检测后复测晶型，仍为无定形。
实施例18：葡甲胺盐无定形的制备
称取式(I)所示化合物8.7mg，加入0.1ml乙酸异丙酯溶解，加入2.01mg葡甲胺，25℃打浆，固体离心、干燥，得到无定形产物，XRPD谱图如图6。
实施例19：式(I)化合物的晶型A的制备
称取式(I)化合物约80mg，溶于1ml甲基叔丁基醚，搅拌打浆，析出固体离心、干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型A，XRPD谱图如图7，其特征峰位置如表4所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值180.92℃。TGA谱图显示，在30-140℃范围内失重1.6％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为0.61％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为1.28％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为3.29％。且DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表4
实施例20：稳定性测试
将式(I)化合物钠盐的I晶型分别考察在高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH93％)条件下样品的稳定性，结果如表5所示。
表5
将式(I)化合物钠盐的I晶型分别放置4℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察其稳定性，结果如表6所示。
表6
实施例21：稳定性测试
将式(I)化合物的晶型A分别放置4℃、25℃/60％RH条件考察其稳定性，结果如表7所示。
表7
测试例1：大鼠体内药代动力学研究
1.1供试品的制备
分别称取适量SMTP-7和式(I)化合物，依次加入终体积2％ DMSO、98％生理盐水，涡旋超声使充分混匀后，得到浓度为1mg/mL的澄清溶液，以备用。
1.2动物
SD大鼠，年龄6-8周，体重约180-220g
1.3方案
1.4样品采集
经颈静脉或其它适合采血方式，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后马上放置冰上。采集给药前及给药后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、24h。共10个时间点血样。将收集的血液样本置于肝素抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力6800g，离心6min，2-8℃)。血浆样本在分析前存放于-80℃冰箱内。
1.5生物分析和数据处理
检测各受试物血药浓度，分析样品的同时进行质控样品的分析，并要求超过66.7％的质控样品的准确度在80-120％之间。
进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。进行药代参数计算时，给药前的浓度按照0计算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。通过不同时间点的血药浓度数据，采用Phoenix WinNonlin7.0软件的非房室模型统计矩法计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT、Cmax、Tmax等参数。
实验结果：
结论：相比于SMTP-7，式(I)化合物在SD大鼠静脉注射给药后体现了更长的半衰期，更低的Cmax。
测试例2：大鼠血栓栓塞
1.1脑梗塞模型制备
脑梗塞模型参照文献方法制备栓塞性卒中模型(J Cereb Blood Flow Metab,1997,17(2):123-135.)。取大鼠血0.1mL，立即吸入PE50管中，室温放置2h后，4℃保存22h。将血栓推出至30mL生理盐水中，洗涤3次，每次5min。切取长度为5mm栓子，吸入管末端特制的PE50管中备用。
大鼠异氟烷气体麻醉后，仰卧位固定于手术台上，颈正中线切开皮肤，游离右侧颈总动脉，并分离颈内动脉分支翼额用动脉夹闭。在颈总动脉处剪一小口，将上述导管内栓子用0.4mL生理盐水推入颅内后，小心抽出插管，结扎颈总动脉，缝合皮肤。
2.2分组和给药
造模结束1h进行神经功能评分，≥8分者为造模成功，并将大鼠分为假手术组、模型对照组、受试药组组(5、10、20mg/kg)、对照药物组(10mg/kg)，每组10只大鼠。假手术组与模型对照组给予生理盐水、受试药组给予式(I)化合物(1mg/ml，生理盐水(2mM NaOH溶液调节pH至约9.2)配制)，对照药物组给予SMTP-7(1mg/ml，生理盐水(2mM NaOH溶液调节pH至约9.2)配制)。造模结束1h后立即静脉给药，先推注药液量的10％，剩余90％输注30min。试验终点为药后24h。
神经功能评分
分别于给药前、治疗后24h观察动物行为障碍的程度并进行评分。评分标准如下：
MCAO大鼠神经功能损害程度评分标准
脑出血测定
24h评分采血结束后，心脏灌流取脑，将脑组织置于-20℃冰箱内冷冻后，由前向后进行切片，每片厚度为2mm。切片有出血即记1分，各切片的分数总和为每个动物的出血总分。
脑梗死范围测定
24h评分采血结束后，心脏灌流取脑，将脑组织置于-20℃冰箱内冷冻后，由前向后进行切片，每片厚度为2mm。将脑组织切片置2％红四氮唑(TTC)溶液中，37℃孵育5min，梗死组织呈白色，非梗死组织为红色。采用Image J软件进行脑梗死面积测定，并计算梗死面积占全脑面积的百分比。
脑梗死面积百分比％＝脑梗死面积/全脑面积×100％
数据分析方法
计量资料以表示，采用T-TEST两两比较，P<0.05有统计学差异。
实验结果：
表3：行为学评分和脑梗死面积
备注：#表示相对于假手术组，*表示相对于模型组。
表4：脑出血评分
行为学方面，相同给药剂量下(10mg/kg)，式(I)化合物和SMTP-7相对于模型组均有改善且改善程度相当。
脑梗死面积方面，相较于模型组，式(I)化合物和SMTP-7均具有显著改善，且同10mg/kg剂量下式(I)化合物优于SMTP-7(降低约37％)，发生较严重梗死的概率较低。
脑出血方面，相较于模型组，式(I)化合物和SMTP-7各剂量组均有改善，10mg/kg剂量下，式(I)化合物(10％)给药后脑出血发生概率更低于SMTP-7(20％)，而且SMTP-7出现脑出血评分≥3的情况(10％)，提示给予SMTP-7后脑部有更高的出血转化风险，这对临床缺血性脑卒治疗是不利的。
结论：式(I)化合物对脑梗塞后的神经功能、脑梗死面积均有改善作用，同时具有较低的出血风险。

Claims (11)

1.一种式(I)所示化合物的钠盐或葡甲胺盐，优选钠盐的形态为无定形或晶型，
2.一种式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.7、7.2、10.9、17.4和20.0处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.7、7.2、8.2、9.7、10.9、12.3、13.9、17.4、19.1和20.0处有特征峰。
4.根据权利要求2所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
5.根据权利要求2-4任一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
6.一种制备如权利要求2-5任一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与溶剂A以及氢氧化钠乙醇溶液混合，升温搅拌，再降温搅拌，任选与正庚烷混合搅拌，分离固体，所述的溶剂A为丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或正丙醇。
7.一种制备如权利要求2-5任一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物的钠盐溶于溶剂B，再与溶剂C混合，分离固体，所述的溶剂B为10％水/甲醇混合溶剂(v:v)、10％水/丙酮、甲醇、乙醇、50％水/甲醇、7％水/乙醇或50％乙腈/甲醇，溶剂C为乙腈、异丙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷。
8.一种制备如权利要求2-5任一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物的钠盐与适量的溶剂混合搅拌，分离固体，所述的溶剂为乙腈、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲苯或乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂(1:1，v:v)。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的式(I)所示化合物的盐或权利要求2-5任意一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种药物组合物的制备方法，包括将如权利要求1所述的式(I)所示化合物的盐或权利要求2-5任意一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
11.权利要求1所述的式(I)所示化合物的盐或权利要求2-5任意一项所述的式(I)所示化合物钠盐的I晶型，或权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途，所述疾病优选血栓栓塞性疾病，更优选心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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