CN116669723A - 一种smtp-7衍生物及其用途 - Google Patents
一种smtp-7衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116669723A CN116669723A CN202280008550.0A CN202280008550A CN116669723A CN 116669723 A CN116669723 A CN 116669723A CN 202280008550 A CN202280008550 A CN 202280008550A CN 116669723 A CN116669723 A CN 116669723A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- deuterium
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CRNDCHORWGDFGR-PXTWCNKMSA-N (2s)-2,5-bis[(2s,3s)-2-[(3e)-4,8-dimethylnona-3,7-dienyl]-3,5-dihydroxy-2-methyl-7-oxo-4,9-dihydro-3h-pyrano[2,3-e]isoindol-8-yl]pentanoic acid Chemical class C1[C@H](O)[C@](C)(CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)OC2=C1C(O)=CC(C1=O)=C2CN1[C@H](C(O)=O)CCCN1CC2=C3O[C@](CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)[C@@H](O)CC3=C(O)C=C2C1=O CRNDCHORWGDFGR-PXTWCNKMSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 152
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 149
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 11
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- -1 respectively 2 H Chemical compound 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 6
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 241001279361 Stachybotrys Species 0.000 description 3
- 241001598042 Stachybotrys microspora Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OTKMWDCAXMUOCT-KRWDZBQOSA-N CC(C)(C)OC(N([C@@H](CCC#N)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N([C@@H](CCC#N)C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=O OTKMWDCAXMUOCT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N iodoethane Chemical class [11CH3]CI HVTICUPFWKNHNG-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
Abstract
本公开涉及一种SMTP‑7衍生物及其用途。具体而言，提供了一种式I所示化合物或其可药用盐，其中各基团如说明书中所定义。
Description
本公开属于医药领域，涉及一种SMTP-7衍生物及其用途。
SMTP-7(TMS-007,Stachybotrys microspore triprenyl phenol-7)于2000年提取自冲绳县西表岛一种特殊落叶上的霉菌(Stachybotrys microspora)，是一种小分子纤溶酶原激活剂，结构与维生素E类似。其具有一种新颖的分解血凝块的作用机制，同时被认为能够抑制血栓部位的局部炎症。此外，SMTP-7还具有抗肿瘤血管生成活性、抗氧化性及促进组织再生活性(WEIMIN H,SHIGEKI O,et al.J.Antibiot.,2000,53(3):241-247)。
纤溶酶原是纤溶酶前体，激活后可以生成纤溶酶。这是一个蛋白酶，可以水解很多蛋白、包括血栓蛋白。SMTP-7与纤溶酶原结合后改变其分子构象，更容易被纤溶酶原激活剂激活。所以SMTP-7本身并无激活纤溶酶原功能，只是令激活过程更加容易。SMTP-7这种独特的组合作用使SMTP-7有望成为一款治疗急性缺血性卒中(AIS)同类最佳的(best-in-class)溶栓药物，与现有的标准溶栓药物相比具有延长治疗窗口的潜力(虽然很多降压、降脂、抗凝药可以预防中风，但治疗性药物现在只有用于缺血性中风的重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA，阿替普酶)，其主要成分是糖蛋白，含526个氨基酸)。
SMTP分子诱导纤溶酶原的构象变化，导致纤溶酶原结合血纤蛋白的速度加快，并最终激活得到纤溶酶。另外，SMTP诱导纤溶酶的自剪切，以提供血管生成人血管抑制素样片段。该活性被认为是SMTP分子的抗血管生成和抗肿瘤作用的机制。此外，SMTP诱导的激活纤溶酶原的增加可能会控制局部细胞外蛋白水解，从而导致组织重塑，伤口愈合和组织再生。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可药用盐，
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25、R
26、R
27、R
28、R
29、R
30、R
31、R
32、R
33、R
34、R
35、R
36、R
37、R
38、R
39、R
40、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、R
47、R
48、R
49、R
50、R
51、R
52、R
53、R
54、R
55、R
56、R
57、R
58、R
59、R
60、R
61、R
62和R
63各自独立地为氢或氘，且R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、R
12、R
13、R
14、R
15、R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23、R
24、R
25、R
26、R
27、R
28、R
29、R
30、R
31、R
32、R
33、R
34、R
35、R
36、R
37、R
38、R
39、R
40、R
41、R
42、R
43、R
44、R
45、R
46、R
47、R
48、R
49、R
50、R
51、R
52、R
53、R
54、R
55、R
56、R
57、R
58、R
59、R
60、R
61、R
62和R
63中至少一个是氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
27选自氘，R
28选自氘，R
36选自氘，R
37选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
26选自氘，R
38选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
24选自氘，R
25选自氘，R
39选自氘，R
40选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
29选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
30选自氘，R
31选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
34选自氘，R
35选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
16选自氘，R
17选自氘，R
47选自氘，R
48选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
12选自氘，R
13选自氘，R
14选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
50选自氘，R
51选自氘，R
52选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
23选自氘，R
41选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
32选自氘，R
33选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
30选自氘，R
31选自氘，R
32选自氘，R
33选自氘，R
34选自氘，R
35选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
29选自氘，R
30选自氘，R
31选自氘，R
32选自氘，R
33选自氘，R
34选自氘，R
35选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
1选自氘，R
2选自氘，R
3选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
4选自氘，R
5选自氘，R
6选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
58选自氘，R
59选自氘，R
60选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
61选自氘，R
62选自氘，R
63选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
1选自氘，R
2选自氘，R
3选自氘，R
4选自氘，R
5选自氘，R
6选自氘，R
58选自氘，R
59选自氘，R
60选自氘，R
61选自氘，R
62选自氘，R
63选自氘。
在一些实施方案中，式I所示化合物或其可药用盐中R
7选自氘，R
57选自氘。
另一方面，一些实施方案提供的式I所示化合物或其可药用盐为
式I所示典型化合物，包括但不限于：
本公开中还提供了一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的前述式I所示化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式I所示化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式I所示化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式I所示化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式I所示化合物或其可药用的盐。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述式I所示化合物或其可药用的盐。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物 含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的前述式I所示化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，所述疾病选自血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本公开还提供如前述式I所示化合物或其可药用的盐或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本公开还提供一种用于预防和/或治疗心脑血管疾病的前述式I所示化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述疾病选自血栓栓塞性疾病。在一些实施方案中，所述疾病选自心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
另一方面，本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐。
另一方面，本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结 构中存在手性异构体，键
可以为
或者同时包含
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
123I、
125I和
36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。在某些实施方式中，本公开的化合物对于各个指定的氘原子的丰度为氘的天然丰度的至少3500倍(在各个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000倍(60％氘掺入)、至少4500倍(67.5％氘掺入)、至少5000倍(75％氘掺入)、至少5500倍(82.5％氘掺入)、至少6000倍(90％氘掺入)、至少6333.3倍(95％氘掺入)、至少6466.7倍(97％氘掺入)、至少6600倍(99％氘掺入)或至少6633.3倍(99.5％氘掺入)。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”或“可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品 和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“有效治疗量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化 学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1：SMTP-7制备
将小孢葡萄穗霉(Stachybotrys microspora)IFO30018接种至种子培养基(4％葡萄糖、0.5％大豆泊、0.3％干燥肉汤、0.3％酵母提取物、0.01％消泡剂，pH5.8)，培养4天。种子培养液再接种至发酵培养基(5％蔗糖、0.1％酵母提取物、0.3％NaNO3、0.1％K
2HPO
4、0.05％MgSO
4·7H
2O、0.05％KCl、0.00025％CoCl
2·6H
2O、0.0015％FeSO
4·7H
2O、0.00065％CaCl
2·2H
2O、0.01％消泡剂，pH5.8)，培养4天后，添加L-鸟氨酸继续培养1天，结束发酵。
利用甲醇提取发酵液。对提取液进行旋蒸浓缩，再使用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠脱水后，过滤、浓缩、干燥固化。
用甲醇溶解固化物，利用反相填料进行预处理和制备。再经过乙酸乙酯萃取等步骤，获得目标产物。
实施例2：δ-氘代-L-鸟氨酸制备(化合物1e)
(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氰基丁酸苄酯(化合物1b)
将化合物1a(参照Synlett,2016,vol.27,2，309–312制备，74.8g，234.9mmol)溶解于乙腈(750mL)中，加入Boc
2O(76.9g，352.4mmol)，加入DMAP(2.9g，23.5mmol)，然后在45℃条件下反应1-1.5小时，旋蒸除掉溶剂，粗品经柱层析纯化得95g目标化合物2b(纯度99.4％，收率100％)，MS(ESI)m/z 441.2[M+Na]
+。
化合物1c和1d
将化合物1b(4.18g,10mmol)溶解于EA(100mL)(超干)和D
2O(20mL)，加入PtO
2(204mg)，置换D
2，并在D
2保护下30℃(外温)反应40h，反应基本结束，分液，水相用EA洗涤后，直接冻干得固体1.87g，将固体溶解到乙腈(5ml)和乙酸乙酯(20ml)中，室温搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，油泵干燥得化合物1c和1d的混合物1.54g(收率46％)。
δ-氘代-L-鸟氨酸(化合物1e)
将化合物1c和1d混合物(195mg，0.58mmol)溶解在6M盐酸水溶液中，室温反应2h，反应基本完全，旋蒸除掉溶剂，油泵干燥至恒重得到120mg浅黄色固体产物化合物1e(收率100％，纯度97.25％)。
HNMR(D
2O,400M):1.95～1.94(m,4H),2.91～2.98(m,0.027H)，3.96(t,J＝6.4Hz,1H).
实施例3：δ-氘代SMTP-7的制备(化合物1)
采用δ-氘代L-鸟氨酸(按照实施例2制备)参照实施例1方法制备化合物1。
将小孢葡萄穗霉(Stachybotrys microspora)IFO30018接种至种子培养基(4％葡萄糖、0.5％大豆泊、0.3％干燥肉汤、0.3％酵母提取物、0.01％消泡剂，pH5.8)，培养4天。种子培养液再接种至发酵培养基(5％蔗糖、0.1％酵母提取物、0.3％NaNO3、0.1％K
2HPO
4、0.05％MgSO
4·7H
2O、0.05％KCl、0.00025％CoCl
2·6H
2O、0.0015％FeSO
4·7H
2O、0.00065％CaCl
2·2H
2O、0.01％消泡剂，pH5.8)，培养4天后，添加δ-氘代L-鸟氨酸继续培养1天，结束发酵。
利用甲醇提取发酵液。对提取液进行旋蒸浓缩，再使用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠脱水后，过滤、浓缩、干燥固化。
用甲醇溶解固化物，利用反相填料进行预处理和制备。再经过乙酸乙酯萃取等步骤，获得目的物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07–12.66(br.,1H),9.79(s,1H),9.73(s,1H),6.66(s,1H),6.62(s,1H),5.28–5.09(m,3H),5.07–4.95(m,2H),4.72(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),4.26–4.05(m,4H),3.73(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H),2.82(dt,J＝17.0,4.8Hz,2H),2.48–2.38(m,2H),2.17–2.05(m,4H),2.04–1.95(m,4H),1.95–1.81(m,6H),1.66–1.46(m,23H),1.18(s,3H),1.15(s,3H).
测试例1：大鼠体内药代动力学研究
1.1供试品的制备
分别称取适量SMTP-7和化合物1，依次加入终体积2％DMSO、98％生理盐水，涡旋超声使充分混匀后，得到浓度为1mg/mL的澄清溶液，以备用。
1.2动物
SD大鼠，年龄6-8周，体重约180-220g
1.3方案
1.4样品采集
经颈静脉或其它适合采血方式，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采集后马上放置冰上。采集给药前及给药后5min、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、24h。共10个时间点血样。将收集的血液样本置于肝素抗凝型采血管中，离心分离血浆(离心力6800g，离心6min，2-8℃)。血浆样本在分析前存放于-80℃冰箱内。
1.5生物分析和数据处理
检测各受试物血药浓度，分析样品的同时进行质控样品的分析，并要求超过 66.7％的质控样品的准确度在80-120％之间。
进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。进行药代参数计算时，给药前的浓度按照0计算；Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；C
max之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。通过不同时间点的血药浓度数据，采用Phoenix WinNonlin 7.0软件的非房室模型统计矩法计算以下药代动力学参数：AUC
(0-t)、AUC
(0-∞)、T
1/2、MRT、C
max、T
max等参数。
实验结果：
| 组别 | T 1/2(h) | T max(h) | C max(ng/ml) | AUC (0-t)(h*ng/ml) | MRT (0-t) |
| 1 | 6.689±0.178 | 0.08±0.00 | 26,311.98±6,236.41 | 8,009.467±1,832.168 | 0.465±0.080 |
| 2 | 8.94±0.61 | 0.08±0.00 | 19,078.40±4,312.75 | 11,287.80±1,377.70 | 3.06±0.25 |
结论：相比于SMTP-7，化合物1在SD大鼠静脉注射给药后体现了更长的半衰期，更低的C
max。
实施例4：α-氘代-L-鸟氨酸的制备
α-氘代-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氰基丁酸(化合物2c)
氮气保护下，化合物1b(按照实施例1制备，25.0g，59.8mmol)，加入MeOD125mL搅拌溶解，加入无水碳酸钾(41.3g，299.0mmol)，20-30℃反应16h，反应基本结束，体系直接浓缩得到粗品化合物2c。MS(ESI)m/z 252.1[M+Na]
+。
α-氘代-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氰基丁酸苄酯(化合物2d)
化合物2c粗品(25.0g，59.8mmol)，加入无水乙腈150mL，加入BnBr(15.3g，89.7mmol)，氮气保护，20-30℃反应6h，反应基本完全，过滤，滤饼乙腈洗涤，滤液浓缩，粗品经柱层析得到6.8g目标化合物2d，手性HPLC检测为消旋体(两步收率35.7％)，MS(ESI)m/z 343.1[M+Na]+。
α-氘代-(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氰基丁酸苄酯(化合物2e)
将上述制备获得的6.8g化合物2d外消旋产品经手性拆分，得到3.6g的化合物2e。
仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-14)，手性柱：ChiralPak AY，250×30mm I.D.,5 μm，流动相A：二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％氨水)、梯度15％，流速：60ml/min，背压：100bar，柱温：38℃，检测波长：220nm，分离时长：约6min。
HNMR(CDCl3,400M)：1.44(s,9H),1.58～1.65(m,1H),1.97～2.04(m,1H),2.23～2.28(m,1H),,2.38～2.46(m,1H),5.17～5.20(m,2H),7.36～7.38(m,5H).
α-氘代-(S)-5-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酸(化合物2f)
称取化合物2e(3.5g，10.9mmol)，加入70mL乙酸乙酯溶解，加入纯净水700mL，加入PtO
2(224mg，0.9mmol)，抽换氢气，20-30℃反应16h，反应基本完全，过滤，滤液分液，收集水相，水相水洗，冻干得到目标化合物2f粗品约1.6g，加入20mL乙酸乙酯和2mL乙腈，打浆，过滤，固体抽干，得到纯品约1.5g(收率58.6％)。MS-ESI:m/z 236.1[M+H]+。
HNMR(D2O,400M):1.44(s,9H),1.58～1.80(m,4H),2.93～2.98(m,2H).
α-氘代-L-鸟氨酸(化合物2g)
称取化合物2f(1.5g，6.4mmol)，加入6M HCl约10mL搅拌溶解，20-30℃反应2h，反应基本完全，反应液直接冻干，得到化合物2g粗品1.2g，加入20mL乙腈打浆，过滤，得到固体1.1g纯品(收率83.9％)。MS-ESI:m/z 134.1[M+H]+。
HNMR(D2O,400M):1.67～2.01(m,4H),2.98～3.01(m,2H).
实施例5：α-氘代SMTP-7的制备(化合物2)
采用α-氘代L-鸟氨酸(按照实施例4制备)参照实施例1方法制备获得目标产物化合物2。
实施例6：β-氘代-L-鸟氨酸(化合物3e)的制备
β-氘代-L-鸟氨酸(化合物3e)
化合物3b
将化合物3a(3.8g,15.4mmol，参考Journal of the American Chemical Society,2017,vol.139,39,13830-13836制备)、无水碳酸钾(10.6g，77mmol)溶于60mL无水乙腈中；加入BnBr(5.3g，30.8mmol)，10-20℃反应16小时；过滤，除不溶物，有机相EA洗涤，滤液浓缩得到粗品柱层析(PE:EA＝10:1)得到4.8g目标化合物3b(纯度93.3％，收率97％)。
MS-ESI:m/z 343.1[M+Na]
+
1HNMR(CDCl
3,400M):1.45(s,9H),4.36-4.40(m,1H),5.17-5.24(s,2H),7.27-7.40(m,5H).
化合物3c
化合物3b为消旋体，手性制备后得到构型单体2.2g目标化合物3c。
化合物3d
化合物3c(2.2g,6.9mmol)，加入EA和水搅拌溶解，加入PtO2(0.3g，1.3mmol)，体系抽换氢气三次，10-20℃反应16小时，过滤，水相加入EA约50mL分液，收集水相，减压浓缩，油泵拉干得到粗品，加入20mL乙酸乙酯和2mL乙腈10-20℃打浆，过滤，EA洗涤，收集固体干燥得到1.2g目标化合物3d。
MS-ESI:m/z 235.1[M+H]
+
化合物3e
化合物3d(1.2g,5.1mmol)溶于12mL 6M盐酸水溶液中，10-20℃反应4小时，直接油泵减压浓缩得1.05g目标化合物3e(收率100％)。
MS-ESI:m/z 135.1[M+H]
+
1HNMR(CDCl
3,400M):1.67-1.81(m,2H),1.91-1.93(m,0.1H),2.95-2.32(m,2H),3.98(s,1H).
实施例7：β-氘代SMTP-7的制备(化合物3)
采用β-氘代L-鸟氨酸(按照实施例6制备)参照实施例1方法制备获得目标产物化合物3。
实施例8：γ-氘代-L-鸟氨酸的制备(化合物4c)
化合物4b
将化合物4a(2.2g，6.4mmol，参考Journal of the American Chemical Society,2018,vol.140,23,7116–7126制备)溶解于四氢呋喃(50mL)中，加入Boc
2NH(2.1g，9.6mmol)和三苯基膦(5.0g，19.1mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加DEAD(3.3g，19.1mmol)，完毕后回到室温搅拌过夜，加膦酸缓冲液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩并柱层析纯化(EA:PE＝1:20)得目标产物1.7g产品化合物4b(收率50％)。
1H NMR(500MHz,CDCl
3)δ4.87(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.59(d,J＝3.1Hz,2H),2.09(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),1.88–1.81(m,1H),1.49(d,J＝3.3Hz,36H).
化合物4c
将化合物4b(1.7g,3.2mmol)和4M盐酸水溶液(30mL)加入到100mL封管中，加热到90度(外温)反应16小时。冷却至室温后浓缩，油泵干燥得500mg化合物4c(收率92％)。
MS-ESI:m/z 135.1[M+H]
+
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.99(t,J＝6.3Hz,1H),3.03(s,2H),1.97(qd,J＝14.5,6.5Hz,2H).
实施例9：γ-氘代SMTP-7的制备(化合物4)
采用γ-氘代L-鸟氨酸(按照实施例8制备)参照实施例1方法制备获得目标产物化合物4。
测试例2：大鼠体内药代动力学研究
1.1供试品的制备
分别称取适量SMTP-7、化合物2、化合物3和化合物4，加入生理盐水(2mM NaOH溶液调节pH至约9.2)，涡旋超声使充分混匀后，得到浓度为1mg/mL的澄清溶液，以备用。
1.2动物
SD大鼠，年龄6-8周，体重约180-240g
1.3方案
参照测试例1方法检测大鼠体内药代动力学AUC
(0-t)、AUC
(0-∞)、T
1/2、MRT、C
max、T
max等参数。
实验结果：大鼠静脉注射给药后，SMTP-7、化合物2和化合物3的T
1/2和AUC差异性不大，化合物4的T
1/2和AUC低于SMTP-7。
测试例3：大鼠血栓栓塞
1.1脑梗塞模型制备
脑梗塞模型参照文献方法制备栓塞性卒中模型(J Cereb Blood Flow Metab,1997,17(2):123-135.)。取大鼠血0.1mL，立即吸入PE50管中，室温放置2h后，4℃保存22h。将血栓推出至30mL生理盐水中，洗涤3次，每次5min。切 取长度为5mm栓子，吸入管末端特制的PE50管中备用。
大鼠异氟烷气体麻醉后，仰卧位固定于手术台上，颈正中线切开皮肤，游离右侧颈总动脉，并分离颈内动脉分支翼额用动脉夹闭。在颈总动脉处剪一小口，将上述导管内栓子用0.4mL生理盐水推入颅内后，小心抽出插管，结扎颈总动脉，缝合皮肤。
2.2分组和给药
造模结束1h进行神经功能评分，≥8分者为造模成功，并将大鼠分为假手术组、模型对照组、受试药组组(5、10、20mg/kg)、对照药物组(10mg/kg)，每组10只大鼠。假手术组与模型对照组给予生理盐水、受试药组给予化合物1(1mg/ml，生理盐水(2mM NaOH溶液调节pH至约9.2)配制)，对照药物组给予SMTP-7(1mg/ml，生理盐水(2mM NaOH溶液调节pH至约9.2)配制)。造模结束1h后立即静脉给药，先推注药液量的10％，剩余90％输注30min。试验终点为药后24h。
神经功能评分
分别于给药前、治疗后24h观察动物行为障碍的程度并进行评分。评分标准如下：
MCAO大鼠神经功能损害程度评分标准
脑出血测定
24h评分采血结束后，心脏灌流取脑，将脑组织置于-20℃冰箱内冷冻后，由前向后进行切片，每片厚度为2mm。切片有出血即记1分，各切片的分数总和为每个动物的出血总分。
脑梗死范围测定
24h评分采血结束后，心脏灌流取脑，将脑组织置于-20℃冰箱内冷冻后，由前向后进行切片，每片厚度为2mm。将脑组织切片置2％红四氮唑(TTC)溶液中，37℃孵育5min，梗死组织呈白色，非梗死组织为红色。采用Image J软件进行脑梗死面积测定，并计算梗死面积占全脑面积的百分比。
脑梗死面积百分比％＝脑梗死面积/全脑面积×100％
数据分析方法
计量资料以
表示，采用T-TEST两两比较，P<0.05有统计学差异。
实验结果：
表1：行为学评分和脑梗死面积
备注：#表示相对于假手术组，*表示相对于模型组。
表2：脑出血评分
行为学方面，相同给药剂量下(10mg/kg)，化合物1和SMTP-7相对于模型组均有改善且改善程度相当。
脑梗死面积方面，相较于模型组，化合物1和SMTP-7均具有显著改善，且同10mg/kg剂量下化合物1优于SMTP-7(降低约37％)，发生较严重梗死的概率较低。
脑出血方面，相较于模型组，化合物1和SMTP-7各剂量组均有改善，10mg/kg剂量下，化合物1(10％)给药后脑出血发生概率更低于SMTP-7(20％)，而且SMTP-7出现脑出血评分≥3的情况(10％)，提示给予SMTP-7后脑部有更高的出血转化风险，这对临床缺血性脑卒治疗是不利的。
结论：化合物1对脑梗塞后的神经功能、脑梗死面积均有改善作用，同时具有较低的出血风险。
Claims (25)
- 式I所示的化合物或其可药用盐，其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48、R 49、R 50、R 51、R 52、R 53、R 54、R 55、R 56、R 57、R 58、R 59、R 60、R 61、R 62和R 63各自独立地为氢或氘，且R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、R 28、R 29、R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46、R 47、R 48、R 49、R 50、R 51、R 52、R 53、R 54、R 55、R 56、R 57、R 58、R 59、R 60、R 61、R 62和R 63中至少一个是氘。
- 根据权利要求1所示的化合物或其可药用盐，其中R 27选自氘，R 28选自氘，R 36选自氘，R 37选自氘。
- 根据权利要求1或2所示的化合物或其可药用盐，其中R 26选自氘，R 38选自氘。
- 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 24选自氘，R 25选自氘，R 39选自氘，R 40选自氘。
- 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 29选自氘。
- 根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 30选自氘，R 31选自氘。
- 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 34选自氘，R 35选自氘。
- 根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 16选自氘，R 17选自氘，R 47选自氘，R 48选自氘。
- 根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 12选自氘，R 13选自氘，R 14选自氘。
- 根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 50选自氘，R 51选自氘，R 52选自氘。
- 根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 23选自氘，R 41选自氘。
- 根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 32选自氘，R 33选自氘。
- 根据权利要求1-5或12任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 30选自氘，R 31选自氘，R 32选自氘，R 33选自氘，R 34选自氘，R 35选自氘。
- 根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 1选自氘，R 2选自氘，R 3选自氘。
- 根据权利要求1-14任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 4选自氘，R 5选自氘，R 6选自氘。
- 根据权利要求1-15任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 58选自氘，R 59选自氘，R 60选自氘。
- 根据权利要求1-16任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 61选自氘，R 62选自氘，R 63选自氘。
- 根据权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中R 1选自氘，R 2选自氘，R 3选自氘，R 4选自氘，R 5选自氘，R 6选自氘，R 58选自氘，R 59选自氘，R 60选自氘，R 61选自氘，R 62选自氘，R 63选自氘。
- 根据权利要求1-18任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R 7选自氘，R 57选自氘。
- 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其为
- 式I所示化合物或其可药用盐，选自：
- 根据权利要求1-21任一项所述的化合物或其盐，其中氘原子的丰度为氘的天然丰度的至少4000倍，优选至少5500倍，更优选至少6000倍。
- 一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1-22任一项所述的化合物或其可药用的盐以及药学上可接受的赋形剂。
- 一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其通过向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-22任一项所述的化合物或其可药用盐，或权利要求23所述的药物组合物，所述疾病优选血栓栓塞性疾病，更优选心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
- 权利要求1-22任一项所述的化合物或其可药用盐，或权利要求23所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗心脑血管疾病的药物中的用途，所述疾病优选血栓栓塞性疾病，更优选心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021101840800 | 2021-02-10 | ||
| CN202110184080 | 2021-02-10 | ||
| CN2021115035465 | 2021-12-10 | ||
| CN202111503546 | 2021-12-10 | ||
| CN2021116640794 | 2021-12-31 | ||
| CN202111664079 | 2021-12-31 | ||
| PCT/CN2022/075740 WO2022171151A1 (zh) | 2021-02-10 | 2022-02-10 | 一种smtp-7衍生物及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116669723A true CN116669723A (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=82837463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280008550.0A Pending CN116669723A (zh) | 2021-02-10 | 2022-02-10 | 一种smtp-7衍生物及其用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4293028A1 (zh) |
| CN (1) | CN116669723A (zh) |
| TW (1) | TW202246289A (zh) |
| WO (1) | WO2022171151A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117164597A (zh) * | 2023-11-02 | 2023-12-05 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种smtp-0合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102115478A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-07-06 | 上海海洋大学 | 一种呋喃并吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2012115209A1 (ja) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | 国立大学法人東京農工大学 | 可溶性エポキシドハイドロラーゼ阻害剤 |
| CN106946910A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-14 | 上海海洋大学 | 一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用 |
| JPWO2020184691A1 (zh) * | 2019-03-12 | 2020-09-17 |
-
2022
- 2022-02-10 WO PCT/CN2022/075740 patent/WO2022171151A1/zh active Application Filing
- 2022-02-10 CN CN202280008550.0A patent/CN116669723A/zh active Pending
- 2022-02-10 TW TW111104934A patent/TW202246289A/zh unknown
- 2022-02-10 EP EP22752311.5A patent/EP4293028A1/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117164597A (zh) * | 2023-11-02 | 2023-12-05 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种smtp-0合成方法 |
| CN117164597B (zh) * | 2023-11-02 | 2024-02-09 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种smtp-0合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202246289A (zh) | 2022-12-01 |
| EP4293028A1 (en) | 2023-12-20 |
| WO2022171151A1 (zh) | 2022-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8017786B2 (en) | Substituted β-phenyl-α-hydroxy-propanoic acid, synthesis method and use thereof | |
| JP2006521294A (ja) | 心保護薬としての新規なヘテロアリールホスホネート | |
| JP2015522032A (ja) | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 | |
| CN112675173A (zh) | FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途 | |
| JPH0710876A (ja) | ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン | |
| CN116669723A (zh) | 一种smtp-7衍生物及其用途 | |
| CN116082303A (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其中间体和应用 | |
| JP2010514772A (ja) | シクリトールおよびその誘導体ならびにその治療用途 | |
| CN116874469B (zh) | 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途 | |
| EP2767533B1 (en) | Derivative of butylphthalide and preparation method and use thereof | |
| CN108794517B (zh) | 一种精氨酸酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| CN115768749A (zh) | 二甲基亚磺酰亚胺衍生物 | |
| JPH05194524A (ja) | 血栓症および血管痙攣症の治療に有用な７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体 | |
| EP2899186B1 (en) | New hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| CN112142716A (zh) | 一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其应用 | |
| CN115427043B (zh) | FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途 | |
| CN113214097A (zh) | 治疗阿尔茨海默病的化合物 | |
| CN112010774A (zh) | FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| CN117586283A (zh) | 一种smtp-7衍生物的晶型 | |
| US9624254B2 (en) | Hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| JP3009716B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| JP2002526531A (ja) | トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体 | |
| JP5460874B2 (ja) | ７，２″−脱水プエラリンおよびその塩類誘導物およびその調製方法と応用 | |
| JP2002527442A (ja) | 心血管、抗腫瘍、抗感染症、および抗炎症の活性を有するイミダゾ−ベンゾアゼピン | |
| JPH0324083A (ja) | ７―オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40098281 Country of ref document: HK |