CN117580829A - 作为cd38的抑制剂的喹啉及氮杂喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为CD38的抑制剂且适用于治疗癌症的化合物。

Description

作为CD38的抑制剂的喹啉及氮杂喹啉
技术领域
本发明涉及作为CD38的抑制剂且适用于治疗癌症的化合物。
背景技术
CD38(分化丛集38)为ADP核糖环化酶家族成员，其在多种细胞类型的表面上广泛表达且负责烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的降解。CD38首先表征为免疫细胞上作为活化标记物的表面抗原，位于质膜上及细胞内细胞器的膜上(Quarona,V.等人,Cytometry BClin Cytom 84(4):207-217(2013))。人类CD38含有300个包含短N端片段、单通道跨膜螺旋及C端催化域的氨基酸残基。CD38通常归类为II型膜蛋白；然而，其亦报导为以III型取向存在(Zhao YZ等人Biochim Biophys Acta 1853(9):2095-2103(2012))。CD38将NAD+转化为ADP核糖(ADPR)或环状ADPR(cADPR)及烟碱酰胺(Chini EN等人Trends Pharmacol Sci 39(4):424-436(2018))。虽然NAD+公认为CD38的主要底物，但亦已知其具有其他底物，诸如烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADP+)及烟碱酰胺单核苷酸(NMN+)。在一些条件下，CD38亦可催化碱基与此类相同底物的交换反应(Preugschat,F等人Arch Biochem Biophys,479:114-20(2008))。此CD38依赖性NAD+代谢作用调节细胞外及细胞内代谢物水平、细胞内Ca2+及信号转导路径(Horenstein,AL等人,Oncoimmunology 2(9):e26246(2013))；Chini EN等人,2018)CD38亦充当受体，且CD38的受体-配位体活性调节多种免疫细胞类型的发育、活化及分化(Quorona B等人2013)，且CD31/PECAM-1已报导为CD38的配位体(Deaglio S,JImmunol,160:395-402(1998))。
CD38发挥各种生理功能，且CD38基因敲除(KO)小鼠的表征已阐明通过此蛋白质所发挥的各种作用。CD38 KO小鼠的特征在于除脑外的所有分析组织/器官中的内源性cADPR水平大幅度降低(Partida-Sanchez S等人Nat Med,7:1209-16(2001)；Ceni C等人J BiolChem 278(42):40670-40678(2003))。在胰岛中，CD38的损失减弱葡萄糖诱导的cADPR产生、细胞内Ca2+及胰岛素分泌(Kato J等人J Biol Chem,274:1869-72(1999))。CD38 KO亦减弱乙酰胆碱诱导的cADPR在腺泡细胞中的累积，导致Ca2+信号传导模式显著改变(Fukushi Y等人J Biol Chem,276:649-55(2001))。同样地，在嗜中性白血球中，cADPR产生已显示在趋化作用期间调节细胞内Ca2+释放及细胞外Ca2+流入且为活体内细菌清除所需(Partida-Sanchez S等人Nat Med,7:1209-16(2001))。CD38 KO小鼠亦显示其他缺陷，包括无序的破骨细胞形成及功能(Sun L等人FASEB J,17:369-75(2003))、改变的呼吸道反应(DeshpandeDA等人Am J Respir Cell Mol Biol,32:149-56(2005))、树突状细胞运输的减少及体液免疫反应的降低(Partida-Sanchez S等人Immunity,20:279-91(2004))、α-肾上腺素受体刺激的主动脉收缩被抑制(Mitsui-Saito M等人J Vet Med Sci,65:1325-30(2003))及心脏肥大(Takahashi J等人Biochem Biophys Res Commun,312:434-40(2003))。此类发现清楚地显示CD38发挥的不同生物作用。
CD38表达亦与调节T(Treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)及骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)的免疫抑制功能相关(Feng X等人Clin Cancer Res 23(15):4290-4300(2017)；Krejcik J等人Blood 128(3):384-394(2016)；Chevrier S等人Cell 169(4):736-749e718(2017)；Levy A Neuro Oncol 14(8):1037-1049(2012))。CD38 KO Treg细胞由于其不能消耗NAD+而对NAD+诱发的细胞死亡非常敏感(Chen J等人JImmunol 176(8):4590-4599(2006)；Hubert,SB等人J Exp Med,207:2561-8(2010))。相反，具有高CD38表达的Treg比具有较低或无CD38表达的其他亚群更具抑制性(Krejcik等人2016；Patton DT等人PLoS One6(3):e17359(2011))。同样地，CD38高MDSC具有抑制活化T细胞的较大能力。此类CD38高MDSC的活性促进小鼠的食道肿瘤生长，此效应可通过CD38阻断加以抑制(Karakasheva TA等人Cancer Res75(19):4074-4085(2015))。功能性CD38+MDSC于结肠直肠癌中的扩增已有描述，尤其在先前已经受治疗的患者中(Karakasheva TA等人JCI Insight 3(6)(2018))。较宽广***免疫学方法已揭露表达CD38的肿瘤浸润淋巴球(TIL)与透明细胞肾细胞癌(ccRCC)及早期肺腺癌的不良预后有关联(Chevrier S等人2017；Lavin Y等人Cell 169(4):750-765e717(2017))。在ccRCC中，已确定CD38与T细胞衰竭的其他标记物共表达，而在肺腺癌中，CD38高Treg细胞富集于肿瘤微环境(TME)中(Chevrier S等人2017；Lavin Y等人2017)。在肿瘤组织中TIL上的CD38及CD101的高共表达与胰脏癌患者的较差存活率相关(Zhang M等人Immunol Invest,48:466-79(2019))。在患有慢性感染及各种癌症的人类中研究耗竭的T细胞群的研究将CD38鉴别为T细胞耗竭标记物，且此类耗竭性T细胞的存在与来自HIV感染的更严重疾病及肺癌中的功能异常TIL相关(Bengsch B等人Immunity 48(5):1029-1045e1025(2018))。CD38亦决定了T细胞的代谢适合度，且抑制T细胞上的CD38表达通过促进糖酵解和谷氨酰胺代谢(glutaminolysis)、增强氧化磷酸化及改变粒线体动力学来上调NAD+且活化T细胞(Chatterjee S等人2018)。此研究进一步证明抑制CD38防止T细胞耗竭且从而增强过继性T细胞疗法的功效(Chatterjee S等人Cell Metab 27(1):85-100e108(2018))。
CD38在肿瘤形成及免疫抑制中的作用为活跃的研究领域，其中多个研究表明CD38与肿瘤恶化相关。CD38显示可通过降低反应性氧物质水平及抑制细胞凋亡来促进***细胞生长(Liao S等人Mol Carcinog 56(10):2245-2257(2017))，且人类肺腺癌细胞中的CD38损失抑制裸小鼠中的细胞生长、侵袭及异种移植生长(Bu X等人Carcinogenesis 39(2):242-251(2017))。CD38 KO小鼠对肿瘤生长更具有抗性且显示出有效抑制B16-F10黑色素瘤肿瘤(Baruch BB等人Oncotarget,9:31797-811(2018))。类似地，靶向TME中的CD38表达或其活性抑制神经胶质瘤恶化且延长携带神经胶质瘤的小鼠的寿命(Blacher E等人IntJ Cancer 136(6):1422-1433(2013))。亦已鉴别出CD38为侵袭性局部***癌的生物标记物(Sahoo D等人Oncotarget,9:6550-61(2018))。
近期研究已研究CD38在自NAD+产生免疫抑制性腺苷的胞外酶级联中的作用。除了CD38以外，此级联亦包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(ENPP1)及5'-外核苷酸酶CD73。CD38产生ADPR，ADPR进一步通过ENPP1水解而产生AMP，且AMP随后向腺苷的转化通过CD73调节(Ferretti E等人Immunol Lett 205:25-30(2019))。依赖于CD38的此非典型腺苷产生路径独立于ATP出现，且绕过CD39(Horenstein AL等人2013)，在产生免疫抑制TME中起主要作用，其中临终细胞提供最终转化成腺苷的NAD+(Haag F等人Purinergic Signal 3(1-2):71-81(2007)；Zhu Y等人Pharmacol Ther 200:27-41(2019))。
此外，近期研究证明癌细胞经由上调CD38对靶向计划性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配位体(PD-L1)的免疫检查点抑制剂获得抗性，该CD38经由腺苷受体信号传导来阻断CD8+T细胞功能(Chen L等人Cancer Discov 8(9):1156-1175(2018))。CD38阻断作用随后恢复CD8+T细胞增殖、抗肿瘤细胞介素分泌及细胞毒素能力。对肺癌试样的病理学分析揭露，在15％至23％个案中，肿瘤细胞上的CD38免疫组织化学染色呈阳性，且来自非小细胞肺癌(NSCLC)及黑色素瘤患者的数据集的生物信息学分析揭露CD38表达与发炎TME的间的强相关性(Chen L等人2018)。
CD38为引起哺乳动物中发生的年龄相关NAD+衰减的主要酶之一(Hogan KA等人Front Immunol 10:1187(2019))。CD38 KO小鼠持续地避免此进行性缺陷及年龄相关的代谢功能障碍(Camacho-Pereira J等人Cell Metab,23:1127-39(2016))。抑制CD38同样逆转年龄相关的NAD+衰减且改善了按时间顺序老化及早衰小鼠的若干代谢、结构及分子老化特征(Camacho-Pereira J等人2016)。由于能量消耗增强，因此CD38 KO小鼠亦避免饮食诱发的肥胖、肝脂肪变性及葡萄糖不耐(Barbosa MT等人FASEB J 21(13):3629-3639(2007))。近期研究将年龄相关的NAD+衰减与M1样巨噬细胞上的CD38表达联系起来。衰老相关的炎症诱导M1样巨噬细胞产生CD38引起年龄相关的NAD+衰减(Chini等人Nat.Metab 11:1284-1304(2020)；Covarrubias等人Nat.Metab 11:1265-1283(2020))。对老化期间M1样巨噬细胞中的CD38调节的此新理解确立CD38作为预防年龄相关的NAD+衰减的有吸引力的靶标，尤其在具有高驻留巨噬细胞群的组织中(Wu等人Nat.Metab,11:1186-1187(2020))。
与最佳NAD+水平及其调节的作用一致，经由CD38抑制或NAD前驱体补充剂补充或增加NAD+可改变疾病结果。用补充剂补充NAD+使抗PD-L1疗法抗性肿瘤对免疫疗法敏感且表达CD38的肿瘤对免疫疗法显示抗性。(Lv等人Cell Metab,33:P110-127(2021))。此进一步加强在免疫疗法耐药患者中进行CD38抑制的基本原理。此外，使用遗传及药理学方法，证明靶向CD38依赖性NAD+代谢可缓解多个器官纤维化。(Shi等人iScience,24:(2021))。CD38在患有全身性硬化症的患者的皮肤切片中为升高的。通过CD38抑制或补充剂增加NAD+水平来预防多器官纤维化。
CD38为多发性骨髓瘤的细胞表面标记物且此类细胞尤其容易发生CD38耗竭，因此CD38为此恶性肿瘤提供适用的治疗标靶(Chini EN等人2018)。临床试验已证明靶向CD38的抗体在复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中尤其有效(Frerichs KA等人Expert Rev ClinImmunol,14:197-206(2018)；van de Donk NWCJ等人Front Immunol,9:2134(2018))且FDA已批准抗CD38抗体达雷木单抗(daratumumab)用于治疗多发性骨髓瘤。若干针对CD38的其他治疗抗体目前正在临床开发中，用于治疗多发性骨髓瘤及其他癌症(van de Donk NWCJ2018)。
文献中充满了报导抑制CD38的异常表达或活性的潜在治疗益处的参考文献。举例而言，以下疾病的特征为CD38的异常表达或活性：非小细胞肺癌、黑色素瘤、检查点疗法治疗及/或耐药的癌症及腺苷依赖性肿瘤(Chen L等人“CD38-mediated immunosuppressionas amechanism of tumor cell escape from PD-1/PD-L1 blockade.”Cancer Discov.8,1156-1175(2018))；肺癌(腺癌)(Bu X等人“CD38 knockout suppresses tumorigenesisin mice and clonogenic growth of human lung cancer cells.”Carcinogenesis 39,242-251(2018))；***(Liao S等人“CD38 enhances the proliferation and inhibitsthe apoptosis of cervical cancer cells by affecting the mitochondriafunctions.”Mol.Carcinog.56,2245-2257(2017))；神经胶质瘤(Blacher E等人“Inhibition of glioma progression by a newly discovered CD38 inhibitor.”Int.J.Cancer 136,1422-1433(2015))；结肠直肠癌(Karakasheva TA等人“CD38+M-MDSCexpansion characterizes a subset of advanced colorectal cancer patients.”JCIInsight 3,1-8(2018))；食道癌(Karakasheva TA等人“CD38-expressing myeloid-derived suppressor cells promote tumor growth in a murine model of esophagealcancer.”Cancer Res.75,4074-4085(2015))；透明细胞肾细胞癌(Chevrier S等人“Animmune atlas of clear cell renal cell carcinoma.”Cell 169,736-749(2017))；***癌(Sahoo D等人“Boolean analysis identifies CD38 as a biomarker ofaggressive localized prostate cancer.”Oncotarget 9,6550-6561(2018))；treg浸润性肿瘤(Lavin Y等人“Innate immune landscape in early lung adenocarcinoma bypaired single-cell analyses.”Cell 169,750-757.e15(2017))；MDSC浸润性肿瘤(Karakasheva TA等人“CD38+M-MDSC expansion characterizes a subset of advancedcolorectal cancer patients.”JCI Insight 3,1-8(2018))；HIV/AIDS(Bengsch B等人“Epigenomic-guided mass cytometry profiling reveals disease-specific featuresof exhausted resource epigenomic-guided mass cytometry profiling revealsdisease-specific features of exhausted CD8 T cells.”Cell48,1029-1045(2018))；过继性T细胞疗法(Chatterjee S等人“CD38-NAD+axis regulates immunotherapeuticanti-tumor T cell response.”Cell Metab.27,85-100.e8(2018))；胰脏癌(Zhang M等人“Prognostic values of CD38+CD101+PD1+CD8+T cells in pancreatic cancer.”Immunol.Invest.48,466-479(2019))；及多发性骨髓瘤(Chini EN等人“The Pharmacologyof CD38/NADase:An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging.”TrendsPharmacol.Sci.39,424-436(2018))；年龄相关的疾病(Wu等人“CD38-expressingmacrophages drive age-related NAD(+)decline”Nat Metab.11(2020))；多器官纤维化、全身性硬化症、代谢疾病(Shi等人“Targeting CD38-dependent NAD+metabolism tomitigate multiple organ fibrosis”iScience,24:(2021))；全身性红斑狼疮(Peclat等人“The NADase enzyme CD38:an emerging pharmacological target for systemicsclerosis,systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis”Curr OpinRheumatol.(2020)；哮喘、过敏性呼吸道疾病(Deshpande等人“CD38 in the pathogenesisof allergic airway disease:potential therapeutic targets”Pharmacol Ther.,(2016))；多发性硬化症、神经退化、神经疾病(Langley等人“CD38dependent NAD+depletion contributes to oligodendrocyte loss and inhibition of myelinregeneration”BioRxiv(2020))。
总之，CD38为多功能酶及信号传导受体，其在癌症恶化、免疫抑制性TME形成、T细胞的代谢适合度方面及在老化及其他生理条件下调节NAD+水平方面起重要作用。在各种疾病状态(包括肿瘤生长)中抑制CD38已显示临床前景，且开发强效及选择性小分子抑制剂将为特征在于CD38的异常表达或活性的其他病况创造治疗选项。本文所描述的化合物、组合物及方法将有助于满足此类及其他需求。
发明内容
本发明提供一种式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中构成成员在本文中定义。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含式I化合物或其医药学上可接受的盐及至少一种医药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种通过使CD38与式I化合物或其医药学上可接受的盐接触来抑制CD38的功能的方法。
本发明还涉及一种通过向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐治疗与CD38的异常活性或表达相关的疾病的方法。
本发明进一步涉及一种本发明化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗与CD38的异常活性或表达相关的疾病的用途。
本发明进一步涉及本发明的化合物或其医药学上可接受的盐在制造用于疗法的药物中的用途。
附图说明
图1A为给药不同量的实施例7的化合物给予后在单个时间点脾中NAD+的浓度的图示。
图1B为给药不同量的实施例7的化合物给予后在单个时间点肝脏中NAD+的浓度的图示。
实施方式
本发明涉及一种抑制CD38的式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
A为具有1、2或3个选自N、O及S的成环杂原子的5元杂芳基，其中A的所述5元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代；
L为C1-4亚烷基连接物；
n为0或1；
Q为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中Q的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基及4至10元杂环烃基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烃基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R1为C1-6烷基；
R2、R3及R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烃基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中R2、R3及R4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
或Rc及Rd与其所连接的N原子一起形成4至7元杂环烃基，所述4至7元杂环烃基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
或Rc1及Rd1与其所连接的N原子一起形成4至7元杂环烃基，所述4至7元杂环烃基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
或Rc2及Rd2与其所连接的N原子一起形成4至7元杂环烃基，所述4至7元杂环烃基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烃基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基及C1-6卤代烷氧基的取代基取代；及
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；
其中，当X3为CR3且X4为CR4时，则环A不为
在一些实施方案中，A为具有1、2或3个成环N原子的5元杂芳基，其中A的所述5元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，A为具有1、2或3个选自N、O及S的成环杂原子的5元杂芳基。
在一些实施方案中，A为咪唑基或噻唑基，其任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代的咪唑基。在一些实施方案中，A为任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代的噻唑基。
在一些实施方案中，A为咪唑基或噻唑基。在一些实施方案中，A为咪唑基。在一些实施方案中，A为噻唑基。
在一些实施方案中，A为咪唑-1-基或噻唑-5-基。在一些实施方案中，A为咪唑-1-基。在一些实施方案中，A为噻唑-5-基。
在一些实施方案中，A为
在一些实施方案中，A为
在一些实施方案中，X3为CR3。
在一些实施方案中，X3为N。
在一些实施方案中，X4为CR4。
在一些实施方案中，X4为N。
在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R2选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
在一些实施方案中，R2为H、卤素或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R2为H。
在一些实施方案中，R3选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
在一些实施方案中，R3为H、卤素或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R4选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
在一些实施方案中，R4为H、卤素或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，Q为C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中Q的所述C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Q为苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基或4至6元杂环烃基，其中Q的所述苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基及4至6元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些实施方案中，Q为C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中Q的所述C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代的C3-14环烃基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代的5至14元杂芳基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代的C3-6环烃基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代的5至6元杂芳基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基或4至6元杂环烃基，其中Q的所述苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基及4至6元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为C3-6环烃基或4至6元杂环烃基，其中Q的所述C3-6环烃基及4至6元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为苯基或5至6元杂芳基，其中Q的所述苯基及5至6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为环己基、苯基、吡啶基或哌啶基，其各自任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、ORa及NRcRd的取代基取代的环己基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为任选地被C1-6卤代烷基或CN取代的苯基。
在一些实施方案中，Q为任选地被ORa取代的吡啶基。
在一些实施方案中，Q为任选地被S(O)2Rb取代的哌啶基。
在一些实施方案中，Q为被1或2个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、ORa及NRcRd的取代基取代的环己基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，Q为被C1-6卤代烷基或CN取代的苯基。
在一些实施方案中，Q为被ORa取代的吡啶基。
在一些实施方案中，Q为被S(O)2Rb取代的哌啶基。
在一些实施方案中，Q选自4-(2-甲氧基乙氧基)环己基、4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基、4-(2-羟基丙-2-基)环己基、4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基、4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基、4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)环己基、4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基、(1-羟基乙基)环己基、4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基、4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基、4-甲氧基环己基、4,4-二氟环己基、4-(1-羟基环丙基)环己基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基苯基、6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基、6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基及1-(甲磺酰基)哌啶-4-基。
在一些实施方案中，Q选自4-(2-甲氧基乙氧基)环己基、4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基、4-(2-羟基丙-2-基)环己基、4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基、4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基、4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)环己基、4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基、(1-羟基乙基)环己基、4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基、4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基、4-甲氧基环己基、4,4-二氟环己基及4-(1-羟基环丙基)环己基。
在一些实施方案中，Q选自4-(三氟甲基)苯基及4-氰基苯基。
在一些实施方案中，Q选自6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基、6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基及6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基。
在一些实施方案中，Q为1-(甲磺酰基)哌啶-4-基。
在一些实施方案中，各Cy1独立地选自任选地被1或2个独立地选自ORa1的取代基取代的C3-7环烃基。
在一些实施方案中，各Cy1为任选地被1或2个独立地选自ORa1的取代基取代的环丙基。
在一些实施方案中，Cy1为1-羟基环丙基。
在一些实施方案中，各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基，其中Ra的所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自ORa3、C(O)NRc3Rd3及NRc3Rd3的取代基取代。
在一些实施方案中，各Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基。
在一些实施方案中，各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2独立地选自H、C1-6烷基及C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基及C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式II的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中R1、R2、X3、X4及Q如本文所定义。
在一些实施方案中，本文提供一种具有式III的化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中RQ选自Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd的取代基取代。
在一些实施方案中，RQ选自Cy1、卤素、C1-6烷基、ORa及NRcRd，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
在一些实施方案中，本文提供一种式(I)化合物，其中：
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
A为具有1、2或3个成环N原子的5元杂芳基，其中A的所述5元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代；
n为0；
Q为苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基或4至6元杂环烃基，其中Q的所述苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基及4至6元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代；
各Cy1独立地选自任选地被1或2个独立地选自ORa1的取代基取代的C3-7环烃基；
R1为C1-6烷基；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基，其中Ra的所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自ORa3、C(O)NRc3Rd3及NRc3Rd3的取代基取代；
各Rb独立地选自C1-6烷基；
各Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基；
各Ra1独立地选自H及C1-6烷基；及
各Ra3、Rc3及Rd3独立地选自H及C1-6烷基。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2-(((1r,4r)-4-((6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
8-(((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-(1S,4r)-4-((S)-1-羟基乙基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(((1r,4r)-4-((2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)氨基)环己基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
4-((2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)氨基)苯甲腈；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-(((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-8-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-(((1r,4r)-4-(1-羟基环丙基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；及
8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮，
或前述任一者的医药学上可接受的盐。
应进一步了解，出于清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征亦可以组合形式提供于单个实施方案中。反之，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征亦可分别或以任何适合的子组合形式提供。
在本发明书中各个位置处，本发明化合物的取代基以群组或范围形式公开。特别期望本发明包括此类群组及范围的成员中的每个个别子组合。举例而言，术语“C1-6烷基”尤其意欲独立地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
在本说明书中的各个位置，描述各种芳基、杂芳基、环烃基及杂环烃基环。除非另外规定，否则此类环可在如价数所允许的任何环成员处连接至分子的其余部分。举例而言，术语“吡啶基(pyridinyl/pyridyl)”或“吡啶环”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
术语“n元”(其中“n”为整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为“n”。举例而言，哌啶基为6元杂环烃基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烃基的实例。
对于其中变量出现超过一次的本发明化合物而言，各变量可为独立地选自限定该变量的群的不同部分。举例而言，在描述具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的结构时，两个R基团可表示独立地选自R所定义的群的不同部分。
如本文所用，词组“任选取代的”意指未被取代的或被取代的。
如本文所用，术语“被取代的”意指氢原子由非氢基团置换。应了解，规定原子处的取代受价数限制。
如本文所用，与化学基团组合使用的术语“Ci-j”(其中i及j为整数)表示化学基团中碳原子数的范围，其中i-j界定范围。举例而言，C1-6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”指可为直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至7个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及其类似基团。在一些实施方案中，烷基为甲基、乙基或丙基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“亚烷基”指连接烷基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“烯基”指具有一或多个碳-碳双键的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。实例烯基包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及其类似基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“炔基”指具有一或多个碳-碳三键的烷基。实例炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其类似基团。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。在一些实施方案中，卤代为F或Cl。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷基”指具有卤素原子取代基的至多全部价数的烷基，此类取代基可相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。实例卤代烷基包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5及其类似基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”指式-O-烷基的基团。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基及其类似基团。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷氧基”指式-O-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，卤代烷氧基具有1至6个或1至4个碳原子。实例卤代烷氧基为-OCF3。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的“氨基”指NH2。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”指式-NH(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基具有1至6个或1至4个碳原子。实例烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如正丙基氨基及异丙基氨基)及其类似基团。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基”指式-N(烷基)2的基团。实例二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如二(正丙基)氨基及二(异丙基)氨基)及其类似基团。在一些实施方案中，各烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“环烃基”指包括环化烷基及环化烯基的非芳族环烃。环烃基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合、桥连或螺接环)环***。环烃基的定义还包括具有一个或多个与环烃基环稠合(亦即，与其共享一键)的芳族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如环戊烷、环己烯、环己烷及其类似物的苯并衍生物，或环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烃基的成环碳原子可任选地被氧代取代。环烃基也包括亚环烃基。术语“环烃基”亦包括桥头环烃基(例如含有至少一个桥头碳的非芳族环烃部分，诸如金刚烷-1-基)及螺环烃基基团(例如含有至少两个在单个碳原子处稠合的环的非芳族烃部分，诸如螺[2.5]辛烷及其类似者)。在一些实施方案中，环烃基具有3至10个环成员，或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烃基为单环或双环。在一些实施方案中，环烃基为单环。在一些实施方案中，环烃基为C3-7单环环烃基。实例环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、二氢茚基及其类似基团。在一些实施方案中，环烃基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“环烃基烷基”指式环烃基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分为亚甲基。在一些实施方案中，环烃基部分具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烃基为单环或双环。在一些实施方案中，环烃基部分为单环。在一些实施方案中，环烃基部分为C3-7单环环烃基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烃基”指非芳族环或环***，其可任选地含有一或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的部分，该环结构具有至少一个独立地选自氮、硫、氧及磷的杂原子环成员。杂环烃基可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合、桥连或螺接环)环***。在一些实施方案中，杂环烃基为具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫及氧的杂原子的单环或双环基团。杂环烃基的定义中还包括具有一或多个与非芳族杂环烃基环稠合(亦即与其共享一键)的芳族环(例如芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉及其类似基团。当杂环烃基包括稠合芳族环时，杂环烃基可经由芳族或非芳族环连接至主结构。杂环烃基还可包括桥头杂环烃基(例如含有至少一个桥头原子的杂环烃基部分，诸如氮杂金刚烷-1-基及类似者)及螺杂环烃基基团(例如含有至少两个在单个原子处稠合的环的杂环烃基部分，诸如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-N-基]及类似者)。在一些实施方案中，杂环烃基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烃基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烃基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烃基的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他氧化键联)，或氮原子可季铵化。在一些实施方案中，杂环烃基部分为C2-7单环杂环烃基。在一些实施方案中，杂环烃基为吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烃基烷基”指式杂环烃基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分为亚甲基。在一些实施方案中，杂环烃基部分具有3至10个环成员、4至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环烃基为单环或双环。在一些实施方案中，杂环烃基部分为单环。在一些实施方案中，杂环烃基部分为C2-7单环杂环烃基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”指单环或多环(例如稠环***)芳族烃部分，诸如(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基及类似者。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基为单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基为苯基或萘基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基烷基”指式芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分为亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分为苯基。在一些实施方案中，芳基为单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基烷基为苯甲基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”指具有一或多个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员的单环或多环(例如稠环***)芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基为具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫及氧的杂原子的单环或双环基团。实例杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡咯基、唑基(azolyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或类似者。杂芳基的环中的碳原子或杂原子可经氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基(或其他氧化键联)，或氮原子可季铵化，条件是保留环的芳族性质。在一些实施方案中，杂芳基具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子或5至10个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至14个、4至12个、4至8个、9至10个或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个、1至3个或1至2个杂原子。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基烷基”系指式杂芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个、1至3个、1至2个或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分为亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分为具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫及氧的杂原子的单环或双环基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。
本文所描述的化合物可为不对称的(例如具有一或多个立体中心)。除非另外指明，否则意指所有立体异构体，诸如对映异构体及非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。此项技术中已知如何自光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法，诸如拆分外消旋混合物或立体选择性合成。烯烃、C＝N双键及其类似物的几何异构体亦可存在于本文所描述的化合物中，且所有此类稳定异构体均涵盖于本发明中。本发明化合物的顺式及反式几何异构体可以异构体的混合物形式分离或作为经分离的异构体形式。
本发明化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包括具有相同经验式及总电荷、处于异构质子化状态的质子转移互变异构体。实例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对及质子可占据杂环***的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-***、2H-1,2,4-***及4H-1,2,4-***、1H-异吲哚及2H-异吲哚及1H-吡唑及2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。互变异构形式还可包括甲基向性互变异构体，其由单键与相邻双键交换以及甲基伴随迁移而产生。甲基向性互变异构体可包括例如2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶及1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
本发明化合物还包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。举例而言，氢的同位素包括氚及氘。在一些实施方案中，本发明化合物包含至少一个氘原子。
除非另外规定，否则如本文所用的术语“化合物”意欲包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。
所有化合物及其医药学上可接受的盐可与诸如水及溶剂的其他物质一起存在(例如呈水合物及溶剂化物形式)或可经分离。
在一些实施方案中，实质上分离本发明化合物或其盐。“实质上分离”意指化合物至少部分或基本上与其形成或检测所在的环境分离。部分分离可包括例如富集本发明化合物的组合物。实质上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法为此项技术中的常规方法。
词组“医药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范畴内，适于与人类及动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
本发明还包括本文所描述的化合物的医药学上可接受的盐。如本文所用，“医药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物因现有酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似物。本发明的医药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的医药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。适合盐的列表见于Remington's PharmaceuticalSciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页及Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)，其各者以全文引用的方式并入本文中。
合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备且可根据许多可能的合成途径中的任一者合成。
用于制备本发明化合物的反应可在可由熟习有机合成技术者容易选择的适合溶剂中进行。在进行反应的温度下，例如可在溶剂的冻结温度至溶剂的沸点温度的范围内的温度下，适合溶剂可与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上无反应。给定的反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，本领域技术人员可选择适用于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及去保护。本领域技术人员可容易地确定保护及去保护的需要及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可见于例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中，其全文以引用的方式并入本文中。
可根据此项技术中已知的任何适合方法监测反应。举例而言，产物形成可通过光谱方法监测，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外线光谱法、分光亮度学(例如UV-可见光)或质谱分析，或通过色谱法监测，诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法。
如本文所用的表述“环境温度”、“室温”及“RT”为此项技术中所了解的，且一般指温度，例如反应温度，约为进行反应的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
式I化合物可根据文献中已知的许多制备途径制备。用于制备本发明化合物的实例合成方法提供于以下流程中。除非另外提及，否则所有取代基如本文所定义。
方案1
方案1显示遵循利用公认化学方法之一般途径合成类似物。烷基化苯胺可在室温下用试剂(诸如碘代丁二酰亚胺或任何N-卤代丁二酰亚胺)在极性溶剂(诸如DMF)中处理，得到对卤化苯胺(步骤1-1)。苯胺可用丙二酸单烷基酯及碱(诸如三乙胺)在溶剂(诸如乙酸乙酯)中酰基化(步骤1-2)。所得酯可通过碱(诸如氢氧化钠)在水存在下水解，得到羧酸(步骤1-3)，其可随后在高温下在酸性条件下使用五氧化磷环化(步骤1-4)。可通过在碱(诸如K2CO3)、催化剂(诸如CuI)及配位体(L-脯氨酸)存在下，在极性溶剂(诸如DMSO)中，在高温下用咪唑处理来引入咪唑环(步骤1-5)。二酮可通过用试剂(诸如磷酰氯)处理而转化成氯喹啉酮(步骤1-6)。通过在非极性溶剂(诸如甲苯)中，在高温下用胺NH2(L)nQ及Pd催化剂(诸如Pd(OAc)2)、配位体(诸如BINAP)及碱(诸如t-BuONa)处理，可将所得芳基氯转化成所需类似物(步骤1-7)。
方案2
方案2显示所需类似物的替代途径。杂芳基氨基酸可在室温或高温下，用试剂(诸如碘代丁二酰亚胺或任何N-卤代丁二酰亚胺)在极性溶剂(诸如乙酸)中处理，得到对卤化苯胺(步骤2-1)。苯胺可通过用试剂(诸如乙酸酐)及碱(诸如三乙胺)在溶剂(诸如THF)中处理而酰基化(步骤2-2)。所得酰胺可在室温下用试剂(诸如碘代甲烷)及碱(诸如碳酸铯)在极性溶剂(诸如DMF)中进行烷基化(步骤2-3)，随后用强碱(诸如LiHMDS)在溶剂(诸如THF)中进行环化(步骤2-4)。可通过在碱(诸如K2CO3)、催化剂(诸如CuI)及配位体(L-脯氨酸)存在下，在极性溶剂(诸如DMSO)中，在高温下用咪唑处理来引入咪唑环(步骤2-5)。二酮可通过试剂(诸如磷酰氯)处理而转化成氯喹啉酮(步骤2-6)。通过在非极性溶剂(诸如甲苯)中，在高温下用胺NH2(L)nQ及Pd催化剂(诸如Pd(OAc)2)、配位体(诸如BINAP)及碱(诸如t-BuONa)处理，可将所得芳基氯转化成所需类似物(步骤2-7)。
方案3
方案3显示所需类似物的另一途径。经取代的卤代芳族酯可经由本领域技术人员已知的数种不同方法与5元杂芳环偶合(步骤3-1)。此类步骤包括(例如)在Pd催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)存在下、在极性溶剂(诸如DMF)中、在高温下偶合芳族三丁基锡烷。或者，可通过在碱(诸如K2CO3)、催化剂(诸如CuI)及配位体(L-脯氨酸)存在下，在极性溶剂(诸如DMSO)中，在高温下用咪唑处理来引入咪唑环。双杂环可经由1锅反应通过在溶剂(诸如THF)中用N-甲基乙酰胺及强碱(诸如LiHMDS)处理芳基氟化物而转化成二酮(步骤3-2)。二酮可通过试剂(诸如磷酰氯)处理而转化成氯喹啉酮(步骤3-3)。通过在非极性溶剂(诸如甲苯)中，在高温下用胺NH2(L)nQ及Pd催化剂(诸如Pd(OAc)2)、配位体(诸如BINAP)及碱(诸如Cs2CO3)处理，可将所得芳基氯转化成所需类似物(步骤3-4)。
方案4
方案4显示所需类似物的替代路径。卤素-氟杂芳基酯可在室温或高温下、在溶剂(诸如ACN)中用试剂(诸如甲胺)及碱(诸如DIEA)处理，得到甲胺(步骤4-1)。苯胺可通过用试剂(诸如酰氯)及碱(诸如三乙胺)在溶剂(诸如DCM)中处理而酰基化(步骤4-2)。环化可用强碱(诸如LiHMDS)在溶剂(诸如THF)中实现(步骤4-3)。可通过在碱(诸如K2CO3)、催化剂(诸如CuI)及配位体(L-脯氨酸)存在下，在极性溶剂(诸如DMSO)中，在高温下用咪唑处理来引入咪唑环(步骤4-4)。二酮可通过试剂(诸如磷酰氯)处理而转化成氯喹啉酮(步骤4-5)。通过在非极性溶剂(诸如甲苯)中，在高温下用胺NH2(L)nQ及Pd催化剂(诸如Pd(OAc)2)、配位体(诸如BINAP)及碱(诸如t-BuONa)处理，可将所得芳基氯转化成所需类似物(步骤4-6)。
使用方法
本发明化合物可抑制CD38的活性。举例而言，本发明化合物可通过向细胞、个体或患者施用抑制量的本发明化合物而用于抑制细胞中或需要抑制该酶的个体或患者中的CD38活性或功能。如本文所用，术语“在细胞中”包括细胞膜内部及细胞膜表面上。
作为CD38抑制剂的本发明化合物可提高NAD+水平。因此，本发明进一步涉及增加样本或患者体内的NAD+水平的方法，其包含使样本与式I化合物或其医药学上可接受的盐接触或向患者施用式I化合物或其医药学上可接受的盐，其中提高的NAD+水平是相对于接触或施用之前的NAD+水平。
本发明化合物适用于治疗与CD38的异常表达或活性相关的各种疾病。举例而言，本发明化合物适用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症的特征在于与正常细胞相比，具有CD38的异常表达或活性，例如升高的表达或活性。在一些实施方案中，可根据本发明治疗的癌症包括乳腺癌、中枢神经***癌、子宫内膜癌、肾癌、大肠癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰脏癌、***癌、胃癌、头颈癌(上部呼吸消化道癌)、尿道癌、结肠癌及其他癌症。
本发明化合物适用于治疗T细胞耗竭的肿瘤(参见例如Hashimoto M,KamphorstAO,Im SJ等人CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer:Opportunities for Interventions.Annu Rev Med.2018；69:301-318.doi:10.1146/annurev-med-012017-043208)及基于免疫得分定义为热、改变及冷免疫肿瘤的肿瘤(参见例如Galon J,Bruni D.Approaches to treat immune hot,altered and cold tumorswith combination immunotherapies.Nat Rev Drug Discov.2019；18(3):197-218.doi:10.1038/s41573-018-0007-y)。
在一些实施方案中，可根据本发明治疗的癌症包括造血恶性病，诸如白血病及淋巴瘤。实例淋巴瘤包括霍奇金氏(Hodgkin's)或非霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)、T细胞淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤及伯基特淋巴瘤(Burkett's lymphoma)。实例白血病包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物治疗的癌症为肺癌。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物治疗的癌症为黑色素瘤。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物治疗的癌症为结肠癌。
可通过施用本发明化合物治疗的其他癌症包括检查点疗法治疗的癌症、检查点疗法治疗的耐药性癌症、腺苷依赖性肿瘤、Treg浸润性肿瘤及MDSC浸润性肿瘤。
可通过施用本发明化合物治疗的其他癌症包括膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、***、结肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胰脏癌、胆囊癌、胃癌(gastric cancer)、肠胃肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌(上部呼吸消化道癌)、肠道癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肾癌、喉癌、肝癌(例如肝细胞癌瘤)、肺癌(例如非小细胞肺癌、腺癌)、黑色素瘤、***癌、直肠癌、肾透明细胞癌、皮肤癌、胃癌(stomachcancer)、睾丸癌、甲状腺癌及子宫癌。
在一些实施方案中，可通过施用本发明化合物治疗的癌症为多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌瘤、膀胱癌、食道癌、头颈癌(上部呼吸消化道癌)、肾癌、***癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌及乳腺癌。
可通过施用本发明化合物治疗的其他癌症包括检查点疗法治疗的癌症、检查点疗法治疗的耐药性癌症、腺苷依赖性肿瘤、Treg浸润性肿瘤及MDSC浸润性肿瘤。
本发明化合物还可用于治疗以下疾病或病况：HIV/AIDS、过继性T细胞疗法、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、高磷血症、酒精不耐受、狼疮、类风湿性关节炎、共济失调毛细血管扩张症、睡眠障碍、癫痫症、运动不耐受、高血压、缺氧性肺血管收缩、汉森氏疾病(hansen's disease)、结核病、利什曼病(leishmaniasis)、心脏肥大、充血性心脏衰竭(CHF)、肌肉萎缩症、中风、器官再灌注损伤、特发性肺纤维化、胰脏炎、囊肿性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肠易激综合征(IBS)、结肠炎、痛风、肥胖、肌少症性肥胖、代谢综合征、终末期肾病、血脂异常、听力损失、肝病、脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH/NAFLD)、哮喘、过敏性呼吸道疾病、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、多发性硬化症、神经退化、神经性疾病、***性硬化症、多器官纤维化、年龄相关的病痛、神经认知障碍、视神经病变、停经后骨质疏松、躁郁症、精神***症、亨丁顿舞蹈症(Huntington's disease)、糖尿病、哈特纳普病(Hartnup disease)、皮肤色素过多症、糖尿病神经病变、辐射曝露、UV皮肤损伤、牛皮癣、牙周病、慢性淋巴细胞白血病、肌萎缩侧索硬化、帕金森氏症(Parkinson'sdisease)、利伯氏遗传性黑蒙耐药性(Leber's hereditary amaurosis)、胰岛素抗性及I型糖尿病。
本发明的CD38抑制剂亦可治疗性用于疾病领域中的CD38相关病症，诸如心脏病学、病毒学、神经退化、炎症及疼痛，尤其当疾病以CD38的过表达或活性增加为特征时。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为自生物体(诸如哺乳动物)切除的组织样本的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为生物体(诸如哺乳动物)中的活细胞。
如本文所用，术语“接触”指在体外***或体内***中使指定部分汇集在一起。举例而言，使CD38与本发明的化合物“接触”或使细胞与本发明的化合物“接触”包括向具有CD38的个体或患者(诸如人类)施用本发明化合物，以及例如将本发明的化合物引入至含有细胞的样本或含有CD38的纯化制剂中。
如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换使用，系指哺乳动物，且尤其人类。个体或患者可需要治疗。
如本文所用，词组“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其他临床医师正寻求的在组织、***、动物、个体或人类中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”指1)抑制经历或显示疾病的病变或症状的个体的疾病(亦即遏制病变及/或症状的进一步发展)，或2)改善正经历或显示疾病的病变或症状的个体的疾病(亦即逆转病变及/或症状)。
如本文所用，术语“预防(preventing或prevention)”指预防可能易患疾病但尚未经历或显示疾病的病变或症状的个体的疾病。在一些实施方案中，本发明涉及通过向患者施用治疗有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐预防患者的疾病的方法。
组合疗法
一或多种其他药剂或治疗方法，诸如化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、免疫疗法、放射、抗肿瘤及抗病毒疫苗、细胞介素疗法(例如IL2、GM-CSF等)，及/或激酶(酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸)、表观遗传或信号转导抑制剂，可与本发明化合物组合使用。药剂可与本发明化合物组合成单一剂型，或药剂可以单独剂型同时或依序施用。
适合与本发明的化合物组合使用用于治疗癌症的药剂包括化学治疗剂、靶向癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明化合物可有效地与抗激素剂组合用于治疗乳腺癌及其他肿瘤。适合的实例为抗***药剂，包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制剂，包括(但不限于)来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；肾上腺皮质类固醇(例如普赖松(prednisone))；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)及***受体拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。适用于治疗***及其他癌症的抗激素药剂亦可与本发明的化合物组合。这些药剂包括抗雄激素，包括(但不限于)氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)及尼鲁米特(nilutamide)；促黄体素释放激素(LHRH)类似物，包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及组胺瑞林(组胺瑞林)；LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))；雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))及抑制雄激素产生的药剂(例如阿比特龙(abiraterone))。
适合于与本发明的化合物组合使用用于治疗癌症的药剂进一步包括靶向腺苷信号传导的药剂，如A2aR及A2bR；腺苷产生路径的抑制剂及节点，如CD39、CD73及ENPP1抑制剂；及靶向免疫抑制氨基酸及其产物产生的药剂，如IDO抑制剂及AHR抑制剂。
血管生成抑制剂与FGFR抑制剂的组合可在一些肿瘤中有效。此类包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗性蛋白包括贝伐单抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制剂及其他抗血管生成抑制剂包括(但不限于)舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。
适合的化学治疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂(包括(但不限于)氮芥子气、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝脲及三氮烯)，诸如尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(CytoxanTM)、依弗酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
其他抗癌剂包括分别针对检查点或共刺激分子(诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB)的抗体治疗剂，或针对细胞介素(IL-10、TGF-β等)的抗体。例示性癌症免疫疗法抗体包括帕博利珠单抗(pembrolizumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)及德瓦鲁单抗(durvalumab)。其他抗癌剂包括针对血液癌症的表面分子的抗体治疗剂，诸如奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)及阿仑单抗(alemtuzumab)。
安全且有效施用大部分此类化学治疗剂的方法为本领域技术人员已知的。另外，其施用描述于标准文献中。举例而言，许多化学治疗剂的施用描述于“Physicians'DeskReference”(PDR,例如1996版,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中，其公开内容如同全文阐述一般并入本文中。
医药调配物及剂型
当本发明化合物用作药剂时，其可以药物组合物形式施用。药物组合物指本发明的化合物或其医药学上可接受的盐与至少一种医药学上可接受的载体的组合。此类组合物可以医药技术熟知的方式制备，且可通过多种途径施用，此根据需要局部或全身治疗及所治疗的区域而定。施用可为经口、局部(包括眼及黏膜，包括鼻内、***及直肠递送)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮及经皮)、眼或肠胃外。
本发明还包括药物组合物，其含有上述本发明化合物中的一种或多种作为活性成分与一种或多种医药学上可接受的载体的组合。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封闭于呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当赋形剂充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌包装散剂。
组合物可以单位剂型配制。术语“单位剂型”指适合以单位剂量形式用于人类个体及其他哺乳动物的物离上离散的单元，各单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，其与适合的医药赋形剂结合。
活性化合物可在宽剂量范围内有效且一般以医药学上有效量施用。然而，应理解，化合物的实际上施用量通常将由医师根据相关情况来判定，该等情况包括待治疗的病况、所选施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重及反应、患者症状的严重程度及其类似情况。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当称此类预配制组合物均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可容易地再分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂及胶囊。随后，将此固体预配制物再分为含有例如0.1至约500mg的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可经包衣或以其他方式混配以提供具有延长作用的优势的剂型。举例而言，片剂或丸剂可包含内部剂量及外部剂量组分，后者呈包覆前者的包膜形式。两种组分可通过肠溶层分隔开，该肠溶层用以防止在胃中崩解且允许内部组分完整进入十二指肠或释放延迟。各种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇及醋酸纤维素的材料的混合物。
可并入本发明的化合物及组合物以用于经口或通过注射施用的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液及具有可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂及类似医药媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括医药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液及悬浮液，及散剂。液体或固体组合物可含有如上文所描述的医药学上可接受的适合赋形剂。在一些实施方案中，通过经口或鼻呼吸道途径施用组合物以用于局部或全身性作用。组合物可通过使用惰性气体而雾化。雾化溶液可直接自雾化装置吸入或雾化装置可附接至面罩托或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可自以适当方式递送调配物的装置经口或经鼻施用。
向患者施用的化合物或组合物的量将视所施用的物质、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式及类似者而变化。在治疗性应用中，可向已患有疾病的患者以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量施用组合物。有效剂量将视所治疗的疾病病状而定，以及由主治临床医师根据诸如疾病严重程度、患者年龄、体重及一般状况及其类似因素进行判断。
向患者施用的组合物可呈上文所描述的药物组合物形式。此类组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可经无菌过滤。水性溶液可原样封装使用或冻干，冻干制剂与无菌水性载体合并后再施用。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康及病况以及处方医师的判断而变化。药物组合物中的本发明化合物的比例或浓度可视多种因素而变化，该因素包括剂量、化学特征(例如疏水性)及施用途径。举例而言，本发明化合物可以含有约0.1至约10％w/v化合物的水性生理缓冲溶液形式提供以用于肠胃外施用。一些典型剂量范围为每天每kg体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围为每天每kg体重约0.01mg至约100mg。剂量可视诸如以下的变数而定：疾病或病症的类型及恶化程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其施用途径。有效剂量可根据源自体外或动物模型测试***的剂量反应曲线外推出。
本发明化合物还可与一种或多种其他活性成分组合配制，该一种或多种其他活性成分可包括任何医药剂，诸如抗病毒剂、抗癌剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎剂及其类似物。
实例
将通过特定实例更详细地描述本发明。以下实例出于说明的目的提供，且不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易识别出多种非关键参数，该等参数可加以改变或修改以产生基本上相同结果。根据本文提供的一种或多种分析，发现实施例化合物为CD38的抑制剂。
设备：使用Bruker AVANCE 300MHz/400MHz光谱仪在300或400MHz下记录1H NMR光谱。使用Bruker Topspin软件进行NMR解释以分配化学位移及多重性。在观测到两个相邻峰的高度相等或不相等的情况下，此两个峰可标记为多重峰或二重峰。在二重峰的情况下，可使用此软件指配耦合常数。在任何给定实例中，由于被水及/或溶剂峰遮蔽，可能无法观测到一或多个质子。LCMS设备及条件如下：
1.LC(碱性条件)：Shimadzu LC-20ADXR、二元泵、二极管阵列检测器。色谱柱：Poroshell HPH-C18 50*3.0mm、2.7μm。流动相：A：水/6.5mM NH4HCO3 pH＝10；B：乙腈。流动速率：在40℃下1.2mL/min。检测器：190-400nm。梯度终止时间3.0分钟。时间表：
T(分钟) A(％) B(％)
0.01 90 10
2.00 5 95
2.70 5 95
2.75 90 10
2.LC(碱性条件)：Shimadzu LC-20ADXR、二元泵、二极管阵列检测器。色谱柱：Shim-pack scepter C18 33*3.0mm、3.0μm。流动相：A：水/5mM NH4HCO3；B：乙腈。流动速率：在40℃下1.5mL/min。检测器：190-400nm。梯度终止时间2.0分钟。时间表：
T(分钟) A(％) B(％)
0.01 90 10
1.20 5 95
1.80 5 95
1.82 90 10
3.LC(酸性条件)：Shimadzu LC-20ADXR、二元泵、二极管阵列检测器。色谱柱：HaloC18、30*3.0mm、2.0μm。流动相：A：水/0.05％TFA，B：乙腈/0.05％TFA。流动速率：在40℃下1.5mL/min。检测器：190-400nm。梯度终止时间，2.0分钟。时间表：
T(分钟) A(％) B(％)
0.01 90 5
1.20 5 100
1.80 5 100
1.82 90 5
4.LC(酸性条件)：Shimadzu LC-30AD、二元泵、二极管阵列检测器。色谱柱：HaloC18、30*3.0mm、2.0μm。流动相A：水/0.1％FA，流动相B：乙腈/0.1％FA。流动速率：在40℃下1.5mL/min。检测器：190-400nm。梯度终止时间3.0分钟。时间表：
T(分钟) A(％) B(％)
0.01 90 5
1.20 5 100
1.80 5 100
1.82 90 5
5.MS检测器以电喷雾电离作为可电离源进行配置；采集模式：扫描；雾化气体流量：1.5L/min；干燥气体流量：15L/min；检测器电压：0.95-1.25kv；DL温度：250℃；加热块温度：250℃；扫描范围：90.00至900.00m/z。
6.样本制备：将样本以1至10mg/mL溶解于ACN或甲醇中，随后经由0.22μm过滤薄膜过滤。注射体积：1至3μL。
定义：ACN(乙腈)；Ac2O(乙酸酐)；AcOH(乙酸)；BINAP(2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘)；Cs2CO3(碳酸铯)；CuI(碘化铜)；DCM(二氯甲烷)；DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘化二甲亚砜)；eq(当量)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；g(克)；h(小时)；1H NMR(质子核磁共振)；HCl(盐酸)；H2O(水)；Hz(赫兹)；K2CO3(碳酸钾)；L(升)；LCMS(液相色谱-质谱法)；LiHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基锂)；M(摩尔浓度)；MeI(碘代甲烷)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫)；mL(毫升)、mmol(毫摩尔)；NaBH3CN(氰基硼氢化钠)；Na2CO3(碳酸钠)；NaH(氢化钠)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na2SO4(硫酸钠)；NIS(N-碘代丁二酰亚胺)；NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)；P2O5(五氧化二磷)；Pd/C(钯/碳)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的络合物)；Pd(OAc)2(乙酸钯(II))；PE(石油醚)；制备型HPLC(制备型高效液相色谱)；RT(室温)；t-BuOK(叔丁醇钾)；t-BuONa(叔丁醇钠)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；Ti(Oi-Pr)4(异丙醇钛)；TFA(三氟乙酸)。
中间体-B1：(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺
步骤1：(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己烷-1-醇
将(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-醇(30.0g，260.5mmol，1.0当量)、溴甲苯(133g，777.6mmol，3当量)及K2CO3(72.0g，520.9mmol，2当量)于ACN(300mL)中的混合物在75℃下搅拌2小时。用水淬灭反应物。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的标题化合物(65g，85％)。LCMS：[M+H]+296.2。
步骤2：(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺
将(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(59g，199.7mmol，1当量)、1-溴-2-甲氧基乙烷(82.6g，594.3mmol，3当量)及t-BuOK(33.6g，299.2mmol，1.5当量)于DCM(1L)中的混合物在室温下搅拌4小时。用水淬灭反应物且用3×500mL的DCM萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用EtOAc/PE(5:95)洗脱，得到呈红色油状物的标题化合物(48g，68％)。LCMS：[M+H]+354.2。
步骤3：(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺
在氢气下，将(1r,4r)-N,N-二苄基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(60.0g，169.7mmol，1当量)及Pd(OH)2/碳(10.0g，71.2mmol 0.42当量)于EtOH(600mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。滤出固体。在真空下浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题化合物(27g，92％)。LCMS：[M+H]+174.1。
实施例1：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
步骤1：4-碘-N-甲基苯胺
将N-甲基苯胺(23.0g，215mmol，1当量)及NIS(48.3g，215mmol，1当量)于DMF(240mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。随后用水(500mL)淬灭反应物。用EtOAc(3×600mL)萃取所得溶液。合并有机层，用盐水洗涤且浓缩，得到呈黑色油状的标题化合物(41.5g，83％)。LCMS：[M+H]+234.00。
步骤2：3-((4-碘苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
将4-碘-N-甲基苯胺(41.0g，176mmol，1当量)、Et3N(23.1g，229mmol，1.3当量)及3-氯-3-氧代丙酸乙酯(39.7g，264mmol，1.5当量)于EtOAc(500mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。用H2O(3×500mL)洗涤所得溶液。浓缩有机层且残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc/PE(1/9)洗脱，得到呈黄色油状的标题化合物(50g，82％)。LCMS：[M+H]+348.05。
步骤3：3-((4-碘苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸。
在0℃下将NaOH(23.0g，576mmol 5.0当量)于H2O(50mL)中的溶液添加至3-((4-碘苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(40.0g，115mmol，1当量)于MeOH(150mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液2小时。通过浓缩移除MeOH，随后用浓HCl将溶液的pH值调节至4。通过过滤收集固体，获得呈黑色固体状的标题化合物(20g，54％)。LCMS：[M+H]+319.95。
步骤4：6-碘-1-甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
将3-((4-碘苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸(11.6g，36mmol，1.0当量)及P2O5(10.3g，72mmol，2.0当量)于甲磺酸(100mL)中的溶液在100℃下搅拌5小时。完成后，用水淬灭反应物。通过过滤收集不溶固体，获得呈黑色固体状的标题化合物(9.87g，91％)。LCMS：[M+H]+301.15。
步骤5：6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮
将6-碘-1-甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.00g，6.64mmol，1.0当量)、1H-咪唑(3.62g，53.1mmol，8当量)、K2CO3(1.84g，13.3mmol，2当量)、CuI(1.27g，6.64mmol，1.0当量)及L-脯氨酸(382mg，3.32mmol，0.50当量)于DMSO(25ml)中的溶液在120℃下搅拌1.5小时。浓缩反应物，粗产物随后通过反相色谱柱纯化，用H2O/ACN洗脱，得到呈绿色固体状的标题化合物(800mg，50％)。LCMS：[M+H]+242.25
步骤6：4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
将6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.5g，22.8mmol，1.0当量)于三氯化磷酰(40mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物以移除大部分三氯化磷酰。将粗产物溶解于100mL DCM中。用Na2CO3饱和水溶液将溶液的pH值调节至8。滤出固体且用DCM(3×500mL)萃取滤液，合并有机层且在真空下浓缩，得到呈绿色固体状的标题化合物(3.4g，57％)。LCMS：[M+H]+260.15。
步骤7：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
在氮气氛围下，将4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(200mg，0.77mmol，1.0当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(中间体-B1，200mg，1.16mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(17mg，0.077mmol，0.10当量)、BINAP(48mg，0.077mmol，0.10当量)及t-BuONa(148mg，1.54mmol，2.0当量)于甲苯(5ml)中的溶液在60℃下搅拌3小时。接着在真空下浓缩反应物。粗产物通过反相色谱柱纯化，用H2O/ACN(2/1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(64.7mg，21％)。LCMS：[M+H]+397.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝0.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.78(t,J＝1.5,1.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,1H),5.57(s,1H),3.60-3.51(m,1H),3.50(s,3H),3.50-3.43(m,3H),3.32-3.29(m,2H),3.20(s,3H),2.13-2.03(m,4H),1.50-1.20(m,4H)。
实施例2：6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮
步骤1：((1r,4r)-4-((6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.16mmol，1.0当量)、((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(371mg，1.73mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(25.9mg，0.12mmol，0.10当量)、BINAP(71.9mg，0.12mmol，0.10当量)及t-BuONa(222mg，2.31mmol，2.0当量)于甲苯(6ml)中的溶液在75℃下搅拌3小时。将所得溶液浓缩且通过反相色谱柱纯化，用H2O/ACN(1/1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(296mg，59％)。LCMS：[M+H]+437.25
步骤2：4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮二盐酸盐
将((1r,4r)-4-((6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(276mg，0.63mmol，1.0当量)于HCl/1,4-二噁烷(10mL，4M)中的溶液在室温下搅拌1小时。随后浓缩反应物以移除大部分溶剂。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的粗标题化合物(261mg)。LCMS：[M+H]+338.15。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮
将4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(130mg，0.39mmol，1.0当量)、氧杂环丁-3-酮(83.3mg，1.16mmol，3.0当量)、AcOH(23.1mg，0.39mmol，1.0当量)及Ti(Oi-Pr)4(109.5mg，0.39mmol，1.0当量)于EtOH(5ml)中的溶液在60℃下搅拌3小时。随后添加NaBH3CN(36.3mg，0.58mmol，1.5当量)且将所得溶液在80℃下搅拌1小时。完成后，在真空下浓缩反应物。粗产物通过反相色谱柱纯化，用H2O/ACN(1/1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(14mg，9.2％)。LCMS：[M+H]+394.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(d,J＝0.9Hz,1H),6.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,1H),4.70-4.60(m,2H),4.33-4.20(m,2H),4.02-3.85(m,1H),3.52(s,3H),2.75-2.62(m,1H),2.46-2.30(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.50-1.10(m,4H)。
实施例3：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：3-氨基-6-碘吡啶甲酸乙酯
将3-氨基吡啶甲酸乙酯(10g，60.2mmol，1.0当量)及NIS(14.2g，63.2mmol，1.05当量)于乙酸(35mL)中的溶液在室温搅拌3小时，随后在50℃下加热12小时。完成后，浓缩反应物，随后用500mL水稀释。通过过滤收集固体，获得呈褐色固体状的标题化合物(14.84g，84％)。LCMS：[M+H]+292.15。
步骤2：3-乙酰胺基-6-碘吡啶甲酸乙酯
将3-氨基-6-碘吡啶甲酸乙酯(7008mg，24mmol，1.0当量)、Ac2O(9798mg，96mmol，4.0当量)、TEA(4856mg，48mmol，2.0当量)及DMAP(2931mg，24mmol，1.0当量)于THF(30mL)中的溶液在75℃下搅拌3小时。完成后，滤出固体。用100mL水稀释滤液且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机层合并且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/PE(3/7)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(4300mg，53％)。LCMS：[M+H]+335.15。
步骤3：6-碘-3-(N-甲基乙酰胺基)吡啶甲酸乙酯
将3-乙酰胺基-6-碘吡啶甲酸乙酯(4250mg，12.7mmol，1.0当量)、碘甲烷(2708mg，19.1mmol，1.5当量)及Cs2CO3(6216mg，19.1mmol，1.5当量)于DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。所得溶液用水(250ml)淬灭，且用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(4.00g，90％)。LCMS：[M+H]+349.15。
步骤4：6-碘-1-甲基-1,5-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气氛围下，在0℃下向6-碘-3-(N-甲基乙酰胺基)吡啶甲酸乙酯(3900mg，11.2mmol，1.0当量)于THF(10ml)中的溶液中添加含有LiHMDS的THF(13mL，1M，1.2当量)。在室温下搅拌反应物0.5小时。完成后，用水(200ml)淬灭反应物且在减压下浓缩以移除THF。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的标题化合物(2.34g，70％)。LCMS：[M+H]+303.15。
步骤5：6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
在氮气氛围下，将6-碘-1-甲基-1,5-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(1000mg，3.31mmol，1.0当量)、1H-咪唑(1803mg，26.5mmol，8.0当量)、K2CO3(915mg，6.62mmol，2.0当量)、CuI(631mg，3.31mmol，1.0当量)及L-脯氨酸(191mg，1.66mmol，0.50当量)于DMSO(6mL)中的溶液在120℃下搅拌3小时。随后滤出固体且减压浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(17/83)洗脱，得到呈褐色固体状的标题化合物(617mg，77％)。LCMS：[M+H]+243.15
步骤6：4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
将6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(563.0g，2.32mmol，1.0当量)于三氯化磷酰(8.0mL)中的溶液在95℃下搅拌2小时。浓缩反应物以移除大部分三氯化磷酰。在0℃下将残余物溶解于水中。用Na2CO3饱和水溶液将溶液的pH值调节至8。通过过滤收集固体，获得呈褐色固体状的标题化合物(287g，47％)。LCMS：[M+H]+261.25
步骤7：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
在氮气氛围下，将4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(236mg，0.91mmol，1.0当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(235mg，1.36mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(20.3mg，0.091mmol，0.10当量)、BINAP(56.4mg，0.091mmol，0.10当量)及t-BuONa(174.0mg，1.81mmol，2.0当量)于甲苯(5ml)中的溶液在75℃下搅拌3小时。在真空下浓缩反应物且通过反相色谱法纯化，用H2O/ACN(7/3)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(31.1mg，8.6％)。LCMS：[M+H]+398.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.25(t,J＝1.2,1.2Hz,1H),8.11-8.01(dd,J＝1.2,0.9Hz,2H),7.14(s,1H),6.71(d,J＝4.8Hz,1H),5.71(s,1H),3.50-3.42(m,5H),3.43-3.33(m,3H),3.30-3.20(m,4H),2.07-1.85(m,4H),1.59-1.42(m,2H),1.40-1.28(m,2H)。
实施例4：4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮
在氮气氛围下，将4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(601mg，2.31mmol，1.0当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(544mg，3.46mmol，1.50当量)、Pd(OAc)2(51.8mg，0.23mmol，0.10当量)、BINAP(144mg，0.23mmol，0.10当量)及t-BuONa(443mg，4.61mmol，2.0当量)于甲苯(5ml)中的溶液在75℃下搅拌3小时。完成后，将反应物冷却至室温且在真空下浓缩。粗产物通过反相色谱法纯化，用H2O/ACN(1/1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(125.2mg，14％产率)。LCMS：[M+H]+382.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.25(s,1H),8.06(dd,J＝9.2,13.2Hz，2H),7.15(s,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.66(s,1H),4.09(s,1H),3.53(s,3H),3.33-3.26(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.50-1.38(m,2H),1.32-1.12(m,3H),1.10-1.06(s,6H)。
实施例5：4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：5-乙酰胺基-2-氯异烟酸
将5-氨基-2-氯异烟酸(10g，57.9mmol，1当量)、乙酸酐(11.8g，116mmol，2.0当量)及TEA(11.7g，116mmol，2.0当量)于THF(30mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。用水(30mL)淬灭反应物且用HCl(2M)将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的标题化合物(11g，88％)。LCMS：[M+H]+215.00。
步骤2：2-氯-5-(N-甲基乙酰胺基)异烟酸甲酯
在0℃下向5-乙酰胺基-2-氯异烟酸(28.0g，130mmol，1.0当量)于DMF(250mL)中的溶液中缓慢添加NaH(6.26g，261mmol，2.0当量)且在0℃下搅拌混合物1小时。随后将MeI(55.56g，391mmol，3.0当量)添加至反应物中且在室温下再搅拌混合物5小时。用水(100ml)淬灭反应物且用EtOAc(3×300mL)萃取。有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/PE(1:1)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(27g，85％)。LCMS：[M+H]+243.10。
步骤3：6-氯-1-甲基-1,7-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃下向2-氯-5-(N-甲基乙酰胺基)异烟酸甲酯(26.0g，107mmol，1.0当量)于THF(30mL)的溶液中缓慢添加LiHMDS(26.9g，161mmol，1.5当量)且在室温下搅拌混合物2小时。完成后，用水(100mL)淬灭反应物且用HCl(2M)将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体，获得呈黄色固体状的标题化合物(19g，84％)。LCMS：[M+H]+211.10。
步骤4：6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮
将6-氯-1-甲基-1,7-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(18.0g，85.5mmol，1.0当量)、1H-咪唑(46.6g，684mmol，8.0当量)、K2CO3(23.6g，171mmol，2.0当量)及CuI(16.3g，85.5mmol，1.0当量)于DMSO(200mL)中的溶液在120℃下搅拌24小时。完成后，将反应物浓缩且通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(65/35)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(10g，48％)。LCMS：[M+H]+243.05。
步骤5：4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮
将6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2,4(1H,3H)-二酮(9.00g，37.2mmol，1.0当量)于三氯化磷酰(50mL)中的溶液在90℃下搅拌2小时。完成后，在0℃下浓缩反应物以移除大部分三氯化磷酰，且将残余物溶解于水(100mL)中。用NaHCO3饱和水溶液将溶液的pH值调节至6。通过过滤收集固体。用ACN(2×30mL)洗涤固体且烘箱干燥，得到呈褐色固体状的标题化合物(3.1g，32％)。LCMS：[M+H]+261.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.50(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,2H),7.19(s,1H),7.04(s,1H),3.59(s,3H)。
步骤6：4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮
在氮气氛围下，将4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮(398mg，1.53mmol，1.0当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(360mg，2.29mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(34.3mg，0.15mmol，0.10当量)、BINAP(95.1mg，0.15mmol，0.10当量)及t-BuONa(293mg，3.05mmol，2.0当量)于甲苯(3ml)中的溶液在75℃下搅拌3小时。完成后，将混合物在真空下浓缩且通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(95/5)洗脱。将粗产物浓缩且通过反相色谱法进一步纯化，用H2O/ACN(1/1)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(93.1mg，24％)。LCMS：[M+H]+382.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.95(t,J＝1.4Hz,1H),7.18(t,J＝1.2Hz,1H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),5.68(s,1H),4.11(s,1H),3.59(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.33 -1.21(m,6H),1.07(s,6H)。
实施例6：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮
步骤1：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮
在氮气氛围下，将4-氯-6-(咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2-酮(156mg，0.59mmol，1.0当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(中间体-B1，156mg，0.89mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(13.4mg，0.060mmol，0.10当量)、BINAP(37.3mg，0.060mmol，0.10当量)及t-BuONa(115mg，1.19mmol，2.0当量)于甲苯(2ml)中的溶液在75℃下搅拌2小时。在真空下浓缩粗产物且通过反相色谱法纯化，用H2O/ACN(65/35)洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(44.8mg，19％)。LCMS：[M+H]+398.10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.48(s,1H),8.29(s,1H),7.93(d,J＝1.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),5.72(s,1H),3.60-3.50(m,5H),3.48-3.38(m,3H),3.30-3.23(m,4H),2.08-2.01(m,4H),1.45-1.30(m,4H)。
实施例7：2-(1H-咪唑-1-基)-8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
步骤1：2-氯-5-(甲基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯
将2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(30.0g，147mmol，1.0当量)、甲胺盐酸盐(9.90g、147mmol、1.0当量)及DIEA(56.9g，440mmol，3.0当量)于ACN(300mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应物用EtOAc(200mL)稀释且用水(3×200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。用200ml PE稀释粗产物。通过过滤收集固体且干燥，获得呈黄色固体状的标题化合物(20g，63％)。LCMS：[M+H]+216.20。
步骤2：2-氯-5-(N-甲基乙酰胺基)嘧啶-4-甲酸乙酯
将2-氯-5-(甲基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(18.0g，83mmol，1.0当量)、乙酰氯(19.7g，250mmol，3.0当量)及TEA(16.9g，166mmol，2.0当量)于DCM(160mL)中的溶液在室温下搅拌2天。完成后，用水(200ml)淬灭反应物且用EtOAc(3×200mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。将粗产物与EtOAc/PE(1:3)一起施加至硅胶柱上，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.3g，34％)。LCMS：[M+H]+257.95。
步骤3：2-氯-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6,8(5H,7H)-二酮
在氮气氛围下，在0℃下向2-氯-5-(N-甲基乙酰胺基)嘧啶-4-甲酸乙酯(7.2g，28mmol，1.0当量)于无水THF(60mL)的溶液中缓慢添加LiHMDS(5.61g，33.5mmol，1.2当量)且在室温下搅拌混合物1小时。完成后，在真空下浓缩反应物以移除THF，随后溶解于30mL水中。用HCl(2M)将溶液的pH值调节至5，且随后通过过滤收集固体，得到呈紫色固体状的标题化合物(4.2g，71％)。LCMS：[M+H]+212.00。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6,8(5H,7H)-二酮
将2-氯-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6,8(5H,7H)-二酮(4.00g，18.9mmol，1.0当量)、咪唑(10.3g，151mmol，8.0当量)、K2CO3(5.22g，37.8mmol，2.0当量)、CuI(3.60g，18.9mmol，1.0当量)及L-脯氨酸(0.05g，0.47mmol，0.02当量)于NMP(40mL)中的溶液在130℃下搅拌5小时。完成后，用300mL MeOH稀释反应物，滤出固体且在真空下浓缩滤液以移除MeOH。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH(4:1)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.3g，72％)。LCMS：[M+H]+244.05。
步骤5：8-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
将2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6,8(5H,7H)-二酮(3.10g，12.8mmol，1.0当量)于三氯化磷酰(20mL)中的溶液在90℃下搅拌1小时。完成后，在真空下浓缩反应物，随后用100mL DCM稀释。用冰水淬灭所得溶液。用Na2CO3饱和水溶液将溶液的pH值调节至8且用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(2.3g，69％)。LCMS：[M+H]+262.05。
步骤6：2-(1H-咪唑-1-基)-8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
在氮气氛围下，将8-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮(1000mg，3.82mmol，1.0当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(中间体-B1，1324mg，7.64mmol，2.0当量)、Pd(OAc)2(85.8mg，0.38mmol，0.10当量)、BINAP(238mg，0.38mmol，0.10当量)及Cs2CO3(2490mg，7.64mmol，2.0当量)于甲苯(8ml)中的溶液在75℃下搅拌3小时。完成后，在真空下浓缩所得混合物。通过C18反相色谱法纯化粗产物，用H2O/ACN(3:7)洗脱。将收集的洗脱级份在真空下浓缩以移除ACN。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的标题化合物(567.9mg，37％)。LCMS：[M+H]+399.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.90(m,1H),8.21(t,J＝1.4Hz,1H),7.14(t,J＝1.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),5.86(s,1H),3.59-3.49(m,5H),3.47-3.36(m,3H),3.33-3.20(m,4H),2.08-1.89(m,4H),1.55-1.39(m,2H),1.38-1.22(m,2H)。
实施例8：8-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
步骤1：8-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
在氮气氛围下，将8-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮(900mg，3.44mmol，1.0当量)、2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(1082mg，6.88mmol，2.0当量)、Pd(OAc)2(77.2mg，0.34mmol，0.10当量)、BINAP(214mg，0.34mmol，0.10当量)及Cs2CO3(2241mg，6.88mmol，2.0当量)于甲苯(7ml)中的溶液在75℃下搅拌3小时。完成后，在真空下浓缩反应物。粗产物通过C18反相色谱法纯化，用H2O/ACN(32:68)洗脱。将收集的洗脱级份在真空下浓缩以移除ACN。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的标题化合物(682mg，52％)。LCMS：[M+H]+383.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.92(t,J＝1.1Hz,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),7.15(t,J＝1.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.82(s,1H),4.09(s,1H),3.55(s,3H),3.40-3.33(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.51-1.38(m,2H),1.30-1.12(m,3H),1.06(s,6H)。
实施例9：2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
在氮气氛围下，将8-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮(150mg，0.57mmol，1.0当量)、4-(三氟甲基)苯胺(185mg，1.15mmol，2.0当量)、Pd(OAc)2(12.9mg，0.057mmol，0.10当量)、BINAP(35.7mg，0.057mmol，0.10当量)及Cs2CO3(373mg，1.15mmol，2.0当量)于甲苯(3ml)中的溶液在80℃下搅拌4小时。在真空下浓缩反应物。通过C18反相色谱法纯化残余物，用H2O/ACN(57:43)洗脱。合并收集的洗脱级份且通过浓缩移除ACN。通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的标题化合物(48.4mg，22％)。LCMS：[M+H]+387.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),9.22(s,1H),9.00(s,1H),8.32(t,J＝1.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(t,J＝1.2Hz,1H),6.43(s,1H),3.63(s,3H)。
实施例10：2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
步骤1：4-(2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)吗啉
将2-氟-5-硝基吡啶(724mg，5.10mmol，1.0当量)、4-吗啉乙醇(1003mg，7.64mmol，1.5当量)及t-BuOK(1144mg，10.2mmol，2.0当量)于DCM(15mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。完成后，反应物用30mL DCM稀释且用水(3×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/PE(3:7)洗脱，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.1g，85％)。LCMS：[M+H]+254.15。
步骤2：6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-胺
在氢气氛围下，将4-(2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙基)吗啉(600mg，2.37mmol，1.0当量)及Pd/C(252mg，2.37mmol，1.0当量)于EtOH(6mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。完成后，滤出固体且在真空下浓缩滤液，得到呈黑色油状的标题化合物(502mg，93％)。LCMS：[M+H]+224.15。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
在氮气氛围下，将8-氯-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮(130mg，0.50mmol，1.0当量)、6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-胺(222mg，0.99mmol，2.0当量)、Pd(OAc)2(11.2mg，0.050mmol，0.10当量)、BINAP(30.9mg，0.050mmol，0.10当量)及Cs2CO3(324mg，0.99mmol，2.0当量)于甲苯(3ml)中的溶液在80℃下搅拌隔夜。完成后，在真空下浓缩反应物。粗产物通过C18反相色谱法纯化，用H2O/ACN(33:67)洗脱。将收集的洗脱级份在真空下浓缩以移除ACN。通过过滤收集固体，获得呈黄色固体状的标题化合物(79.8g，35％)。LCMS：[M+H]+449.20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),9.08(s,1H),8.94(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(t,J＝1.4Hz,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.17(t,J＝1.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.80(s,1H),4.41(t,J＝5.8Hz,2H),3.65-3.49(m,7H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H),2.55-2.40(m,4H)。
根据先前实施例所描述的方法制备表1中的以下实施例。
表1
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实施例28：8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
步骤1：5-氟-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸乙酯
在氮气氛围下，将2-氯-5-氟嘧啶-4-甲酸乙酯(4.0g，19.5mmol，1.0当量)、5-(三丁基锡烷基)噻唑(7.7g，20.5mmol，1.05当量)、Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.9mmol，0.1当量)于DMF(40mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。在浓缩的后，粗产物通过反相色谱柱纯化，用H2O/ACN(7/3)洗脱，得到呈褐色固体状的标题化合物(2.7mg，53％)。LCMS：[M+H]+254.10。
步骤2：5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6,8(5H,7H)-二酮
在氮气氛围下，在0℃下，将含有LiHMDS的THF(7.9mL，7.9mmol，2.0当量，1M)缓慢添加至N-甲基乙酰胺(577mg，7.9mmol，2.0当量)于THF(6mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液1小时。随后向上述混合物中添加5-氟-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3.9mmol，1.0当量)于THF(5.0mL)中的溶液且在室温下搅拌1.5小时。用水(15mL)淬灭反应物。用HCl水溶液(1.5M)将溶液的pH值调节至5。通过过滤收集固体且在烘箱中干燥，获得呈褐色固体状的标题化合物(361g，30％)。LCMS：[M+H]+260.15。
步骤3：8-氯-5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
将5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6,8(5H,7H)-二酮(400mg，1.5mmol，1.0当量)于三氯化磷酰(7mL)中的溶液在90℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物以移除大部分三氯化磷酰。将粗产物溶解于50mL DCM中。用Na2CO3饱和水溶液将溶液的pH值调节至8。浓缩所得混合物以移除DCM。通过过滤收集固体且在烘箱中干燥，获得呈褐色固体状的标题化合物(266g，62％)。LCMS：[M+H]+279.25。
步骤4：8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮
在氮气氛围下，将8-氯-5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮(100mg，0.36mmol，1.0当量)、(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己烷-1-胺(中间体B1，93.2mg，0.54mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(8.06mg，0.036mmol，0.1当量)、BINAP(22.3mg，0.036mmol，0.1当量)及Cs2CO3(234mg，0.72mmol，2.0当量)于甲苯(6mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。在真空下浓缩所得溶液。将粗产物溶解于3mL DMF中且通过反相色谱柱纯化，用H2O/ACN(43/57)洗脱，得到呈淡褐色固体状的标题化合物(75mg，50％)。LCMS：[M+H]+416.20；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.07(s,1H),8.96(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(s,1H),3.62-3.50(m,5H),3.48-3.42(m,3H),3.30-3.25(m,4H),2.07-1.96(m,4H),1.60-1.46(m,2H),1.45-1.31(m,2H)。
实施例A
CD38酶试验
如先前所描述进行CD38酶试验(Becherer,JD等人J.Med.Chem.2015,58,7021-7056)。简言之，使用Mosquito(TTP Labtech)将溶解于100％DMSO中的各测试化合物的200nL剂量反应滴定物点样于透明聚苯乙烯384孔盘(Thermo#264704)中。将2nM CD38(BPSBiosciences#71227)悬浮于100mM HEPES((4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，pH＝7.5)、4mMEDTA(2,2',2”,2”'-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸)及1mM CHAPS(3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)中的10μL溶液与测试化合物在25℃下孵育30分钟。在含有5mM乙酸钠(pH＝5.2)及1mM CHAPS的缓冲液中通过添加10μL的400μM烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、1000μM(E)-2-(2-(吡啶-4-基亚甲基)肼基)吡啶来启动酶反应。在25℃下孵育反应物且在60分钟之后在Envision读板仪(Perkin Elmer)上测量405nm处的吸光度。
如先前所述合成化合物4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮(Haffner CD等人J.Med.Chem.2015,58,3548-3571)。含有1％DMSO媒介物的阴性对照或100μM4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮的阳性对照的对照孔用于计算如下所述的抑制％：
其中CMPD为个别化合物处理孔的值，MIN为4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-6-(噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮阳性对照孔的平均值，MAX为DMSO阴性对照孔的平均值。
抑制％值作为化合物浓度的函数作图且应用以下4参数拟合导出IC50值：
其中通常允许最大值及最小值浮动，但可在3参数拟合中分别固定于100或0。希尔系数通常允许浮动，但还可在3参数拟合中固定于1。Y为抑制％且X为化合物浓度。
根据此试验的本发明化合物的IC50数据提供于下表A-1中(“+”为<0.01μM；“++”为≥0.01且<0.1μM；“+++”为≥0.1μM且<1μM；且“++++”为≥1μM)。
表A-1.
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ND＝未测定。
实施例B.CD38抑制剂治疗在体内PD研究中的剂量反应。
NAD+的定量
开发用于NAD+定量的生物分析方法且将其用于PK/PD研究。该方法使用样本的蛋白质沉淀(PP)萃取，随后进行LC/MS/MS分析，且利用0.02mL样本体积展现10至10000ng/mL的线性试验范围。此试验成功地应用于样本(诸如脾及肝脏)的分析。
***(Dexamethasone)用于制备内标(IS)溶液，如下表中所显示：
LC-MS/MS***由以下组成：脱气器DGU-20A5R、C、液相色谱仪LC-30AD、通信总线模块CBM-20A、自动取样器SIL-30AC、机架更换器II及AB Sciex Triple Quads 5500LC-MS/MS质谱仪。
在Turbo V离子源上进行正模式电喷雾电离(ESI)以获得NAD+及***(IS)的质子化离子。选择多反应监测(MRM)方法用于定量分析。NAD+及***的优化转变分别为664.038→136.2及393.40→373.3。仪器参数设定如下：离子喷雾电压：5500V；气帘：40psi；喷雾器气体：50psi；涡轮气体：50psi；碰撞气体：10psi；温度：400℃。化合物依赖性参数列于下表中：
在0.5N过氯酸中以1mg/mL(游离形式)涡旋制备NAD+作为标准储备溶液。通过用含50％甲醇的水(0.1％甲酸)连续稀释标准储备溶液来制备浓度为10、20、50、100、500、1000、2000、5000及10000ng/mL的校正标准工作溶液。通过用水连续稀释标准储备溶液来制备浓度为20、50、500、4000及8000ng/mL的质量管理工作溶液。在分析当天以与校准标准物相同的方式制备这些QC样本。涡旋制备在DMSO中的50mg/mL(游离形式)的***作为标准储备溶液。随后通过用甲醇(0.1％甲酸)稀释IS储备液来制备50ng/mL的最终浓度的IS。
将20μL工作溶液(10、20、50、100、500、1000、2000、5000及10000ng/mL)添加至20μL空白0.5N过氯酸中以获得10至10000ng/mL(10、20、50、100、500、1000、2000、5000及10000ng/mL)的校准标准物，总体积为40μL。独立于用于校准曲线的那些样本，在0.5N过氯酸中制备20ng/mL、50ng/mL、500ng/mL、4000ng/mL及8000ng/mL的五个质量管理样本。在分析当天以与校准标准物相同的方式制备这些QC样本。
LC-MS/MS***由以下组成：脱气器DGU-20A5R、C、液相色谱仪LC-30AD、通信总线模块CBM-20A、自动取样器SIL-30AC、机架更换器II及AB Sciex Triple Quads 5500LC/MS/MS质谱仪。
在室温下在Waters Atlantis T3 3um 4.6×100mm上进行色谱分离。流动相由A：5mM乙酸铵(0.1％甲酸)；B：甲醇构成。流动速率为0.6mL/min。注射体积为15μL。洗脱梯度列出于下表中：
体内PD研究
向C57BL/6小鼠给予媒介物、含有10、30、100、300或1000mg/kg的实施例7化合物的0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)+0.1％吐温80 (Tween 80)的制剂，该制剂用柠檬酸缓冲液调节至约pH 3.5。在终点收集血浆PK样本。收集约500μL全血至含有8μL 15％乙二胺四乙酸二钾(EDTA-2K)溶液的1.5mL管中。样本在6000rpm、4℃下离心5分钟以分离出约200μL血浆且传送至生物分析。在终点收集整个脾、肝脏的左叶及整个左肾脏(无肾上腺)样本用于NAD+测量。在30秒内切下各100至400mg脾、肝脏及肾脏样本，记录湿重且置放于含有0.5N过氯酸(1:4比率，(mg/μL))的管。将样本在干冰中快速冷冻且在-80℃下储存。
样本在收集之后立即于0.5N过氯酸中储存，且由于NAD+在室温下在基质中的不稳定性而在均质化之前于-80℃下储存。将金属珠裂解基质以及4倍稀释的含有CD38抑制剂及***的具有0.5N过氯酸的样本添加至各管中。在RETSCH MM40上以20m/sec使样本均质化60秒。用0.5N过氯酸稀释匀浆100次，随后将20uL稀释的样本与20uL含50％甲醇的水(0.1％甲酸)及200uL含有内标(***)的甲醇(0.1％甲酸)混合以进行蛋白质沉淀。随后，使样本涡旋30秒。在4℃，4000rpm下离心5分钟之后，用5mM甲酸铵稀释上清液5次。将15μL稀释的上清液注射至LC/MS/MS***中以用于定量分析。
图1A为给予不同量的实施例7化合物之后在单个时间点脾中NAD+的浓度的图示。图1B为给予不同量的实施例7化合物后在单个时间点肝脏中NAD+的浓度的图示。
除本文所述以外，本领域技术人员根据前述描述将显而易知本发明的各种修改。此类修改亦意欲属于所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请及公开)以全文引用的方式并入本文中。

Claims (40)

1.式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
A为具有1、2或3个选自N、O及S的成环杂原子的5元杂芳基，其中A的所述5元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代；
L为C1-4亚烷基连接物；
n为0或1；
Q为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中Q的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd；
各Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基及4至10元杂环烃基，其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烃基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；
R1为C1-6烷基；
R2、R3及R4各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基、4至10元杂环烃基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2，其中R2、R3及R4的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)Rb2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2及Rd2的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烃基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烃基-C1-4烷基、5至10元杂芳基-C1-4烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
或者Rc及Rd与其所连接的N原子一起形成4至7元杂环烃基，所述4至7元杂环烃基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
或者Rc1及Rd1与其所连接的N原子一起形成4至7元杂环烃基，所述4至7元杂环烃基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
或者Rc2及Rd2与其所连接的N原子一起形成4至7元杂环烃基，所述4至7元杂环烃基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3C(O)ORa3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3及S(O)2NRc3Rd3；
各Ra3、Rb3、Rc3及Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烃基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烃基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基及C1-6卤代烷氧基的取代基取代；以及
各Re、Re1、Re2及Re3独立地选自H、C1-4烷基及CN；
其中当X3为CR3且X4为CR4时，则环A不为
2.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A为咪唑基或噻唑基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A为
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X3为CR3。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X3为N。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X4为CR4。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X4为N。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2为H。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R3选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R3为H。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R4选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R4为H。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中Q的所述C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基或4至6元杂环烃基，其中Q的所述苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基及4至6元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为环己基、苯基、吡啶基或哌啶基，其各自任选地被1或2个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为被1或2个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、ORa及NRcRd的取代基取代的环己基，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为被C1-6卤代烷基或CN取代的苯基。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为被ORa取代的吡啶基。
21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q选自4-(2-甲氧基乙氧基)环己基、4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基、4-(2-羟基丙-2-基)环己基、4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基、4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基、4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基、4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)环己基、4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基、(1-羟基乙基)环己基、4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)环己基、4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基、4-甲氧基环己基、4,4-二氟环己基、4-(1-羟基环丙基)环己基、4-(三氟甲基)苯基、4-氰基苯基、6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基、6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基及1-(甲磺酰基)哌啶-4-基。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中各Cy1独立地选自任选地被1或2个独立地选自ORa1的取代基取代的C3-7环烃基。
23.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Cy1为1-羟基环丙基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基，其中Ra的所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自ORa3、C(O)NRc3Rd3及NRc3Rd3的取代基取代。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中各Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中n为0。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其具有式II：
或其医药学上可接受的盐。
28.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其具有式III：
或其医药学上可接受的盐，其中RQ选自Cy1、卤素、C1-6烷基、ORa及NRcRd，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代。
29.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中：
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
A为具有1、2或3个成环N原子的5元杂芳基，其中A的所述5元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代；
n为0；
Q为苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基或4至6元杂环烃基，其中Q的所述苯基、C3-6环烃基、5至6元杂芳基及4至6元杂环烃基各自任选地被1、2或3个独立地选自Cy1、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、ORa、NRcRd及S(O)2Rb的取代基取代，其中所述C1-6烷基任选地被ORa取代；
各Cy1独立地选自任选地被1或2个独立地选自ORa1的取代基取代的C3-7环烃基；
R1为C1-6烷基；
R2、R3及R4各自为H；
各Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基-C1-4烷基，其中Ra的所述C1-6烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自ORa3、C(O)NRc3Rd3及NRc3Rd3的取代基取代；
各Rb独立地选自C1-6烷基；
各Rc及Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及4至10元杂环烃基；
各Ra1独立地选自H及C1-6烷基；以及
各Ra3、Rc3及Rd3独立地选自H及C1-6烷基。
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-(氧杂环丁-3-基氨基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,5-萘啶-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-1-甲基-1,7-萘啶-2(1H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((6-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2-(((1r,4r)-4-((6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)氨基)环己基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
4-(((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基-4-(((1r,4r)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)环己基)氨基)喹啉-2(1H)-酮；
8-(((1r,4r)-4-((2,2-二氟丙基)氨基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-(1S,4r)-4-((S)-1-羟基乙基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(((1r,4r)-4-((2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)氨基)环己基)氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
4-((2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-基)氨基)苯甲腈；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-(((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-8-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)氨基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-8-((6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；
8-(((1r,4r)-4-(1-羟基环丙基)环己基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮；以及
8-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)氨基)-5-甲基-2-(噻唑-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮，
或前述任一者的医药学上可接受的盐。
31.药物组合物，其包含权利要求1至30中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，以及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
32.抑制CD38的功能的方法，其包括使权利要求1至30中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐与所述CD38接触。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述CD38在细胞中。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述接触发生于体外。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述接触发生于体内。
36.治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至30中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症选自检查点疗法治疗的癌症、检查点疗法治疗的耐药性癌症、腺苷依赖性肿瘤、Treg浸润性肿瘤及MDSC浸润性肿瘤。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
39.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为结肠癌。
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