CN117460511A - 含有二氢哒嗪-3，5-二酮衍生物的制剂 - Google Patents

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蓑田知幸
吉川真由美
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Abstract

根据本发明，通过将7‑[[2，3‑二氟‑4‑[2‑[2‑甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]‑10‑羟基‑6‑甲基‑8‑氧代‑N‑[4‑(三氟甲基)‑2‑[6‑(三氟甲基)嘧啶‑4‑基]苯基]‑6，7‑二氮杂螺[4，5]癸‑9‑烯‑9‑甲酰胺的对甲苯磺酸盐与特定的添加剂混合而进行制剂化，从而提供溶出性优异、且含量均匀的药物组合物及其制造方法。

Description

含有二氢哒嗪-3，5-二酮衍生物的制剂
技术领域
本发明涉及含有二氢哒嗪-3，5-二酮衍生物的制剂。
背景技术
已知对具有慢性肾病(CKD)和末期肾病(ESKD)等肾功能障碍的患者而言，磷在身体内蓄积，引起高磷血症。高磷血症引起的血管钙化可能成为心血管***功能障碍的原因。另外，还会导致甲状旁腺激素的分泌过多，引起骨病变。这样，高磷血症可能成为使末期肾衰竭患者和透析患者的预后和QOL变差的因素(非专利文献1)。
CKD根据进展度被分类为1期～5期(非专利文献2、非专利文献3)。CKD的3期和4期患者的血磷浓度与心血管系疾病的发病率和死亡率有关，这些患者的血磷浓度的抑制可能与心血管系疾病的减轻或预防相关。此外，在更早期控制患者的磷酸盐负荷有可能减少和/或预防早期CDK患者的病情发展(非专利文献4)。
现在的高磷血症的治疗中，使用以抑制消化道中的磷酸吸收为目的的磷吸附剂。作为磷吸附剂，使用了以盐酸司维拉姆为代表的非金属性的聚合物吸附剂、以沉降碳酸钙为代表的钙盐制剂、以碳酸镧为代表的金属性的吸附剂，但报道了由于每天需要服用数克，所以服药依从性差，钙在生物体内蓄积而导致副作用。因此，强烈期望开发出改善了磷吸附剂的这些问题的新的高磷血症治疗法(非专利文献4)。
钠依赖性磷酸转运蛋白已知有NaPi-I、NaPi-II和NaPi-III这3个家族。这些家族进一步被分类为同型，在NaPi-II家族的情况下，已知NaPi-IIa、NaPi-IIb和NaPi-IIc。特别是已知NaPi-IIb和PiT-1以及PiT-2等磷酸转运蛋白承担消化道中的磷吸收，通过仅选择性地抑制这些与磷吸收相关的磷酸转运蛋白，能够期待带来消化道中的强的磷吸收抑制效果，使血液中磷浓度降低(非专利文献5～8)。
迄今为止，作为NaPi-IIb抑制剂，报道了NTX1942(专利文献1)和缩合噻吩衍生物(专利文献2～5)。报道了以式1所示的7-[[2，3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6，7-二氮杂螺[4，5]癸-9-烯-9-甲酰胺为代表的二氢哒嗪-3，5-二酮衍生物表现出NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2的抑制作用(专利文献6和7以及非专利文献9)。
[化学式1]
在治疗高磷血症这样的慢性疾病的情况下，与每次给药时需要去医院的注射剂相比，优选患者自身能够给药的、具有能够经口给药的剂型的药物制剂。药物制剂中，特别是以固体的形式包含有效成分时的剂型优选使用固体制剂，作为固体制剂，可例示粉剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。在这些固体制剂的提供中，制剂在消化道内崩解之后有效成分在消化道内被有效地吸收是重要的。例如，在制剂的形态中，对于胶囊制剂，由于给予将有效成分(原料药)封入到较小的空间而成的制剂，所以胶囊在消化道内崩解后，胶囊中的填充剂得以分散，由此原料药得以分散。另外，从溶解性的观点出发，原料药颗粒形状和原料药粒径最优化后的原料药颗粒的原料药的表面积变得适当，可以高效地溶解，容易从消化道吸收，因此，药物制剂中使用的原料药优选使用最优化的原料药颗粒。此外，粒径受到控制的原料药容易与添加剂适当地混合，因此除了原料药在药物组合物中以及药物制剂中的稳定性以外，还可以得到高度均匀化的药物组合物和药物制剂(专利文献8)。通过将高度均匀化的填充粉末封入到胶囊中，胶囊溶解后填充粉末在消化道内的分散有效地进行，促进有效成分的吸收。另外，将混合后的填充粉末的均匀性保持在一定水准以上在制剂的品质管理上是必须的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/006475号公报
专利文献2：国际公开第2011/136269号公报
专利文献3：国际公开第2013/062065号公报
专利文献4：国际公开第2014/003153号公报
专利文献5：国际公开第2018/034883号公报
专利文献6：国际公开第2014/142273号公报
专利文献7：国际公开第2016/039458号公报
专利文献8：国际公开第2016/026822号公报
非专利文献
非专利文献1：Hruska，KA et al.，Kidney Int.，2008，74(2)，148-157.
非专利文献2：“Chapter 1：Definition and classification of CKD”KidneyInt.Supp1.，2013，3(1)，19-62.
非专利文献3：Levey，AS et al.，Kidney Int.，2005，67(6)，2089-2100.
非专利文献4：Ritter，CS et al.，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.2016，11(6)，1088-1100.
非专利文献5：Miyamoto，K et al.，J.Pharm.Sci.，2011，100(9)，3719-3730.
非专利文献6：Sabbagh，Y et al.，J.Am.Soc.Nephrol.，2009，20(11)，2348-2358.
非专利文献7：Forster IC et al.，Mol Aspects Med.，2013，34(2-3)，386-395.
非专利文献8：Lederer E et al.，Eur.J.Physiol.，2019，471(1)，137-148.
非专利文献9：发明推进协会公开技报第2017-501666
发明内容
发明要解决的课题
在以式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的药物组合物和药物制剂中，尚未知晓由于有效成分的溶解度低而能够发挥充分的药效的药物组合物和药物制剂。具体而言，在以7-[[2，3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6，7-二氮杂螺[4，5]癸-9-烯-9-甲酰胺的对甲苯磺酸盐(化合物I)作为有效成分的药物组合物和药物制剂中，在使用未粉碎的原料药产品的药物组合物和药物制剂中，确认了有效成分的溶出迟延。在意图改善有效成分相对于水的溶解度而向药物组合物中添加表面活性剂的情况下，确认了在包含化合物J的药物制剂原料的药物组合物、即粉体混合物(原料粉末)的搅拌中，添加了表面活性剂的原料粉末发生高粘度化而变得搅拌不良，所得到的原料粉末的均匀性变得不充分。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决这些课题而进行了深入研究。发现通过使用特定的添加剂和特定粒径的原料药，有效成分的溶出迟延得到改善。另外发现，通过使用特定的润滑剂作为添加剂，原料粉末不会高粘度化而引起搅拌不良，能够充分混合。此外，发现通过追加使用选自特定的赋形剂和崩解剂中的1种以上的添加剂，原料粉末不会高粘度化而引起搅拌不良，能够稳定地制造具有一定以上的均匀性的原料粉末。此外，发现有效成分从这样得到的原料粉末高效地溶出的药物组合物和药物制剂。具体而言，本发明人发现，封入了包含化合物I作为有效成分的原料粉末作为填充剂的胶囊剂有效地溶出有效成分，从而完成了本发明。
本说明书包含以下的发明的公开。
[1-1]一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物、以及润滑剂。
[化学式2]
[1-2]根据[1-1]中记载的药物组合物，其还包含赋形剂和崩解剂。
[1-3]根据[1-1]或[1-2]中记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，含有0.5重量％以上的上述润滑剂。
[1-4]根据[1-1]～[1-3]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以0.5重量％以上且15重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[1-5]根据[1-1]～[1-4]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，含有6.0重量％以上的上述润滑剂。
[1-6]根据[1-1]～[1-5]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，含有7.0重量％以上的上述润滑剂。
[1-7]根据[1-1]～[1-6]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以5.3重量％以上且15重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[1-8]根据[1-1]～[1-7]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以6.0重量％以上且13重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[1-9]根据[1-1]～[1-8]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以7.0重量％以上且11重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[1-10]根据[1-2]～[1-9]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，含有21重量％以上的上述赋形剂。
[1-11]根据[1-2]～[1-10]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以21％重量％以上且72重量％以下的范围含有上述赋形剂。
[1-12]根据[1-2]～[1-11]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以27％重量％以上且66重量％以下的范围含有上述赋形剂。
[1-13]根据[1-2]～[1-12]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，含有10重量％以上的上述崩解剂。
[1-14]根据[1-2]～[1-13]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以10％重量以上且30重量％以下的范围含有上述崩解剂。
[1-15]根据[1-2]～[1-14]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以18重量％以上且22重量％以下的范围含有上述崩解剂。
[1-16]根据[1-1]～[1-15]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述润滑剂，包含至少1种选自富马酸硬脂酯钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石和蔗糖脂肪酸酯中的润滑剂。
[1-17]根据[1-1]～[1-16]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述润滑剂，包含富马酸硬脂酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石。
[1-18]根据[1-1]～[1-17]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述润滑剂，包含富马酸硬脂酯钠。
[1-19]根据[1-2]～[1-18]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述赋形剂，包含至少1种选自甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和大米淀粉中的赋形剂。
[1-20]根据[1-2]～[1-19]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述赋形剂，包含甘露醇或乳糖水合物。
[1-21]根据[1-2]～[1-20]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述赋形剂，包含甘露醇。
[1-22]根据[1-2]～[1-21]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述崩解剂，包含至少1种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、结晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚维酮和聚山梨醇酯中的崩解剂。
[1-23]根据[1-2]～[1-22]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述崩解剂，包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、或羟丙基纤维素。
[1-24]根据[1-2]～[1-23]中任一项记载的药物组合物，其中，作为上述崩解剂，包含交联羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
[1-25]根据[1-1]～[1-24]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以1重量％以上且65重量％以下的范围含有式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
[1-26]根据[1-1]～[1-25]中任一项记载的药物组合物，其中，相对于上述药物组合物整体，以8重量％以上且45重量％以下的范围含有式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
[1-27]根据[1-1]～[1-25]中任一项记载的药物组合物，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物、或其盐。
[1-28]根据[1-1]～[1-25]中任一项记载的药物组合物，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物的盐。
[1-29]根据[1-1]～[1-25]中任一项记载的药物组合物，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物。
[1-30]根据[1-1]～[1-28]中任一项记载的药物组合物，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐。
[1-31]根据[1-30]中记载的药物组合物，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐为晶体。
[1-32]根据[1-30]或[1-31]中记载的药物组合物，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐为1型晶体。
[1-33]根据[1-31]或[1-32]中记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少1个衍射角(2θ)处具有峰。
[1-34]根据[1-31]～[1-33]中任一项记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少2个衍射角(2θ)处具有峰。
[1-35]根据[1-34]中记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°和9.4°(±0.2°)、
4.9°和9.9°(±0.2°)、
4.9°和15.2°(±0.2°)、
4.9°和15.8°(±0.2°)、
4.9°和18.9°(±0.2°)、
4.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°和9.9°(±0.2°)、
9.4°和15.2°(±0.2°)、
9.4°和15.8°(±0.2°)、
9.4°和18.9°(±0.2°)、
9.4°和22.6°(±0.2°)、
9.9°和15.2°(±0.2°)、
9.9°和15.8°(±0.2°)、
9.9°和18.9°(±0.2°)、
9.9°和22.6°(±0.2°)、
15.2°和15.8°(±0.2°)、
15.2°和18.9°(±0.2°)、
15.2°和22.6°(±0.2°)、
15.8°和18.9°(±0.2°)、
15.8°和22.6°(±0.2°)、或
18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[1-36]根据[1-31]～[1-35]中任一项记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少3个衍射角(2θ)处具有峰。
[1-37]根据[1-36]中记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°和9.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和15.2°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和15.2°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和15.2°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和15.8°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
9.4°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
15.8°、18.9°和22.6°的衍射角(2θ)处具有峰。
[1-38]根据[1-31]～[1-37]中任一项记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少4个衍射角(2θ)处具有峰。
[1-39]根据[1-38]中记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°、9.9°和15.2°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[1-40]根据[1-31]～[1-39]中任一项记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少5个衍射角(2θ)处具有峰。
[1-41]根据[1-40]中记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[1-42]根据[1-31]～[1-41]中任一项记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少6个衍射角(2θ)处具有峰。
[1-43]根据[1-42]中记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[1-44]根据[1-31]～[1-43]中任一项记载的药物组合物，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[1-45]根据[1-31]～[1-44]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、或d90小于13.08μm。
[1-46]根据[1-31]～[1-45]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为5.00μm以下、d50为8.00μm以下、或d90为12.00μm以下。
[1-47]根据[1-31]～[1-46]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为4.00μm以下、d50为6.00μm以下、或d90为11.00μm以下。
[1-48]根据[1-31]～[1-47]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为3.00μm以下、d50为5.00μm以下、或d90为8.00μm以下。
[1-49]根据[1-31]～[1-48]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为1.50μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.60μm以上且小于8.81μm的范围、或d90为4.80μm以上且小于13.08μm的范围。
[1-50]根据[1-31]～[1-49]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为1.90μm以上且小于5.76μm的范围、d50为3.40μm以上且小于8.81μm的范围、或d90为5.80μm以上且小于13.08μm的范围。
[1-51]根据[1-31]～[1-50]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为2.00μm以上且小于5.76μm的范围、d50为3.50μm以上且小于8.81μm的范围、或d90为5.90μm以上且小于13.08μm的范围。
[1-52]根据[1-31]～[1-51]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、以及d90小于13.08μm。
[1-53]根据[1-31]～[1-52]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为5.00μm以下、d50为8.00μm以下、以及d90为12.00μm以下。
[1-54]根据[1-31]～[1-53]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d1o为4.00μm以下、d50为6.00μm以下、以及d90为11.00μm以下。
[1-55]根据[1-31]～[1-54]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为3.00μm以下、d50为5.00μm以下、以及d90为8.00μm以下。
[1-56]根据[1-31]～[1-55]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为1.00μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.30μm以上且小于8.81μm的范围、以及d90为4.30μm以上且小于13.08μm的范围。
[1-57]根据[1-31]～[1-56]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为1.20μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.40μm以上且小于8.81μm的范围、以及d90为4.50μm以上且小于13.08μm的范围。
[1-58]根据[1-31]～[1-57]中任一项记载的药物组合物，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为1.30μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.50μm以上且小于8.81μm的范围、以及d90为4.70μm以上且小于13.08μm的范围。
[1-59]根据[1-1]～[1-58]中任一项记载的药物组合物，其是以1型晶体的形式含有作为有效成分的式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠的粉体。
[1-60]一种药物制剂，其含有[1-1]～[1-59]中任一项记载的药物组合物。
[1-61]根据[1-60]中记载的药物制剂，其中，上述药物制剂的剂型选自粉剂、散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
[1-62]根据[1-60]或[1-61]中任一项记载的药物制剂，其中，上述药物制剂的剂型为粉剂或胶囊剂。
[1-63]根据[1-60]～[1-62]中任一项记载的药物制剂，其是以1型晶体的形式含有作为有效成分的式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠的胶囊剂的形态。
[1-64]根据[1-59]中记载的药物组合物，其中，上述粉体作为胶囊剂的填充剂来使用。
[2-1]一种药物制剂，其包含药物组合物，所述药物组合物含有式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐和润滑剂。
[化学式3]
[2-2]根据[2-1]中记载的药物制剂，其中，药物组合物还包含赋形剂和崩解剂。
[2-3]根据[2-1]或[2-2]中记载的药物制剂，其中，上述药物制剂的剂型选自粉剂、散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
[2-4]根据[2-1]～[2-3]中任一项记载的药物制剂，其中，上述药物制剂的剂型为粉剂或胶囊剂。
[2-5]根据[2-1]～[2-4]中任一项记载的药物制剂，其中，药物制剂的剂型为胶囊剂。
[2-6]根据[2-1]～[2-5]中任一项记载的药物制剂，其中，上述胶囊剂含有粉体的药物组合物。
[2-7]根据[2-1]～[2-6]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，含有0.5重量％以上的上述润滑剂。
[2-8]根据[2-1]～[2-7]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以0.5重量％以上且15重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[2-9]根据[2-1]～[2-8]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，含有6重量％以上的上述润滑剂。
[2-10]根据[2-1]～[2-9]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，含有7重量％以上的上述润滑剂。
[2-11]根据[2-1]～[2-10]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以5.3重量％以上且15重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[2-12]根据[2-1]～[2-11]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以6重量％以上且11重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[2-13]根据[2-2]～[2-12]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，含有21重量％以上的上述赋形剂。
[2-14]根据[2-2]～[2-13]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以21重量％以上且72重量％以下的范围含有上述赋形剂。
[2-15]根据[2-2]～[2-14]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以27重量％以上且66重量％以下的范围含有上述赋形剂。
[2-16]根据[2-2]～[2-15]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，含有10重量％以上的上述崩解剂。
[2-17]根据[2-2]～[2-16]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以10重量％以上且30重量％以下的范围含有上述崩解剂。
[2-18]根据[2-2]～[2-17]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以18重量％以上且22重量％以下的范围含有上述崩解剂。
[2-19]根据[2-1]～[2-18]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述润滑剂，包含至少1种选自富马酸硬脂酯钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石和蔗糖脂肪酸酯中的润滑剂。
[2-20]根据[2-1]～[2-19]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述润滑剂，包含富马酸硬脂酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石。
[2-21]根据[2-1]～[2-20]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述润滑剂，包含富马酸硬脂酯钠。
[2-22]根据[2-2]～[2-21]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述赋形剂，包含至少1种选自甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和大米淀粉中的赋形剂。
[2-23]根据[2-2]～[2-22]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述赋形剂，包含甘露醇或乳糖水合物。
[2-24]根据[2-2]～[2-23]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述赋形剂，包含甘露醇。
[2-25]根据[2-2]～[2-24]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述崩解剂，包含至少1种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、结晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚维酮和聚山梨醇酯中的崩解剂。
[2-26]根据[2-2]～[2-25]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述崩解剂，包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、或羟丙基纤维素。
[2-27]根据[2-2]～[2-26]中任一项记载的药物制剂，其中，作为上述崩解剂，包含交联羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
[2-28]根据[2-1]～[2-27]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以1重量％以上且65重量％以下的范围含有上述对甲苯磺酸盐。
[2-29]根据[2-1]～[2-28]中任一项记载的药物制剂，其中，相对于上述药物组合物整体，以8重量％以上且45重量％以下的范围含有上述对甲苯磺酸盐。
[2-30]根据[2-1]～[2-28]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物、或其盐。
[2-31]根据[2-1]～[2-28]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物的盐。
[2-32]根据[2-1]～[2-27]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物。
[2-33]根据[2-1]～[2-28]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物为式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐。
[2-34]根据[2-1]～[2-33]中任一项记载的药物制剂，其中，上述化合物的对甲苯磺酸盐为晶体。
[2-35]根据[2-1]～[2-34]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐为1型晶体。
[2-36]根据[2-34]或[2-35]中记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少1个衍射角(2θ)处具有峰。
[2-37]根据[2-34]～[2-36]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少2个衍射角(2θ)处具有峰。
[2-38]根据[2-37]中记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°和9.4°(±0.2°)、
4.9°和9.9°(±0.2°)、
4.9°和15.2°(±0.2°)、
4.9°和15.8°(±0.2°)、
4.9°和18.9°(±0.2°)、
4.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°和9.9°(±0.2°)、
9.4°和15.2°(±0.2°)、
9.4°和15.8°(±0.2°)、
9.4°和18.9°(±0.2°)、
9.4°和22.6°(±0.2°)、
9.9°和15.2°(±0.2°)、
9.9°和15.8°(±0.2°)、
9.9°和18.9°(±0.2°)、
9.9°和22.6°(±0.2°)、
15.2°和15.8°(±0.2°)、
15.2°和18.9°(±0.2°)、
15.2°和22.6°(±0.2°)、
15.8°和18.9°(±0.2°)、
15.8°和22.6°(±0.2°)、或
18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[2-39]根据[2-33]～[2-38]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少3个衍射角(2θ)处具有峰。
[2-40]根据[2-39]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°和9.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和15.2°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和15.2°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和15.2°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和15.8°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
9.4°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[2-41]根据[2-33]～[2-40]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少4个衍射角(2θ)处具有峰。
[2-42]根据[2-41]中记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°、9.9°和15.2°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[2-43]根据[2-33]～[2-42]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少5个衍射角(2θ)处具有峰。
[2-44]根据[2-33]～[2-43]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°和15.8°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
9.4°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[2-45]根据[2-33]～[2-44]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少6个衍射角(2θ)处具有峰。
[2-46]根据[2-45]中记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和18.9°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.4°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、
4.9°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或
9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[2-47]根据[2-33]～[2-46]中任一项记载的药物制剂，其中，晶体的粉末X射线衍射图案在4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的衍射角(2θ)处具有峰。
[2-48]根据[2-33]～[2-47]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、或d90小于13.08μm。
[2-49]根据[2-33]～[2-48]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为5.00μm以下、d50为8.00μm以下、或d90为12.00μm以下。
[2-50]根据[2-33]～[2-49]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为4.00μm以下、d50为6.00μm以下、或d90为11.00μm以下。
[2-51]根据[2-33]～[2-50]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为3.00μm以下、d50为5.00μm以下、或d90为8.00μm以下。
[2-52]根据[2-33]～[2-51]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为1.00μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.30μm以上且小于8.81μm的范围、或d90为4.30μm以上且小于13.08μm的范围。
[2-53]根据[2-33]～[2-52]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为1.20μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.40μm以上且小于8.81μm的范围、或d90为4.50μm以上且小于13.08μm的范围。
[2-54]根据[2-33]～[2-53]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为1.30μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.50μm以上且小于8.81μm的范围、或d90为4.70μm以上且小于13.08μm的范围。
[2-55]根据[2-33]～[2-54]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、以及d90小于13.08μm。
[2-56]根据[2-33]～[2-55]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为5.00μm以下、d50为8.00μm以下、以及d90为12.00μm以下。
[2-57]根据[2-33]～[2-56]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为4.00μm以下、d50为6.00μm以下、以及d90为11.00μm以下。
[2-58]根据[2-33]～[2-57]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为3.00μm以下、d50为5.00μm以下、以及d90为8.00μm以下。
[2-59]根据[2-33]～[2-58]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为1.00μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.30μm以上且小于8.81μm的范围、以及d90为4.30μm以上且小于13.08μm的范围。
[2-60]根据[2-33]～[2-59]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为1.20μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.40μm以上且小于8.81μm的范围、以及d90为4.50μm以上且小于13.08μm的范围。
[2-61]根据[2-33]～[2-60]中任一项记载的药物制剂，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径为：d10为1.30μm以上且小于5.76μm的范围、d50为2.50μm以上且小于8.81μm的范围、以及d90为4.70μm以上且小于13.08μm的范围。
[2-62]根据[2-1]～[2-61]中任一项记载的药物制剂，其为胶囊剂的形态，所述胶囊剂以1型晶体的形式含有作为有效成分的上述化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠。
[2-63]根据[2-1]～[2-62]中任一项记载的药物制剂，其为粉体，所述粉体以1型晶体的形式含有作为有效成分的上述化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠。
[2-64]根据[2-63]中记载的药物制剂，其中，上述粉体作为胶囊剂的填充剂使用。
[3-1]一种[1-1]～[1-59]或[1-64]中任一项记载的药物组合物的制造方法，其包括将式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐粉碎的步骤。
[化学式4]
[3-2]根据[1-60]～[1-63]或[2-1]～[2-64]中任一项记载的药物制剂的制造方法，其包括将式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐粉碎的步骤。
[化学式5]
[3-3]根据[3-1]或[3-2]中记载的方法，其还包括将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂混合而得到混合物的工序。
[3-4]根据[3-2]或[3-3]中记载的方法，其还包括将上述混合物填充到胶囊中的工序。
[4-1]一种药物组合物的制造方法，其包括将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐和润滑剂混合而得到混合物的工序。
[4-2]一种药物组合物的制造方法，其包括将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂混合而得到混合物的工序。
[4-3]根据[4-1]或[4-2]中记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以5.3重量％以上且15重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[4-4]根据[4-1]～[4-3]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以7.0重量％以上且11重量％以下的范围含有上述润滑剂。
[4-5]根据[4-2]～[4-4]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以21％重量％以上且72重量％以下的范围含有上述赋形剂。
[4-6]根据[4-2]～[4-5]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以27％重量％以上且66重量％以下的范围含有上述赋形剂。
[4-7]根据[4-2]～[4-6]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以10％重量以上且30重量％以下的范围含有上述崩解剂。
[4-8]根据[4-2]～[4-7]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以18重量％以上且22重量％以下的范围含有上述崩解剂。
[4-9]根据[4-1]～[4-8]中任一项记载的制造方法，其中，作为上述润滑剂，包含富马酸硬脂酯钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、或滑石。
[4-10]根据[4-1]～[4-9]中任一项记载的制造方法，其中，作为上述润滑剂，包含富马酸硬脂酯钠。
[4-11]根据[4-2]～[4-10]中任一项记载的制造方法，其中，作为上述赋形剂，包含甘露醇或乳糖水合物。
[4-12]根据[4-2]～[4-11]中任一项记载的制造方法，其中，作为上述赋形剂，包含甘露醇。
[4-13]根据[4-2]～[4-12]中任一项记载的制造方法，其中，作为上述崩解剂，包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、或羟丙基纤维素。
[4-14]根据[4-2]～[4-13]中任一项记载的制造方法，其中，作为上述崩解剂，包含交联羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙。
[4-15]根据[4-1]～[4-14]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以1重量％以上且65重量％以下的范围含有式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
[4-16]根据[4-1]～[4-15]中任一项记载的制造方法，其中，相对于上述药物组合物整体，以8重量％以上且45重量％以下的范围含有式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐。
[4-17]根据[4-1]～[4-16]中记载的制造方法，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐为1型晶体。
[4-18]根据[4-1]～[4-17]中记载的制造方法，其包括将式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐粉碎的步骤。
[4-19]根据[4-17]或[4-18]中记载的制造方法，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、或d90小于13.08μm。
[4-20]根据[4-17]～[4-19]中任一项记载的制造方法，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为4.00μm以下、d50为6.00μm以下、或d90为11.00μm以下。
[4-21]根据[4-17]～[4-20]中任一项记载的制造方法，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、以及d90小于13.08μm。
[4-22]根据[4-17]～[4-21]中任一项记载的制造方法，其中，关于式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的晶体的体积基准粒径，d10为4.00μm以下、d50为6.00μm以下、以及d90为11.00μm以下。
[4-23]根据[4-1]～[4-22]中任一项记载的制造方法，其中，上述药物组合物为粉体，所述粉体以1型晶体的形式含有作为有效成分的式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠。
[4-24]根据[4-1]～[4-23]中记载的方法，其还包括将上述混合物填充到胶囊中的工序。
发明效果
本发明具有NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2的强抑制作用，作为难水溶性化合物的化合物I通过制剂化能够提高消化道内的溶解性。此外，本发明在化合物I的制剂的制造中能够稳定地制造具有一定以上的均匀性的制剂。
附图说明
图1是表示与实施例1(F59)和实施例2(F61)的制剂相关的化合物I的溶出试验的结果的图表。
图2是表示与实施例3(F50)、实施例4(F51)、实施例5(F52)和实施例2(F66)的制剂相关的化合物I的溶出试验的结果的图表。
图3是表示与实施例12(R4L02)的胶囊剂相关的化合物I的溶出试验的结果的图表。
图4是表示与实施例13(R4L05)的胶囊剂相关的化合物I的溶出试验的结果的图表。
图5是表示化合物I的粒径分布的测定结果的图。
图6是表示化合物I的粒径分布的测定结果的图。
图7是表示化合物I的粒径分布的测定结果的图。
图8是表示与使用了化合物I的原料药的粉碎品的制剂相关的化合物I的溶出试验的结果的图表。
具体实施方式
本说明书涉及包含7-[[2，3-二氟-4-[2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]甲基]-10-羟基-6-甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲基)-2-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯基]-6，7-二氮杂螺[4，5]癸-9-烯-9-甲酰胺、或其盐、或它们的溶剂合物作为原料药的制剂，例如包含该化合物的对甲苯磺酸盐(化合物I)作为原料药的制剂。
[化学式6]
上述化合物I可以通过将利用专利文献6的实施例14中记载的方法得到的化合物转化为对甲苯磺酸盐来制造。更具体而言，化合物I可以通过非专利文献9中记载的方法来制造。
在本说明书中提及式1的化合物的盐的情况下，只要是由允许在药物的给予中附带摄取的酸或碱形成的、作为药物允许的盐就没有特别限定。作为其例子，可举出有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，具体而言，可举出乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等羧酸盐；甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；盐酸盐；氢溴酸盐；氢碘酸盐；硫酸盐；磷酸盐；硝酸盐；或钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。这些盐例如通过使该式1所示的化合物与可用于制造药品的酸或碱接触来制造。
在本说明书中提及溶剂合物的情况下，溶剂合物是指化合物与溶剂一起形成一个分子集团的物质，只要是由允许在药物的给予中附带摄取的溶剂形成的、作为药物允许的溶剂合物就没有特别限定。作为其例子，不仅可举出水合物、醇合物(乙醇合物、甲醇合物、1-丙醇合物、2-丙醇合物等)、与二甲基亚砜等单独的溶剂的溶剂合物，还可举出相对于化合物1分子与多个溶剂形成溶剂合物而得到的物质、或者相对于化合物1分子与多种溶剂形成溶剂合物而得到的物质等。
在包含化合物I的药物组合物或药物制剂的制造中，可以使用化合物I的粉末性晶体，例如可以使用通过非专利文献9中记载的方法得到的粉末性晶体，具体而言，可以使用从以丙酮、乙酸乙酯、乙醇或庚烷、以及这些溶剂的混合物为溶剂的溶液中析出而得到的粉末性晶体。
本说明书中使用的化合物可以在构成这种化合物的1个以上的原子中包含非天然比例的同位素原子。通过将化合物中的任意原子用原子序数(质子数)相同、质量数(质子与中子的数之和)不同的其他同位素原子取代，从而用与天然中的同位素的丰度比不同的丰度比的同位素取代的化合物、即用同位素原子标记的化合物也包含在本发明中。作为本说明书的化合物中包含的同位素元素的例子，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分别包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、35S、18F、36Cl等。用同位素原子标记的化合物作为治疗或预防剂、研究试剂(例如，测定试剂)和诊断剂(例如，体内成像诊断剂)是有用的。含有所有比例的放射性或非放射性的同位素元素的本说明书的化合物包含在本发明的范围内。用同位素原子标记的化合物可以利用与非标记化合物的制造方法同样的方法，通过使用包含对应的同位素原子的试剂、溶剂来制造。
本说明书中的“药物组合物”是指作为用于将本说明书的药理学上具有活性的化合物递送至哺乳动物、例如人的物质与在该技术领域中通常允许的添加剂、载体、稀释剂等介质的调合物。
本说明书中的“制剂”和“药物制剂”是指将药品中所用的有效成分加工成符合使用方法、使用目的的最佳形状或性状而得到的制品。根据使用方法、使用目的、有效成分的性质，必要时可以加入添加剂。作为药物制剂的种类、即“剂型”，可例示注射剂、悬浮剂、乳剂、滴眼剂之类的液体状的药物制剂(液剂)、片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、干糖浆剂、锭剂、栓剂之类的固体状的药物制剂(固体制剂)等，但并不限定于这些。
本说明书中的“制剂”和“药物制剂”使用赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润滑着色剂、矫味矫臭剂、稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等添加剂并通过公知的方法制造。
本说明书中的“固体制剂”是指例如片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、干糖浆剂、锭剂、栓剂等剂型。剂形是指经过整形后的药品等的形态本身。其中，作为与本说明书相关的固体制剂，优选制成胶囊剂或片剂，更优选制成胶囊剂。它们只要具有制剂领域中通常使用的成分、通常的形状、大小即可，对其形态等没有特别限定。
本说明书中的“赋形剂”是为了固体制剂的成型、增量、稀释等目的而加入的添加剂，没有特别限定，可举出糖类(例如乳糖、乳糖水合物、果糖、葡萄糖等)、糖醇(例如，甘露醇等)、淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉等)、纤维素(例如，结晶纤维素)、无机盐(例如，硅酸钙、无水磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)等。更具体而言，可举出玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露醇、无水磷酸氢钙、结晶纤维素和沉降碳酸钙等，可优选举出甘露醇、乳糖、结晶纤维素等。
本说明书中的“崩解剂”是出于促进给予至体内的固体制剂的崩解、提高有效成分从制剂的释放速度等目的而加入的添加剂，没有特别限定，例如可举出交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、结晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚维酮、或聚山梨醇酯等。可优选举出交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠等。
本说明书中的“润滑剂”是指出于提高在固体制剂的制造工序中使用的混合物的流动性以使包含有效成分的混合物均匀混合的目的、或者为了使固体制剂容易压缩成形而加入的添加剂，没有特别限定，例如可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯和富马酸硬脂酯钠、氢化油等。可优选举出富马酸硬脂酯钠、硬脂酸镁、氢化油，可进一步优选举出富马酸硬脂酯钠、硬脂酸镁，可最优选举出富马酸硬脂酯钠。
本说明书中的“重量％”表示特定物质的重量相对于成分整体的重量的比率。在用于描述药物组合物中、药物制剂中、或固体制剂中的成分量的情况下，是指特定成分的重量相对于药物组合物、药物制剂或固体制剂中所含的全部成分的重量的比率。除非另有说明，否则在药物组合物、药物制剂或固体制剂在运输、保存或给药时等操作时出于防止它们消散等目的而使用的安瓿瓶、塑料瓶、或盒等包装容器、胶囊剂的胶囊等不包括在成分整体的重量中。
在本说明书中，在药物组合物的添加剂的含量以相对于药物组合物整体的重量％表示的情况下，重量％表示添加剂的重量相对于包含有效成分和添加到有效成分中的添加剂的药物组合物整体的重量的比率。在药物制剂预先被封入到容器中的情况下，其容器不包括在药物制剂整体的重量中。封入到容器中的药物制剂除了像封入到瓶中的丸剂、封入到铝片中的片剂、封入到注射筒中的注射剂等那样将容器开封并将其内容物用于给药的药物制剂以外，还可例示将像胶囊剂那样在制成胶囊形状的容器中封入填充剂(为有效成分与添加剂的混合物，也称为胶囊填充剂、填充剂、填充粉末或原料粉末)而成的物质、将封入有填充剂的胶囊直接用于给药的药物制剂。在本发明的一个方式中，药物组合物是作为胶囊剂的内容物的填充剂，该填充剂优选为粉剂，该粉剂可以以封入到胶囊中的形态的药物制剂的形式使用，也可以以胶囊剂的形式给药。
在将本说明书中的药物组合物制成胶囊剂的情况下，胶囊可以使用在胶囊制剂中通常使用的胶囊，例如可以使用日本药典(第十七次修订或第十八次修订)中记载的胶囊。胶囊的种类没有特别限定，可以使用本技术领域中通常使用的胶囊。例如，作为胶囊的种类，可举出硬胶囊、软胶囊等。作为硬胶囊中使用的原料，例如可以优选使用包含明胶、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰、或它们的混合物等的原料，优选为明胶胶囊。作为软胶囊中使用的原料，例如可以优选使用包含明胶、淀粉、卡拉胶、琼脂、甘油、山梨糖醇或它们的混合物等的原料，优选为明胶胶囊。
在本说明书中，在有效成分的含量以相对于药物组合物整体的重量％表示的情况下，表示有效成分的重量相对于包含有效成分和添加到有效成分中的添加剂的药物组合物整体的重量的比率、即含有率。
在本说明书中，关于作为有效成分的化合物I相对于药物组合物整体的含有率，作为下限，可例示1重量％、3重量％、5重量％、7重量％、或8重量％，作为上限，可例示65重量％、60重量％、55重量％、50重量％、或45重量％。作为下限，优选为8重量％，作为上限，优选为45重量％。优选的含有率的范围可例示1重量％以上且65重量％以下的范围、3重量％以上且60重量％以下的范围、5重量％以上且55重量％以下的范围、7重量％以上且50重量％以下的范围，更优选为8％以上且45重量％以下的范围。
在本说明书中，可以使用赋形剂作为添加剂。在本说明书中，在赋形剂的含量以相对于药物组合物整体的重量％表示的情况下，表示赋形剂的重量相对于包含有效成分和添加到有效成分的添加剂的药物组合物整体的重量的比率、即含有率。
在本说明书中，关于赋形剂相对于药物组合物整体的含有率，作为下限，可例示21重量％、23重量％、25重量％、26重量％或27重量％，作为上限，可例示72重量％、70重量％、68重量％、67重量％或66重量％。作为下限，优选为27重量％，作为上限，优选为66重量％。优选的含有率的范围可例示21重量％以上且72重量％以下的范围、23重量％以上且70重量％以下的范围、25重量％以上且68重量％以下的范围、26重量％以上且67重量％以下的范围，更优选为27重量％以上且66重量％以下的范围。作为优选的赋形剂的例子，可举出甘露醇。
在本说明书中，作为添加剂，可以使用崩解剂。在本说明书中，在崩解剂的含量以相对于药物组合物整体的重量％表示的情况下，崩解剂的重量相对于包含有效成分和添加到有效成分中的添加剂的药物组合物整体的重量的比率、即含有率。
在本说明书中，关于崩解剂相对于药物组合物整体的含有率，作为下限，可例示10重量％、12重量％、14重量％、16重量％、或18重量％，作为上限，可例示30重量％、28重量％、26重量％、24重量％、或22重量％。作为下限，优选为18重量％，作为上限，优选为22重量％。优选的含有率的范围可例示10重量％以上且30重量％以下的范围、12重量％以上且28重量％以下的范围、14重量％以上且26重量％以下的范围、16重量％以上且24重量％以下的范围，更优选为18重量％以上且22重量％以下的范围。作为优选的崩解剂的例子，可举出交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基纤维素钠。
在本说明书中，作为添加剂，可以使用润滑剂。在本说明书中，在润滑剂的含量以相对于药物组合物整体的重量％表示的情况下，表示润滑剂的重量相对于包含有效成分和添加到有效成分中的添加剂的药物组合物整体的重量的比率、即含有率。
在本说明书中，关于润滑剂相对于药物组合物整体的含有率，作为下限，可例示5.3重量％、5.6重量％、6.0重量％、6.3重量％、6.5重量％、6.8重量％、或7.0重量％，作为上限，可例示15重量％、14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、或10重量％。作为下限，优选为7.0重量％，作为上限，优选为10重量％。优选的含有率的范围为5.3重量％以上且15重量％以下的范围、5.6重量％以上且14重量％以下的范围、6.0重量％以上且13重量％以下的范围，更优选例示6.3重量％以上且12重量％以下的范围、6.5重量％以上且11重量％以下的范围、6.8重量％以上且11重量％以下的范围、7.0重量％以上且11重量％以下的范围，最优选为7.0重量％以上且10重量％以下的范围。
在本说明书中，关于润滑剂相对于化合物I的1重量份的比率，作为下限，可例示0.10重量份、0.13重量份或0.15重量份，作为上限，可例示0.90重量份、0.87重量份或0.85重量份。作为下限，优选为0.15重量份，作为上限，优选为0.85重量份。优选的比率的范围可例示0.10重量份以上且0.90重量份以下的范围、0.13重量份以上且0.87重量份以下的范围，更优选为0.15重量份以上且0.85重量份以下的范围。作为优选的润滑剂的例子，可举出富马酸硬脂酯钠或硬脂酸镁，作为进一步优选的润滑剂的例子，可举出富马酸硬脂酯钠。
作为包含化合物I的药物组合物和药物制剂中所含的添加剂，只要是药物组合物和药物制剂中使用的制剂就没有特别限定，例如可举出赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润滑着色剂、矫味矫臭剂、稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。药物组合物和药物制剂中使用的添加剂的种类和用量可以根据药物组合物和其中所含的有效成分的物理化学性质任意选择，进行最优化后使用。
本说明书中的“体积基准粒径”是指粉末的粒径中以体积加权的粒度分布的值，表示在粉末试样中占规定比率的体积时的粒径。有时以体积基准粒径d10(简称为d10)、体积基准粒径d50(简称为d50)、或体积基准粒径d90(简称为d90)为例示的体积平均粒径来表示。d10、d50或d90是指在将颗粒的总体积设为100％而求出基于粒径的累积频数分布曲线时，相当于各试样体积的10％、50％或90％的点的粒径。本领域技术人员可以使用市售的粒径测定用的设备，按照其操作说明书进行测定。例如，利用激光衍射式粒度分布测定装置的体积基准粒径测定可以如下求出：使测定对象的粉末分散在使粉末分散的溶剂(分散介质)中，对分散有粉末的分散介质照射激光，以粉末的分散状态的形式测定激光的衍射的经时变化，从而求出。例如，也可以按照日本药典(第十七次修订或第十八次修订)中记载的“粒度测定法”等常规方法来进行。例如，化合物I的体积基准粒径也可以按照以下的方法求出。
(1)称量SPAN80(约3g)，加入正己烷(3000mL)，制成0.1wt％SPAN80正己烷溶液。
(2)称量化合物I约50mg，加入0.1wt％SPAN80正己烷溶液2000mL进行搅拌，制备饱和溶液。
(3)用0.45μm一次性减压用过滤器滤去饱和溶液的不溶物后，将滤液作为分散介质。
(4)精密称量化合物I约30mg，加入分散介质(2mL)制成测定试样。
(5)在以下的条件下进行3次基于激光衍射法的试验，采用平均值。
折射率：试样：1.6900，虚数部：0.0100，分散介质(己烷)：1.3760
重复次数：15
粒径基准：体积
数据获取次数：5000
透射率(适当范围)红色的半导体激光：90～80％
蓝色的发光二极管：90～70％
需要说明的是，作为测定设备，可以使用HORIBA公司制的LA-950V2。
在本说明书中的化合物I的晶体的体积基准粒径的一个方式中，为了使固体的有效成分在体内溶解并被有效地吸收，该体积基准粒径优选溶解速度能够变快的粒径小的体积基准粒径。另外，为了使药物组合物和药物制剂中有效成分的含量均匀，有效成分的固体优选具有一定程度的粒径分布。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，作为d10的上限，可例示小于4.00μm、5.00μm、或5.76μm的值。作为d10的下限，可例示1.30μm、1.20μm、或1.00μm，作为上限，优选为小于5.76μm的值，作为下限，优选为1.00μm。d10的范围可例示1.00μm以上且小于5.76μm的范围、1.20μm以上且5.00μm以下的范围，更优选1.30μm以上且4.00μm以下的范围。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，作为d50的上限，可例示小于5.00μm、8.00μm或8.81μm的值。作为d50的下限，可例示2.50μm、2.40μm或2.30μm，作为上限，优选为小于8.81μm的值，作为下限，优选为2.30μm。d50的范围可例示2.30μm以上且小于8.81μm的范围、2.40μm以上且8.00μm以下的范围，更优选为2.50μm以上且5.00μm以下的范围。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，作为d90的上限，可例示小于8.00μm、10.00μm、12.00μm或13.08μm的值。作为d90的下限，可例示4.70μm、4.60μm、4.50μm或4.30μm，作为上限，优选为小于13.08μm的值，作为下限，优选为2.30μm。d90的范围可例示4.30μm以上且小于13.08μm的范围、4.50μm以上且12.00μm以下的范围、4.60μm以上且10.00μm以下的范围，更优选为4.70μm以上且8.00μm以下的范围。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、或d90小于13.08μm。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，d10为1.00μm以上且5.76μm以下的范围、1.30μm以上且4.00μm以下的范围、或1.20μm以上且5.00μm以下的范围，d50为2.30μm以上且小于8.81μm的范围、2.40μm以上且8.00μm以下的范围、或2.50μm以上且5.00μm以下的范围、或者d90为4.30μm以上且小于13.08μm的范围、4.50μm以上且12.00μm以下的范围、4.60μm以上且10.00μm以下的范围、或4.70μm以上且8.00μm以下的范围。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、以及d90小于13.08μm。
在本说明书中，关于化合物I的晶体的体积基准粒径，d10为1.00μm以上且小于5.76μm的范围、1.30μm以上且4.00μm以下的范围、或1.20μm以上且5.00μm以下的范围，d50为2.30μm以上且小于8.81μm的范围、2.40μm以上且8.00μm以下的范围、或2.50μm以上且5.00μm以下的范围、以及d90为4.30μm以上且小于13.08μm的范围、4.50μm以上且12.00μm以下的范围、4.60μm以上且10.00μm以下的范围、或4.70μm以上且8.00μm以下的范围。
本说明书中的“粉末X射线衍射”是结晶性物质的鉴定、结构解析中使用的、可以使用X射线的衍射现象求出的数值，是任意的晶体所固有的值。该值通常由1个以上的2θ值表示。本领域技术人员可以使用市售的粉末X射线衍射测定用的设备，按照其操作说明书进行测定。更具体而言，对测定对象试样照射CuKα的X射线，测定与入射X射线对应的衍射X射线，由此能够测定2θ值。例如，可以按照日本药典(第十七次修订或第十八次修订)中记载的“粉末X射线衍射测定法”等常规方法来进行。
粉末X射线衍射光谱中的峰值(2θ值)有时因测定设备或峰的读取条件等测定条件而产生些许误差。在本说明书中，峰值可以具有±0.2°、或±0.2°左右的范围、例如±0.5°的测定误差。在日本药典(第十七次修订或第十八次修订)中，记载了对于同一晶型而言，通常衍射角2θ在±0.2°的范围内一致。因此，不仅是粉末X射线衍射中的峰的衍射角完全一致的晶体，峰的衍射角在±0.2°左右的误差内一致的晶体也包含在本发明中。
在本说明书中的衍射角2θ的表述中，在所列举的衍射角2θ的最后记载为“(±0.2°)”的情况下，是指在所列举的全部衍射角2θ中，相对于所记载的各值允许±0.2°的范围。“±0.5°”的表述也是同样的。
本说明书中的“粉末X射线衍射图案”表示将通过粉末X射线衍射光谱的测定而得到的基于衍射的峰值(也称为衍射角、2θ值、或2θ)及其强度分别标绘于横轴和纵轴而得到的图案。本领域技术人员可以使用市售的粉末X射线衍射测定用的设备，按照其操作说明书进行绘图。另外，基于粉末X射线衍射的分析例如可以按照日本药典(第十七次修订或第十八次修订)的“粉末X射线衍射测定法”中记载的方法等常规方法进行。
非专利文献9中记载了本说明书中的化合物I的“1型晶体”是式(I)所示的化合物的对甲苯磺酸盐(化合物I)的晶体之一，其特征在于，化合物I的1型晶体在粉末X射线衍射图案中，在4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6ε附近的衍射角(2θ)处具有峰(非专利文献9)。
在一个方式中，本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少1个衍射角(2θ)处具有峰。
在一个方式中，本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少2个衍射角(2θ)处具有峰。作为2个衍射角，优选例示4.9°和9.4°(±0.2°)、4.9°和15.2°(±0.2°)、4.9°和18.9°(±0.2°)、4.9°和22.6°(±0.2°)、15.2°和18.9°(±0.2°)、或15.2°和22.6°(±0.2°)。
在一个方式中，本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少3个衍射角(2θ)处具有峰。作为3个衍射角的组合，优选例示4.9°、9.4°和15.2°(±0.2°)、4.9°、15.2°和18.9°(±0.2°)、4.9°、15.2°和22.6°(±0.2°)、9.4°、15.2°和18.9°(±0.2°)、或15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)。
在一个方式中，关于本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案，通过粉末X射线衍射得到的2θ值在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少4个衍射角(2θ)处具有峰。作为4个衍射角的组合，优选例示4.9°、9.4°、15.2°和18.9°(±0.2°)、4.9°、9.4°、15.2°和22.6°(±0.2°)、4.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、9.4°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)。
在一个方式中，本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少5个衍射角(2θ)处具有峰。作为衍射角的峰的组合，优选例示4.9°、9.4°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或4.9°、9.9°、15.2°、18.9°和22.6°(±0.2°)。
在一个方式中，本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案在选自4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)中的至少6个衍射角(2θ)处具有峰。作为6个衍射角的组合，优选例示4.9°、9.4°、9.9°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)、或4.9°、9.4°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)。
关于本说明书中的化合物I的“1型晶体”的粉末X射线衍射图案，通过粉末X射线衍射得到的2θ值在4.9°、9.4°、9.9°、15.2°、15.8°、18.9°和22.6°(±0.2°)的所有衍射角(2θ)处具有峰。
本说明书中的“热重分析”是对试样的物理和化学性质的变化进行热分析的方法，是测定由加热试样引起的重量变化的分析方法。本领域技术人员可以使用市售的热重分析测定用的设备，按照其操作说明书进行测定。
本说明书中的“差热分析”是检测并测定因加热试样而产生的发热或吸热的分析手段。本领域技术人员可以使用市售的差热分析测定用的设备，按照其操作说明书进行测定。通过使用“热重分析”和/或“差热分析”，能够取得与试样的升华、熔解、凝固、冷凝、蒸发、分解、吸附或解吸等物理现象相关的信息。在多个试样中进行“热重分析”和/或“差热分析”、例如固体的熔点一致的情况下，可以成为暗示这些多个试样具有相同晶型的数据。另外，例如可以成为暗示固体的熔点高的试样与熔点低的试样相比对热稳定的数据。热重分析和差热分析例如可以按照日本药典(第十七次修订)的“热分析法”中记载的方法等常规方法进行。
本说明书中的热重分析中，记载了化合物I在112.6℃(外推点)和126.6℃(峰顶)表现出由熔解引起的峰(非专利文献9)。
本说明书中的“溶出试验”例如可以按照日本药典(第十七次修订或第十八次修订)的“溶出试验法”中记载的方法来进行。作为溶出试验中使用的试验液，可以使用日本药典(第十七次修订或第十八次修订)的溶出试验第一液、溶出试验第二液、或向它们加入了添加剂的溶液。在此，作为添加剂，可举出Tween80等表面活性剂。通过桨法(paddlemethod)来进行。在本发明的一个方面中，在使用900mL的pH1.2的试验液的溶出试验(桨法，每分钟75转，37℃)中，药物组合物在15分钟后的药物溶出率为75％以上、80％以上、或85％以上。
本说明书中的“含量均匀性试验”例如可以根据日本药典(第十七次修订或第十八次修订)中记载的含量均匀性试验的方法来进行。在本发明的一个方面中，药物组合物为硬胶囊剂，进行日本药典(第十七次修订或第十八次修订)中所记载的含量均匀性试验，计算判定值，符合判定标准(判定值不超过L1％(15.0％))。
本说明书中的药物组合物和药物制剂可以在将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐粉碎的工序后通过常规的制造方法制造。
粉碎上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的工序例如可以通过使用喷射磨粉碎机，根据粉碎机的操作说明书，在粉碎室内进行1个循环的粉碎来进行。
另外，本说明书中的药物组合物和药物制剂可以在将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂混合的工序之后通过常规制造方法来制造。将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂混合的工序例如可以通过将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂在混合机中以60rpm的转速混合90分钟来进行。
此外，本说明书中的药物组合物和药物制剂可以通过进一步包括以下工序的制造方法来制造：在将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐粉碎的工序、或将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂混合的工序之后，将混合后的上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂填充到胶囊中。将上述式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂混合的工序例如可以通过用胶囊填充机填充到明胶胶囊(1号)中来进行。
式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物表现出优异的NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2的抑制作用，在体内的稳定性、从消化道的吸收性优异，作为高磷血症之类的慢性疾病的预防剂、或治疗剂是有用的，特别是作为治疗剂是有用的。式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病、慢性肾衰竭和伴随血管钙化的动脉硬化之类的由体内的磷浓度的上升引起的各种疾病的预防剂、或治疗剂是有用的。
在将本发明的组合物作为NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2的抑制剂、高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病、慢性肾衰竭、和伴随血管钙化的动脉硬化的预防剂、或治疗剂使用的情况下，有效成分的式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物的给药量可以根据病情、年龄、体重、有无与其他药剂并用等而不同。例如作为口服剂对患者给药的情况下，每1次给药的有效成分量以式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物换算，可例示50～500mg，50～200mg，优选为100～300mg。每一天的给药次数可例示1次～3次。即，可例示每24小时、每12小时、或每8小时的给药，可例示饭前、饭间、饭后、或就寝前等。
在本说明书中，“和/或”这一术语的意义包括将“和”与“或”适当组合而成的所有组合。具体而言，例如，“A、B和/或C”中包括以下的7种变化；(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A和B、(v)A和C、(vi)B和C、(vii)A、B和C。
将本说明书中使用的缩写记于以下。
AV：允许值
cCMC-Na：交联羧甲基纤维素钠
CMC-Ca：羧甲基纤维素钙
Lac：乳糖一水合物
MAN：甘露醇
MCC：微晶纤维素
Mg-st：硬脂酸镁
rpm：转每分钟
SSF：富马酸硬脂酯钠
〔实施例〕
通过以下的实施例进一步详细地说明本发明的内容，但本发明并不限定于该内容。所有起始材料和试剂可以从商业供应商处获得或使用已知方法合成。胶囊可以使用胶囊制剂中通常使用的胶囊。在本实施例中，甘露醇使用Pearitol 300DC(ROQUETTE公司制)，cCMC-Na使用ND-2HS(Asahi Kasei Chemicals公司制)，CMC-Ca使用E.C.G-505(五德药品公司制)，Mg-st.使用Parteck LUB MST(Merck公司制)，SSF使用PRUV(JRS PHARMA公司制)。乳糖使用Pharmatose 200M(DMV-Fonterra Excipients公司制)。胶囊使用日本药典胶囊，1号Qualicaps gelatin(Qualicaps公司制)。
原料药的粉碎方法
原料药使用通过国际公开第2014/142273号公报和发明推进协会公开技报第2017-501666中记载的方法制造的化合物I的粉末状晶体。使用喷射磨粉碎机(MC-ONE，Dietrich Engineering Consultants sa公司制)，按照粉碎机的操作说明书，将原料药(1345.4mg，批号SGL1407010品)在粉碎室内粉碎1个循环，得到了粉碎品(1029.0mg)。表7所示的批号RGW1503010品和批号RGW1601010品也进行了同样的粉碎处理。
填充粉末的制造
以填充粉末的总重量成为10g的方式称量化合物I和添加剂并加入至MIGHTY小瓶(No.7，透明，Maruemu)。利用MIX-ROTER VMR-5(AS ONE)以转速100rpm使MIGHTY小瓶旋转60分钟以上从而混合内容物，将其作为试样。
对于对照的乳糖倍散剂(化合物I∶乳糖一水合物＝1∶9(006/Lac))而言，以填充粉末的总重量成为10g的方式称量化合物I和乳糖并加入到MIGHTY小瓶(No.7，透明，Maruemu)中。利用MIX-ROTER VMR-5(AS ONE)以转速100rpm使MIGHTY小瓶旋转60分钟以上从而混合内容物，将其作为试样。
[表1]
表1：填充粉末的组成
在使用了SSF的情况下，在玻璃壁面未观察到填充粉末的粉块，表明充分进行了混合。
溶出试验
在以下的条件下利用桨法实施所制备的填充粉末的溶出试验。
溶液的量：900mL
液温：37℃±0.2℃
溶出试验液：将氯化钠2.0g溶解于盐酸7.0mL和水中，制成1000mL，且还含有0.05％的Tween80的溶液(在日本药典(第十七次修订)溶解试验第一液中含有0.05％的Tween80的溶液)
取样：分级法
搅拌装置：桨
搅拌速度：75rpm
有无沉淀物产生：有
UV检测波长：293nm
基于紫外可见吸光度试验法的溶出率的测定法
利用在线UV溶出试验***(岛津公司制)对溶出试验液测定波长293nm处的吸光度。基于利用50％乙腈水溶液以式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐(化合物I)的浓度成为34μg/mL和136μg/mL的方式制备的标准溶液的吸光度，算出分别含有25mg或100mg的化合物I的胶囊制剂的溶出率。
将含有实施例1～6(表1)中记载的化合物I的填充粉末(300mg)填充到明胶胶囊(1号)中，通过紫外可见吸光度试验法测定溶解于溶出试验液中的化合物I的溶出率。将其结果示于图1和2。需要说明的是，制剂(胶囊剂、片剂等)中的溶出性有助于作为制剂内容物的药品的吸收性评价。另外，制剂在水溶液中崩解、溶出，因此崩解性的评价为简易的溶出性的评价。
在图1中，比较了使用cCMC-Na(实施例1(F59))和CMC-Ca(实施例2(F61))作为崩解剂时的化合物I的溶出性。示出了包含cCMC-Na(实施例1(F59))的填充粉末的化合物I的溶出性优异。
在图2中，比较了将cCMC-Na的配合比率变更为0％～30％时的化合物I的溶出性。具有20重量％以上的cCMC-Na的填充粉末(实施例5(F52)和(实施例6(F66))中的化合物I的溶出性高于对照的乳糖倍散剂(化合物I∶乳糖一水合物＝1∶9(006/Lac))的溶出性，表现出优异的溶出性。这暗示了含有20重量％以上的cCMC-Na的填充粉末是优选的。
附着性试验
将填充粉末加入到玻璃容器中，目视观察对其内壁的附着性，进行附着性试验。以下示出试样制备的详细情况。以填充粉末的总重量成为10g的方式称量化合物I和添加剂并加入到MIGHTY小瓶(No.7，透明，Maruemu)中。利用MIX-ROTER VMR-5(AS ONE)，以转速100rpm使MIGHTY小瓶旋转60分钟以上从而混合内容物，将其作为试样。
将SSF变更为0.5～9重量％，比较化合物I与添加剂混合时对玻璃小瓶的附着性。对玻璃壁面的附着通过目视进行观察。
[表2]
表2：填充粉末的组成
在包含7重量％以上的SSF的填充粉末中，填充粉末的粉块不再附着于玻璃壁面。为了确保制剂的含量均匀性，重要的是抑制附着性。这暗示了SSF优选添加超过5重量％，例如设为6重量％以上或7重量％以上。
胶囊制剂的制造
以胶囊制剂的填充粉末的总重量成为3600g的方式将化合物I和添加剂混合，按照以下的配方，制造含有换算为游离碱(式1所示的化合物)分别为25mg或100mg的有效成分的胶囊制剂。利用混合机(Rocking mixer：型号RMC-10(S)MC，爱知电机公司制)，以60rpm的转速混合90分钟，制造填充粉末。用胶囊填充机(Capsule filling apparatus：型号MODEL300A，Acuraks公司制)填充到明胶胶囊(1号)中，制造25mg胶囊制剂(实施例12(R4L02))和100mg胶囊制剂(实施例13(R4L05))。
[表3]
表3：胶囊剂的组成
胶囊剂的溶出性试验
通过与上述同样的溶出试验法，进行25mg胶囊制剂(实施例12)和100mg胶囊制剂(实施例13)的溶出试验。将结果示于图3和4。
这些胶囊制剂的溶出性超过作为对照的使用乳糖倍散剂(化合物I：乳糖一水合物＝1：9(006/Lac))的胶囊制剂的溶出性，显示出优异的溶出性。
胶囊剂的含量均匀性试验
含量均匀性试验的含量值通过HPLC进行测定，并基于日本药典(第十七次修订)求出平均值进行判定。以下示出详细情况。
关于25mg胶囊制剂(实施例12(R4L02))和100mg胶囊制剂(实施例13(R4L05))各自的填充粉末，根据以下方法制备10个试样。需要说明的是，在超过通过判定值的计算而算出的判定值的最大允许限度值(L1％)时，将试样数设为20个而再次进行同样的试验，算出判定值。将溶解溶剂(用量筒量取水1000和乙腈1000mL，混合后，加入三氟乙酸1mL并混合而成的溶液(水/乙腈/三氟乙酸混合液(1000：1000：1))XmL加入到YmL的容量瓶中(表4)。使用振荡器(AS ONE公司产品，Model ASCM-01)，以每分钟100转振摇30分钟，使试样崩解。
[表4]
表4：容量瓶和溶剂的使用量
胶囊制剂 XmL YmL
25mg胶囊 20 50
100mg胶囊 80 200
向容量瓶中追加溶解溶剂并进一步混合，进行15分钟超声波处理(超声波处理开始约每5分钟振荡容量瓶进行混合)。然后，加入溶解溶剂进行定容。用膜过滤器(ADVANTEC公司产品，Model 25HP020AN，DISMIC-25HP PTFE 0.20μm HYDROPHILIC)进行过滤，除去最初的1mL滤液，将之后的滤液作为试样溶液。
需要说明的是，标准溶液通过以下的方法制备。
精密称量作为标准物质用而另行制造的化合物I(12mg)，加入溶解溶剂使其溶解，准确地制成20mL。在未充分溶解的情况下，通过超声波处理(1分钟左右)进行溶解。用溶解溶剂准确地调整为适量，制成标准溶液。
测定条件如下所述。
***：Acquity UPLC H-class
设备名：Quaternary Solvent Manager(H-class QSM)(Waters)
Sample Manager-FTN(H-class SM-FTN)(Waters)
Sample Organizer(H-class SO)(Waters)
Column Heater(H-class CH)(Waters)
检测器：TUV Detector(TUV)(Waters)
柱：Kinetex XB-C18，4.6mm×50mm，2.6μm(Phenomenex)
流动相：A)0.05％TFA/水，B)0.05％TFA/乙腈
流速：1.0mL/min
检测波长：225nm
柱温：30℃
注射量：3.0μL
[表5]
表5：梯度洗脱
将结果示于表6。
[表6]
表6：含量均匀性
实施例编号 12(R4L02) 13(R4L0S)
平均含量(重量％，n＝10) 98.1 99
SD(％，n＝10) 2.3 2.5
RS0(％n＝10) 24 2.6
AV(n＝10) 5.9 5.6
根据试验结果，确认了25mg胶囊制剂(R4L02)和100mg胶囊制剂(R4L05)的含量均匀性满足判定值(AV)的目标值(判定值的最大允许限度值(L1)为15以下)，显示出优异的含量均匀性。
化合物I的粒径分布
利用激光衍射法测定通过上述的化合物I的结晶性粉末的粉碎方法得到的粉碎品和未粉碎品的粒径分布，算出体积基准粒径d10、d50和d90(μm)。光散射法的试样制备如下进行。
(1)称量SPAN80(约3g)，加入正己烷(3000mL)，制成0.1wt％的SPAN80正己烷溶液。
(2)称量未粉碎品约50mg，加入0.1wt％的SPAN80正己烷溶液2000mL并搅拌，制备饱和溶液。
(3)用0.45μm一次性减压用过滤器(Millicup-LH，PTFE，0.45μm，Millipore制，型号SJLHM4710)滤去饱和溶液的不溶物后，将滤液作为分散介质。
(4)精密量取试样约30mg，加入分散介质(2mL)制成测定试样。
(5)试验进行3次，采用平均值。
将测定条件记于以下。
设备名：LA-950V2 HORIBA公司制
折射率：试样：1.6900，虚数部：0.0100，分散介质(己烷)：1.3760
重复次数：15
粒径基准：体积
数据获取次数：5000
透射率(适当范围)红色的半导体激光：90～80％
蓝色的发光二极管：90～70％
将测定结果示于以下的表7和图5～7。
[表7]
表7：体积标准粒径测定结果(μm)
关于原料药的粒径对溶出性的影响
将6mg的未粉碎品或粉碎品与44mg的乳糖一水合物(200目)混合，在以下的条件下利用桨法实施37℃下的空腹时在小肠模拟液中的溶出试验，利用UPLC进行测定。溶出试验以n＝4实施。
<溶出试验条件>
溶液量：50mL
温度：37℃
溶液：空腹时的人工肠液(FaSSIF)
取样：VK8000 dissolution sampling station(Varian Medical Systems，Inc.)
装置：VK7010dissolution station(Varian Medical Systems，Inc.)
旋转速度：50rpm
<UPLC条件>
***：Acquity UPLC(Waters)
柱：Acquity UPLC BEH Shield RP18，1.7μm，2.1×50.0mm(Waters)
流动相：A)0.05％TFA/水，B)0.05％TFA/乙腈
流速：1.0mL/min
检测波长：260nm
柱温：40℃
注射量：5μL
[表8]
表8：梯度洗脱
将结果示于图8。在使用原料药的粉碎品的情况下，确认到与非粉碎品相比更高的溶出性。
产业上的可利用性
本发明能够提供用于治疗具有慢性肾病(CKD)和末期肾病(ESKD)等肾功能障碍的患者的高磷血症的药物组合物及其制造方法。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其包含式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物、以及润滑剂，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含赋形剂和崩解剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有0.5重量％以上的所述润滑剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有25重量％以上的所述赋形剂。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，含有10重量％以上的所述崩解剂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述润滑剂，包含至少1种选自富马酸硬脂酯钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石和蔗糖脂肪酸酯中的润滑剂。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述赋形剂，包含至少1种选自甘露醇、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉和大米淀粉中的赋形剂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，作为所述崩解剂，包含至少1种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、结晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚维酮和聚山梨醇酯中的崩解剂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述药物组合物整体，以5重量％以上且50重量％以下的范围含有式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其中，式1所示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物是式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的药物组合物，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐为1型晶体。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中，式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐的体积基准粒径为：d10小于5.76μm、d50小于8.81μm、或d90小于13.08μm。
13.一种药物制剂，其含有权利要求1～12中任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其中，所述药物制剂选自粉剂、散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
15.根据权利要求13或14所述的药物制剂，其中，药物制剂为胶囊剂。
16.根据权利要求1～12中任一项所述的药物组合物，其为胶囊剂的形态，所述胶囊剂以1型晶体的形式含有作为有效成分的式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐，并且还含有甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和富马酸硬脂酯钠。
17.一种药物组合物的制造方法，所述药物组合物包含式1所示的化合物的对甲苯磺酸盐、赋形剂、崩解剂和润滑剂，
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