CN117417397A - 一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法，属于药物结晶技术领域；该盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.1±0.2°处具有特征峰；所述盐酸伊达比星晶型的制备方法，将盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中，再滴加异丙醚，经搅拌析晶后，过滤、干燥后得到产品；其中，滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量<0.1％。本发明提供的盐酸伊达比星晶型在高温下具有更好的化学稳定性，有利于存储，保证其药效；且生产工艺简单，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物结晶技术领域，更具体地，涉及一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸伊达比星，即4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐，属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物，1990年在美国上市。临床上常用于治疗白血病特别是急性骨髓系白血病(AML)。其作用机制为具有刚性结构的伊达比星***NDA从而干扰核酸合成，并且伊达比星还可以与拓扑异构酶II相互作用而进一步干扰核酸合成。目前盐酸伊达比星与阿糖胞苷联合使用是治疗AML的首选方案。
盐酸伊达比星的结构式如下式所示：
目前，现有技术中公开了盐酸伊达比星的多种晶型。
公开号为PL195417B1的专利文献中公开了盐酸伊达比星晶型I，并给出了获得该晶型I的方法是由甲醇与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星，用异丙醇洗涤所得的晶体并接着再次由水与异丙醇的混合物结晶出盐酸伊达比星。
公开号为CN103906757A的专利文献中公开了采用1-丁醇、2-丁醇或1-戊醇与水的混合溶剂作为重结晶溶剂制备的得到盐酸伊达比星晶型II。
公开号为CN 111094313A的专利文献中公开了将将盐酸伊达比星粗品溶解于无水甲醇中，然后加入乙酸乙酯析晶，得到盐酸伊达比星一水合物的晶型III，该晶型III的XRD图如附图10所示。
研究发现，上述晶型I、晶型II和晶型III均存在高温下稳定性不佳、易发生降解的问题。因此，有必要研发一种新的更稳定的盐酸伊达比星晶型。
发明内容
有鉴于此，本发明的的主要目的在于提供一种新的盐酸伊达比星晶型，本文简称为晶型IV，本发明提供的晶型IV在高温条件下杂质稳定无变化，化学稳定性高，更有利于原料药的存储。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种盐酸伊达比星晶型，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.1±0.2°处具有特征峰。
优选的，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图还在12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.2±0.2°、15.2±0.2°、18.4±0.2°、21.6±0.2°中的1处、或2处具有特征峰。
优选的，所述盐酸伊达比星晶型具有如图1、图4和图7任一所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述盐酸伊达比星晶型具有如图2、图5、图8任一所示的DSC图谱。
优选的，所述盐酸伊达比星晶型在60℃～90℃处有一个吸热峰，同上还在170℃～185℃的温度处有两个吸热峰。
优选的，所述盐酸伊达比星晶型具有如图3、图6、图9任一所示的TGA图谱。
本发明的目的之二在于提供上述盐酸伊达比星晶型的制备方法，包括将盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中，再滴加异丙醚，经搅拌析晶后，过滤、干燥后得到产品；
其中，滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量<0.1％。
优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述甲醇的质量体积比为1g：(20～30)ml；更优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述甲醇的质量体积比为1g：28ml。
优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述异丙醚的质量体积比为1g：(80～100)ml；更优选的，所述盐酸伊达比星粗品与所述异丙醚的质量体积比为1g：90ml。
优选的，所述盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中时的反应温度为20～30℃；滴加所述异丙醚时的反应温度为20～30℃。
优选的，所述干燥温度为40～50℃，干燥时间为20～30h。
为减少产品杂质，同时保证产品收率，在将盐酸伊达比星粗品溶解在甲醇中后，进行过滤处理，同时用甲醇润洗溶解装置和过滤装置，合并润洗液和滤液得到中间液；再在中间液中进行异丙醚的滴加；其中，所述盐酸伊达比星粗品与用于润洗的甲醇的质量体积比为1g：(1～5)ml，优选为1g：2ml。
进一步的，还包括在所述异丙醚滴加完成后，将过滤得到的固体用异丙醚漂洗，所述盐酸伊达比星粗品与用于漂洗的异丙醚的质量体积比为1g：(3～8)ml；优选为1g：5ml。
本发明的目的还在于提供上述任一盐酸伊达比星晶型在用于制备***疾病的药物中的应用；所述肿瘤疾病包括急性骨髓粒细胞白血病和急性淋巴性白血病。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明提供了一种新的盐酸伊达比星晶型，通过XRD图可以看到，本发明提供的盐酸伊达比星晶型IV不同于现有技术中已经公开的晶型。同时本发明提供的盐酸伊达比星晶型IV在高温下具有更好的化学稳定性，有利于存储，保证其药效；且生产工艺简单，有利于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中产物的XRD图谱。
图2是本发明实施例1中产物的DSC图谱。
图3是本发明实施例1中产物的TGA图谱。
图4是本发明实施例2中产物的XRD图谱。
图5是本发明实施例2中产物的DSC图谱。
图6是本发明实施例2中产物的TGA图谱。
图7是本发明实施例3中产物的XRD图谱。
图8是本发明实施例3中产物的DSC图谱。
图9是本发明实施例3中产物的TGA图谱。
图10是本发明对比例1中得到产物的XRD图谱。
图11是本发明对比例2中得到产物的XRD图谱，为晶型III。
图12是本发明对比例3中得到产物的XRD图谱，为晶型I和晶型III的混晶。
图13是本发明对比例4中得到产物的XRD图谱，为晶型I和晶型III的混晶。
图14是本发明对比例5中得到产品的XRD图谱，为晶型I和晶型III的混晶。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1盐酸伊达比星晶型IV的制备
步骤1、称取1g盐酸伊达比星粗品，加入28mL无水甲醇(含水量＜0.05％)中，25℃下搅拌溶清；
步骤2、溶清后过滤，用2mL甲醇润洗溶解瓶及抽滤漏斗，合并滤液和润洗液，得到中间液；
步骤3、中间液在25℃搅拌下滴加90mL异丙醚(含水量＜0.05％)，加毕搅拌析晶30min；
步骤4、抽滤得到固体，固体用5mL异丙醚漂洗；
步骤5、将漂洗后的固体在45℃下真空干燥24h，得到0.95g盐酸伊达比星晶型IV；HPLC纯度为99.90％。
本实施例要求反应体溶剂总含水量＜0.1％，制备得到的晶型IV的XRD图如图1所示，XRD图的数据如下表1所示，DSC图如图2所示，TGA图如图3所示。
表1：实施例1产物XRD图数据
Peak List#1
_________________________________________________________________
| Index | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 6.623 | 13.33530 | 4118 | 4371 | 84.3％ | n.a. |
| 2 | 9.133 | 9.67478 | 4884 | 5103 | 100.0％ | n.a. |
| 3 | 12.261 | 7.21299 | 282 | 477 | 5.8％ | n.a. |
| 4 | 12.818 | 6.90082 | 325 | 517 | 6.6％ | n.a. |
| 5 | 13.214 | 6.69463 | 483 | 671 | 9.9％ | n.a. |
| 6 | 15.251 | 5.80511 | 60.2 | 191 | 1.2％ | n.a. |
| 7 | 18.392 | 4.82011 | 202 | 334 | 4.1％ | n.a. |
| 8 | 21.708 | 4.09060 | 94.6 | 205 | 1.9％ | n.a. |
实施例2盐酸伊达比星晶型IV的制备
步骤1、称取1g盐酸伊达比星粗品，加入30mL无水甲醇中(含水量＜0.05％)，20℃下搅拌溶清；
步骤2、溶清后过滤，用3mL甲醇润洗溶解瓶及抽滤漏斗，合并滤液和润洗液，得到中间液；
步骤3、中间液在25℃搅拌下滴加100mL异丙醚(含水量＜0.05％)，加毕搅拌析晶35min；
步骤4、抽滤得到固体，固体用5mL异丙醚漂洗；
步骤5、将漂洗后的固体在50℃下真空干燥20h，得到0.92g盐酸伊达比星晶型IV；HPLC纯度为99.91％。
本实施例要求反应体溶剂总含水量＜0.1％，制备得到的晶型IV的XRD图如图4所示，XRD图的数据如下表2所示，DSC图如图5所示，TGA图如图6所示。
表2：实施例2产物XRD图数据
Peak List#1
_________________________________________________________________
| Index | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 6.600 | 13.38092 | 3803 | 4040 | 100.0％ | n.a. |
| 2 | 6.996 | 12.62519 | 148 | 376 | 3.9％ | n.a. |
| 3 | 9.103 | 9.70715 | 1991 | 2189 | 52.4％ | n.a. |
| 4 | 9.433 | 9.36801 | 148 | 342 | 3.9％ | n.a. |
| 5 | 10.058 | 8.78771 | 55.0 | 239 | 1.4％ | n.a. |
| 6 | 12.797 | 6.91207 | 474 | 656 | 12.5％ | n.a. |
| 7 | 13.189 | 6.70758 | 612 | 792 | 16.1％ | n.a. |
| 8 | 14.211 | 6.22711 | 72.1 | 238 | 1.9％ | n.a. |
| 9 | 17.310 | 5.11882 | 30.4 | 165 | 0.8％ | n.a. |
| 10 | 18.364 | 4.82725 | 118 | 263 | 3.1％ | n.a. |
| 11 | 21.657 | 4.10010 | 56.6 | 178 | 1.5％ | n.a. |
实施例3盐酸伊达比星晶型IV的制备
步骤1、称取1g盐酸伊达比星粗品，加入21mL无水甲醇中(含水量＜0.05％)，30℃下搅拌溶清；
步骤2、溶清后过滤，用3mL甲醇润洗溶解瓶及抽滤漏斗，合并滤液和润洗液，得到中间液；
步骤3、中间液在25℃搅拌下滴加80mL异丙醚(含水量＜0.05％)，加毕搅拌析晶25min；
步骤4、抽滤得到固体，固体用5mL异丙醚漂洗；
步骤5、将漂洗后的固体在50℃下真空干燥20h，得到0.95g盐酸伊达比星晶型IV；HPLC纯度为99.79％。
本实施例要求反应体溶剂总含水量＜0.1％，制备得到的晶型IV的XRD图如图7所示，XRD图的数据如下表3所示，DSC图如图8所示，TGA图如图9所示。
表3：实施例3产物XRD图数据
Peak LiSt#1
_________________________________________________________________
| Index | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 6.581 | 13.42001 | 3354 | 3585 | 82.1％ | n.a. |
| 2 | 6.973 | 12.66594 | 81.7 | 307 | 2.0％ | n.a. |
| 3 | 9.092 | 9.71828 | 4084 | 4278 | 100.0％ | n.a. |
| 4 | 10.055 | 8.78996 | 49.5 | 219 | 1.2％ | n.a. |
| 5 | 12.173 | 7.26506 | 352 | 515 | 8.6％ | n.a. |
| 6 | 12.841 | 6.88866 | 264 | 422 | 6.5％ | n.a. |
| 7 | 13.190 | 6.70698 | 413 | 566 | 10.1％ | n.a. |
| 8 | 15.194 | 5.82649 | 69.3 | 184 | 1.7％ | n.a. |
| 9 | 18.317 | 4.83955 | 210 | 328 | 5.1％ | n.a. |
| 10 | 18.915 | 4.68789 | 72.3 | 190 | 1.8％ | n.a. |
| 11 | 21.490 | 4.13161 | 40.3 | 141 | 1.0％ | n.a. |
| 12 | 21.678 | 4.09618 | 84.8 | 185 | 2.1％ | n.a. |
对比例1
参照公开号为CN111094313A中实施例1的方法，即将10g盐酸伊达比星粗品在室温下溶于无水甲醇(140mL)中，加入420mL乙酸乙酯析晶，搅拌半小时，过滤，于45℃下真空干燥3h，得到晶型III，其XRD图谱如图10所示。
对比例2
本实施例与实施例1中的区别仅在于，通过向反应体系中加水，使得滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量为0.14wt％。
通过对本实施例制备得到的产品进行XRD检测，本实施例制备得到产品为晶型III，其XRD图谱如图11所示，XRD图的数据如下表4所示。
表4：对比例2产物XRD图数据
Peak LiSt#1
_________________________________________________________________
| Index | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 5.725 | 15.42424 | 499 | 695 | 17.7％ | n.a |
| 2 | 7.105 | 12.43110 | 167 | 324 | 5.9％ | n.a. |
| 3 | 9.036 | 9.77840 | 2249 | 2387 | 80.0％ | n.a |
| 4 | 9.714 | 9.09764 | 2811 | 2939 | 100.0％ | n.a. |
| 5 | 11.531 | 7.66786 | 216 | 313 | 7.7％ | n.a. |
| 6 | 14.029 | 6.30768 | 629 | 715 | 22.4％ | n.a. |
| 7 | 14.989 | 5.90590 | 796 | 877 | 28.3％ | n.a. |
| 8 | 15.362 | 5.76311 | 590 | 667 | 21.0％ | n.a. |
| 9 | 16.495 | 5.36997 | 72.1 | 141 | 2.6％ | n.a. |
| 10 | 16.951 | 5.22631 | 1005 | 1076 | 35.8％ | n.a. |
| 11 | 17.576 | 5.04197 | 34.7 | 103 | 1.2％ | n.a. |
| 12 | 18.183 | 4.87489 | 201 | 263 | 7.1％ | n.a. |
| 13 | 18.513 | 4.78892 | 192 | 250 | 6.8％ | n.a. |
| 14 | 19.874 | 4.46392 | 166 | 218 | 5.9％ | n.a. |
| 15 | 21.422 | 4.14466 | 387 | 445 | 13.8％ | n.a. |
| 16 | 22.039 | 4.02996 | 143 | 204 | 5.1％ | n.a. |
| 17 | 22.312 | 3.98131 | 184 | 244 | 6.5％ | n.a. |
| 18 | 23.073 | 3.85171 | 155 | 212 | 5.5％ | n.a. |
| 19 | 23.424 | 3.79470 | 130 | 186 | 4.6％ | n.a |
| 20 | 23.761 | 3.74172 | 91.2 | 146 | 3.2％ | n.a. |
| 21 | 24.593 | 3.61696 | 195 | 248 | 6.9％ | n.a. |
| 22 | 25.261 | 3.52275 | 161 | 214 | 5.7％ | n.a. |
| 23 | 25.655 | 3.46954 | 157 | 208 | 5.6％ | n.a. |
| 24 | 25.830 | 3.44644 | 319 | 368 | 11.3％ | n.a. |
| 25 | 26.758 | 3.32901 | 60.5 | 106 | 2.2％ | n.a. |
| 26 | 27.391 | 3.25347 | 34.6 | 85.9 | 1.2％ | n.a. |
| 27 | 27.842 | 3.20177 | 140 | 195 | 5.0％ | n.a. |
| 28 | 28.370 | 3.14337 | 83.9 | 141 | 3.0％ | n.a. |
对比例3
本实施例与实施例1中的区别仅在于，通过向反应体系中加水，使得滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量为0.17wt％。
通过对本实施例制备得到的产品进行XRD检测，本实施例制备得到产品为晶型I和晶型III的混晶，其XRD图谱如图12所示，XRD图的数据如下表5所示。
表5：对比例3产物XRD图数据
Peak LiSt#1
_________________________________________________________________
| Index | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 6.621 | 13.33849 | 1502 | 1668 | 74.9％ | n.a. |
| 2 | 6.912 | 12.77841 | 146 | 305 | 7.3％ | n.a. |
| 3 | 8.971 | 9.84974 | 2006 | 2129 | 100.0％ | n.a. |
| 4 | 9.630 | 9.17700 | 889 | 1007 | 44.3％ | n.a. |
| 5 | 10.679 | 8.27734 | 161 | 266 | 8.0％ | n.a. |
| 6 | 11.460 | 7.71505 | 30.2 | 134 | 1.5％ | n.a. |
| 7 | 12.316 | 7.18118 | 353 | 463 | 17.6％ | n.a. |
| 8 | 12.904 | 6.85519 | 582 | 693 | 29.0％ | n.a. |
| 9 | 13.333 | 6.63551 | 385 | 495 | 19.2％ | n.a. |
| 10 | 13.946 | 6.34515 | 362 | 468 | 18.0％ | n.a. |
| 11 | 14.435 | 6.13133 | 76.2 | 176 | 3.8％ | n.a. |
| 12 | 15.054 | 5.88057 | 57.5 | 148 | 2.9％ | n.a. |
| 13 | 15.487 | 5.71713 | 33.2 | 118 | 1.7％ | n.a. |
| 14 | 15.705 | 5.63820 | 35.2 | 116 | 1.8％ | n.a. |
| 15 | 17.020 | 5.20521 | 81.9 | 166 | 4.1％ | n.a. |
| 16 | 17.643 | 5.02300 | 32.3 | 127 | 1.6％ | n.a. |
| 17 | 17.921 | 4.94577 | 120 | 220 | 6.0％ | n.a. |
| 18 | 18.856 | 4.70247 | 156 | 267 | 7.8％ | n.a. |
| 19 | 19.355 | 4.58233 | 157 | 270 | 7.8％ | n.a. |
| 20 | 19.920 | 4.45368 | 70.0 | 183 | 3.5％ | n.a. |
| 21 | 20.665 | 4.29463 | 87.6 | 199 | 4.4％ | n.a. |
| 22 | 21.471 | 4.13532 | 93.9 | 204 | 4.7％ | n.a. |
| 23 | 21.721 | 4.08831 | 55.5 | 165 | 2.8％ | n.a. |
| 24 | 22.109 | 4.01734 | 87.4 | 195 | 4.4％ | n.a. |
| 25 | 22.541 | 3.94135 | 82.9 | 187 | 4.1％ | n.a. |
| 26 | 22.727 | 3.90958 | 77.1 | 179 | 3.8％ | n.a |
| 27 | 23.670 | 3.75583 | 35.8 | 131 | 1.8％ | n.a |
| 28 | 24.049 | 3.69756 | 40.6 | 135 | 2.0％ | n.a |
对比例4
本实施例与实施例1中的区别仅在于，通过向反应体系中加水，使得滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量为0.25wt％。
通过对本实施例制备得到的产品进行XRD检测，本实施例制备得到产品为晶型I和晶型III的混晶，其XRD图谱如图13所示，XRD图的数据如下表6所示。
表6：对比例4产物XRD图数据
Peak LiSt#1
_________________________________________________________________
| Index | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 4.742 | 18.61810 | 40.1 | 294 | 1.7％ | n.a. |
| 2 | 6.521 | 13.54404 | 2409 | 2601 | 100.0％ | n.a. |
| 3 | 6.858 | 12.87929 | 121 | 304 | 5.0％ | n.a. |
| 4 | 8.899 | 9.92907 | 1607 | 1753 | 66.7％ | n.a. |
| 5 | 9.554 | 9.24992 | 1254 | 1394 | 52.1％ | n.a. |
| 6 | 9.979 | 8.85641 | 130 | 264 | 5.4％ | n.a. |
| 7 | 10.157 | 8.70219 | 71.9 | 202 | 3.0％ | n.a. |
| 8 | 12.244 | 7.22300 | 545 | 659 | 22.6％ | n.a. |
| 9 | 12.863 | 6.87688 | 340 | 456 | 14.1％ | n.a. |
| 10 | 13.088 | 6.75922 | 333 | 448 | 13.8％ | n.a. |
| 11 | 13.256 | 6.67380 | 252 | 367 | 10.5％ | n.a. |
| 12 | 13.911 | 6.36116 | 197 | 306 | 8.2％ | n.a. |
| 13 | 14.382 | 6.15369 | 223 | 325 | 9.2％ | n.a. |
| 14 | 15.586 | 5.68093 | 48.0 | 132 | 2.0％ | n.a. |
| 15 | 16.992 | 5.21387 | 68.3 | 147 | 2.8％ | n.a. |
| 16 | 17.871 | 4.95933 | 107 | 191 | 4.4％ | n.a. |
| 17 | 18.690 | 4.74383 | 170 | 261 | 7.1％ | n.a. |
| 18 | 19.284 | 4.59915 | 313 | 411 | 13.0％ | n.a |
| 19 | 20.585 | 4.31126 | 115 | 218 | 4.8％ | n.a. |
| 20 | 20.928 | 4.24126 | 73.6 | 174 | 3.1％ | n.a. |
| 21 | 21.659 | 4.09987 | 56.3 | 152 | 2.3％ | n.a. |
| 22 | 22.076 | 4.02331 | 65.6 | 162 | 2.7％ | n.a. |
| 23 | 22.455 | 3.95618 | 84.6 | 184 | 3.5％ | n.a. |
| 24 | 23.602 | 3.76648 | 84.7 | 182 | 3.5％ | n.a. |
| 25 | 24.069 | 3.69451 | 41.7 | 134 | 1.7％ | n.a. |
| 26 | 24.758 | 3.59315 | 64.0 | 153 | 2.7％ | n.a. |
| 27 | 25.285 | 3.51952 | 46.3 | 132 | 1.9％ | n.a. |
| 28 | 25.697 | 3.46393 | 88.6 | 169 | 3.7％ | n.a. |
对比例5
本实施例与实施例1中的区别仅在于，将实施例1中的异丙醚等量替换为乙酸乙酯，其余不变。
通过对本实施例制备得到的产品进行XRD检测，本实施例制备得到产品为晶型I和晶型III的混晶，其XRD图谱如图14所示，XRD图的数据如下表7所示。
表7：对比例5产物XRD图数据
Peak LiSt#1
_________________________________________________________________
| lndex | Caption(display) | d Value | Net Intensity | Gross Intensity | Rel.Intensity | h，k，l |
| 1 | 6.661 | 13.25822 | 520 | 644 | 30.6％ | n.a. |
| 2 | 6.985 | 12.64550 | 220 | 337 | 13.0％ | n.a. |
| 3 | 8.936 | 9.88857 | 1072 | 1173 | 63.2％ | n.a. |
| 4 | 9.587 | 9.21820 | 1697 | 1796 | 100.0％ | n.a. |
| 5 | 10.650 | 8.30014 | 587 | 680 | 34.6％ | n.a. |
| 6 | 11.392 | 7.76137 | 171 | 258 | 10.1％ | n.a. |
| 7 | 12.458 | 7.09944 | 131 | 212 | 7.7％ | n.a. |
| 8 | 12.869 | 6.87347 | 500 | 583 | 29.5％ | n.a. |
| 9 | 13.300 | 6.65160 | 335 | 418 | 19.7％ | n.a. |
| 10 | 13.903 | 6.36444 | 1501 | 1581 | 88.5％ | n.a. |
| 11 | 14.114 | 6.26984 | 66.5 | 145 | 3.9％ | n.a. |
| 12 | 17.596 | 5.03616 | 116 | 188 | 6.8％ | n.a. |
| 13 | 17.841 | 4.96766 | 262 | 339 | 15.5％ | n.a. |
| 14 | 18.227 | 4.86320 | 225 | 307 | 13.3％ | n.a. |
| 15 | 18.536 | 4.78280 | 99.6 | 186 | 5.9％ | n.a. |
| 16 | 18.854 | 4.70291 | 800 | 888 | 47.1％ | n.a. |
| 17 | 19.472 | 4.55498 | 154 | 246 | 9.1％ | n.a. |
| 18 | 19.729 | 4.49627 | 283 | 376 | 16.7％ | n.a. |
| 19 | 19.902 | 4.45752 | 364 | 456 | 21.4％ | n.a. |
| 20 | 20.618 | 4.30435 | 151 | 243 | 8.9％ | n.a. |
| 21 | 20.768 | 4.27360 | 90.0 | 182 | 5.3％ | n.a. |
| 22 | 21.411 | 4.14675 | 218 | 308 | 12.9％ | n.a. |
| 23 | 21.665 | 4.09862 | 46.2 | 134 | 2.7％ | n.a. |
| 24 | 22.045 | 4.02889 | 161 | 246 | 9.5％ | n.a. |
| 25 | 22.534 | 3.94261 | 129 | 208 | 7.6％ | n.a. |
| 26 | 22.701 | 3.91388 | 332 | 408 | 19.6％ | n.a. |
| 27 | 23.953 | 3.71218 | 122 | 193 | 7.2％ | n.a. |
| 28 | 24.492 | 3.63168 | 89.6 | 166 | 5.3％ | n.a. |
| 29 | 25.048 | 3.55231 | 335 | 414 | 19.7％ | n.a. |
性能试验
1、将实施例1制备得到的产品取3份200mg，分别置于40℃、50℃和60℃的干燥箱中放置，考察其在40～60℃的干燥稳定性，结果如下表1所述。按照上述方法同时考察对比例1和对比例3制备得到的晶型成品的热稳定性，结果如下表2所示。
表1实施例1产品考察结果
表2：不同晶型热稳定考察结果
该试验结果表明实施例1制备的晶形IV在60℃高温条件下相对于其他实施例制备的晶型有较好的热稳定性，在30天后盐酸伊达比星的化学纯度无明显变化，利于原料药的储存。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种盐酸伊达比星晶型，其特征在于，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图在6.6±0.2°、9.1±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星晶型，其特征在于，所述盐酸伊达比星晶型以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图还在12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.2±0.2°、15.2±0.2°、18.4±0.2°、21.6±0.2°中的1处、或2处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊达比星晶型，其特征在于，所述盐酸伊达比星晶型具有如图1至图3任一所示的X射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1-3任一所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，包括将盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中，再滴加异丙醚，经搅拌析晶后，过滤、干燥后得到产品；
其中，滴加所述异丙醚后形成的体系中，含水量<0.1％。
5.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述盐酸伊达比星粗品与所述甲醇的质量体积比为1g：(20～30)ml。
6.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述盐酸伊达比星粗品与所述异丙醚的质量体积比为1g：(80～100)ml。
7.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述盐酸伊达比星粗品溶于甲醇中时的反应温度为20～30℃；滴加所述异丙醚时的反应温度为20～30℃。
8.根据权利要求4所述的盐酸伊达比星晶型的方法，其特征在于，所述干燥温度为40～50℃，干燥时间为20～30h。
9.权利要求1～3任一所述盐酸伊达比星晶型在用于制备***疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病包括急性骨髓粒细胞白血病和急性淋巴性白血病。
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