CN117402118A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，所述瑞舒伐他汀钙中间体为6‑(甲酰基)‑4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2((N‑甲基)‑N‑甲磺酰基))氨基嘧啶，其合成路线为该方法以4‑(4‑氟苯基)‑2‑羟基‑6‑异丙基嘧啶‑5‑羧酸甲酯为原料，经过氨化反应、氰化反应、取代反应、还原反应，制得目标产物。本发明方法所用到的反应原料廉价易得，反应条件温和，操作过程简单，操作安全性高，生产成本较低，产物纯度高达99.8％，适合工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体领域为一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。对各类血脂异常患者的LDL-C降低效果均显著优于同类其他药物，可显著提高患者的降脂达标率，其耐受性良好，在降血脂市场上被誉为“超级他汀”。
6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(化合物5)是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其合成方法对瑞舒伐他汀钙的制备有重要意义。
美国专利US8560439B2公开了一种6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶的制备方法，具体工艺路线如下：
该制备方法中用到的DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌)本身有剧毒，其受热分解也会放出有毒气体，并且该物质在水存在下会分解释放出剧毒的氢氰酸，导致该工艺的操作安全性大大降低。而且，TPAP(四丙基高钌酸铵)和DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的价格都比较昂贵，大大增加了生产成本；另外，DIBA-H还原需要在低温下反应(-78℃)，对反应设备和环境条件的要求较高。所以，该制备方法成产成本较高，操作安全性较低，不利于工业化生产。
因此，研发一种全新的6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶的制备方法成为了本领域亟需解决的技术难题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、操作简单且安全环保的瑞舒伐他汀钙关键中间体——6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其合成路线如下：
具体包括如下步骤：
(1)通过4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(式1)与氢氧化铵发生氨化反应，制得化合物2；
(2)在五氯化磷和三氯氧磷的作用下，4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(式2)发生取代反应，生成2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(式3)；
(3)2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈与甲磺酰基甲胺钠在有机溶剂中反应，生成5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(式4)；
(4)在雷尼镍的作用下，对5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶进行还原反应，生成的6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(式5)。
本发明还提供了一种如式2所示的化合物4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺，该化合物是通过4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(式1)与氢氧化铵反应制得的。
根据本发明瑞舒伐他汀钙中间体的上述合成路线，对每个步骤进行如下详细描述。
步骤(1)具体为：
在三口瓶中加入甲醇，搅拌状态下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1)，再加入40％氢氧化铵，控温反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺。
其中，化合物1与氢氧化铵的投料摩尔比为1:5-10，可以但不限于1：5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10，优选为1:6-8，更优选为1:7。
进一步地，反应温度为40-55℃，可以但不限于40℃、43℃、45℃、47℃、50℃、52℃、55℃，优选为45℃。
步骤(2)具体为：
在三口瓶中加入DMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(化合物2)，加入五氯化磷，再加入三氯氧磷，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入冰水浴中，加入乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈。
其中，化合物2与五氯化磷的投料摩尔比为1:1.0-2.0，可以但不限于1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0，优选为1:1.5。
进一步地，化合物2与三氯氧磷的投料摩尔比为1:1.0-2.0，可以但不限于1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0，优选为1:1.5。
步骤(3)具体为：
在三口瓶中加入乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(化合物3)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠，再缓慢加入苯甲磺酰氯，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶。
其中，有机溶剂为乙腈、甲醇、甲苯或者吡啶，优选为乙腈。
进一步地，在步骤(3)中，化合物3与甲磺酰基甲胺钠的摩尔比为1:0.8-1.8，可以但不限于1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8，优选为1:1-1.5，更优选为1:1.1。
进一步地，在步骤(3)中，反应时间为6-13h，可以但不限于6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h，更优选为10h。
步骤(4)具体为：
在三口瓶中加入甲苯、甲酸和中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(化合物4)，再缓慢加入雷尼镍，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品。
其中，在步骤(4)中，所述化合物4与雷尼镍的投料质量比为1:0.8-1.5，可以但不限于1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5，优选为1:1-1.3，更优选为1:1。
进一步地，在步骤(4)中，反应时间为6-10h，可以但不限于6h、7h、8h、9h、10h，优选为8h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的瑞舒伐他汀钙关键中间体6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶的制备方法，以4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯为原料，经过氨化反应、氰化反应、取代反应、还原反应，制得目标产物。该方法所用到的反应原料廉价易得，反应条件温和，操作过程简单，操作安全性高，生产成本较低，产物纯度高达99.8％，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例4所得产物的纯度测定HPLC色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其合成路线如下：
实施例1化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(168.9g，1.93moL)，控温45℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺74.70g，收率98.5％，纯度99.5％。
实施例2化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(56.85g，0.273moL)，再加入三氯氧磷(41.83g，0.273moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈62.54g，收率98.6％，纯度99.5％。
实施例3化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(19.87g，0.152moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品47.15g，收率98.2％，纯度99.3％。
实施例4化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍38g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应8小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品36.41g，收率95.0％，纯度99.8％，HPLC色谱图如图1所示，峰表如下表1。
表1
实施例1-4的反应总收率为：98.5％×98.6％×98.2％×95.0％＝90.6％。
实施例5化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(168.9g，1.93moL)，控温40℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺61.32g，收率80.9％，纯度99.3％。
实施例6化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(168.9g，1.93moL)，控温55℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺62.78g，收率82.8％，纯度99.2％。
对比例1化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(120.0g，1.93moL)，控温60℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺53.16g，收率70.1％，纯度99.0％。
实施例7化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成：
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(120.6g，1.378moL)，控温45℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺62.54g，收率82.5％，纯度99.1％。
实施例8化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成：
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(241.2g，2.756moL)，控温45℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺64.58g，收率85.2％，纯度99.3％。
对比例2化合物2(4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺)的合成
1L三口瓶中加入480mL甲醇，搅拌下加入4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1，80.0g，0.2756moL)，再加入40％氢氧化铵(72.4g，0.8268moL)，控温45℃反应20小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加入300mL乙酸乙酯萃取产品，有机相加入2％盐酸水溶液130mL洗涤，再用饱和食盐水130mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂至干即得4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺46.47g，收率61.3％，纯度99.0％。
实施例9化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(56.85g，0.273moL)，再加入三氯氧磷(41.83g，0.273moL)，缓慢升温至105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈57.45g，收率90.6％，纯度99.4％。
实施例10化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(56.85g，0.273moL)，再加入三氯氧磷(41.83g，0.273moL)，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈56.50g，收率89.1％，纯度99.1％。
实施例11化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(37.90g，0.182moL)，再加入三氯氧磷(41.83g，0.273moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈50.85g，收率80.2％，纯度99.6％。
实施例12化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(75.80g，0.364moL)，再加入三氯氧磷(41.83g，0.273moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈52.25g，收率82.4％，纯度99.2％。
实施例13化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(56.85g，0.273moL)，再加入三氯氧磷(27.88g，0.182moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈54.34g，收率85.7％，纯度99.2％。
实施例14化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(56.85g，0.273moL)，再加入三氯氧磷(55.76g，0.364moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈50.03g，收率78.9％，纯度99.1％。
对比例3化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(18.95g，0.091moL)，再加入三氯氧磷(41.83g，0.273moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈44.72g，收率70.5％，纯度99.3％。
对比例4化合物3(2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈)的合成
1L三口瓶中加入200mLDMF，搅拌下加入中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺(50.0g，0.182moL)，加入五氯化磷(56.85g，0.273moL)，再加入三氯氧磷(13.94g，0.091moL)，缓慢升温至85℃，保温反应2小时，再升温105℃保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，溶剂蒸干后，将反应体系缓慢加入500mL冰水浴中，加入400mL乙酸乙酯萃取产品，合并有机相，加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液淋洗有机相，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干后所得粗品，用乙醇重结晶，烘干后得到2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈45.84g，收率72.3％，纯度99.0％。
实施例15化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(19.87g，0.152moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应6小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品42.01g，收率87.5％，纯度99.2％。
实施例16化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(19.87g，0.152moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应13小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品44.90g，收率93.5％，纯度99.1％。
实施例17化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(32.49g，0.248moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品38.67g，收率80.6％，纯度99.2％。
实施例18化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(14.44g，0.110moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品39.55g，收率82.4％，纯度99.4％。
对比例5化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(19.87g，0.152moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应16小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品32.50g，收率67.7％，纯度98.5％。
对比例6化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(19.87g，0.152moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应4小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品30.72g，收率64.0％，纯度99.0％。
对比例7化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(36.10g，0.276moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品35.32g，收率73.6％，纯度99.2％。
对比例8化合物4(5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中加入400mL乙腈，搅拌下加入2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈(48.0g，0.1378moL)，室温下缓慢加入甲磺酰基甲胺钠(9.03g，0.069moL)，再缓慢加入苯甲磺酰氯20g，缓慢升温至回流，在回流状态下保温反应10小时，HPLC检测反应进展，反应结束后，减压回收溶剂，用醋酸正丁酯萃取产品，合并有机相，加入饱和食盐水淋洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，减压蒸干即得产品36.91g，收率76.9％，纯度99.3％。
实施例19化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍30.4g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应8小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品31.09g，收率81.3％，纯度99.1％。
实施例20化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍57g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应8小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品32.40g，收率84.6％，纯度99.4％。
实施例21化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍38g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应6小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品35.16g，收率91.8％，纯度99.2％。
实施例22化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍38g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应10小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品34.62g，收率90.4％，纯度99.2％。
对比例9化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍19g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应8小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品27.77g，收率72.5％，纯度99.0％。
对比例10化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍76g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应8小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品27.04g，收率70.6％，纯度99.1％。
对比例11化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍38g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应4小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品24.90g，收率65.0％，纯度99.5％。
对比例12化合物5(6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶)的合成
1L三口瓶中，加入甲苯400mL，再加入甲酸200mL，加入中间体5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶(38g，0.109moL)，缓慢加入雷尼镍38g，缓慢升温至回流，回流状态下保温反应12小时，反应结束后，将上述反应液倾入沉降槽，将滤液从上层取出，减压浓缩至干，所得粗品用乙醇重结晶，烘干后得到目标产品27.04g，收率70.6％，纯度99.0％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述瑞舒伐他汀钙中间体为6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶，其合成路线为：
包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈与甲磺酰基甲胺钠反应，生成5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶；
(2)在还原剂的作用下，对5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶进行还原反应，生成6-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂为乙腈、甲醇、甲苯或者吡啶，优选为乙腈；所述2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈与甲磺酰基甲胺钠的摩尔比为1:0.8-1.8，优选为1:1.0-1.5，更优选为1:1.1。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应时间为6-13h，更优选为10h。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，还原剂为雷尼镍；所述5-(甲腈)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2((N-甲基)-N-甲磺酰基))氨基嘧啶与雷尼镍的投料质量比为1:0.8-1.5，优选为1:1.0-1.3，更优选为1:1.0。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的反应时间为6-10h，优选为8h。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述2-氯-4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-甲腈由4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺与五氯化磷、三氯氧磷反应而制得；
7.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺与五氯化磷的投料摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.5；所述4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺与三氯氧磷的投料摩尔比为1:1.0-2.0，优选为1:1.5。
8.一种具有以下结构的化合物，化学名称为4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺：
9.权利要求8所述的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺的制备方法，其特征在于：所述4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺通过4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯与氢氧化铵反应制得；
10.根据权利要求9所述的4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸胺的制备方法，其特征在于：所述4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯与氢氧化铵的投料摩尔比为1:5-10，优选为1:6-8，更优选为1:7；反应温度为40-55℃，优选为45℃。
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