CN117285513A - Hiv衣壳抑制剂的胆碱盐形式 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及化合物N‑((S)‑1‑(3‑(4‑氯‑3‑(甲基磺酰胺基)‑1‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1H‑吲唑‑7‑基)‑6‑(3‑甲基‑3‑(甲磺酰基)丁‑1‑炔‑1‑基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3,5‑二氟苯基)乙基)‑2‑((3bS,4aR)‑5,5‑二氟‑3‑(三氟甲基)‑3b,4,4a,5‑四氢‑1H‑环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2‑c]吡唑‑1‑基)乙酰胺的胆碱盐及其结晶形式，其可用于治疗和预防逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。

Description

HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式
本申请是申请日为2018年8月16日、申请号为201880053111.5、发明名称为“HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月17日提交的美国临时申请序列号62/546,974的权益和优先权，其全部内容通过引用整体在此并入。
技术领域
本公开涉及HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式，及其药物组合物，其用于治疗或预防逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。
背景技术
包含逆转录病毒科的正性单链RNA病毒包括正向逆转录病毒亚科和α逆转录病毒属、β逆转录病毒属、γ逆转录病毒属、δ逆转录病毒属、ε逆转录病毒属、慢病毒和泡沫病毒(Spumavirus)的那些病毒，其引起许多人类和动物疾病。在慢病毒中，人类中的HIV-1感染导致T辅助细胞的耗竭和免疫功能障碍，产生免疫缺陷和机会性感染易损性。已证明利用高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染有效减少病毒载量并显著推迟疾病进展(Hammer,S.M.等人，JAMA 2008,300:555-570)。然而，这些治疗可导致对目前疗法耐药的HIV株的出现(Taiwo,B.,International Journal of Infectious Diseases 2009,13:552-559；Smith,R.J.等人，Science 2010,327:697-701)。因此，存在发现新的抗逆转录病毒剂及开发其制备和纯化方法以及制备其改善的药物制剂的持续需求。本文公开的HIV衣壳抑制剂的胆碱盐形式帮助满足这些和其他需求。
发明内容
本申请提供了化合物1的胆碱盐：
本申请进一步提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本申请进一步提供了化合物1的胆碱盐的结晶形式。
本申请进一步提供了治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的胆碱盐或其结晶形式。
本申请进一步提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗。
本申请进一步提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的胆碱盐或结晶形式。
本申请进一步提供了一种在包含两种同分异构化合物的起始混合物中增加异构体A的同分异构化合物的量：
相对于异构体B的同分异构化合物的量：
或异构体B的同分异构化合物的量相对于异构体A的同分异构化合物的量的方法，所述方法包括：
在溶剂的存在下，使所述起始混合物与N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵接触以形成两种同分异构化合物的N,N,N-三甲基乙醇铵盐混合物，其中当与所述起始混合物中的异构体A和异构体B的同分异构化合物的相对量相比时，所述盐混合物具有增加的异构体A的同分异构盐的量相对于异构体B的同分异构盐的量，或增加的异构体B的同分异构盐的量相对于异构体A的同分异构盐的量。
附图简述
图1显示富集异构体B(顶部迹线)和富集异构体A(底部迹线)的化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的1H-NMR图谱特征。
图2显示来自异丙醇的化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的XRPD图谱特征(顶部迹线：块晶；底部迹线：针状物)。
图3显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，材料A的XRPD图谱特征。
图4显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式I的XRPD图谱特征。
图5显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式I的DSC热谱图特征。
图6显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式II的XRPD图谱特征。
图7显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式II的DSC热谱图特征。
图8显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式III的XRPD图谱特征。
图9显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式III的DSC热谱图特征。
图10显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式IV的XRPD图谱特征。
图11显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式IV的DSC热谱图特征。
图12显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式V的XRPD图谱特征。
图13显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式V的DSC热谱图特征。
图14显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式VI的XRPD图谱特征。
图15显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式VI的DSC热谱图特征。
图16显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式VII的XRPD图谱特征。
图17显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，结晶形式VII的DSC热谱图特征。
图18显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的乙醇溶剂化物的XRPD图谱特征。
图19显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的四氢呋喃溶剂化物的XRPD图谱特征。
图20显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的甲基叔丁基醚溶剂化物的XRPD图谱特征。
详细说明
本发明涉及新的固体形式，其为HIV衣壳抑制剂N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(即，化合物1，见下)的胆碱盐。本领域技术人员理解可使用公认命名***和符号命名或识别化合物结构。举例而言，可利用普通名称、***或非***名称命名或识别化合物。化学领域公认的命名***和符号包括但不限于化学文摘服务(Chemical Abstract Service/CAS)和国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry/IUPAC)。因此，以上所提供的化合物1的化合物结构还可被命名或识别为：N-((S)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-l-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。
化合物1可为弱酸(在磺酰胺下pKa 6.7)或弱碱(在吡啶下pKa<1)并由如下所示的可沿着C-C键中的一个旋转的两种阻转异构体(异构体A和异构体B)组成。在溶液中，取决于温度和pH，两种阻转异构体以约1:5至1:8(异构体A:异构体B)的比率共存。两种阻转异构体可通过色谱法分离，但它们在溶液中再平衡(在37℃下，t1/2≈1–2小时,并且旋转能垒为约24kcal/mol)。
如本文所述，异构体A或异构体B可通过结晶富集。对于本文所述的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，任一阻转异构体可以通过形成不同的结晶形式而富集。
本发明的固体形式包括化合物1的盐形式(无定形和结晶二者)。如本文所用，“固体形式”通常是指可为无定形或结晶的固体化学物质。在一些实施方式中，本发明的固体形式为化合物1的胆碱盐，其可为无定形或结晶。化合物1的结晶胆碱盐可以不同结晶形式存在(即，具有不同的多晶形形式或伪多晶形形式)。
如本文所用，“结晶形式”意指结晶物质(例如，盐)的某些晶格构型。相同物质的不同结晶形式通常具有不同晶格(例如，晶胞)，其归因于不同物理性质，其为各结晶形式的特征。在一些情况下，不同晶格构型具有不同水或溶剂含量。
根据本发明，化合物1的胆碱盐的结晶形式可用于合成和/或纯化化合物1。例如，化合物1的胆碱盐的结晶形式可为化合物1的合成中的中间体。此外，化合物1的胆碱盐的不同结晶形式可具有关于用于医疗或医药用途的生物利用度、稳定性、纯度和/或可制造性的不同性质。医药药品物质或活性成分的晶体结构的变化可影响医药药品或活性成分的溶解速率(其可影响生物利用度等)、可制造性(例如，易于操作、持续制备已知强度剂量的能力)和稳定性(例如，热稳定性、存放期等)。这些变化可影响以不同剂量或递送形式(如溶液或固体口服剂型(包括片剂和胶囊))的药物组合物的制备或配制。与其他形式(如非结晶或无定形形式)相比，结晶形式可提供所需或合适的吸湿性、粒度控制、溶解速率、溶解度、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率和/或过程控制。因此，化合物1的胆碱盐的结晶形式可提供诸如以下的优点：改良化合物的制造过程、化合物的药品形式的稳定性或贮存性、化合物的药品物质的稳定性或贮存性和/或作为活性剂的化合物的生物利用度和/或稳定性。
已发现某些溶剂和/或方法的使用产生化合物1的胆碱盐的不同结晶形式，其可表现出上述有利特征中的一个或多个。以下详细描述用于制备本文所述的结晶形式的方法以及这些结晶形式的表征。
在一些实施方式中，纯化或实质分离本文所述的胆碱盐或其结晶形式。“实质分离”意指胆碱盐或其结晶形式至少部分或实质上从其形成或检测其的环境分离。部分分离可包括例如其中富集本发明的胆碱盐或其结晶形式的组合物。实质分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明的胆碱盐或其结晶形式的组合物。在一些实施方式中，可制备具有约75％或更多、80％或更多、85％或更多、90％或更多、95％或更多、98％或更多或99％或更多的纯度的本发明的胆碱盐或其结晶形式。
不同结晶形式可通过固态表征方法如X-射线粉末衍射(XRPD)所识别。其他表征方法(如差示扫描量热法(DSC))进一步帮助识别形式以及帮助测定稳定性和溶剂/水含量。
通常认为反射(峰)的XRPD图谱为特定结晶形式的指纹。众所周知，XRPD峰的相对强度可广泛改变，尤其取决于样品制备技术、晶体尺寸分布、使用的各种滤器、样品安装程序和采用的特定仪器。在一些情况下，可观察到新峰或存在的峰可消失，这取决于仪器类型或设置。如本文所用，术语“峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约5％的相对高度/强度的反射。此外，仪器变化和其他因素可影响2-θ值。因此，峰分配(诸如本文中报道的那些)可通过加上或减去约0.2°(2-θ)改变，并且如本文中XRPD的上下文中所用的术语“基本上”和“约”意在包括上述变化。
以同样方式，与DSC有关的温度读数可改变约±3℃，这取决于仪器、特定设置、样品制备等。因此，具有“基本上”如图中任一个所示的DSC热谱图的本文中所报道的结晶形式或术语“约”应理解为适应这种变化。
本发明提供某些化合物或其盐的结晶形式。在一些实施方式中，结晶形式可以是基本上无水的。在一些实施方式中，结晶形式可以是水合的或溶剂化的。
化合物1N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐
在一些实施方式中，化合物1可以分离为N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，其可以是无定形或结晶。在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐是结晶。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式选自结晶材料A，结晶形式I，结晶形式II，结晶形式III，结晶形式IV，结晶形式V，结晶形式VI和结晶形式VII。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶材料A具有基本上如图3中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式I具有基本上如图4中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式I具有以2-θ±0.2°表示的选自5.5°，7.5°，7.9°，14.9°，15.7°，16.8°，17.6°，19.3°和22.4°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式I的特征在于基本上如图5中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式I的特征在于具有约157℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式II具有基本上如图6中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式II具有以2-θ±0.2°表示的选自7.5°，9.6°，14.0°，14.9°，16.1°，16.9°，20.8°，21.0°和26.5°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式II的特征在于基本上如图7中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式II的特征在于具有约147℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式III具有基本上如图8中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式III具有以2-θ±0.2°表示的选自7.8°，8.1°，8.3°，15.0°，15.7°，16.7°，20.0°，21.1°和21.7°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式III的特征在于基本上如图9中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式III的特征在于具有约144℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式IV具有基本上如图10中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式IV具有以2-θ±0.2°表示的选自7.5°，8.0°，14.8°，16.1°，17.0°，20.3°，21.1°，24.6°和26.7°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式IV的特征在于基本上如图11中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式IV的特征在于具有约136℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式V具有基本上如图12中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式V具有以2-θ±0.2°表示的选自6.9°，7.9°，10.7°，16.7°，17.6°，21.1°，21.8°，22.8°和26.9°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式V的特征在于基本上如图13中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式V的特征在于具有约159℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VI具有基本上如图14中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VI具有以2-θ±0.2°表示的选自6.1°，8.6°，9.5°，15.4°，20.4°，21.9°，22.5°，24.2°和25.2°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VI的特征在于基本上如图15中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VI的特征在于具有约121℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VII具有基本上如图16中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VII具有以2-θ±0.2°表示的选自4.7°，7.3°，8.9°，9.5°，18.3°，20.5°，22.3°，24.9°和28.4°的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VII的特征在于基本上如图17中所示的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式VII的特征在于具有约144℃的熔化起始的DSC热谱图。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式为溶剂化的。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式为乙醇溶剂化物。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式，乙醇溶剂化物具有基本上如图18中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式为四氢呋喃溶剂化物。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式，四氢呋喃溶剂化物具有基本上如图19中所示的XRPD谱。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式为甲基叔丁基醚溶剂化物。
在一些实施方式中，化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵盐的结晶形式，甲基叔丁基醚溶剂化物具有基本上如图20中所示的XRPD谱。
本申请进一步提供一种增加包含两种同分异构化合物的起始混合物中的异构体A的同分异构化合物的量：
相对于异构体B的同分异构化合物的量：
或异构体B的同分异构化合物的量相对于异构体A的同分异构化合物的量的方法，所述方法包括：
在溶剂的存在下，使所述起始混合物与N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵接触以形成两种同分异构化合物的N,N,N-三甲基乙醇铵盐混合物，其中当与所述起始混合物中的异构体A和异构体B的同分异构化合物的相对量相比时，所述盐混合物具有增加的异构体A的同分异构盐的量相对于异构体B的同分异构盐的量，或增加的异构体B的同分异构盐的量相对于异构体A的同分异构盐的量。
在一些实施方式中，所述方法包括增加异构体A的同分异构化合物的量相对于异构体B的同分异构化合物的量。在一些实施方式中，溶剂选自乙腈，2-甲基四氢呋喃，乙酸异丙酯，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，甲基叔丁基醚和异丙醚，或其任何混合物。在一些实施方式中，增加异构体A的同分异构化合物的量相对于异构体B的同分异构化合物的量的方法进一步包括将盐混合物干燥以形成包含增加的异构体A的同分异构化合物的量相对于异构体B的同分异构化合物的量的第二盐混合物。
在一些实施方式中，所述方法包括增加异构体B的同分异构化合物的量相对于异构体A的同分异构化合物的量。在一些实施方式中，溶剂选自甲醇，异丙醇，二氯甲烷，异丙醚，庚烷和甲苯，或其任何混合物。
在一些实施方式中，本文公开的胆碱盐或其结晶形式富集异构体A。在一些实施方式中，本文公开的胆碱盐或结晶形式富集异构体B。如本文所用，术语“富集”是指当与富集之前的混合物中的化合物、盐或同分异构化合物的量相比时，混合物中的特定化合物、盐或同分异构化合物的增加量。例如，当与起始混合物中的异构体A和异构体B的同分异构化合物的相对量相比时，富集异构体A的同分异构化合物的混合物中，异构体A的同分异构化合物含量比异构体B的同分异构化合物增加。
下文的描述是在认识到应将本公开视为所要求保护的主题的示例的情况下完成的，并且无意于将所附的权利要求限制为所示的特定实施方式。本公开全文中使用的标题是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任意其他标题下示出的实施方式组合。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与本领域普通技术人员所通常理解的含义相同。
当在本文中使用商品名时，旨在独立地包括所述商品名产品以及所述商标名产品的一种或多种活性药物成分。
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”和“一种(an)”以及“所述(the)”包括复数所指对象，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“所述化合物”包括多种这样的化合物，提及“所述测定”包括提及一种或多种测定，诸如此类。
“药学上可接受的”是指用于制备适于兽用药或人用药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于已经被美国食品和药物管理局批准可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，所述化合物的盐是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有母体化合物的所需药理学活性的形式)。
“受试者”是指人、家畜(例如，狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验室动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)等。
如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望结果的方法。对于本公开的目的而言，有益或期望的结果包括但不限于缓解症状和/或减轻症状程度和/或防止与疾病或病症相关的症状恶化。在一个实施方式中，“治疗”包括以下中的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症、延迟疾病或病症的恶化或进展)；和/或c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退、改善疾病状态、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长存活期。
如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或拖延疾病或病症的发展。根据疾病史和/或被治疗的受试者，所述延迟可以具有不同的时间长度。对于本领域技术人员而言显而易见的是，充分或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体没有发展所述疾病或病症。例如，“延迟”AIDS发展的方法是与不使用所述方法相比在给定时间范围内降低疾病发展概率和/或在给定时间范围内减轻疾病程度的方法。这种比较可以基于使用统计学上显著数量的受试者的临床研究。例如，可以使用已知方法检测AIDS的发展，例如确认受试者的HIV+状态并评估受试者的T细胞计数或AIDS发展的其他指征，例如极度疲劳，体重减轻，持续性腹泻，高烧，颈部、腋窝或腹股沟***肿大，或已知与AIDS相关的机会性病症(例如，在具有发挥功能的免疫***的个体中通常不存在但在AIDS患者中存在的病症)的存在。发展还可以指最初可能检测不到的疾病进展，并且包括发生、复发和发作。
如本文所用，“预防”是指防止疾病或病症发作以使得不发展疾病的临床症状的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前对所述受试者施用治疗(例如，施用治疗性物质)(例如，在受试者中不存在可检测到的致病原(例如，病毒)的情况下对所述受试者施用治疗性物质)。受试者可以是有发展疾病或病症风险的受试者，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的受试者。因此，术语“预防HIV感染”是指对不具有可检测的HIV感染的受试者施用抗HIV治疗性物质。应理解，进行抗HIV预防性治疗的受试者可以是有感染HIV病毒风险的个体。此外，应理解，预防可能不会导致完全免于疾病或病症的发作。在一些情况下，预防包括降低发展疾病或病症的风险。降低风险可能不会导致完全消除发展疾病或病症的风险。
如本文所用，“有风险”的个体是有风险发展要治疗的病症的个体。“有风险”的个体可以具有或可以不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的治疗方法之前可以已经表现出可检测的疾病或者可以没有表现出可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，所述风险因子是与疾病或病症的发展相关的可测量参数，并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有更高的发展疾病或病症的可能性。例如，有AIDS风险的个体是具有HIV的那些个体。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需的生物或医学反应的量，包括当对受试者施用以治疗疾病时足以使对疾病的治疗有效的化合物的量，或者是指有效地防御疾病的感染或发作的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定范围的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量的形式，即，可能需要单个剂量或多个剂量来实现所需的治疗结果。在施用一种或多种治疗剂的情况下可以考虑有效量，如果与一种或多种其他药剂组合，可以考虑施用有效量的单一药剂，从而可能或能够实现所需的或有益的结果。由于化合物的组合作用(例如，相加或协同作用)，可以任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1：1混合物是“外消旋”混合物。比例不是1：1的对映异构体混合物是“部分消旋(sca1emic)”混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但不为彼此镜像的立体异构体。
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以由R或S确定。绝对构型未知的经拆分(resolved)化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而称为(+)或(-)。本文所述的某些化合物和盐含有一个或多个不对称中心和/或围绕键轴的旋转受阻，因此可产生对映异构体，非对映异构体以及就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物，部分消旋混合物，非对映异构混合物，光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
除非另有明确定义，否则本发明包括本文详述的化合物的所有互变异构体，即使仅明确示出了一种互变异构体(例如，在可能存在一对互变异构体的情况下，通过呈现一种互变异构形式而意在描述两种互变异构形式)。例如，如果提及了含有酰胺的化合物(例如，通过结构或化学名称)，则应理解本发明包括相应的亚胺酸互变异构体，并且对其的描述就犹如单独明确记载酰胺或明确记载酰胺以及亚胺酸一样。当可存在多于两种互变异构体时，即使仅通过化学名称和/或结构示出了一种互变异构形式，本发明也包括所有这类的互变异构体。
本领域技术人员应理解，本发明还包括本文公开的任何盐，所述盐可在任一或所有原子中以高于天然存在的同位素比率的水平富含一种或多种同位素，例如但不限于氘(2H或D)。
还公开了其中连接至碳原子的1至n个氢原子可被氘原子或D取代的化合物1的胆碱盐，其中n为分子中氢原子的数目。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类盐可以增加对代谢的抗性，因此当对哺乳动物施用时，可以用于增加化合物的半衰期。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。此类盐通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘取代的原料。
可以掺入至所公开的盐中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、I5N、15O、l7O、18O、31P、32P、35S、18F、36C1、123I和l25I。用正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)进行的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占据率。同位素标记的盐通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或使用适当的经同位素标记的试剂替换先前采用的未标记试剂通过与如下所列出的实施例中描述的那些方法类似的方法来制备。
本文所述的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应理解包括所有这样的光学异构体、对映异构的异构体、非对映异构的异构体和几何异构体。当化合物以其手性形式表示时，应理解所述实施方式包括但不限于特定的富含非对映异构体或对映异构体的形式。当没有指定但存在手性时，应理解所述实施方式涉及特定的富含非对映异构体或对映异构体的形式；或这些化合物的外消旋或部分消旋混合物。
在一个优选实施方式中，本公开涉及本发明的胆碱盐和结晶形式在治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)中的用途，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的胆碱盐或结晶形式。
在一个优选实施方式中，本公开涉及本发明的胆碱盐和结晶形式在治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)中的用途，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的胆碱盐或结晶形式。
理想目标是发现具有低EC50的化合物、胆碱盐或结晶形式。EC50值是指在测试中达到最大功效的50％的化合物浓度。相对于具有较高EC50的化合物，具有较低EC50的化合物、盐或结晶形式在更低的化合物、盐或结晶形式浓度下实现了类似的功效。因此，对于药物开发而言，较低的EC50通常是优选的。
理想目标是发现具有良好物理和/或化学稳定性的化合物、其药学上可接受的盐或结晶形式。化合物、盐、共晶或结晶形式整体稳定性的增加可以增加在体内的循环时间。由于降解较少，可以以较低的剂量施用稳定的化合物、盐或结晶形式而仍保持功效。此外，由于降解较少，更少关注来自化合物或盐降解的副产物。
理想目标是发现具有改善的药代动力学和/或药效学特性以及长半衰期的化合物、其药学上可接受的盐或结晶形式。药物具有中等或低的清除率以及长的半衰期是有利的，因为这可以导致良好的生物利用度和全身暴露中的高暴露。降低化合物、盐、共晶或结晶形式的清除率和增加化合物、盐或结晶形式的半衰期可以减少实现功效所需的日剂量，从而提供更好的功效和安全性。因此，改善的药代动力学和/或药效学特性以及长的半衰期可以提供更好的患者依从性。
理想目标是发现具有来自缓释可注射制剂的良好药代动力学特性的化合物、其药学上可接受的盐或结晶形式。药物具有低EC50和长效的药代动力学是有利的，因为这可导致低的施用频率。降低施用频率可以提供更好的患者依从性。对于难以获得健康护理或获得健康护理受限的患者而言，期望降低施用频率。
使用方法
在一些实施方式中，本文公开的胆碱盐或结晶形式用于预防受试者中的HIV感染。在一些实施方式中，本文公开的胆碱盐或结晶形式用于预防有感染风险的受试者中的HIV感染。在一些实施方式中，本文公开的胆碱盐或结晶形式用于预暴露预防(PrEP)以降低性获得性HIV-1的风险。据信本文公开的药学上可接受的盐或结晶形式对由临床蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和整合酶抑制剂(INSTI)选择的主要HIV-1突变体具有活性。
在某些实施方式中，公开了一种治疗或预防受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，公开了一种治疗或预防受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在某些实施方式中，公开了一种抑制受试者(例如，人类)中的HIV病毒复制、治疗AIDS或延迟AIDS发作的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，公开了一种抑制受试者(例如，人类)中的HIV病毒复制、治疗AIDS或延迟AIDS发作的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在某些实施方式中，公开了一种预防受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在某些实施方式中，所述受试者有接触HIV病毒的风险，例如具有已知与接触HIV病毒相关的一种或多种风险因子的受试者。
在一些实施方式中，公开了一种预防受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在某些实施方式中，所述受试者有接触HIV病毒的风险，例如具有已知与接触HIV病毒相关的一种或多种风险因子的受试者。
在某些实施方式中，公开了一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，公开了一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在某些实施方式中，公开了一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)选自以下的另外的治疗剂的组合：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。在某些实施方式中，公开了一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)选自以下的另外的治疗剂的组合：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIVvif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素(retrocyclin)调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD及NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或其任何组合。
在一些实施方式中，公开了一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)选自以下的另外的治疗剂的组合：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。在某些实施方式中，公开了一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)选自以下的另外的治疗剂的组合：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD及NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或其任何组合。
在某些实施方式中，一种治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的药学上可接受的盐或其共晶或结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)选自以下的另外的治疗剂的组合：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂和HIV核苷逆转录酶易位抑制剂。
在某些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染的医学治疗(例如，HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1)的复制或AIDS或延迟受试者(例如，人类)中的AIDS发作)。
在一些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染的医学治疗(例如，HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1)的复制或AIDS或延迟受试者(例如，人类)中的AIDS发作)。
在某些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于制造用于治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染或HIV病毒的复制或AIDS或延迟AIDS发作的药物。一个实施方式涉及化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染或AIDS的预防性或治疗性治疗或用于治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
在一些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于制造用于治疗HIV感染或HIV病毒的复制或AIDS或延迟受试者(例如，人类)中的AIDS发作的药物。一个实施方式涉及化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染或AIDS的预防性或治疗性治疗或用于治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
在某些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式用于制造用于受试者(例如，人类)中的HIV感染的药物的用途。在某些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
在一些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式用于制造用于受试者(例如，人类)中的HIV感染的药物的用途。在某些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
在某些实施方式中，在使用方法中，施用是向需要治疗的受试者(例如，人类)。在某些实施方式中，在使用方法中，施用是向有发展AIDS的风险的受试者(例如，人类)。
本文公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗。在一个实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式用于治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染或HIV病毒的复制或AIDS或延迟AIDS发作的方法中。
在一些实施方式中，本文公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗。在一些实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式用于治疗受试者(例如，人类)中的HIV感染或HIV病毒的复制或AIDS或延迟AIDS发作的方法中。
本文还公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在某些实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在某些实施方式中，有此需要的受试者为已感染HIV的人类。在某些实施方式中，有此需要的受试者为已感染HIV但尚未发展AIDS的人类。在某些实施方式中，有此需要的受试者为有发展AIDS的风险的受试者。在某些实施方式中，有此需要的受试者为已感染HIV且已发展AIDS的人类。
在一些实施方式中，本文公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在某些实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在某些实施方式中，有此需要的受试者为已感染HIV的人类。在某些实施方式中，有此需要的受试者为已感染HIV但尚未发展AIDS的人类。在某些实施方式中，有此需要的受试者为有发展AIDS的风险的受试者。在某些实施方式中，有此需要的受试者个体为已感染HIV且已发展AIDS的人类。
在一个实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与如本文所述的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂组合用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂选自HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD及NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或其任何组合。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
在一些实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与如本文所述的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂组合用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂选自HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD及NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或其任何组合。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
在一个实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与选自替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合(其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨(emtricitabine))用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在一个特定实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与选自替诺福韦地索普西(tenofovir disoproxil)富马酸盐、替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合(其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨)用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。
在一些实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与选自替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合(其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨)用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。在一个特定实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与选自替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合(其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨)用于治疗或预防有此需要的受试者中的HIV感染的方法中。
在一些实施方式中，提供了化合物1的药学上可接受的盐或其共晶或结晶形式，其与至少一种选自以下的另外的治疗剂组合：
(1)核苷逆转录酶易位抑制剂(“NRTTI”)如4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷三磷酸酯(还称为MK-8591和EFdA)；
(2)核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(“NRTI”)如替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、GS-9131和GS-9148；
(3)非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)如依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、利匹韦林(rilpivirine)、奈韦拉平(nevirapine)和地拉夫定(delavirdine)；
(4)蛋白酶抑制剂(“PI”)如安普那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞那韦(darunavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、福沙那韦钙、茚地那韦(indinavir)、茚地那韦硫酸盐、洛匹那韦(lopinavir)、那非那韦(nelfinavir)、那非那韦甲磺酸盐、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、沙奎那韦甲磺酸盐、替拉那韦(tipranavir)、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-31091；和
(5)整合酶链转移抑制剂(“INSTI”)如必特格韦(Bictegravir)、卡博特格韦(cabotegravir)、雷特格韦(raltegravir)和度鲁特韦(dolutegravir)。
在一个特定实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于在个体暴露于病毒的情况下预防HIV感染扎根和/或预防病毒建立永久感染和/或预防疾病的症状的出现和/或预防血液中的病毒达到可检测水平，例如，用于预暴露预防(PrEP)或暴露后预防(PEP)。因此，在某些实施方式中，提供了降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法。例如，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂的组合。在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用包含治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式以及胆碱赋形剂的药物组合物。
在一些实施方式中，提供了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于在个体暴露于病毒的情况下预防HIV感染扎根和/或预防病毒建立永久感染和/或预防疾病的症状的出现和/或预防血液中的病毒达到可检测水平，例如，用于预暴露预防(PrEP)或暴露后预防(PEP)。因此，在某些实施方式中，提供降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法。例如，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂的组合。在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用包含治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式以及胆碱赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其与更安全性行为组合。在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括向有罹患HIV的风险的个体施用。有罹患HIV的高风险的个体的实例包括但不限于有HIV的性传播风险的个体。
在一些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式与更安全性行为的组合。在某些实施方式中，降低罹患HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括向有罹患HIV的风险的个体施用。有罹患HIV的高风险的个体的实例包括但不限于有HIV的性传播风险的个体。
在某些实施方式中，罹患HIV的风险降低至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在某些实施方式中，罹患HIV的风险降低至少75％。在某些实施方式中，罹患HIV的风险降低约80％、85％或90％。
在另一个实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式在制造用于治疗具有HIV感染或有感染风险的人类中的所述感染的药物中的用途。
在一些实施方式中，公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式在制造用于治疗具有HIV感染或有感染风险的人类中的所述感染的药物中的用途。
本文还公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗性治疗或延迟AIDS发作。
在一些实施方式中，本文公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于治疗性治疗或延迟AIDS发作。
本文还公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
在一些实施方式中，本文公开了化合物1的胆碱盐或其结晶形式，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
在某些实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式可用作研究工具。
施用途径
化合物1的胆碱盐或其结晶形式(本文中还称为活性成分)可以通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、***和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可以根据例如接受者的状况而变化。在某些实施方式中，所公开的化合物可以胃肠外给药。在某些实施方式中，所公开的化合物可以静脉内、皮下或肌内给药。在某些实施方式中，所公开的化合物、盐和结晶形式是口服生物可利用的并且可以口服给药。
在一些实施方式中，可以采用适于施用所述化合物的注射器施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，注射器是一次性的。在一些实施方式中，注射器是可重复使用的。在一些实施方式中，注射器预先填充有化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，化合物1的药学上可接受的盐或其共晶或结晶形式可使用注射装置经由注射施用。在一些实施方式中，注射装置为或包括注射器，其可手动使用或作为含注射器的注射装置的部分(例如但不限于具有针式安全防护罩)使用。可使用各种注射装置，例如且不限于手持或可穿戴式自动注射器、手持或可穿戴式手动注射器、体内(on-body)注射器、西雷特皮下注射器(syrette)、喷射注射器或笔式注射器，其中的每一个可以是可重复使用的或一次性的。
在一些实施方式中，可以采用含有注射器的自动注射器施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施例中，注射器是一次性的。在一些实施方式中，注射器是可重复使用的。在一些实施方式中，注射器预先填充有化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
给药方案
化合物1的胆碱盐或其结晶形式可根据有效的给药方案对受试者施用持续所需时间段或持续时间，例如至少约一天、至少约1周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一个变化形式中，以每日或间歇方案施用盐或结晶形式。在一个变化形式中，以每月方案施用盐或结晶形式。在一个变化形式中，每两个月施用盐或结晶形式。在一个变化形式中，每三个月施用盐或结晶形式。在一个变化形式中，每四个月施用盐或结晶形式。在一个变化形式中，每五个月施用盐或结晶形式。在一个变化形式中，每6个月施用盐或结晶形式。
在一些实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式可对受试者施用至少约1个月、至少约4个月或至少约6个月。在一些实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式可对受试者皮下施用至少约1个月。在一些实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式可对受试者皮下或肌内施用至少约4个月或至少约6个月。
可基于施用医师的判断，随着治疗过程调整化合物1的胆碱盐或其结晶形式的剂量或给药频率。
在一些实施方式中，可基于施用医师的判断，随着治疗过程调整化合物1的胆碱盐或其结晶形式的剂量或给药频率。
化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以有效量对受试者(例如，人类)施用。在某些实施方式中，每日一次施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以治疗有效量对受试者(例如，人类)施用。在一些实施方式中，每日一次施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，每月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，每三个月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，每四个月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，每六个月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以有效剂量施用。例如，剂量可为1mg至1000mg化合物。在某些实施方式中，剂量为约1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、100、105、110、120、130、140或150mg化合物。在某些实施方式中，剂量为约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg。
在一些实施方式中，以每日一次剂量施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，以约1mg的每日一次剂量施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，每月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，以约100mg的剂量每月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在一些实施方式中，每6个月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在一些实施方式中，以约600mg的剂量每6个月施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
组合疗法
在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防具有HIV感染或有感染风险的人类中的所述感染的方法，其包括向所述人类施用治疗有效量的本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方式中，提供了一种治疗具有HIV感染或有感染风险的人类中的所述感染的方法，其包括向所述人类施用治疗有效量的本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方式中，提供了一种治疗或预防具有HIV感染或有感染风险的人类中的所述感染的方法，其包括向所述人类施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂的组合。在一个实施方式中，提供了一种治疗具有HIV感染或有感染风险的人类中的所述感染的方法，其包括向所述人类施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂的组合。
在一个实施方式中，提供了包含化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂的组合，以及胆碱赋形剂的药物组合物。
在一些实施方式中，提供了包含化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)另外的治疗剂的组合，以及胆碱赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的适用于治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗HIV感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与治疗有效量的适用于治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与三种另外的治疗剂组合。在另外实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与四种另外的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可为选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂和/或其可为选自不同类别的治疗剂。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与三种另外的治疗剂组合。在另外实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与四种另外的治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可为选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂和/或其可为选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式和一种或多种另外的治疗剂均存在于受试者的体内。当顺序施用时，可以两次或更多次施用来施用所述组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式和一种或多种另外的治疗剂均存在于受试者的体内。当顺序施用时，可以两次或更多次施用来施用所述组合。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式。例如，化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，然后在数小时(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)后施用单位剂量的化合物1的胆碱盐或其结晶形式。
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂组合成单位剂型用于同时施用于受试者。在某些实施方式中，此单位剂型可以通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、***和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，所公开的化合物胃肠外给药。在某些实施方式中，单位剂型可以静脉内、皮下或肌内给药。在某些实施方式中，单位剂型是口服生物可利用的并且可以口服给药。在某些实施方式中，单位剂型可以是用于口服施用的固体剂型。
本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种另外的治疗剂组合可以通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、***和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以胃肠外给药。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以静脉内、皮下或肌内给药。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式是口服生物可利用的并且可以口服给药。
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式配制成片剂，所述片剂可任选含有可用于治疗HIV的一种或多种其他化合物。在某些实施方式中，所述片剂可可用于治疗HIV的一种或多种其他化合物，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的药学上可接受的盐或其共晶或结晶形式配制成片剂，所述片剂可任选含有可用于治疗HIV的一种或多种其他化合物。在某些实施方式中，所述片剂可可用于治疗HIV的一种或多种其他化合物，例如HIV核苷逆转录酶易位抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在某些实施方式中，此类片剂适用于每日一次给药。
HIV组合疗法
在一些实施方式中，施用本文公开的化合物1的药学上可接受的盐或其共晶或结晶形式与至少一种另外的治疗剂。
在以上实施方式中，另外的治疗剂可为选自以下的抗HIV剂：用于治疗HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗，及其组合。
在一些实施方式中，另外的治疗剂选自HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质，及其组合。
在一些实施方式中，另外的治疗剂选自HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV核苷逆转录酶易位抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质，及其组合。在一些实施方式中，另外的治疗剂选自免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物共轭物、基因修饰剂、基因编辑剂(例如CRISPR/Cas9，锌指核酸酶，归巢核酸酶，合成核酸酶，TALEN)和细胞疗法如嵌合抗原受体T-细胞、CAR-T(例如，(axicabtagene ciloleucel))和经工程改造的T细胞受体、TCR-T。
HIV组合药物
组合药物的实例包括(依法韦仑、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；(埃替格韦(elvitegravir)、可比司他(cobicistat)、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦)；地瑞那韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定(lamivudine)和替诺福韦地索普西富马酸盐；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦；/>(齐多夫定(zidovudine)和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(阿巴卡韦(abacavir)硫酸盐和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；/>(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦硫酸盐和可比司他；阿扎那韦硫酸盐和利托那韦；地瑞那韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和利匹韦林盐酸盐；卡博特格韦和利匹韦林；卡博特格韦和利匹韦林盐酸盐；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林(doravirine)、拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦地索普西；度鲁特格韦+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定；拉米夫定+阿巴卡韦；拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐；拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平；洛匹那韦+利托那韦；洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定；洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定；替诺福韦+拉米夫定；和替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨+利皮韦林盐酸盐；洛皮那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地辛(romidepsin)；和APH-0812。
其他HIV药物
用于治疗HIV的其他药物的实例包括乙酰吗喃(acemannan)、阿立泊韦(alisporivir)、BanLec、去铁酮(deferiprone)、Gamimune、甲硫啡肽(metenkefalin)、纳曲酮(naltrexone)、普拉司汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。HIV核苷逆转录酶易位抑制剂
HIV核苷逆转录酶易位抑制剂(“NRTTI”)的实例包括4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷三磷酸酯(还称为MK-8591和EFdA)。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、brecanavir、地瑞那韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-31091。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹韦林(dapivirine)、地拉夫定、地拉夫定甲磺酸盐、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。非核苷逆转录酶抑制剂的其他实例公开于美国专利公开号US2016/0250215中。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、阿兹夫定(azvudine)、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、和VIDEX />(地达诺新(didanosine)，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定(alovudine)、阿立他滨(apricitabine)、西萨夫定(censavudine)、地达诺新、艾夫他滨(elvucitabine)、非司那韦(festinavir)、福沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、替诺福韦地索普西乳清酸盐、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、迭氮膦(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、扎西他滨(zalcitabine)、齐多夫定、GS-9131、GS-9148和KP-1461。
在一些实施方式中，HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、和VIDEX/>(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西萨夫定、地达诺新、艾夫他滨、非司那韦、福沙夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、替诺福韦地索普西乳清酸盐、福齐夫定替酯、拉米夫定、迭氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148、KP-1461和4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替格韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特格韦、JTK-351、必特格韦、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169和卡博特格韦。
HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括塞尼韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包阿普韦罗(aplaviroc)、维克韦罗(vicriviroc)、马拉韦罗(maraviroc)、塞尼韦罗、PRO-MO、阿达韦罗(adaptavir)(RAP-101)、尼非韦罗(nifeviroc)(TD-0232)、抗-GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的实例包括艾博韦肽(albuvirtide)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韦肽改良型生物药(biobetter)、恩夫韦肽生物类似药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体和西夫韦肽(sifuvirtide)。
CD4附着抑制剂的实例包括伊巴利珠单抗(ibalizumab)和CADA类似物
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米药物(nanomedicine)、磷坦姆沙韦氨丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831和BMS-663068
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(如万珂(velcade))、蛋白质激酶C(PKC)活化剂、BET-溴结构域(bromodomain)4(BRD4)抑制剂、伊屋诺霉素(ionomycin)、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸，或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、IL-15、JQ1、双硫仑(disulfiram)、两性霉素(amphotericin)B和泛素抑制剂(例如拉格唑拉(largazole)类似物，以及GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他(vorinostat)和帕比司他(panobinostat)。
PKC活化剂的实例包括吲哚内酰胺(indolactam)、蔓生素(prostratin)、巨大戟醇(ingenol)B和DAG内酯。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳干扰化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺、HIVp24衣壳蛋白抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括toll样受体调节剂(例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlrl3)；程序性细胞死亡蛋白质1(Pd-1)调节剂；程序性死亡-配体1(Pd-Ll)调节剂；IL-15激动剂；DermaVir；白细胞介素-7；奎宁(羟氯喹)；白细胞介素(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；感染素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸吗乙酯(MMF)；利巴韦林(ribavirin)；瑞他利莫(rintatolimod)；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；瑞他利莫；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白细胞介素-15/Fc融合蛋白、诺非若(normferon)、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、重组白细胞介素-15、RPI-MN、GS-9620和IR-103。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾代拉里斯(idelalisib)、阿尔贝利斯(alpelisib)、布帕利昔(buparlisib)、CAI乳清酸盐、可潘利昔(copanlisib)、杜威利昔(duvelisib)、格达托利昔(gedatolisib)、奈拉替尼(neratinib)、帕努利昔(panulisib)、哌立福辛(perifosine)、匹替利昔(pictilisib)、匹拉利昔(pilaralisib)、普奎替尼(puquitinib)甲磺酸盐、力格塞狄(rigosertib)、力格塞狄钠、索诺利昔(sonolisib)、塔西利昔(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质的实例包括Fab衍生物、bnABs(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360和靶向HIV gp120或gp41的那些、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科动物衍生的抗CD18抗体、骆驼科动物衍生的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、靶向gp140的抗体、基于gp41的HIV治疗性抗体、人重组mAbs(PGT-121)、伊巴利珠单抗、Immuglo、MB-66
以这种方式靶向HIV的那些抗体的实例包括巴维昔单抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014和VRC07。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括可比司他和利托那韦。
另外的治疗剂
另外的治疗剂的实例包括公开于以下中的化合物：WO 2004/096286(吉利德科学公司)、WO 2006/015261(吉利德科学公司)、WO 2006/110157(吉利德科学公司)、WO 2012/003497(吉利德科学公司)、WO 2012/003498(吉利德科学公司)、WO 2012/145728(吉利德科学公司)、WO 2013/006738(吉利德科学公司)、WO 2013/159064(吉利德科学公司)、WO2014/100323(吉利德科学公司)、US2013/0165489(宾夕法尼亚大学)、US2014/0221378(日本烟草公司)、US2014/0221380(日本烟草公司)、WO 2009/062285(勃林格殷格翰公司)、WO2010/130034(勃林格殷格翰公司)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(吉利德科学公司)、US20100143301(吉利德科学公司)和WO 2013/091096(勃林格殷格翰公司)。
HIV疫苗
HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活性载体疫苗、DNA疫苗、CD4-衍生的肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多ICLC佐剂疫苗、Tat lmmune、GTU-多HIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVINHIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAVl-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、AD VAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOSl.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(如假病毒粒子疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共轭多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、Ii-关键/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgpl60 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗。
HIV组合疗法
在一个特定实施方式中，将本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的另外的治疗剂组合：(依法韦仑、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(埃替格韦、可比司他、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦地索普西；替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；/>(度鲁特格韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特格韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；利匹韦林盐酸盐；阿扎那韦硫酸盐和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞那韦和可比司他；阿扎那韦；阿扎那韦硫酸盐；度鲁特格韦；埃替格韦；利托那韦；阿扎那韦硫酸盐和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；普拉司汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；那非那韦；那非那韦甲磺酸盐；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；茚地那韦硫酸盐；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；沙奎那韦甲磺酸盐；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；地拉夫定甲磺酸盐；Radha-108(receptol)；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；依法韦仑、拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；迭氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方式中，将本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的另外的治疗剂组合：(依法韦仑、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(埃替格韦、可比司他、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；/>(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦地索普西；替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；/>(度鲁特格韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特格韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；利匹韦林盐酸盐；阿扎那韦硫酸盐和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞那韦和可比司他；阿扎那韦；阿扎那韦硫酸盐；度鲁特格韦；埃替格韦；利托那韦；阿扎那韦硫酸盐和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；普拉司汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；那非那韦；那非那韦甲磺酸盐；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；茚地那韦硫酸盐；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；沙奎那韦甲磺酸盐；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；地拉夫定甲磺酸盐；Radha-108(receptol)；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；依法韦仑、拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；迭氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；硫酸阿巴卡韦；4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)；和必特格韦，或其药学上可接受的盐。
本领域技术人员应理解，上文列出的另外的治疗剂可包括在上文列出的一种以上的类别中。特定类别无意限制那些类别中列出的那些化合物的功能。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、必特格韦(或其药学上可接受的盐)或4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其共晶或结晶形式与替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、必特格韦(或其药学上可接受的盐)或4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与选自硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与选自替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与选自替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。在一个特定实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与选自替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。在一些实施方式中，同时施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式与如上所公开的第一和第二另外的治疗剂。任选地，化合物1的胆碱盐或其结晶形式与如上所公开的第一和第二另外的治疗剂组合成单位剂型，用于同时施用于受试者。在其他实施方式中，依序施用化合物1的胆碱盐或其结晶形式和如上所公开的第一和第二另外的治疗剂。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与必特格韦或其药学上可接受的盐组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的药学上可接受的盐或其共晶或结晶形式与4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)组合。
本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以化合物1的胆碱盐或其结晶形式的任何剂量(例如，1mg至1000mg盐或结晶形式)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以化合物1的胆碱盐或其结晶形式的任何剂量(例如，1mg至1000mg盐或结晶形式)与一种或多种另外的治疗剂组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以盐或结晶形式的任何剂量(例如，1mg至1000mg盐或结晶形式)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出各剂量组合一样。
在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与200-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西以及200mg恩曲他滨组合。本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以盐或结晶形式的任何剂量(例如，1mg至1000mg盐或结晶形式)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出各剂量组合一样。
在一些实施方式中，本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与20-80mg必特格韦或其胆碱盐组合。本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式可以盐或结晶形式的任何剂量(例如，1mg至1000mg盐或结晶形式)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出各剂量组合一样。
在一个实施方式中，提供了包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂的组合的试剂盒。
在一些实施方式中，提供了包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂的组合的试剂盒。
药物组合物
本文公开的药物组合物包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适于预期的施用方法的任何形式。
在一些实施方式中，本文公开的药物组合物包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适于预期的施用方法的任何形式。
包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式的药物组合物可以用常规载体(例如，非活性成分或赋形剂材料)制备，所述载体可以按照惯例选择。片剂可含有赋形剂，赋形剂包括助流剂、填充剂、粘合剂等。含水组合物可以以无菌形式制备，并且当意图通过口服施用以外的方式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地含有赋形剂，例如Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，American PharmacistsAssociation,1986中所描述的那些赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
虽然活性成分可以单独施用，但优选将活性成分以药物组合物的形式呈现。兽医用和人用的组合物包含至少本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式，以及一种或多种可接受的载体以及任选的其它治疗性成分。在一个实施方式中，药物组合物包含化合物1的胆碱盐或其结晶形式、药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)如上文所定义的另外的治疗剂。在一个实施方式中，药物组合物包含化合物1的胆碱盐或其结晶形式、药学上可接受的赋形剂以及一种其他治疗性成分。从与组合物的其他成分相容且对其接受者生理上无害的意义上说，载体是“可接受的”。
组合物包括适合于各种施用途径的那些。组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制备。这类方法包括将活性成分与一种或多种非活性成分(例如，载体、药物赋形剂等)结合的步骤。组合物的制备可以通过均匀和紧密地使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者结合，且然后如果必要，使产物成形。技术和制剂通常可在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006中找到。
适合于口服施用的本文所述的组合物可以作为离散单元(单位剂型)存在，其包括但不限于各自包含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。
例如，当用于口服使用时，可以制备片剂、锭剂(troches)、糖锭剂(lozenges)、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。意图口服使用的组合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂以提供可口的制剂，所述试剂包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。含有与适于制备片剂的的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如纤维素，微晶纤维素，淀粉，明胶或***胶；和润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术(包括微囊化)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或它们与蜡一起使用。
在一些实施方式中，本文公开了口服剂型(例如，片剂)，其可以由热熔挤出或喷雾干燥分散(SDD)技术制备。
在一些实施方式中，本文公开了填充有粉末、珠粒或颗粒的硬胶囊，所述粉末、珠粒或颗粒含有与适于制造硬胶囊或软胶囊的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或***胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
在一些实施方式中，本文公开了填充有液体或半固体混合物的硬胶囊或软胶囊，所述液体或半固体混合物含有与适于制造硬胶囊或软胶囊的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，增溶油如玉米油(maize oil)、芝麻油或玉米油(corn oil)；中链甘油三酯和相关酯如衍生的棕榈仁油或椰子油；自乳化脂质体系(SEDDS或SMEDDS)如辛酸甘油三酯或丙二醇单辛酸酯；粘度调节剂如鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸甘油酯；和增溶剂和表面活性剂，如聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙醇、聚乙氧基化蓖麻油、泊洛沙姆或聚山梨醇酯。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。所述悬浮液可根据已知技术使用本文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。其中可以使用的可接受的载体和溶剂为水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
在一些实施方式中，本文公开的无菌可注射制剂还可以是无菌可注射溶液或悬浮液，其由在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)中重构的冻干粉末制备。其中，可以使用的可接受的载体和溶剂为水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
适于胃肠外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和以及使制剂与目的接受者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。在某些实施方式中，悬浮液是微悬浮液。在某些实施方式中，悬浮液是纳米悬浮液。
在一些实施方式中，适于胃肠外施用(例如，肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是胃肠外制剂领域的技术人员所熟知的，并且可以在例如Handbookof Pharmaceutical Excipients(编辑Rowe、Sheskey和Quinn)，第6版，2009中找到。
胃肠外制剂(例如，SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或80)和泊洛沙姆(如泊洛沙姆338、188或207)。在一些实施方式中，本文公开了胃肠外施用(例如，SC或IM制剂)，其包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式和泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆338。在一些实施方式中，在本文公开的胃肠外施用中的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆388)的量小于约5％，例如小于约3％、约2％、约1％或约0.5％。
在一些实施方式中，本文公开的胃肠外制剂(例如，SC或IM制剂)为水性悬浮液。在一些实施方式中，本文公开的胃肠外制剂(例如，SC或IM制剂)为包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式和盐水的水性悬浮液。在一些实施方式中，本文公开的胃肠外制剂(例如，SC或IM制剂)为包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式、盐水和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)的水性悬浮液。
在某些实施方式中，公开的组合物为固体剂型，包括固体可注射剂型，例如固体储库形式。
可以与非活性成分组合以生成剂型的活性成分的量可以根据意图治疗受试者和特定的施用方式而变化。例如，在一些实施方式中，用于人口服施用的剂型可含有约1至1000mg活性物质，所述活性物质与适当且方便量的载体物质(例如，非活性成分或赋形剂材料)一起配制。在某些实施方式中，载体材料从总组合物的约5至约95％(重量：重量)变化。
应当理解，除了上面具体提到的成分之外，这些实施方式的组合物可以包含本领域中常规的、与所讨论的组合物的类型相关的其他试剂，例如适合口服施用的那些可以包括调味剂。
在某些实施方式中，在一个变化形式中包含本文公开的活性成分的组合物不含有影响所述活性成分的代谢速率的试剂。因此，应理解，在某些实施方式中的包含化合物1的胆碱盐或其结晶形式的组合物不包含会影响(例如，减缓、阻碍或延迟)化合物1的胆碱盐或其结晶形式或与盐或结晶形式单独、顺序或同时施用的任何其他活性成分的代谢的试剂。还应理解，在某些实施方式中的本文详述的任何方法、试剂盒、制品等均不包含会影响(例如，减缓、阻碍或延迟)化合物1的胆碱盐或其结晶形式或与化合物1的胆碱盐或其结晶形式单独、顺序或同时施用的任何其他活性成分的代谢的试剂。
试剂盒和制品
本公开涉及包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式的试剂盒。在一个实施方式中，试剂盒可包含一种或多种如上文所述的另外的治疗剂。所述试剂盒可以进一步包含使用说明书，例如用于抑制HIV逆转录酶，例如用于治疗HIV感染或AIDS或作为研究工具。尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，但使用说明书通常是书面说明。
本公开还涉及包含一个或多个容器的药用试剂盒，所述容器包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式。任选地与所述容器相连的可以是调控药物的制造、使用或销售的政府机关所规定的形式的通知，所述通知反映了由机关授权制造、使用或销售用于人类施用。每种组分(如果有多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，可以将一些组分合并在一个容器中。试剂盒可以是单位剂型、散装包(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明，并且包装的量足以在药房(例如，医院药房和配药房)中储存和使用。
在一些实施方式中，本发明还涉及包含一个或多个容器的药用试剂盒，所述容器包含本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式。任选地与所述容器相连的可以是调控药物的制造、使用或销售的政府机关所规定的形式的通知，所述通知反映了由机关授权制造、使用或销售用于给人施用。每种组分(如果有多于一种组分)可以包装在单独的容器中，或者在交叉反应性和保质期允许的情况下，可以将一些组分合并在一个容器中。试剂盒可以是单位剂型、散装包(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明，并且包装的量足以在药房(例如，医院药房和配药房)中储存和使用。
还公开了包含单位剂量的本文公开的化合物1的胆碱盐或其结晶形式的制品，其在合适的包装中以用于本文所述的方法。合适的包装在本领域中是已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、软质包装等。制品可以进一步灭菌和/或密封。
实施例
一般方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
在环境条件下，在下列实验设置下，在PANanalytical XPERT-PRO衍射仪上采集XRPD图谱：45KV，40mA，扫描范围2至40°，步长0.0084或0.0167°，测量时间：5min。
差示扫描量热法(DSC)
在配备有50位自动取样器的TA Instruments Q2000***上采集DSC热谱图。使用经认证铟进行能量和温度校准。通常将1-5mg的各样品在有针孔的铝锅中以10℃/min从25℃加热至300℃。整个测量中对样品维持50mL/min下的干燥氮气吹扫。记录熔化吸热的起始作为熔点。
质子核磁共振(1H NMR)
在具有7620AS样品转换器的Varian 400-MR 400MHz仪器上采集1HNMR光谱。默认质子参数如下：光谱宽度：14至-2ppm(6397.4Hz)；松弛延迟：1秒；脉冲：45°；采集时间：2.049秒；扫描或重复次数：8；温度：25℃。除非另有指定，否则在二甲亚砜-d6中制备样品。使用MestReNova软件进行离线分析。
中间体1.(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1.(S)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将3,6-二溴吡啶甲醛(76.0g，0.287mol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(36.51g，0.301mol)合并于NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)(200mL)中。向反应混合物中一次性加入固体状的Cs2CO3(41.94g，0.316mol)。将反应混合物搅拌约2小时，然后冷却至约5℃。将水(1.3L)加至反应混合物中。将所得悬浮液搅拌约1小时，通过过滤分离固体，用水(5x100mL)洗涤并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)368.9[M+H]+。
步骤2.(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在反应容器中装入(S)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(65.5g，177.95mmol)，接着装入DMF(二甲基甲酰胺)(260mL)。将混合物搅拌约5分钟直至均匀，并将溶液冷却至约8℃。经约90分钟向反应混合物中滴加(3,5-二氟苄基)溴化锌(0.5M于四氢呋喃(THF)中，516.04mL)。将混合物另外搅拌约2.5小时。向反应混合物中经约10分钟加入5％AcOH(乙酸)的水溶液(640mL)，接着一次性加入CPME(环戊基甲基醚)(320mL)。将混合物搅拌约5分钟，升温至室温，并分离各层。将有机层用5％AcOH(320mL)洗涤，然后用0.5M NaOH(330mL)处理并用盐水洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥并过滤。向粗混合物中加入MeOH(甲醇)(33mL)。向搅拌混合物中经约15分钟滴加3M的HC1/CPME(128mL)。搅拌约1小时后，通过过滤移除沉淀。将滤液用己烷(300mL)稀释并将产物用水(450mL)萃取。将水层用8M NaOH碱化并用CPME(375mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤以提供溶液中的标题化合物，将其直接用于下个步骤。MS(m/z)497.0[M+H]+。
步骤3.(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺
将所得(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺溶液用CPME稀释至700mL的体积，向其中加入乙腈(350mL)。在室温下，经约10分钟向搅拌混合物中滴加浓HC1(37％，16.4mL)。将稠浆液剧烈搅拌约4小时。将固体过滤并用2:1CPME(环丙基甲基醚):ACN洗涤以提供标题化合物。MS(m/z)393.3[M+H]+。
步骤4.(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在反应容器中装入2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)(190mL)、水(190mL)和(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(46.9g，0.11mol)，接着分批加入NaHCO3(30.34g，0.36mol)。将反应混合物冷却至约5℃并加入二碳酸二叔丁酯(27.47g，0.13mol)。将反应混合物在约0℃下搅拌约2小时并在环境温度下搅拌约2小时。将反应混合物用水稀释并用MTBE(甲基叔丁基醚)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物。MS(m/z)492.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(d,1H),7.42(d,1H),6.90–6.72(m,3H),5.33(dd,1H),3.10(dd,1H),2.92(dd,1H),1.36(s,9H)。中间体2.4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺
步骤1.7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺
向含3-溴-6-氯-2-氟苄腈(13.9g，59.3mmol)的EtOH(乙醇)(60mL)中加入肼一水合物(5.77mL)。将反应混合物加热至约80℃约3小时。冷却至环境温度后，加入EtOH(20mL)以允许搅拌。通过过滤分离固体，用冷EtOH洗涤并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)247.9[M+H]+。
步骤2.7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺
在反应器中装入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(397.2g，1.6mol)和Cs2CO3(1052g，3.2mol)，然后用DMF(二甲基甲酰胺)(4000mL)稀释。经由加料漏斗向其中缓慢加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(463.2g，1.9mol)。加入完成后，允许将反应混合物搅拌约1小时，此时缓慢加入H2O(16L)。加入完成后，允许将混合物在约15℃下搅拌约12小时。将浆液过滤并将收集的固体悬浮于DMF(800mL)中。向其中加入H2O(4800mL)，通过过滤收集所得固体并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)330.1[M+H]+。
步骤3.4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺
在反应容器中装入7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(15.00g，45.66mmol)、双(频哪醇合)二硼(17.39g，68.49mmol)、丙酸钾(15.36g，136.98mmol)、二噁烷(90mL)和DMF(二甲基甲酰胺)(30mL)。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.64g，0.91mmol)并将反应溶液通过鼓泡氩气脱气约2分钟。将反应混合物加热至约105℃约4小时。冷却至环境温度后，将反应混合物通过Celite垫过滤并用EtOAc洗涤硅胶。将滤液用5％LiCl溶液和盐水洗涤。将有机层分离，干燥并在减压下浓缩。在约60℃下，将残余物用IPAc/庚烷(1/10)处理，然后冷却至环境温度并搅拌约15小时。通过过滤收集固体并干燥以得到标题化合物。MS(m/z)376.7[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,1H),7.06(d,1H),5.55(s,2H),5.45(q,2H),1.32(s,12H)。
中间体3. 2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-l-基)乙酸
步骤1. 2,2,2-三氟-1-(3-氧代二环[3.1.0]己-2-基亚基)乙-1-醇酸锂
在反应器中装入二环[3.1.0]己-3-酮(95.6g，0.99mol)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(113.2mL，0.95mol)和THF(50mL)。将反应混合物冷却至约0℃。经由加料漏斗以维持内部温度在约1℃以下的速率加入LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)(1L 1.0M的THF溶液，1mol)。加入完成后，经由加料漏斗以稳定流加入己烷(235mL)并搅拌约15分钟。通过过滤收集所得固体，用己烷(3x400mL)洗涤并干燥以提供标题化合物。
步骤2. 2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯
在反应器中装入2,2,2-三氟-1-(3-氧代二环[3.1.0]己-2-基亚基)乙-1-醇酸锂(177.2g，0.89mol)和EtOH(乙醇)(779mL)。使温度至约0℃并维持在约0℃。经由加料漏斗加入HCl/二噁烷(4.0N，443mL)，接着加入固体肼基乙酸乙酯HCl盐(138.4g，0.90mol)。将反应温度调整至约35℃。约1小时后，通过在减压下蒸馏将反应体积减少-40％。在剧烈搅拌下加入水(1.3L)并将温度调整至约15℃。通过过滤收集所得固体，用水(3x500mL)、己烷(3x400mL)洗涤并干燥以得到标题化合物。MS(m/z)275.1[M+H]+。
步骤3. 2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯
在反应器中装入2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(291.2g，1.06mol)、I(乙腈)(1.65L)和水(825mL)，向其中加入N-羟基酞酰亚胺(17.4g，0.103mol)和NaClO2(41.0g，0.45mol，加入总量的-20％)。将反应混合物加热至约50℃，并经剩余的NaClO2(163.0g，1.80mol)分成五份经约2小时加入。起始物质消耗后，将温度调整至约20℃，并经由加料漏斗加入亚硫酸氢钠水溶液(40％w/w，350mL)。加入乙酸乙酯(1.75L)并分离各层。将水层用EtOAc(乙酸乙酯)(500mL)回萃。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液(500mL)和1:1水/盐水(500mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，并与IPAc(乙酸异丙酯)(300mL)共蒸发。将粗固体自IPAc/庚烷混合物中结晶。通过过滤收集所得固体，用庚烷洗涤并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)289.0[M+H]+。
步骤4. 2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸
向2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(80.40g，278.95mmol)在2-MeTHF(167mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(167mL)。在室温下搅拌约25分钟后，将反应混合物用2-MeTHF稀释并通过滴加浓HCl缓慢酸化。分离有机层并用另外一份2-MeTHF萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得油加入乙酸乙酯中。在剧烈搅拌下加入己烷，直至观察到固体形成。通过过滤分离固体并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)259.00[M-H]-。
步骤5. 2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸
向2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(3.0g，11.5mmol)在DCM(二氯甲烷)(25mL)中的溶液中加入1,2-乙二硫醇(1.07mL，12.68mmol)，接着加入三氟化硼-乙酸复合物(4.0mL，28.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(60mL)和2-MeTHF(60mL)。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质溶于乙酸乙酯(2mL)中并在剧烈搅拌下用己烷(12mL)稀释溶液以提供固体。通过过滤分离固体并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)337.12[M+H]+。
步骤6. 2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸
在约0℃下，向l,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(12.75g，44.6mmol)在DCM(35mL)中的的悬浮液中加入吡啶氢氟化物(5.0mL)。将悬浮液在约0℃下搅拌约10分钟。向悬浮液中滴加2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺[环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-5,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸(5.00g，14.9mmol)的溶液。加入完成后，将反应混合物在约0℃下另外搅拌约15分钟。在剧烈搅拌下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中。移除有机层并将水层用浓HC1酸化至pH-1。将水相用三份MTBE(甲基叔丁基醚)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体加入MTBE(16mL)中并过滤以移除任何所得固体。然后将溶液用2N NaOH(16mL)萃取。在剧烈搅拌下将水层用水(16mL)稀释并在室温下搅拌约15分钟。通过过滤移除所得固体。在剧烈搅拌下通过缓慢滴加浓HC1将水层酸化至pH-1以得到固体沉淀。通过过滤分离固体以提供标题化合物。MS(m/z)281.12[M+H]+。
步骤7. 2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸
通过手性超临界流体色谱法(SFC)在下列条件下将2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸分离成其组成对映异构体(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(中间体3)和2-((3bR,4aS)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸)：仪器：Thar 350制备型SFC；柱：ChiralPak IC-10u，300×50mmI.D；流动相：35％异丙醇(0.1％NH3-H2O)和CO2；流速：200mL/min；柱温：38℃；UV检测：220nm；样品制备：将化合物溶于异丙醇中至-45mg/mL；注射：每次注射6.5mL。分析型SFC[流动相：A为CO2且B为异丙醇(0.05％DEA)；梯度：B 20％；A；流速：2.35mL/min；柱：Chiralpak IC-3，150x4.6mm，3μm；波长：254nm]。所需异构体2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸在t＝3.39min时洗脱；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.93(s,2H),2.52–2.43(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.15(m,1H)。
中间体4：3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-l-炔：
向甲烷亚磺酸钠(18.47g，175.5mmol)和氯化铜(I)(1.45g，14.6mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)(50mL)中的经搅拌悬浮液中滴加3-氯-3-甲基丁-l-炔(15.00g，146.3mmol，16.4mL)。将所得反应混合物加热至约40℃并搅拌约16小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将溶液用水和盐水洗涤。收集有机层并经硫酸钠干燥，然后过滤。将溶液在真空下浓缩并通过硅胶色谱纯化以提供标题化合物。Mp：114.8–115.5℃。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.04(s,3H),2.58(s,1H),1.67(s,6H)。
实施例1.N-((S)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-l-基)乙酰胺(化合物1)
步骤1.(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在反应器中装入(S)-(l-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1，50.00g，101.8mmol)、3-甲基-3-甲磺酰基-丁-l-炔(17.86g，122.2mmol)、DMF(二甲基甲酰胺)(90mL)和Et3N(三乙胺)(42.5mL，305.4mmol)。将反应混合物加热至约50℃。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.14g，3.1mmol)和碘化铜(I)(0.58g，3.1mmol)。约30分钟后，将反应混合物用MeCN(乙腈)(200mL)稀释，然后滴加7％NH4Cl水溶液(200mL)。形成浆液并将其调整至环境温度。约3小时后，通过过滤收集固体。将滤饼用MeCN/水(1:1，75mL)洗涤两次，并用MTBE(甲基叔丁基醚)(75mL)洗涤。将固体干燥以提供标题化合物。MS(m/z)556[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.15(m,1H),6.70–6.55(m,2H),5.79(d,J＝9.0Hz,1H),5.57–5.45(m,1H),3.21–3.05(m,4H),2.99–2.88(m,1H),1.80(s,6H),1.40*(s,7H),1.30*(s,2H)。*表示比率为4.6:1的阻转异构体的存在。
步骤2.(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1000.0mg，1.79mmol)、4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(808.5mg，2.15mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(65.6mg，0.09mmol)和碳酸铯(876.7mg，2.69mmol)装入圆底烧瓶中并放置在氩气下。加入二噁烷(10mL)和水(2mL)，并将悬浮液通过鼓泡氩气脱气约一分钟。脱气后，将反应烧瓶装配回流冷凝器并加热至约80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并移除水层。将有机层在真空下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物。MS(m/z)726.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69–7.55(m),7.55–7.42(m),7.16–7.06(m),7.07–6.96(m),6.89(d),6.60(tt),6.44(dd),6.20(d),6.16(d),6.08(s),5.69–5.53(m),5.29(s),5.26(d),4.95–4.85(m),4.64(q),4.59–4.46(m),4.36–4.19(m),3.94–3.76(m),3.64–3.54(m),3.18(s),3.17(s),3.01–2.84(m),2.78–2.68(m),1.86–1.82(m),1.38(s),1.34(s),1.26(s),1.23(s),1.15(s)。
步骤3.(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在环境温度下，在搅拌下将(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(37.89g，52.18mmol)溶于二氯甲烷(380mL)中。向其中加入三乙胺(21.82mL，156.54mmo1)，接着缓慢加入甲磺酰氯(8.08mL，104.36mmol)。反应完成时，加入水(200mL)并搅拌约0.5小时。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至小体积。加入己烷。倒出液体悬浮液。将剩余固体在减压下干燥以得到标题化合物。MS(m/z):882.69[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d),7.83(d),7.76(s),7.74(s),7.69(s),7.67(s),7.65(s),7.52–7.47(m),7.46(s),7.37(d),7.33(d),7.11–7.03(m),4.79–4.55(m),4.51(t),4.36(dt),4.20–4.05(m),3.64(s),3.62(s),3.60(s),3.59(s),3.23(s),3.04(d),3.01(d),2.95–2.83(m),1.81(s),1.34(s),1.29(s),0.98(s)。
步骤4.(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺
向溶于二氯甲烷(120mL)中的(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(39g，44mmol)中加入三氟乙酸(80mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌约50分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释并缓慢倒入冰冷饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以得到标题化合物。MS(m/z):782.84[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d),7.54–7.44(m),7.40(d),7.33(d),7.20(d),6.66–6.57(m),6.44(d),6.33(d),6.17(d),4.64(s),3.68(s),3.64(s),3.61(s),3.55(s),3.19(s),3.05(dd),2.85–2.72(m),1.86(s),1.62(s)。
步骤5.N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[l,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺
将(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(1757mg，2.25mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(中间体3，666mg，2.36mmol)和HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(854mg，2.25mmol)装入圆底烧瓶中并溶于DMF(二甲基甲酰胺)(10.0mL)中。以快速滴速向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.49mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌约15分钟以提供未分离的中间体N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[l,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(MS(m/z)1046.65[M+H]+)。向溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(5.0mL)。将混合物在室温下搅拌约30分钟。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。收集有机层并用两份5％氯化锂溶液洗涤，接着用盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化以得到呈无定形固体形式的标题化合物。MS(m/z)968.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87–7.57(m),7.33–7.09(m),6.80–6.70(m),6.54(d),6.47(d),6.37–6.19(m),5.02-4.94(m),4.90–4.70(m),4.70–4.51(m),3.94(dq),3.32-3.28(m),3.23(d),3.07(dd,J＝13.1,7.6Hz),2.93(dd),2.68–2.35(m),1.81(s),1.41(q),1.12–1.00(m)。19F NMR(377MHz,甲醇-d4)δ–63.65,–71.78(t),–72.35(t),–82.75(dd),–105.70(ddd),–111.73至–113.10(m)。
实施例2.N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐
在约1mL异丙醇(IPA)中搅拌100mg化合物1和25mg氢氧化胆碱溶液(50％水溶液，1当量)。将混合物干燥以得到无定形固体。将约1mL IPA加至该固体，其在搅拌约2小时后仍为无定形固体。加入10μL水，且该固体大部分溶解。将溶液保持在约21℃下，且其经若干天结晶。将过滤并在约50℃和真空下干燥后获得的晶体命名为化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I。1H-NMR显示化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I富集异构体B，如图1中所示(顶部迹线)。
来自上述实验的晶体初始为块状晶体。在密封管中无搅动下的环境条件下2个月后，晶体变为针状。当与原始块状晶体相比时，XRPD显示出针状物的不同图谱，如图2中所示。
1H-NMR谱图确认针状晶体仍为胆碱盐，但富集异构体A(图1，底部迹线)。UPLC(超高效液相色谱)分析显示其含有约64.8％异构体A和约35.1％异构体B。干燥后，该材料丧失结晶度，如图3中所示，并将其命名为化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐材料A。通过在约22℃下在其他溶剂中搅拌化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I或材料A而进行另外的实验。自MeOH、DCM或甲苯形成的盐富集异构体B，而自MeCN、2-MeTHF、i-PrOAc、EtOH、THF或MTBE形成的盐富集异构体A。
形式I
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I富集异构体B，且其如上所述进行制备。化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I的XRPD图谱示于图4中。以下表1中提供了2-θ峰列表。
表1
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I的DSC热谱图示于图5中并表现出约157℃的熔化起始。
形式II
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式II富集异构体B，且其获得是通过在约22℃下在MeOH/IPE(1:1体积混合物)中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I一周，过滤，并在约22至约50℃以及真空下干燥该固体。
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式II的XRPD图谱示于图6中。以下表2中提供了2-θ峰列表。
表2
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式II的DSC热谱图示于图7中并表现出约147℃的熔化起始。
形式III
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式III富集异构体B，且其获得是通过在约22℃下在DCM/庚烷混合物(1:1体积混合物)中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I约24h，过滤，并在约50℃以及真空下干燥该固体。
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式III的XRPD图谱示于图8中。以下表3中提供了2-θ峰列表。
表3
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式III的DSC热谱图示于图9中并表现出约144℃的熔化起始。
形式IV
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式IV富集异构体B，且其获得是通过在约22℃下在甲苯中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I约2周，过滤，并在约50℃以及真空下干燥该固体。化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式IV的XRPD图谱示于图10中。以下表4中提供了2-θ峰列表。
表4
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式IV的DSC热谱图示于图11中并表现出约136℃的熔化起始。
形式V
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式V富集异构体A，且其制备是通过在约22℃下在MeCN/IPE(1:1体积混合物)中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐材料A，过滤，并在约50℃以及真空下干燥该固体。
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式V的XRPD图谱示于图12中。以下表5中提供了2-θ峰列表。
表5
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化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式V的DSC热谱图示于图13中并表现出约159℃的熔化起始。
形式VI
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式VI富集异构体A，且其制备是通过在约22℃下在2-MeTHF中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐材料A约24h，过滤，并在约50℃以及真空下干燥该固体。
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式VI的XRPD图谱示于图14中。以下表6中提供了2-θ峰列表。
表6
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式VI的DSC热谱图示于图15中并表现出约121℃的熔化起始。
形式VII
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式VII富集异构体A，且其制备是通过在约22℃下在i-PrOAc中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐材料A约24h，过滤，并在约50℃以及真空下干燥该固体。
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式VII的XRPD图谱示于图16中。以下表7中提供了2-θ峰列表。
表7
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式VII的DSC热谱图示于图17中并表现出约144℃的熔化起始。
实施例3.N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，乙醇溶剂化物
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的乙醇溶剂化物形式富集异构体A，且其制备是通过在约22℃下在EtOH/庚烷混合物(1:1体积混合物)中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I或材料A约24h。乙醇溶剂化物形式的XRPD图谱示于图18中。干燥后，该材料丧失结晶度。
实施例4.N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[l,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，四氢呋喃(THF)溶剂化物
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的四氢呋喃(THF)溶剂化物形式富集异构体A，且其制备是通过在约22℃下在THF/庚烷混合物(1:1体积混合物)中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐结晶形式I或材料A约24h。四氢呋喃溶剂化物形式的XRPD图谱示于图19中。干燥后，该材料丧失结晶度。
实施例5.N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐，甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂化物
化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐的甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂化物形式富集异构体A，且其制备是通过在约22℃下在MTBE中浆化化合物1的N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)盐材料A约两周。甲基叔丁基醚(MTBE)溶剂化物的XRPD图谱示于图20中。干燥后，该材料丧失结晶度。
本文所述化合物的代表性合成还可参见2017年8月17日提交的美国专利申请序列号15/680,041，其在2018年2月22日公开为美国专利申请号2018-0051005A1，其全部内容通过引用以其整体并入本文。
生物学实施例
实施例A
测试A：MT4细胞中的抗病毒测定
对于抗病毒测定，将0.4μL在DMSO中的189X测试浓度的3倍连续稀释的化合物一式四份加入到384孔板中的各孔中的40μL细胞生长培养基(RPMI 1640、10％ FBS、1％青霉素-链霉素、1％ L-谷氨酰胺、1％ HEPES)中(10个浓度)。
在37℃下，将MT4细胞的1mL等分试样用25μL细胞生长培养基(模拟感染)或HIV-IIIb浓ABI储备溶液(0.004m.o.i.)的新鲜1:250稀释液预感染3小时。将感染和未感染的细胞在细胞生长培养基中稀释并将35μL(2000个细胞)加入到测定板的各孔中。
然后将测定板保持在37℃下的加湿的、5％ CO2培养箱中。温育5天后，将25μL的2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(目录号G7573，Promega Biosciences,Inc.，Madison,WI)加入到测定板的各孔中。细胞裂解的进行是通过在室温下温育10分钟，然后使用Envision读板仪(PerkinElmer)读取化学发光。将引起发光信号的50％减少的化合物浓度计算EC50值，发光信号为HIV-1复制的量度。
如实施例B-D中所述，化合物1相比于美国专利公开号2014/0296266A1和2014/0303164A1中所公开的结构上相近化合物(本文中称为化合物A和B)提供优点：
实施例B
测试B：细胞毒性测定
使用与抗病毒测定(测试A)中所述相同的方案(除了使用未感染的细胞以外)测定化合物细胞毒性和相应的CC50值。
本公开的化合物证实如表A中所述的与化合物A和化合物B相比的抗病毒活性(测试A)。
表A
化合物 EC50(nM) CC50(nM)
化合物1 0.185 30068
化合物A 1.715 21839
化合物B 2.991 14491
实施例C
测试C.静脉内施用于Sprague-Dawley大鼠和比格犬和食蟹猴后的药代动力
学分析
测试物品和制剂
在5％乙醇、20％ PG、45％ PEG 300、30％pH 2(0.01N HC1)水中以0.5mg/mL配制化合物1IV施用。在5％乙醇、45％PEG 400和50％水(pH 2.0)的无菌溶液中以0.5mg/mL配制化合物A和化合物B静脉内输注剂量。所有IV制剂均为溶液形式。
使用的动物
每个大鼠IV给药组由3只雄性SD大鼠组成。给药时，动物的体重通常在0.317和0.355kg之间。在剂量施用前将动物禁食过夜，直至给药后4小时。每个犬IV给药组由3只雄性幼年比格犬组成。给药时，动物体重为-10至12kg。在剂量施用之前将动物禁食过夜，直至给药后2小时。
每个食蟹(cyno)猴IV给药组由3只雄性幼年食蟹猴组成给药时，动物体重为-3.2至4kg。在剂量施用之前将动物禁食过夜，直至给药后2小时。
给药
对于IV输注组，通过静脉内输注经30分钟施用测试化合物。根据每只动物的体重调整输注速率以以2mL/kg递送1mg/kg的剂量。
样品采集
在给药后的指定时间点从每只动物取连续静脉血样(每只大鼠约0.4mL，每只犬约1.0mL)。将血液样品收集到含有EDTA作为抗凝血剂的VacutainerTM管(Becton-DisckinsonCorp，New Jersey，USA)中，并立即置于湿冰上，等待进行离心以获得血浆。在收集后1小时内开始离心。将所有样品置于96孔管中并保持在干冰上，然后在约-70℃下储存。
血浆中的化合物1的浓度的测定
使用LC/MS/MS方法测量血浆中测试化合物的浓度。
计算
对血浆浓度-时间数据进行非房室药代动力学分析。药代动力学参数的汇总示出在下表B和C中。
表B
表C
实施例D
测试D.培养的人肝脏肝细胞中的代谢稳定性
根据本领域已知的方法制备放射性标记的测试化合物，其中将氚引入结构中代替一个或多个氢。
将放射性标记的化合物以0.25μM的底物浓度以及10μCi/mL的放射性浓度在合并的经冷冻保存的肝细胞中孵育。最终肝细胞浓度为1百万个细胞/mL。将肝细胞/化合物反应混合物溶于pH 7.4的InVitroGROTM KHB缓冲液(目录号Z99074，BioreclamationIVT，Inc.，Baltimore，MD)中。一式两份地进行孵育。孵育中包括无细胞对照和阳性对照。在95％空气/5％CO2(v/v)的潮湿气氛下，在37℃培养箱中轻轻摇动地进行孵育。在0、1、3和6小时后取出等分试样(100mL)并加入到包含0.1％(v/v)TFA/5％水/95％乙腈(v/v)的200mL猝灭溶液中。将样品置于振荡器上10分钟，然后以3000g离心30分钟。如下所述，在Dionex HPLC/PerkinElmer Flow Scintillation Analyzer上分析上清液样品。
液相色谱-放射色谱
通过比较在与Dionex/Chromeleon色谱***连接的Radiomatic625TR FlowScintillation Analyzer上测量到的放射性标记的代谢物峰和母体峰来进行定量。柱为维持在32摄氏度下的Phenomenex Synergi fusion RP(150×4.6mm，4mm)。流动相A由在99％水/1％乙腈(v/v)中的0.1％(v/v)TFA组成。流动相B由在5％水/95％乙腈(v/v)中的0.1％(v/v)TFA组成。使用100mL的样品注射体积，流速为1mL/min。梯度如下：流动相B经47分钟从2％线性增加至75％，在75％下保持3分钟，变回2％，在2％下保持10分钟。
通过测量代谢物和母体的相对丰度随时间的变化并从中计算出母体化合物的消失速率来确定代谢稳定性。根据本领域已知的方法使用稳定性数据计算人肝脏清除率预测值。人肝脏清除率预测值显示在下表D中。
表D
从以上比较数据可以推导出以下内容：
化合物1在HIV抗病毒测定中相对于化合物A和B更强效(分别强效约9倍和约16倍)。化合物1在大鼠中相对于化合物A和B具有更长的体内终末半衰期(分别长约14倍和约9倍)。化合物1在大鼠中相对于化合物A和B具有更低的体内清除率(分别低约10倍和约8.6倍)。化合物1在犬中相对于化合物A和B具有更长的体内终末半衰期(分别长约5倍和约4倍)。化合物1在犬中相对于化合物A和B具有更低的体内清除率(分别低约3倍和约4倍)。化合物1在人类肝细胞中相对于化合物A和B更稳定，具有更低的预测的肝清除率(分别稳定约9倍和约4倍)。
上述数据表明，与化合物A和B相比时，化合物1具有改善的抗病毒功效和改善的药代动力学特性(由大鼠和犬中更长的半衰期以及更低的预测的人类清除率来证明)。
根据并取决于所选择的具体活性化合物或是否存在药物载体，以及所采用的制剂类型和施用途径，观察到的具体药理反学应可以变化，并且根据本公开的实践，考虑在结果中的这种预期的变化或差异。
本文公开的实施例描述了本文公开的化合物、盐和结晶形式的合成，以及用于制备化合物的中间体。应当理解，本文描述的各个步骤可以组合。还应理解，可以将化合物的不同批次合并，然后在下一个合成步骤中实施。
所有参考文献(包括出版物、专利和专利文献)通过引用并入本文中，如同通过引用将其单独并入。本公开提供了对各种实施方式和技术的参考。然而，应当理解，可作出许多变化和修改而同时保持在本公开的精神和范围内。

Claims (65)

1.一种药学上可接受的盐，其为N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺N,N,N-三甲基乙醇铵盐。
2.一种权利要求1所述的盐的结晶形式。
3.权利要求2所述的结晶形式，其选自结晶形式I，结晶形式II，结晶形式III，结晶形式IV，结晶形式V，结晶形式VI和结晶形式VII。
4.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式I具有以2-θ±0.2°表示的选自5.5°，7.5°，7.9°，14.9°，15.7°，16.8°，17.6°，19.3°和22.4°的至少3个XRPD峰。
5.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式I，其中所述结晶形式I具有以2-θ±0.2°表示的选自5.5°，7.5°，7.9°，14.9°，15.7°，16.8°，17.6°，19.3°和22.4°的至少3个XRPD峰。
6.权利要求3至5中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式I的特征在于基本上如图4中所示的XRPD图谱。
7.权利要求3至6中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式I的特征在于具有约157℃的熔化起始的DSC热谱图。
8.权利要求3至7中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式I的特征在于基本上如图5中所示的DSC热谱图。
9.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式II具有以2-θ±0.2°表示的选自7.5°，9.6°，14.0°，14.9°，16.1°，16.9°，20.8°，21.0°个26.5°的至少3个XRPD峰。
10.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式II，其中所述结晶形式II具有以2-θ±0.2°表示的选自7.5°，9.6°，14.0°，14.9°，16.1°，16.9°，20.8°，21.0°和26.5°的至少3个XRPD峰。
11.权利要求3、9和10中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式II的特征在于基本上如图6中所示的XRPD图谱。
12.权利要求3和9-11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式II的特征在于具有约147℃的熔化起始的DSC热谱图。
13.权利要求3和9-12中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式II的特征在于基本上如图7中所示的DSC热谱图。
14.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式III具有以2-θ±0.2°表示的选自7.8°，8.1°，8.3°，15.0°，15.7°，16.7°，20.0°，21.1°和21.7°的至少3个XRPD峰。
15.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式III，其中所述结晶形式III具有以2-θ±0.2°表示的选自7.8°，8.1°，8.3°，15.0°，15.7°，16.7°，20.0°，21.1°和21.7°的至少3个XRPD峰。
16.权利要求3、14和15中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式III的特征在于基本上如图8中所示的XRPD图谱。
17.权利要求3和14-16中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式III的特征在于具有约144℃的熔化起始的DSC热谱图。
18.权利要求3和14-17中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式III的特征在于基本上如图9中所示的DSC热谱图。
19.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式IV具有以2-θ±0.2°表示的选自7.5°，8.0°，14.8°，16.1°，17.0°，20.3°，21.1°，24.6°和26.7°的至少3个XRPD峰。
20.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式IV，其中所述结晶形式IV具有以2-θ±0.2°表示的选自7.5°，8.0°，14.8°，16.1°，17.0°，20.3°，21.1°，24.6°和26.7°的至少3个XRPD峰。
21.权利要求3、19和20中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式IV的特征在于基本上如图10中所示的XRPD图谱。
22.权利要求3和19-21中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式IV的特征在于具有约136℃的熔化起始的DSC热谱图。
23.权利要求3和19-22中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式IV的特征在于基本上如图11中所示的DSC热谱图。
24.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式V具有以2-θ±0.2°表示的选自6.9°，7.9°，10.7°，16.7°，17.6°，21.1°，21.8°，22.8°和26.9°的至少3个XRPD峰。
25.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式V，其中所述结晶形式V具有以2-θ±0.2°表示的选自6.9°，7.9°，10.7°，16.7°，17.6°，21.1°，21.8°，22.8°和26.9°的至少3个XRPD峰。
26.权利要求3、24和25中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式V的特征在于基本上如图12中所示的XRPD图谱。
27.权利要求3和24-26中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式V的特征在于具有约159℃的熔化起始的DSC热谱图。
28.权利要求3和24-27中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式V的特征在于基本上如图13中所示的DSC热谱图。
29.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式VI具有以2-θ±0.2°表示的选自6.1°，8.6°，9.5°，15.4°，20.4°，21.9°，22.5°，24.2°和25.2°的至少3个XRPD峰。
30.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式VI，其中所述结晶形式VI具有以2-θ±0.2°表示的选自6.1°，8.6°，9.5°，15.4°，20.4°，21.9°，22.5°，24.2°和25.2°的至少3个XRPD峰。
31.权利要求3、29和30中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式VI的特征在于基本上如图14中所示的XRPD图谱。
32.权利要求3和29-31中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式VI的特征在于具有约121℃的熔化起始的DSC热谱图。
33.权利要求3和29-32中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式VI的特征在于基本上如图15中所示的DSC热谱图。
34.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式VII具有以2-θ±0.2°表示的选自4.7°，7.3°，8.9°，9.5°，18.3°，20.5°，22.3°，24.9°和28.4°的至少3个XRPD峰。
35.权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式VII，其中所述结晶形式VII具有以2-θ±0.2°表示的选自4.7°，7.3°，8.9°，9.5°，18.3°，20.5°，22.3°，24.9°和28.4°的至少3个XRPD峰。
36.权利要求3、34和35中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式VII的特征在于基本上如图16中所示的XRPD图谱。
37.权利要求3和34-36中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式VII的特征在于具有约144℃的熔化起始的DSC热谱图。
38.权利要求3和34-37中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式VII的特征在于基本上如图17中所示的DSC热谱图。
39.一种包含权利要求1所述的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项所述的结晶形式的制剂，其富集异构体A：
40.一种包含权利要求1所述的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项所述的结晶形式的制剂，其富集异构体B：
41.一种包含权利要求1所述的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项所述的结晶形式的制剂，其中异构体A：
与异构体B：
的摩尔比为约1：5至约1：8。
42.一种药物组合物，其包含权利要求1的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项的结晶形式，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
43.一种治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项所述的结晶形式。
44.权利要求43所述的方法，其中所述方法包括施用所述盐或结晶形式与一种、两种、三种或四种另外的治疗剂的组合。
45.权利要求44所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素(retrocyclin)调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或其任何组合。
46.权利要求44或45所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV核逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任何组合。
47.权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、必特格韦或其药学上可接受的盐、阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
48.权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、必特格韦或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
49.权利要求1所述的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项所述的结晶形式，其用于治疗。
50.权利要求1所述的药学上可接受的盐，或权利要求2至38中任一项所述的结晶形式，其用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述药学上可接受的盐或结晶形式。
51.根据权利要求50所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述方法包括施用一种、两种、三种或四种另外的治疗剂。
52.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述另外的治疗剂与所述盐或结晶形式同时施用。
53.根据权利要求52所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与所述另外的治疗剂组合成用于同时施用的单位剂型。
54.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中施用所述盐或结晶形式且顺序施用所述另外的治疗剂。
55.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述另外的治疗剂选自HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质、HIV pl7基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰基顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白质二硫化物异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM域的蛋白质1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、逆转环素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3结合性非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合体抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或其任何组合。
56.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶，其中所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷抑制剂、HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任何组合。
57.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、必特格韦或其药学上可接受的盐、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
58.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、必特格韦或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
59.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、必特格韦或其药学上可接受的盐、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西富马酸盐组合。
60.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与选自4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二另外的治疗剂组合。
61.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与选自4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。
62.根据权利要求51所使用的所述药学上可接受的盐或结晶形式，其中所述盐或结晶形式与选自4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一另外的治疗剂以及第二另外的治疗剂组合，其中所述第二另外的治疗剂为恩曲他滨。
63.一种在包含两种同分异构化合物的起始混合物中提高异构体A的同分异构化合物的量：
相对于异构体B的同分异构化合物的量：
或提高异构体B的同分异构化合物的量相对于异构体A的同分异构化合物的量的方法，所述方法包括：
在溶剂的存在下，使所述起始混合物与N,N,N-三甲基乙醇氢氧化铵接触，以形成两种同分异构化合物的N,N,N-三甲基乙醇铵盐混合物，其中当与所述起始混合物中的异构体A和异构体B的同分异构化合物的相对量相比时，所述盐混合物具有提高的异构体A的同分异构盐的量相对于异构体B的同分异构盐的量，或提高的异构体B的同分异构盐的量相对于异构体A的同分异构盐的量。
64.权利要求63所述的方法，其中所述方法包括提高异构体A的同分异构化合物的量相对于异构体B的同分异构化合物的量。
65.权利要求63所述的方法，其中所述方法包括提高异构体B的同分异构化合物的量相对于异构体A的同分异构化合物的量。
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