CN115996925A - 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 - Google Patents

用于治疗hiv的衣壳抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN115996925A
CN115996925A CN202180045129.2A CN202180045129A CN115996925A CN 115996925 A CN115996925 A CN 115996925A CN 202180045129 A CN202180045129 A CN 202180045129A CN 115996925 A CN115996925 A CN 115996925A
Authority
CN
China
Prior art keywords
membered
group
alkyl
heterocyclyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180045129.2A
Other languages
English (en)
Inventor
周建宏
D·卡托
S·E·拉泽维斯
S·D·施罗德
W·C·特斯
J·R·张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of CN115996925A publication Critical patent/CN115996925A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本公开整体涉及某些化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。本文公开的化合物和组合物可用于治疗或预防逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。

Description

用于治疗HIV的衣壳抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月25日提交的美国临时申请63/044,086的优先权，该美国临时申请全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
技术领域
本公开整体涉及新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。在一些实施方案中，本文提供的新型化合物可用于治疗逆转录病毒科(Retroviridae)病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。
背景技术
包含逆转录病毒科的正单链RNA病毒包括引起许多人类和动物疾病的正逆转录病毒亚科(Orthoretrovirinae)和α逆转录病毒(Alpharetrovirus)、β逆转录病毒(Betaretrovirus)、γ逆转录病毒(Gammaretrovirus)、δ逆转录病毒(Deltaretrovirus)、ε逆转录病毒(Epsilonretrovirus)、慢病毒(Lentivirus)和泡沫病毒(Spumavirus)属的那些。在慢病毒中，人类中的HIV-1感染导致T辅助细胞的耗竭和免疫功能障碍，从而产生免疫缺陷并且易受机会性感染。用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗HIV-1感染已被证明在降低病毒载量和显著延缓疾病进展方面是有效的(Hammer,S.M.等人；JAMA 2008,300:555-570)。然而，这些治疗可能导致出现对当前疗法有抗性的HIV毒株(Taiwo,B.,International Journal of Infectious Diseases 2009,13:552-559；Smith,R.J.等人,Science 2010,327:697-701)。因此，迫切需要发现对新出现的抗药性HIV变体有活性的新抗逆转录病毒剂。需要有效且稳定并表现出改善的药代动力学和/或药效学特性的化合物，用于治疗逆转录病毒科病毒感染，包括由HIV病毒引起的感染。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种式I的化合物，
Figure BDA0004013959750000021
或其药学上可接受的盐，
其中
R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基；
每个R5为可以相同或不同的卤素；
R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR7C(O)R8或-C(O)R8，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至4元单环杂环基、5至7元单环杂环基或5至9元稠合或桥连双环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至5个R16基团取代
其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R16独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8或-C(O)R8，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
R4为苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基或9至12元稠合三环杂芳基，
其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9、-NR7S(O)2NR6R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)R10NR6R6、-NR7C(O)NR6R6或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，或者
该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基；
每个R6独立地为H、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基和具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；或者
两个R6与它们所连接的氮一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基；
每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或4至6元单环杂芳基，
其中该C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R9独立地为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R10为可以相同或不同的C1-4亚烷基；
环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中该C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2和Z3各自独立地为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-8烷基)，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，
xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基；
每个R17独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基，
其中该C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代；
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R15独立地为可以相同或不同的C1-3烷基；并且
n为0、1、2或3。
在一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种或四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本公开提供了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。
具体实施方式
I.定义
进行以下描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。本公开通篇使用的标题是为了方便而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。必须注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物，等等。
如本公开中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。从环的中心出来的实线指示环上的取代基的连接点可在任何环原子处。例如，以下结构中的Ra可连接到五个碳环原子中的任一个碳环原子，或Ra可置换连接到氮环原子的氢：
Figure BDA0004013959750000101
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u个至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1个至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，诸如“3至12元杂环基”)是指含有x-y个原子(即3-12个)的环，其中至多80％可以是杂原子，诸如N、O、S、P，并且剩余的原子是碳。
而且，可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等)也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group或alkylyl group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group或arylyl group)。
“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”或“本文提供的化合物”或“本文描述的化合物”是指式I、II、IIa、III、IV和/或V的化合物。还包括实施例1至195的具体化合物。
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)、1至4个碳原子(即，C1-4烷基)、1至3个碳原子(即，C1-3烷基)或1至2个碳原子(即，C1-2烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的脂族基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2个至4个碳原子(即，C2-4炔基)的脂族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚烷基”是指二价且无支链的饱和烃链。如本文所用，亚烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20亚烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12亚烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6亚烷基)、1至4个碳原子(即，C1-4亚烷基)、1至3个碳原子(即，C1-3亚烷基)或1至2个碳原子(即，C1-2亚烷基)。亚烷基基团的示例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。在一些实施方案中，亚烷基任选地被烷基基团取代。取代的亚烷基基团的示例包括-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH2CH3)(CH3)-和-CH2C(CH2CH3)2。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团(其是指基团-C(＝O)NRyRz)和“N-酰氨基”基团(其是指基团-NRyC(＝O)Rz)，其中Ry和Rz独立地选自由氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、环烷基或杂环基组成的组；它们中的每一者能够任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合***的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基环稠合，则所得环系为杂芳基。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“桥连”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基(诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团)或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。
术语“稠合”是指与相邻环结合的环。
“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可通过使用与附接的卤素部分的数目对应的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的示例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂亚烷基”是指具有一个、两个或三个选自NH、O或S的杂原子的二价且无支链的饱和烃链。如本文所用，杂亚烷基具有1至20个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-20杂亚烷基)；1至8个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-8杂亚烷基)；1至6个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-6杂亚烷基)；1至4个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-4杂亚烷基)；1至3个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-3杂亚烷基)；或1至2个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-3杂亚烷基)。例如，CH2O-为C1杂亚烷基并且-CH2SCH2-为C2杂亚烷基。亚杂烷基的示例包括-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2OCH2-、-CH2O-和-CH2NHCH2-。在一些实施方案中，杂亚烷基任选地被烷基基团取代。取代的杂亚烷基基团的示例包括-CH(CH3)N(CH3)CH2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)S-、-CH2NHC(CH3)2-、-C(CH3)2SCH2-、-CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)O-、-CH2SC(CH2CH3)(CH3)-和-CH2C(CH2CH3)2NH-。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个碳环原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个碳环原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”或“杂环”(“heterocyclic ring”或“heterocycle”)是指非芳香族环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，除非另有指示，否则“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是指在指定的情况下部分饱和的环。术语“杂环基”或“杂环”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有2至20个碳环原子(即，C2-20杂环基)、2至12个碳环原子(即，C2-12杂环基)、2至10个碳环原子(即，C2-10杂环基)、2至8个碳环原子(即，C2-8杂环基)、3至12个碳环原子(即，C3-12杂环基)、3至8个碳环原子(即，C3-8杂环基)或3至6个碳环原子(即，C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1个至5个环杂原子、1个至4个环杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基基团的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连-杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子上连接有一个或多个(例如1个或2个)具有至少一个杂原子的四元至十元环部分的四元至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，“桥连-杂环基”包括双环和三环环系。还如本文所用，术语“螺-杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系，其中该一个或多个另外的环是三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中该一个或多个另外的环的单个原子也是三元至十元杂环基的原子。螺-杂环基的示例包括双环和三环环系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”可互换使用。在一些实施方案中，杂环基被氧代基团取代。
“羟基”(“Hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团-OH。
“氧代基”是指基团(＝O)或(O)。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Rc，其中Rc为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
如本文所用，“2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000141
如本文所用，“2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000151
如本文所用，“2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000152
如本文所用，“1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000153
如本文所用，“2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000154
如本文所用，“1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000155
如本文所用，“5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000156
如本文所用，“2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000161
如本文所用，“1H-苯并[d]咪唑”具有以下结构：
Figure BDA0004013959750000162
除非另有指示，否则每当基团的图形表示终止于单键键合的氮原子时，该基团表示-NH基团。类似地，除非另有表达，否则根据本领域技术人员完成化合价或提供稳定性的知识，氢原子在必要时被暗示和认为存在。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。
在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基包括在环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，该环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基与化合物的其余部分连接。例如，在以下部分中，环丙基被甲基基团取代：
Figure BDA0004013959750000171
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
“对映体”是一对立体异构体，其为彼此的不重叠镜像。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。对映体的不同于1:1比率的混合物为“非外消旋”混合物。
“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一原子的质子迁移。本公开包括本文提供的任何化合物的互变异构体。
本文提供的化合物中的一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员将理解化合物包括酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物被理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文提供的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文提供的化合物的水合物。
本文提供的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本文还提供了本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素诸如2H、3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I、II或IIa的化合物，其中连接到碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中氢的数目。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I、II或IIa的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及吸收、分布、代谢和***(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I、II或IIa的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其他方式不期望的盐。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等。合适的胺的具体示例仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。
“治疗”(“treatment”或“treating”)是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(即，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(即，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(即，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(即，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指在施用于受试者时足以实现治疗以提供治疗益处诸如改善症状或减缓疾病进展的量。例如，治疗有效量可以是足以减轻对蛋白激酶C(PKC)的激活有响应的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
II.化合物
在一个方面，本文提供了一种式I的化合物，
Figure BDA0004013959750000211
或其药学上可接受的盐，
其中
R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基；
每个R5为可以相同或不同的卤素；
R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR7C(O)R8或-C(O)R8，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至4元单环杂环基、5至7元单环杂环基或5至9元稠合或桥连双环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至5个R16基团取代，
其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R16独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8或-C(O)R8，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
R4为苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基或9至12元稠合三环杂芳基，
其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9、-NR7S(O)2NR6R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)R10NR6R6、-NR7C(O)NR6R6或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，或者
该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基；
每个R6独立地为H、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基和具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；或者
两个R6与它们所连接的氮一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基；
每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或4至6元单环杂芳基，
其中该C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R9独立地为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R10为可以相同或不同的C1-4亚烷基；
环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中该C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2和Z3各自独立地为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-8烷基)，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，
xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基；
每个R17独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基，
其中该C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代；
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R15独立地为可以相同或不同的C1-3烷基；并且
n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式Ia：
Figure BDA0004013959750000281
或其药学上可接受的盐。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基；
每个R5为可以相同或不同的卤素；
R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基或C3-7单环环烷基，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基或5至9元稠合或桥连双环环烷基，
其中该C3-7单环环烷基和5至9元稠合或桥连双环环烷基各自任选地被1至5个R16a基团取代；
每个R16a独立地为-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基和C3-7单环环烷基，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
R4为苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或9至12元稠合或桥连三环杂环基，
其中该苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，或者
该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基；
每个R6独立地为H、C1-8烷基或C3-7单环环烷基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为-OH、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
每个R9独立地为C1-8烷基或C3-7单环环烷基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R10为可以相同或不同的C1-4亚烷基；
环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中该C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
其中Z3为5至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，
其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-4烷基)，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中每个C1-8烷基被1至3个R17a基团取代；
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，
xiv)任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基；
每个R17a独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基，
其中该C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中该C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基，
其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代；
每个R15独立地为可以相同或不同的C1-3烷基；并且
n为0、1、2或3。
在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0、1、2或3。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为0。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为1。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为2。在式I或Ia的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式II：
Figure BDA0004013959750000331
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I、Ia或II的化合物具有式IIa：
Figure BDA0004013959750000341
或其药学上可接受的盐。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3中的一者为H并且R2和R3中的另一者为C1-3烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3中的一者为H并且R2和R3中的另一者为甲基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3中的一者为H并且R2和R3中的另一者为乙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3中的一者为H并且R2和R3中的另一者为丙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3中的一者为H并且R2和R3中的另一者为异丙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3均为H。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5为可以相同或不同的卤素。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5独立地为氯、氟、溴或碘。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5独立地为氯、氟或溴。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5为氟。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，两个R5为氟。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5为氟。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至4元单环杂环基、5至7元单环杂环基或5至9元稠合或桥连双环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至5个R16基团取代
其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中该5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基或5至9元稠合或桥连双环环烷基，
其中该C3-7单环环烷基和该5至9元稠合或桥连双环环烷基各自任选地被1至5个R16a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基或6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该环己基和6至7元稠合或桥连双环环烷基各自任选地被1至5个卤素取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至5个R16a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至5个R16a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至5个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-8烷基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至5个氟取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环戊基，其中该环戊基被1至5个氟取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环戊基或环己基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基任选地被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基被1至4个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成环己基，其中该环己基被1至5个氟取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基任选地被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基任选地被1至5个R16a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基被1至5个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-8烷基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基被1至4个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环环烷基，其中该5至9元稠合或桥连双环环烷基被1至5个氟取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6-8元稠合或桥连双环环烷基，其中该6-8元稠合或桥连双环环烷基被1至5个氟取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6元稠合或桥连双环环烷基，其中该6元稠合或桥连双环环烷基被1至5个氟取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成7元稠合或桥连双环环烷基，其中该7元稠合或桥连双环环烷基被1至5个氟取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基任选地被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至4个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至3个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中该6至7元稠合或桥连双环环烷基被1至3个氟取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成3至4元单环杂环基，其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成3至4元单环杂环基，其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R16a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成3至4元单环杂环基，其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成3至4元单环杂环基，其中该3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R16a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子的3至4元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R16a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R16a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至7元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环杂环基，其中该5至9元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环杂环基，其中该5至9元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至5个R16a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环杂环基，其中该5至9元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R16基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成5至9元稠合或桥连双环杂环基，其中该5至9元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至5个R16a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B与其所连接的两个碳一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至9元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基、四氢吡喃基，
Figure BDA0004013959750000391
它们中的每一者任选地被1至5个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8和-C(O)R8的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基、四氢吡喃基，
Figure BDA0004013959750000401
它们中的每一者任选地被1至4个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8和-C(O)R8的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基，
Figure BDA0004013959750000402
它们中的每一者任选地被1至5个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环B为环己基，
Figure BDA0004013959750000403
它们中的每一者任选地被1至5个氟取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R16独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8或-C(O)R8，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R16a独立地为-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基和C3-7单环环烷基，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
Figure BDA0004013959750000411
为：
Figure BDA0004013959750000412
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
Figure BDA0004013959750000421
为：
Figure BDA0004013959750000422
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR7C(O)R8或-C(O)R8，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基或C3-7单环环烷基，其中该C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为H。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为-CN。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为卤素。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为氯、氟、溴或碘。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为氯、氟或溴。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个卤素取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-3烷基，其中该C1-3烷基被1至3个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-3烷基，其中该C1-3烷基被1至3个氟取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为被1至3个氟取代的甲基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为被1至3个氟取代的乙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为-CHF2或-CF3。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-8烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-6烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C1-4烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为-C(O)NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为-NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为-NR7C(O)R8。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为-C(O)R8。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基或9至12元稠合三环杂芳基，
其中该苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或9至12元稠合或桥连三环杂环基，
其中该苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为苯基或9至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该苯基和9至10元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且其中该9至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为苯基，其中该苯基任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为苯基，其中该苯基被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为苯基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为9至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该9至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为9至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该9至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的9至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为9至12元稠合或桥连三环杂环基，其中该9至12元稠合或桥连三环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为9至12元稠合或桥连三环杂环基，其中该9至12元稠合或桥连三环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的9至12元稠合或桥连三环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为9至12元稠合三环杂芳基，其中该9至12元稠合三环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为9至12元稠合三环杂芳基，其中该9至12元稠合三环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R4a基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的9至12元稠合三环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0004013959750000471
它们中的每一者任选地被1至3个R4a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0004013959750000472
Figure BDA0004013959750000481
它们中的每一者被1至3个R4a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0004013959750000482
它们中的每一者任选地被1至3个R4a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0004013959750000483
它们中的每一者被1至3个R4a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0004013959750000484
其任选地被1至3个R4a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0004013959750000491
其被1至3个R4a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9、-NR7S(O)2NR6R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)R10NR6R6、-NR7C(O)NR6R6或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；或该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；或该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9、-NR7S(O)2NR6R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)R10NR6R6、-NR7C(O)NR6R6或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9或-C(O)NR6R6，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R4a独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-8烷基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9或-C(O)NR6R6。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为氧代基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为氧代基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-OH。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为卤素。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为氟或氯。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为氟。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为氯。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-CN。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-CN。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-8烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-4烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为甲基、乙基、丙基或异丙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为甲基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为C1-8烷氧基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NH2。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NH2。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NR7S(O)2R9。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NHS(O)2R9。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NHS(O)2R9。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NHS(O)2(C1-4烷基)。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NHS(O)2CH3。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NHS(O)2CH2CH3。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NHS(O)2(C3-5环烷基)。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-NHS(O)2(环丙基)。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NR7S(O)2NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NR7C(O)R8。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NR7C(O)R10NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-NR7C(O)NR6R6。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-C(O)NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R4a为-C(O)NH2。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R4a为-C(O)NH2。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-5单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且这两个R4a与它们所连接的碳一起形成环丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地被1至3个R4a基团取代的R4为：
Figure BDA0004013959750000521
Figure BDA0004013959750000531
Figure BDA0004013959750000541
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地被1至3个R4a基团取代的R4为：
Figure BDA0004013959750000542
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，任选地被1至3个R4a基团取代的R4为：
Figure BDA0004013959750000543
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地为H、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基和具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；或者
两个R6与它们所连接的氮一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地为H、C1-8烷基或C3-7单环环烷基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地为H或C1-4烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R6独立地为H或甲基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为H。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C1-8烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C1-4烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为甲基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R6为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，两个R6与它们所连接的氮一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-3烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为H。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-8烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-4烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R7为可以相同或不同的C1-3烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或4至6元单环杂芳基，
其中该C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为-OH、C1-8烷基或C1-8烷氧基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为-OH。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-8烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-4烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-8烷氧基，其中该C1-8烷氧基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-8烷氧基，其中该C1-8烷氧基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-8烷氧基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-5烷氧基，其中该C1-5烷氧基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-5烷氧基，其中该C1-5烷氧基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C1-5烷氧基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为4至6元单环杂芳基，其中该4至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为4至6元单环杂芳基，其中该4至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R8为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地为C1-8烷基或C3-7单环环烷基，
其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地为C1-3烷基或C3-5单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-8烷基，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-8烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-4烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C1-3烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为甲基、乙基、丙基或异丙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R9为甲基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R9为乙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R9为丙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R9为异丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C3-7单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C3-5单环环烷基，其中该C3-5单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C3-5单环环烷基，其中该C3-5单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为C3-5单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个R9为环丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R9为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R10为可以相同或不同的C1-4亚烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R10独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基或异亚丁基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R10为-CH(CH3)2-。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被一个Z基团取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
Figure BDA0004013959750000631
为：
Figure BDA0004013959750000632
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
Figure BDA0004013959750000633
为：
Figure BDA0004013959750000641
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中该C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2和Z3各自独立地为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-8烷基)，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，
xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中该C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
其中Z3为5至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，
其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-4烷基)，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17a基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，
xiv)任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氧代基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-OH或-CN。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-OH。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-CN。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中该C1-5烷基进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个独立地选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C1-5烷基，其中该C1-5烷基被一个-OH取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-C(CH3)2OH。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C6-8烷基，其中该C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C6-8烷基，其中该C6-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C6-8烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2和Z3各自独立地为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
其中Z3为5至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，
其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且其中Z4为5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为C2-6亚炔基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-4亚炔基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-4亚炔基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为C2-4亚炔基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为C2亚炔基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C3-7单环环亚烷基，其中该C3-7单环环亚烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C3-7单环环亚烷基，其中该C3-7单环环亚烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C3-7单环环亚烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为亚苯基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为4至6元单环杂亚环基，其中该4至6元单环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为4至6元单环杂亚环基，其中该4至6元单环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂亚环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为5至6元单环杂亚芳基，其中该5至6元单环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为5至6元单环杂亚芳基，其中该5至6元单环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂亚芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为8至10元稠合或桥连双环杂亚环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为8至10元稠合或桥连双环杂亚环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂亚环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为8至10元稠合双环杂亚芳基，其中该8至10元稠合双环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为8至10元稠合双环杂亚芳基，其中该8至10元稠合双环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂亚芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为7至10元螺环杂亚环基，其中该7至10元螺环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为7至10元螺环杂亚环基，其中该7至10元螺环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z2为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂亚环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为C2亚炔基并且Z2为亚苯基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中该C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为5至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C3-7单环环亚烷基，其中该C3-7单环环亚烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C3-7单环环亚烷基，其中该C3-7单环环亚烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C3-7单环环亚烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C6-10单环或稠合双环亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C6-10单环或稠合双环亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为C6-10单环或稠合双环亚芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为4至6元单环杂亚环基，其中该4至6元单环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为4至6元单环杂亚环基，其中该4至6元单环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为4至6元单环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为5至6元单环杂亚芳基，其中该5至6元单环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为5至6元单环杂亚芳基，其中该5至6元单环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂亚芳基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为亚咪唑基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为8至10元稠合或桥连双环杂亚环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为8至10元稠合或桥连双环杂亚环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂亚环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为8至10元稠合双环杂亚芳基，其中该8至10元稠合双环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为8至10元稠合双环杂亚芳基，其中该8至10元稠合双环杂亚芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂亚芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为7至10元螺环杂亚环基，其中该7至10元螺环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为7至10元螺环杂亚环基，其中该7至10元螺环杂亚环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z3为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂亚环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C6-10单环或稠合双环芳基，其中该C6-10单环或稠合双环芳基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C6-10单环或稠合双环芳基，其中该C6-10单环或稠合双环芳基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为C6-10单环或稠合双环芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被一个选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代的吡咯烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为被一个-C(O)R8取代的吡咯烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为吡咯烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中该C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中该4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
Z3为5至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，
其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中该5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C3-7单环环烷基或-S(C1-4烷基)，其中该C3-7单环环烷基和该C1-4烷基各自任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C3-7单环环烷基或-S(C1-4烷基)，其中该C3-7单环环烷基和该C1-4烷基各自被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C3-7单环环烷基或-S(C1-4烷基)。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C3-7单环环烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为环丙基、环丁基或环戊基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为环丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C1-8烷基)，其中该C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C1-8烷基)，其中该C1-8烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C1-8烷基)。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C1-4烷基)，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C1-4烷基)，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(C1-4烷基)。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(甲基)、-S(乙基)、-S(丙基)或-S(异丙基)。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-S(CH3)。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17a基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个R17基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个R17基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基，其中该C1-8烷基被1至3个R17a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个R17a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自C1-4烷氧基和-NR6R6的基团取代，并且其中该C1-4烷氧基任选地被一个C1-4烷氧基取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被一个选自-OH、甲氧基、-OCH2CH2OCH3或-N(C1-3烷基)2的基团取代，其中每个C1-3烷基可以相同或不同。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个R17a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中该C1-6烷基被一个选自环丙基、吗啉基和咪唑基的基团取代，其中该环丙基、吗啉基和咪唑基各自任选地被一个选自-OH、卤素和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中-NR11R12为
Figure BDA0004013959750000841
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，它们中的每一者被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基和C1-4烷基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被1至3个独立地选自氧代基和C1-4烷基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基，其中该环丙基任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基，其中该环丙基被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，其中该氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，其中该氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基各自被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为吡唑基，其中该吡唑基任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为吡唑基，其中该吡唑基被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为吡唑基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中-NR11R12为
Figure BDA0004013959750000901
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-6烷基并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，
其中每个C1-6烷基被1至3个R17基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-6烷基并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，
其中每个C1-6烷基被1至3个R17a基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R17独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基，
其中该C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R17a独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基，
其中该C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R11和R12中的一者为C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为C6-10单环或稠合双环芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的苯基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的苯基，
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基，其中该苯基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代，其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被一个-C(O)R8取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基，其中该苯基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代，其中该4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被一个-C(O)R8取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基，其中该苯基任选地被1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR6R6、吗啉基或哌嗪基的基团取代，其中该吗啉基和哌嗪基各自任选地被一个-C(O)R8取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基，其中该苯基被1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR6R6、吗啉基或哌嗪基的基团取代，其中该吗啉基和哌嗪基各自任选地被一个-C(O)R8取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为
Figure BDA0004013959750000961
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为苯基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R13基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R13基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中至少一个环杂原子为氮。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至2个R13基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至2个R13基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中至少一个环杂原子为氮。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者任选地被1至3个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者任选地被1至2个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者被1至3个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者被1至2个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺l[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基各自任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其中该氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基各自被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基，其中该2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基各自任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基，其中该2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基各自被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基或嘧啶基，其中该吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基和嘧啶基各自任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基或嘧啶基，其中该吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基和嘧啶基各自被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、吡唑基、咪唑基或嘧啶基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为异吲哚啉基或1H-苯并[d]咪唑基，其中该异吲哚啉基和1H-苯并[d]咪唑基各自任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为异吲哚啉基或1H-苯并[d]咪唑基，其中该异吲哚啉基和1H-苯并[d]咪唑基各自被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为异吲哚啉基或1H-苯并[d]咪唑基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其中该2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基和1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基各自任选地被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其中该2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基和1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基各自被1至3个R13基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为
Figure BDA0004013959750001011
其中
环Za为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有一个为氮的环杂原子并且各自任选地具有1至2个独立地选自N、O和S的附加环杂原子，并且
环Za任选地被1至3个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z为
Figure BDA0004013959750001012
其中
环Za为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中该4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有一个为氮的环杂原子并且各自任选地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
环Za任选地被1至2个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环Za为
Figure BDA0004013959750001021
它们中的每一者任选地被1至3个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，环Za为
Figure BDA0004013959750001022
它们中的每一者任选地被1至2个R13基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中该C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，其中该C6-10单环或稠合双环芳基任选地被1至3个R14基团取代，并且其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、甲基、乙基、异丙基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、苯基、氧杂环丁烷基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、嘧啶基或1H-苯并[d]咪唑基，其中该苯基任选地被一个R14基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为氧代基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为-OH。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为卤素。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为-CN。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为C1-4烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为C1-4烷氧基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为-NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为-C(O)R10NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为-C(O)NR6R6。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为-C(O)R8。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为C6-10单环或稠合双环芳基，其中该C6-10单环或稠合双环芳基任选地被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为C6-10单环或稠合双环芳基，其中该C6-10单环或稠合双环芳基被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为C6-10单环或稠合双环芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被1至3个R14基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R13为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代；
其中该4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基，
其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R14独立地为卤素、C1-4烷基或5至6元单环杂芳基，
其中该C1-4烷基任选地被1至3个卤素取代，并且
其中该5至6元杂芳基任选地被-CH2OCH2CH2Si(CH3)3取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R14独立地为卤素、C1-4烷基或咪唑基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个卤素取代，并且其中该咪唑基任选地被-CH2OCH2CH2Si(CH3)3取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为卤素。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为-C(O)R8。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个卤素取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个卤素取代。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为C1-4烷基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为咪唑基，其中该咪唑基任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为咪唑基，其中该咪唑基被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为咪唑基，其中该咪唑基任选地被-CH2OCH2CH2Si(CH3)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为咪唑基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为8至10元稠合或桥连双环杂环基，其中该8至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合或桥连双环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8至10元稠合双环杂芳基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R14为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R15独立地为可以相同或不同的C1-3烷基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R15为甲基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R15为乙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R15为丙基。在式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R15为异丙基。
在式I、Ia、II或IIa的化合物的一些实施方案中，该化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0004013959750001101
Figure BDA0004013959750001111
Figure BDA0004013959750001121
Figure BDA0004013959750001131
Figure BDA0004013959750001141
Figure BDA0004013959750001151
Figure BDA0004013959750001161
Figure BDA0004013959750001171
Figure BDA0004013959750001181
Figure BDA0004013959750001191
Figure BDA0004013959750001201
Figure BDA0004013959750001211
Figure BDA0004013959750001221
Figure BDA0004013959750001231
Figure BDA0004013959750001241
Figure BDA0004013959750001251
Figure BDA0004013959750001261
Figure BDA0004013959750001271
Figure BDA0004013959750001281
或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0004013959750001291
Figure BDA0004013959750001301
或其药学上可接受的盐。
III.组合物和药盒
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物以及一种或多种选自载剂、佐剂和赋形剂的药学上可接受的溶媒。本文提供的化合物可以是药物组合物的唯一活性成分或活性成分中的一种。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编))。
在一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂包括治疗HIV感染的剂。在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦(Islatravir)、比克替拉韦或其药学上可接受的盐、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和拉米夫定、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在一些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。在一些实施方案中，本文公开的化合物和药物组合物通过皮下注射施用。
本公开的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用本文已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。
在一些实施方案中，本文公开的无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中由重构的冻干粉末制备的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是微悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是纳米悬浮液。
在一些实施方案中，适于肠胃外施用(例如肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的示例是胃肠外制剂领域的技术人员众所周知的，并且可见于例如Handbookof Pharmaceutical Excipients(Rowe、Sheskey和Quinn编辑)，第6版，2009中。
胃肠外制剂(例如SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或80)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)。在一些实施方案中，本文公开了肠胃外施用(例如SC或IM制剂)，其包含式I、Ia、II或IIb的化合物或其药用盐以及泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆338。在一些实施方案中，本文公开的肠胃外施用中泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆388)的量小于约5％，例如小于约3％、约2％、约1％或约0.5％。
胃肠外制剂(例如SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)。在一些实施方案中，本文公开了肠胃外施用(例如SC或IM制剂)，其包含式I、Ia、II或IIb的化合物或其药用盐以及泊洛沙姆。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和药物组合物与植入物一起施用。
口服施用可以是用于施用本文提供的化合物的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物时，通常将活性成分(诸如本文提供的化合物)用赋形剂稀释和/或包封在可以呈胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这种载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，药物组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素或它们的任何组合。药物组合物可以另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂；或它们的任何组合。
可以配制包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物，以便在通过采用本领域已知的程序向受试者施用后提供活性成分(诸如本文提供的化合物)的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送***包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵***和溶解***。控制释放***的示例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文提供的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文所述的化合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的药物组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
在一个方面，本文提供了药盒，该药盒包括本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及合适的包装。在一些实施方案中，药盒还包括使用说明。在一些实施方案中，药盒包括本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及使用化合物治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)的标签和/或说明。
在一些实施方案中，药盒还包括一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了制品，所述制品在合适的容器中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在一些实施方案中，容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器或静脉内袋。
IV.方法
本文提供的方法可应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人内。在该上下文中，本文提供的方法可用于个体的治疗。“离体”意指活的个体之外。离体细胞群的示例包括体外细胞培养物和生物样本，包括从个体获得的流体或组织样本。此类样本可通过本领域熟知的方法获得。示例性生物流体样本包括血液、脑脊液、尿液和唾液。示例性组织样本包括其肿瘤和活检。在该上下文中，本公开可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，本公开可离体用于针对给定的细胞类型、个体和其他参数确定如本文公开的HIV衣壳抑制剂的最佳施用计划表和/或施用剂量。从此类使用中收集的信息可用于实验目的或在临床上用于制定体内治疗方案。本公开可能适合的其他离体用途在下文中描述或对本领域技术人员而言将变得显而易见。所选化合物可进一步表征为检查人或非人类受试者的安全性或耐受性剂量。可使用本领域技术人员通常已知的方法来检查此类性质。
在一个方面，本公开提供了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIVp17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、比克替拉韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、比克替拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、度鲁特韦、卡博特韦、比克替拉韦、替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦二吡呋酯、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是比克替拉韦、或其各自的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：恩曲他滨和拉米夫定或其各自的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该一种或多种附加治疗剂是恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个方面，本文提供了本文公开的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐，其在疗法中使用。
在一个方面，本文提供了本文公开的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，上述使用还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：伊司他韦、比克替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：伊司他韦、比克替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：伊司他韦、比克替拉韦、度鲁特韦、卡博特韦、替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦二吡呋酯、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用一种或多种选自由恩曲他滨和拉米夫定或其各自的药学上可接受的盐组成的组的附加治疗剂。
在一些实施方案中，上述用途还包括施用恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的用途包括施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I、Ia、II或IIa的化合物)或其药学上可接受的盐。
V.施用
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、***和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
本公开的化合物对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和***率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为每千克受试者体重的本文所述化合物的毫克数(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其他实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物的总量。式I、Ia、II或IIa的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的日剂量可介于约1mg和4,000mg之间、介于约2,000mg/天至4,000mg/天之间、介于约1mg/天至2,000mg/天之间、介于约1mg/天至1,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约20mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约15mg/天至150mg/天之间。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
本公开的化合物可以治疗有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。
本文提供的化合物可以通过任何有用的途径和手段施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文提供的化合物的治疗有效量包括每天约0.3mg至约30mg/天、或约30mg至约300mg/天、或约0.3μg至约30mg/天、或约30μg至约300μg/天。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约0.1mg/剂至约1000mg/剂，诸如约50mg/剂至约500mg/剂，或诸如约100mg/剂至约400mg/剂，或诸如约150mg/剂至约350mg/剂，或诸如约200mg/剂至约300mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约1000mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或诸如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约10mg/剂，或诸如约1mg/剂至约1000mg/剂。式I、Ia、II或IIa化合物的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2mg/剂、3mg/剂、4mg/剂、5mg/剂、6mg/剂、7mg/剂、8mg/剂、9mg/剂、10mg/剂、15mg/剂、20mg/剂、25mg/剂、30mg/剂、35mg/剂、40mg/剂、45mg/剂、50mg/剂、55mg/剂、60mg/剂、65mg/剂、70mg/剂、75mg/剂、80mg/剂、85mg/剂、90mg/剂、95mg/剂或约100mg/剂。本公开的化合物的其他治疗有效量为每剂量约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或约1000mg/剂。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用约1mg至500mg本文提供的化合物的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次增加。
当口服施用时，人类受试者的总日剂量可介于约1mg与1,000mg之间、介于约10-500mg/天之间、介于约50-300mg/天之间、介于约75-200mg/天之间或介于约100-150mg/天之间。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200、300、400、500、600、700或800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300、400、500或600mg/天。
在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约150mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约250mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约350mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约400mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约450mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约550mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约650mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约700mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约750mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约850mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约900mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约950mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1000mg/天。
单剂量可以每小时、每天、每周或每月施用。例如，单剂量可每1、2、3、4、6、8、12、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1、2、3、4、5、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1、2、3周施用一次，或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用一次。在一些实施方案中，本文所公开的化合物在本文公开的方法中每天施用两次。
本公开的化合物的剂量的频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。化合物的施用持续长达治疗HBV感染、HIV感染、癌症、过度增殖性疾病或本文所述的任何其他适应症所需的时间。例如，可以向被HIV感染的人施用化合物持续20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。
施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次以举例的方式，患者可在1至14天的时间段内每天接受一定剂量的化合物，接着在7至21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，接着在随后的时间段(例如，1至14天)内患者再次接受一定日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。
本公开的化合物或其药物组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。治疗循环在癌症化学疗法中是熟知的，通常与周期之间的约1至28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
VI.联合疗法
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
在一些实施方案中，当本公开的化合物与一种或多种如本文所述的附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
在一些实施方案中，将本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂共同施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数小时(即，1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(即，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。
在一些实施方案中，将式I、Ia、II或IIa的化合物配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗所治疗疾病的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV感染的另一种活性成分。在一些实施方案中，此类片剂适于每日一次给药。
本文还提供了治疗方法，其中将式I、Ia、II或IIa的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂或疗法组合给予患者。在一些实施方案中，式I、Ia、II或IIa的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的总日剂量约300mg/天，以单剂量施用于人类受试者。
HIV组合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或预防患有HIV感染或具有该感染风险的人或动物中的该感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种；一种或两种；或一种至三种)附加治疗剂组合向该人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或具有该感染风险的人或动物中的该感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种；一种或两种；或一种至三种)附加治疗剂组合向该人或动物施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含与一种或多种(即，一种、两种、三种；一种或两种；或一种至三种)附加治疗剂和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种或多种附加治疗剂组合向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV的另一种活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂或它们的任何组合。
在某些实施方案中，此类片剂适于每天给药一次。
在一些实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV组合药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T)、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物(包括衣壳抑制剂)、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、α-4/β-7拮抗剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗和其他HIV治疗剂或它们的任何组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白或它们的任何组合。
HIV组合药物
组合药物的示例包括
Figure BDA0004013959750001451
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001452
(
Figure BDA0004013959750001453
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001454
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001455
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0004013959750001456
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001457
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0004013959750001458
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
Figure BDA0004013959750001459
(比克替拉韦、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺)；地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
Figure BDA0004013959750001461
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA0004013959750001462
(
Figure BDA0004013959750001463
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA0004013959750001464
(
Figure BDA0004013959750001465
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA0004013959750001466
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
Figure BDA0004013959750001467
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地辛；和APH-0812，或它们的任何组合。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和VM-1500。
HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
Figure BDA0004013959750001468
和VIDEX
Figure BDA0004013959750001471
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148、MK-8504和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的示例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169和卡博特韦。
HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168、和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、PRO-140、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的示例包括依巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的示例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、IL-15调节抗体、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物)、GSK-343、GSK3β抑制剂、SMAC模拟物以及Gal9。
HDAC抑制剂的示例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
GSK3β抑制剂的示例包括替格鲁西布(tideglusib)、LY2090314、CHIR99021和AZD1080。
SMAC模拟物的示例包括比瑞那帕(birinapant)、AZD5582、LCL161和AT406。
衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；plaquenil(羟氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；雷他莫德，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；雷他莫德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107；白介素-15/Fc融合蛋白；诺弗龙(normferon)；聚乙二醇化干扰素α-2a；聚乙二醇化干扰素α-2b；重组白介素-15；RPI-MN；GS-9620；STING调节剂；RIG-I调节剂；NOD2调节剂；和IR-103。
TLR8调节剂的示例包括莫托莫德、雷西莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(VentirxPharma)、US20140275167(Novira therapeutics)、US20130251673(Noviratherapeutics)、US Patent No.9670205(Gilead Sciences Inc.)、US20160289229(GileadSciences Inc.)、美国专利申请号15/692161(Gilead Sciences Inc.)和美国专利申请号15/692093(Gilead Sciences Inc.)中公开的那些。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括
Figure BDA0004013959750001501
Fab衍生物、bnAB(广谱中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo和MB-66。
另外的示例包括巴威单抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(伊匹单抗)、DH511、N6、VRC01 PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014和VRC07。
HIV双特异性抗体的附加示例包括MGD014。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
HIV疫苗
HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4X、Vacc-C5、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如伪病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHC II类表位杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIVgag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、TatOyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI。
另外的HIV治疗剂
另外的HIV治疗剂的示例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。
用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林、纳曲酮、α1-蛋白酶抑制剂(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
基因疗法和细胞疗法
基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫***以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫***以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的遗传方法。
树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。
基因编辑物
基因编辑***的示例包括CRISPR/Cas9***、锌指核酸酶***、TALEN***、归巢内切核酸酶***和大范围核酸酶***。
HIV靶向CRISPR/Cas9***的示例包括EBT101。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4-诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2和gp41上的膜近侧区域。在一些实施方案中，免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。
HIV CAR-T细胞疗法的示例包括VC-CAR-T。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞疗法包括经工程化以靶向被病毒感染细胞的表面上存在的HIV来源的肽的T细胞。
本领域技术人员应当理解，上文列出的附加治疗剂可包括在上文列出的类别中的多于一种中。具体类别不旨在限制那些类别中所列那些化合物的功能。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：
Figure BDA0004013959750001531
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001532
(
Figure BDA0004013959750001533
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001534
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001535
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
Figure BDA0004013959750001536
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
Figure BDA0004013959750001537
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
Figure BDA0004013959750001538
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
Figure BDA0004013959750001539
(比克替拉韦、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
Figure BDA00040139597500015310
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
Figure BDA00040139597500015311
(
Figure BDA00040139597500015312
洛匹那韦和利托那韦)；
Figure BDA00040139597500015313
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
Figure BDA00040139597500015314
(
Figure BDA00040139597500015315
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
Figure BDA00040139597500015316
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或比克替拉韦组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或比克替拉韦组合。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和比克替拉韦组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和比克替拉韦组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。
可将如本文所公开的化合物以任何剂量的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(即，式I、II或IIA的化合物)以任何剂量的化合物(即，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和200mg恩曲他滨组合。可将如本文所公开的化合物(即，式I、II或IIa的化合物)以任何剂量的化合物(即，1mg至500mg的化合物)与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合。
VII.化合物制备
本公开的一些实施方案涉及可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。
在用于制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护在任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York 2006中描述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。通用方案中描绘的每个反应优选地在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。
缩写和缩略语列表
ACN               乙腈
AcOH              乙酸
Al2O3             氧化铝
aq                水性
Boc               碳酸叔丁酯
Boc2O             二碳酸二叔丁酯
BnOH              苯甲醇
盐水              氯化钠饱和水
t-BuOK            叔丁醇钾
℃                摄氏度
CDI               羰基-1,1'-二咪唑
Cs2CO3             碳酸铯
CH2Cl2             二氯甲烷
CH3CN              乙腈
COMU              (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
Cs2CO3             碳酸铯
CuBr              溴化铜(I)
CuI               碘化铜(I)
Cu2O              氧化铜(I)
CuSO4             硫酸铜(II)
DCC               二环己基碳二亚胺
DCM               二氯甲烷
DME               1,2-二甲氧基甲烷
DMF               N,N-二甲基甲酰胺
DIBAL-H           二异丁基氢化铝
DIEA              N,N-二异丙基乙胺
DIPEA             N,N-二异丙基乙胺
DMSO             二甲基亚砜
DMSO-d6           氘化二甲基亚砜
d                 双峰
dd                双二重峰
ddd               双双二重峰
dq                双四重峰
dt                双三重峰
EA                乙酸乙酯
EDC               1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
eq                当量
Et                乙基
Et3N              三甲胺
Et2O              ***
EtOAc             乙酸乙酯
EtOH              乙醇
g                 克
H                 氢
H2                分子氢
HATU              1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HCl               氯化氢或盐酸
Hex               正己烷
H2O               水
H2O2              过氧化氢
HOBt              羟基苯并***
HPLC              高压液相色谱法
Hz                赫兹
iPr2NEt           二异丙基乙胺
K2CO3             碳酸钾
LiCl              氯化锂
m                 多重峰
M                 摩尔
mCPBA             间氯过氧苯甲酸
Me                甲基
MeCN              乙腈
MHz               兆赫
MgSO4             硫酸镁
MeOH              甲醇
甲醇-d4           氘代甲醇
min               分钟
mg                毫克
mL                毫升
mmol              毫摩尔
MS                质谱
m/z               质荷比
N                 正常
NaCl              氯化钠
NaHCO3            碳酸氢钠
NaOH              氢氧化钠
NaOMe             甲醇钠
Na2SO4             硫酸钠
NBS               N-溴琥珀酰亚胺
NH4Cl             氯化铵
n-Hex             正己烷
NH4OH             氢氧化铵
NMM               N-甲基吗啉
NMR               核磁共振
Pd/C              碳载钯
PdCl2[P(cy)3]4     双(三环己基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3          三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2          乙酸钯(II)
Pd(dppf)Cl2       [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(PPh3)2Cl2      双(三苯基膦)二氯化钯(II)络合物
Pd(PPh3)4          四(三苯基膦)钯(0)
Ph                苯基
P(o-Tol)3         三(邻甲苯基)膦
PPh3              三苯基膦
q                 四重峰
Rh(PPh3)3Cl        三(三苯基膦)氯化铑(I)络合物
rt                室温
r.t.              室温
RT                室温
s                 单峰
t                 三重峰
TEA               三乙胺
TFA               三氟乙酸
TFAA              三氟乙酸酐
THF               四氢呋喃
TLC               薄层色谱法
TMS               三甲基甲硅烷基
tt                三三重峰
wt.               重量
Xantphos          2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯
1H                质子
℃                摄氏度
δ                 NMR化学位移，单位为百万分之一
通用合成程序
提供通用反应方案I-V作为本公开的另外的实施方案并且说明用于制备本公开的某些化合物并且可用于制备本公开的附加化合物的通用方法。通用反应方案I-V中公开的化合物的每个变量(例如R1、R2、R3、R4)如本文所定义。
本公开的化合物可使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域熟知的方法，这对于本领域技术人员将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，则试剂可从市场上购买，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商购买。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
本文公开的化合物的典型实施方案可使用以下所述的一般反应方案合成。鉴于本文的描述，对于本领域技术人员将显而易见的是，可通过用具有类似结构的其他材料取代起始物质以产生相应不同的产物来改变一般方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供对应产物的许多示例。鉴于定义取代基团的期望产物，必要的起始物质通常可通过检查来确定。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。对于合成本公开中公开的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。鉴于本文的示例，通过简单的检查过程，最终产品的标识通常会使明显的起始物质的标识呈现。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、***、甲醇等)。除非相反地指定，反正本公开反应所用溶剂均是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选地氮气或氩气下进行。
通用反应方案I
Figure BDA0004013959750001611
通用反应方案1描绘了制备化合物GN12(式1的子集)的方法。化合物3A可与芳基硼酸GN1经历钯催化的交叉偶联以形成GN2。GN2可被亲电子卤素源诸如NBS卤化以生成GN3。然后GN3可通过所描绘的三步法转化为噻唑并吡啶GN5。酯GN5可通过两步还原/氧化顺序转化为醛GN6。通过与叔丁烷亚磺酰胺缩合将醛转化为N-叔丁烷亚磺酰基醛亚胺GN7。通过用苄基锌试剂GN8和Cu(II)催化剂处理，将GN7转化为GN9。在酸性条件下，将GN9转化为游离胺，其与GN10经历HATU介导的偶联，得到GN11。将GN11的硫化物用氧化剂诸如mCPBA氧化，然后用伯胺或仲胺置换，得到GN12。
通用反应方案II
Figure BDA0004013959750001621
通用反应方案2描绘了制备化合物GN17(式1的子集)的方法。GN4可通过所描绘的两步法转化为噻唑并吡啶GN15。酯GN1可通过两步还原/氧化顺序转化为醛G14。通过与叔丁烷亚磺酰胺缩合将醛转化为N-叔丁烷亚磺酰基醛亚胺GN15。通过用苄基锌试剂GN8和Cu(II)催化剂处理，将GN15转化为GN16。在酸性条件下，将GN16转化为游离胺，其与GN10经历HATU介导的偶联，得到GN17。
通用反应方案III
Figure BDA0004013959750001631
通用反应方案3描绘了制备化合物GN12(式1的子集)的方法。在酸性条件下，将GN9转化为游离胺，通过用Boc酸酐处理将其保护为氨基甲酸叔丁酯。将GN18的硫化物用氧化剂诸如mCPBA氧化，然后用伯胺或仲胺置换，得到GN19。化合物GN19可与芳基硼酸酯GN20经历钯催化的交叉偶联以形成GN21。酸处理显示出游离胺，其经历COMU促进的酰胺偶联，得到GN12。
通用反应方案IV
Figure BDA0004013959750001641
通用反应方案4描绘了制备化合物GN12(式1的子集)的方法。在酸性条件下，将GN22转化为游离胺，其与GN10经历COMU介导的偶联，得到GN23。化合物GN23可与芳基硼酸酯GN20经历钯催化的交叉偶联以形成GN11。将GN11的硫化物用氧化剂诸如mCPBA氧化，然后用伯胺或仲胺置换，得到GN12。
通用反应方案V
Figure BDA0004013959750001651
通用反应方案5描绘了制备化合物GN28(式1的子集)的方法。将二溴化物GN24在铜促进的与脒GN25的缩合中转化为氮杂苯并咪唑GN26。化合物GN25可与芳基硼酸酯GN20经历钯催化的交叉偶联以形成GN27。在酸性条件下，将GN27转化为游离胺，其与GN10经历COMU介导的偶联，得到GN28。
VIII.实施例
本公开的示例性化学实体在以下具体实施例中提供。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终期望的取代基将视情况在有或没有保护的情况下进行反应方案，以产生期望的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
实施例1
Figure BDA0004013959750001661
(S)-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1B)的合成：在0℃处向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丙酸(440mg，1.66mmol)和4-甲基吗啉(0.24mL，2.2mmol)于DME(1.5mL)中的溶液中，向溶液中缓慢添加氯甲酸异丁酯(0.26mL，2mmol)。30分钟后，向混合物中添加苯-1,2-二胺(180mg，1.66mmol)。将反应搅拌2小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将粗产物溶解于乙酸(3mL)中并在65℃处加热1小时。去除溶剂并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化，得到化合物1B。MS(m/z)338[M+H]+。
(S)-N-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-2-(3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(1)的合成：将化合物1B(310mg，0.92mmol)于TFA(2mL)中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空浓缩至干。将粗产物的TFA盐溶解于DCM(3mL)中，向混合物中添加DIEA(0.35mL，2mmol)、1-羟基苯并***(89mg，0.65mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(126mg，0.65mmol)。将反应搅拌过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到化合物1。MS(m/z)468[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.96(d,1H),7.64–7.35(m,2H),7.29–7.05(m,7H),5.37–5.19(m,1H),4.90–4.58(m,2H),3.42(dd,1H),3.07(dd,1H),2.43–2.03(m,2H),1.59(s,4H)。
实施例2
Figure BDA0004013959750001671
(S)-2-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺基)-3-苯基丙酸(2B)的合成：向2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(3.56g，18.83mmol)、二异丙基乙胺(8.2mL，47mmol)和HATU(7.52g，19.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中，10分钟后向溶液中添加L-苯丙氨酸(3.27g，19.8mmol)。将反应在室温处搅拌过夜。将反应在pH～4处酸化。将反应用EtOAc(100mL三次)萃取。将有机层分离并浓缩。不经进一步纯化即可使用粗产物。MS(m/z)337[M+H]+。
(S)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-苯基-1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)乙酰胺(2)的合成：向2B(1.064g，3.16mmol)、二异丙基乙胺(0.83mL，4.74mmol)和HATU(1.44g，3.78mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，向溶液中添加N1-苯基苯-1,2-二胺(757mg，4.1mmol)。将反应在室温处搅拌过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将粗产物溶解于乙酸(20mL)中并在65℃处加热2.5小时。去除溶剂并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化，得到化合物2。MS(m/z)485[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.92(d,1H),7.79(d,1H),7.61–7.41(m,3H),7.41–7.20(m,3H),7.20–6.99(m,5H),6.96–6.72(m,4H),4.98(q,1H),3.39(d,2H),3.25–3.03(m,2H),2.21(s,3H)。
实施例3
Figure BDA0004013959750001691
Figure BDA0004013959750001701
6-氨基-3-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(3B)的合成：将6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯(3g，13mmol)和(3-氰基-4-氟苯基)硼酸(2.5g，15mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷中。添加1N K2CO3(26mL，26mmol)水溶液并将反应通过抽空脱气并用N2(3x)吹扫。添加Pd(PPh3)2Cl2(456mg，0.65mmol)并将反应再次脱气。将反应在80℃处加热过夜。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在EtOAc和H2O之间分配。将水层用EtOAc萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱使用EtOAc/己烷纯化。将纯级分合并，浓缩并在高真空下干燥3小时，得到3B。MS(m/z)272[M+H]+。
6-氨基-5-溴-3-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(3C)的合成：向3B(1.1g，4mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.72g，4mmol)。1小时后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水和水洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到3C。MS(m/z)350[M+H]+。
6-氨基-3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)吡啶甲酸甲酯(3D)的合成：向圆底烧瓶中添加3C(4.26g，12.2mmol)、i-Pr2NEt(4.25mL，24.4mmol)和1,4-二噁烷(60mL)。将混合物抽空并用氮气回填(3个循环)。添加催化剂Pd2(dba)3(559mg，0.61mmol)、Xantphos(706mg，1.22mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(2.8mL，12.2mmol)，然后将批次脱气两次以上。将反应温和回流6小时，然后在通过TLC分析检查原料消耗后使其冷却至室温。将混合物通过玻璃滤纸过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，得到3D。MS(m/z)488[M+H]+。
6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3E)的合成：向3D(5.9g，13.1mmol)于四氢呋喃(65mL)中的溶液中添加20％NaOMe(26.2mmol)的MeOH溶液并在室温处搅拌1h。将反应通过1N HCl酸化至pH5至7并用EtOAc萃取5次。将有机层分离并真空浓缩至干。将粗产物溶解于65mL四氢呋喃中。向混合物中添加1,1'-硫基羰基二咪唑(3.47g，19.5mmol)并回流2小时。去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层浓缩并干燥真空。将粗化合物溶解于DMF(8mL)中，并向溶液中添加碳酸钾(2g，14.3mmol)和碘甲烷(1mL，16mmol)。然后将溶液搅拌16小时。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，得到3E。MS(m/z)360[M+H]+。
2-氟-5-(5-甲酰基-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲腈(3F)的合成：向化合物3E(3.7g，10.27mmol)于CH2Cl2/MeOH(1:1，30mL)中的溶液中添加硼氢化钠(2g，51.14mmol)。将饱和NH4Cl溶液(100mL)和水(100mL)添加缓慢到所得混合物中，然后将其用EtOAc萃取(50mL三次)。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶解于DCM(10mL)中，并向溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.4g，3.3mmol)。然后混合物搅拌2小时并过滤。将滤液用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干，得到3F，其不经进一步纯化即可使用。MS(m/z)330[M+H]+。
(S)-N-((6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3G)的合成：向硫酸铜(II)(无水1.06g，6.6mmol)的悬浮液中添加化合物3E(1.09g，3.3mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，3.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应过滤并用DCM(3×20mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到3G。MS(m/z)433[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3H)和(S)-N-((R)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3I)的合成：在0℃处向化合物3G(0.8g，1.85mmol)和三氟甲磺酸铜(II)(33.5mg，0.093mmol)于DCM(5mL)中的溶液中滴加(3,5-二氟苄基)溴化锌(0.5M的四氢呋喃溶液，6mL，3mmol)。将反应搅拌2小时。将氯化铵(水溶液，50mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到3H和3I。MS(m/z)561[M+H]+。
(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(3J)的合成：将3H(400mg，0.72mmol)于2N盐酸盐(2mL甲醇/2mL二噁烷)中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并真空干燥。向粗产物即2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸(根据WO2013006738制备，220mg，0.73mmol)和HATU(278mg，0.73mmol)溶解于DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.4mL，2.16mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到3J。MS(m/z)741[M+H]+。
(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(3K)的合成：向3J(20mg，0.027mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，11mg，0.055mmol)。将反应搅拌1小时并向混合物中添加吗啉(0.047mL，0.54mmol)。1小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释并用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到3K。MS(m/z)780[M+H]+。
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(3)的合成：向3K(20mg，0.026mmoL)和碳酸钾(35.4mg，0.26mmol)于DMSO(1mL)中的悬浮液中添加0.2mL过氧化氢(30重量％的H2O溶液)。将反应搅拌30分钟。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物3。MS(m/z)798[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.45–7.25(m,2H),7.20(dd,1H),6.95–6.61(m,2H),6.41–6.27(m,2H),5.32(dd,1H),3.89–3.71(m,7H),3.09(q,2H),2.60–2.40(m,4H)。
实施例4
Figure BDA0004013959750001731
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(4)的合成：化合物4根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)830[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),7.46–7.24(m,2H),7.24–7.13(m,1H),6.95–6.62(m,3H),6.43–6.30(m,2H),5.31(dd,1H),3.76(s,4H),3.71–3.62(m,2H),3.62–3.53(m,2H),3.36(s,3H),3.16–3.03(m,2H),2.50(dd,5H)。
实施例5
Figure BDA0004013959750001741
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(5)的合成：化合物5根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)853[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.35(s,2H),7.23–7.15(m,1H),6.95–6.63(m,2H),6.36–6.26(m,2H),5.32(d,1H),5.05(s,2H),4.78(d,2H),4.20(s,1H),3.99(s,4H),3.11(d,6H),2.51(d,4H)。
实施例6
Figure BDA0004013959750001742
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(6)的合成：化合物6根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)800[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80(s,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.22–7.11(m,1H),6.96–6.54(m,2H),6.36(d,J＝7.3Hz,2H),5.37–5.25(m,1H),5.06(s,2H),3.59(s,2H),3.19–2.93(m,2H),2.60–2.39(m,4H),1.30(d,J＝1.9Hz,6H)。
实施例7
Figure BDA0004013959750001751
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(7)的合成：化合物7根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用1-甲基哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)811[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(s,1H),7.41–7.15(m,3H),6.96–6.65(m,2H),6.35–6.25(m,2H),5.34(s,1H),3.46(s,4H),3.01(s,6H),2.52(s,4H)。
实施例8
Figure BDA0004013959750001761
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(8)的合成：化合物8根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-吗啉代乙胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)841[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.84(s,1H),7.36(s,2H),7.19(dd,1H),6.95–6.65(m,2H),6.32(d,2H),5.31(t,1H),5.05(d,2H),4.23–4.00(m,4H),3.98(t,2H),3.54(t,2H),3.22–2.98(m,4H),2.51(d,4H)。
实施例9
Figure BDA0004013959750001762
5-(5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(9)的合成：化合物9根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用四氢呋喃-3-胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,1H),8.79(d,1H),7.92(s,1H),7.63(d,2H),7.52–7.41(m,1H),7.41–7.23(m,2H),7.17–6.87(m,2H),6.64–6.54(m,2H),5.15–5.06(m,1H),4.94(d,2H),3.90–3.81(m,2H),3.78–3.67(m,2H),3.02(t,2H),2.25(dd,2H),1.93(s,2H)。
实施例10
Figure BDA0004013959750001771
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(10)的合成：化合物10根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用氧杂环丁烷-3-胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)784[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,1H),9.09(d,1H),7.96(s,1H),7.63(d,2H),7.46(dd,1H),7.41–7.22(m,2H),6.91(d,2H),6.65–6.54(m,2H),5.18–4.82(m,7H),4.56(q,2H),3.01(t,2H)。
实施例11
Figure BDA0004013959750001772
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(11)的合成：化合物11根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,1H),8.02(s,1H),7.63(d,2H),7.43(dd,1H),7.37(d,1H),7.28(dd,1H),6.90(d,2H),6.59–6.50(m,2H),5.17–5.09(m,1H),4.95(s,2H),4.09–4.03(m,4H),3.09–2.95(m,2H),1.47(s,3H)。
实施例12
Figure BDA0004013959750001781
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(12)的合成：化合物12根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-甲氧基乙胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)786[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83(s,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.19(dd,1H),6.67(d,2H),6.36(d,2H),5.31(t,1H),5.07(s,2H),3.75(t,2H),3.67(t,2H),3.41(s,3H),3.19–3.00(m,3H),2.51(q,5H)。
实施例13
Figure BDA0004013959750001782
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(13)的合成：化合物13根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3I并用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)810[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.85(s,1H),7.35(d,1H),7.23–7.13(m,1H),6.95–6.65(m,2H),6.32(d,2H),5.31(d,1H),5.05(s,2H),4.89(s,4H),4.48(s,4H),3.12(d,1H),3.04(d,1H),2.49(s,4H)。
实施例14
Figure BDA0004013959750001791
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(14)的合成：化合物14根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用3I替代3H，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.42–7.34(m,1H),7.30(d,1H),6.80(s,2H),6.38–6.30(m,2H),5.32(dd,1H),3.85(t,4H),3.75(dd,4H),3.12(d,1H),3.08–3.01(m,1H),2.58–2.43(m,4H)。
实施例15
Figure BDA0004013959750001801
6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(15A)的合成：向3D(5.64g，11.6mmol)于四氢呋喃(61mL)中的溶液中添加20％NaOMe(25mmol)的MeOH溶液并在室温处搅拌1h。将反应通过1N HCl酸化至pH5至7并用EtOAc萃取5次。将有机层分离并真空浓缩至干。将1g粗产物于5mL甲酸中的溶液在130℃处加热20分钟。去除溶剂并真空干燥过夜。不经进一步纯化即可使用粗产物。MS(m/z)314[M+H]+。
2-氟-5-(5-甲酰基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲腈(15B)的合成：向化合物15A(1g，3.2mmol)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加1M氢化二异丁基铝的甲苯(6.4mL，6.4mmol)溶液。一旦反应完成，就缓慢添加饱和NH4Cl溶液(100mL)，并将所得混合物用EtOAc萃取(50mL两次)。将合并的有机溶剂经MgSO4干燥并真空浓缩至干。向粗产物于DCM(5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.0g，2.35mmol)。将混合物搅拌1小时，用EtOAc(50mL)稀释，然后用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。MS(m/z)284[M+H]+。
(S)-N-((6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15C)的合成：向硫酸铜(II)(无水800mg，5mmol)的悬浮液中添加化合物15B(0.7g，粗制)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(333mg，2.75mmol)于DCM(5mL)中的溶液。将悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应过滤并用DCM(3×10mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物15C。MS(m/z)387[M+H]+。
(S)-N-((S)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15D)的合成：在-78℃处向化合物15C(230mg，0.6mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加(3,5-二氟苄基)溴化镁(0.25M的醚溶液，3.6mL，0.9mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将氯化铵(水溶液，20mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物15D。(两种异构体的比率为2:1)。MS(m/z)515[M+H]+。
(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(15E)的合成：化合物15E根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用15D替代3H，得到期望的化合物。MS(m/z)695[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.67(s,1H),8.32(s,1H),7.56(s,1H),7.36(q,2H),6.92–6.65(m,2H),6.34(qd,2H),5.39(dd,1H),5.08(d,2H),3.24–3.07(m,2H),2.58–2.40(m,4H)。
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-羟基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(15-1)和(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(15-2)的合成：化合物15-1和15-2根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用15E替代3K，得到化合物15-1和15-2。化合物15-1：MS(m/z)729[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.64(s,1H),7.45–7.37(m,1H),7.32–7.15(m,2H),6.93–6.65(m,2H),6.40(h,2H),5.27(dd,1H),3.14(dd,1H),3.06–3.00(m,1H),2.56–2.44(m,4H)。化合物15-2：MS(m/z)713[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.58(s,1H),8.28(s,1H),7.37(d,2H),7.18(dd,1H),6.84–6.57(m,2H),6.30(d,2H),5.42(d,1H),4.98(s,2H),3.03(d,2H),2.41(d,4H)。
实施例16
Figure BDA0004013959750001821
6-氨基-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫基)-3-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(16A)的合成：化合物16A根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，利用3A并用(4-氟苯基)硼酸替代(3-氰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。
(S)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(16)的合成：化合物16根据针对合成实施例15所呈现的方法来制备，利用16A代替3D，得到期望的化合物。MS(m/z)670[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.64(s,1H),8.33(s,1H),7.25–7.07(m,3H),6.66(ddd,2H),6.41–6.22(m,2H),5.55(td,1H),3.15(dd,1H),3.05(dd,1H),2.66–2.34(m,4H)。
实施例17
Figure BDA0004013959750001831
(R)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(4-氟苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(17)的合成：化合物17根据针对合成实施例15所呈现的方法来制备，利用16A得到期望的化合物：MS(m/z)670[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.64(s,1H),9.01(d,1H),8.33(s,1H),7.23–7.12(m,3H),6.92–6.66(m,2H),6.32(d,2H),5.55(q,1H),5.08(s,2H),3.17–3.10(m,1H),3.05(dd,1H),2.48(t,4H)。
实施例18
Figure BDA0004013959750001841
(S)-N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(18A)的合成：在78℃处向化合物3G(300mg，0.7mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加(3,5-二氟苄基)溴化镁(0.25M的醚溶液，4.5mL，1.12mmol)。将反应在-78℃处搅拌1小时。将氯化铵(水溶液，20mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物18A。(两种异构体的比率为2:1)。MS(m/z)515[M+H]+。
(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(18B)的合成：将18A(400mg，0.72mmol)于2N盐酸盐(2mL甲醇/2mL二噁烷)中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并将混合物干燥真空。将粗产物溶解于DCM(5mL)中，并向溶液中添加二碳酸二叔丁酯(164mg，0.75mmol)和DIEA(0.32mL，1.8mmol)。将反应搅拌2小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱(40％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物18B。(两种异构体的比率为2:1)。MS(m/z)557[M+H]+。
(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(18C)的合成：化合物18C根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用18B替代3J，得到化合物18C：MS(m/z)596[M+H]+。
N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(18D)的合成：化合物18D根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用18C替代3H并用4N盐酸盐的二噁烷溶液替代2N盐酸盐(1mL甲醇/1mL二噁烷)，得到化合物18D：MS(m/z)780[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80(d,1H),7.43(t,1H),7.30(t,1H),7.24–7.13(m,1H),6.98–6.67(m,2H),6.30(dt,2H),5.23(dd,1H),5.08(s,2H),3.84(dd,4H),3.73(dd,4H),3.15–3.03(m,2H),2.60–2.44(m,4H)。
5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(18)的合成：向18D(40mg，0.052mmoL)和碳酸钾(71mg，0.52mmol)于DMSO(1mL)中的悬浮液中添加0.4mL过氧化氢(30重量％的H2O溶液)。将反应搅拌30分钟。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物18。MS(m/z)798[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(s,1H),7.29(d,1H),7.24–7.16(m,1H),7.10(dd,1H),6.86–6.57(m,2H),6.31–6.20(m,2H),5.25(dd,1H),3.76(dd,4H),3.65(dd,4H),3.05(dd,1H),2.99–2.93(m,1H),2.43(tdd,4H)。
实施例19
Figure BDA0004013959750001861
5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(19)的合成：化合物19根据针对合成实施例18所呈现的方法来制备，利用18B并用3-甲基-1H-吡唑-5-胺替代吗啉，得到期望的化合物：MS(m/z)808[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(s,1H),8.15(s,1H),7.47(s,1H),7.24(dd,1H),6.79(s,2H),6.39(d,2H),5.43(d,1H),5.06(s,2H),3.16(d,2H),2.51(s,4H),2.18(s,3H)。
实施例20
Figure BDA0004013959750001862
5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(20)的合成：化合物20根据针对合成实施例18所呈现的方法来制备，利用18B并用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代吗啉，得到期望的化合物：MS(m/z)799MS[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.75–8.60(m,1H),7.84(s,1H),7.36(d,1H),7.29(s,1H),7.24–7.15(m,1H),6.80(s,2H),6.33(d,2H),5.32(s,1H),5.05(d,2H),3.96(d,2H),3.54(t,2H),3.19–3.06(m,2H),3.04(s,3H),2.51(d,3H)。
实施例21
Figure BDA0004013959750001871
N-(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(21)的合成：化合物21根据针对合成实施例18所呈现的方法来制备，利用18B并用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)781[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,1H),7.46–7.37(m,1H),7.31(q,1H),7.17(d,1H),6.94–6.67(m,2H),6.36–6.27(m,2H),5.22(dd,1H),5.08(s,2H),3.70(q,2H),3.19–3.03(m,2H),2.73(t,2H),2.61–2.43(m,4H),2.37(d,6H)。
实施例22
Figure BDA0004013959750001881
(1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(22A)的合成：向18B(80mg，0.144mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，11mg，0.055mmol)。将反应搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。向三甲基((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)硅烷(0.112mL，0.575mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加0.29mL异丙基氯化镁溶液(2.0M的THF溶液)。通过针将混合物转移到先前反应的粗产物中并搅拌10分钟。向混合物中添加乙酸(1mL)。将反应用EtOAc(50mL)稀释并用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到22A。MS(m/z)665[M+H]+。
5-(5-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-氯-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(22B)的合成：将22A(30mg，0.057mmol)于4N HCl的二噁烷溶液中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并真空干燥。不经进一步纯化即可使用粗产物。MS(m/z)529[M+H]+。
5-(2-氯-5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(22C)的合成：向22B(来自先前步骤的粗产物)、2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸(220mg，0.73mmol)和HATU(238mg，0.06mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.1mL)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物通过制备型反相HPLC使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到22C。MS(m/z)813[M+H]+。
5-(2-氯-5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2,3-二氢噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(22)的合成：化合物22根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用22C替代3K，得到期望的化合物：MS(m/z)831[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,1H),8.48(s,1H),7.73–7.53(m,3H),7.50(ddd,1H),7.36(dd,1H),6.91(ddd,2H),6.67–6.49(m,2H),5.23(td,1H),4.96(s,2H),3.13–2.99(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例23
Figure BDA0004013959750001901
6-氨基-3-溴-5-巯基吡啶甲酸甲酯(23B)的合成：向圆底烧瓶中添加6-氨基-3,5-二溴吡啶甲酸甲酯(930mg，3mmol)、i-Pr2NEt(1.05mL，6mmol)和1,4-二噁烷(15mL)。将混合物抽空并用氮气回填(3个循环)。添加催化剂Pd2(dba)3(138mg，0.15mmol)、Xantphos(174mg，0.3mmol)和3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.68mL，3mmol)，然后将批次脱气两次以上。将反应温和回流12h，然后使其冷却至室温。将混合物通过玻璃滤纸过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩至干，并且向残余物中添加THF(15mL)和20％NaOEt的EtOH(6mmol)溶液，然后将混合物在室温处老化1h。将混合物用1N HCl酸化至pH5至7，并用EtOAc萃取5次。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到23B。MS(m/z)263[M+H]+。
6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(23C)的合成：向化合物23B(603mg，2.3mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中添加1,1'-硫基羰基二咪唑(703mg，3.94mmol)。然后将反应加热至回流2小时。去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc(50mL)中并用水和盐水洗涤。将有机层浓缩并干燥真空。将粗化合物溶解于DMF(8mL)中，并向溶液中添加碳酸钾(354mg，2.56mmol)和碘甲烷(0.174mL，2.79mmol)。然后将溶液搅拌5小时，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物23C。MS(m/z)319[M+H]+。
6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-甲醛23D的合成：向化合物23C(1.3g，4.1mmol)于DCM/MeOH(1:1，20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.93g，24.5mmol)。缓慢添加饱和NH4Cl溶液(100mL)和水(100mL)，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将不经进一步纯化的粗产物(0.8g，2.76mmol)溶解于DMSO(10mL)中，并向溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.17g，2.76mmol)。然后将反应搅拌1小时，用EtOAc(50mL)稀释，并用NaHCO3(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物23D。MS(m/z)289[M+H]+。
(S)-N-((6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23E)的合成：将硫酸铜(II)(无水672mg，4.2mmol)添加到化合物23D(600mg，1.875mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250.8mg，2.07mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将悬浮液在室温处搅拌过夜。将反应过滤并用DCM(3×20mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过快速柱(30％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物23E。MS(m/z)392[M+H]+。
(S)-N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(23F)的合成：在-78℃处将(3,5-二氟苄基)溴化镁(0.25M的醚溶液，4,5mL，1.12mmol)滴加到化合物23E(520mg，1.0mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将反应在-78℃处搅拌1小时。将氯化铵(水溶液，10mL)添加到反应中并使混合物升温至室温。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过快速柱(50％EtOAc/己烷)纯化，得到化合物23F(两种异构体比率为2:1)。MS(m/z)520[M+H]+。
(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(23G)的合成：化合物23G根据针对合成实施例15所呈现的方法来制备，用23F替代15D并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(根据WO2014110297制备)替代2-(4,4,7,7-四氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸，得到化合物23G：MS(m/z)680[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(23-1)和2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(甲基硫基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(23-2)的合成：向微波管中装入化合物23G(58mg，0.0875mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(26mg，0.1mmol)、LiCl(6mg，0.15mmol)、Na2CO3(19mg，0.18mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)。向混合物中添加1mL DME、0.2mL DMF和0.2mL H2O。将混合物在微波合成器中加热至140℃持续20min。在冷却并通过注射器过滤器过滤后，将反应混合物在反相HPLC上纯化，用乙腈和水(含0.1％TFA)洗脱，得到23-1和23-2。化合物23-1：MS(m/z)669[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,1H),8.56–8.39(m,2H),7.80(d,1H),7.38(dd,1H),6.88–6.64(m,3H),5.43(d,1H),4.57(s,2H),3.38(d,1H),3.22(d,1H),2.61–2.38(m,2H),1.36(d,1H),1.05(s,1H)。化合物23-2：MS(m/z)715[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56–8.36(m,2H),7.82–7.70(m,1H),7.37(dd,1H),6.90–6.48(m,3H),5.43(dt,1H),4.53(d,2H),3.38(ddd,1H),3.26–3.16(m,1H),2.44(ddd,2H),1.39–1.29(m,1H),1.05(dt,1H)。
实施例24
Figure BDA0004013959750001931
N-((S)-1-(6-(3-氰基-4-氟苯基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(24A)的合成：将3H(400mg，0.72mmol)于2N盐酸盐(2mL甲醇/2mL二噁烷)中的溶液搅拌30分钟。去除溶剂并真空干燥。向粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(根据WO2014110297制备，206mg，0.73mmol)和HATU(278mg，0.73mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.4mL，2.16mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物24A。MS(m/z)721[M+H]+。
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(24)的合成：化合物24根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)833[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73(s,0H),7.89(s,1H),7.32(s,2H),7.24–7.08(m,1H),6.63(d,J＝9.7Hz,1H),6.30(d,J＝7.3Hz,2H),5.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.87(d,J＝8.8Hz,4H),4.80–4.68(m,2H),4.18(s,1H),3.99(s,4H),3.24–2.93(m,5H),2.48(d,J＝7.4Hz,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,1H),1.12(s,1H)。
实施例25
Figure BDA0004013959750001941
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(25)的合成：化合物25根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用5-(哌嗪-1-基)嘧啶替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)855[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.62(s,1H),8.58(s,2H),7.88(s,1H),7.35(s,1H),7.23–7.12(m,1H),6.64(s,1H),6.32(d,J＝7.4Hz,2H),5.37–5.28(m,1H),4.87(s,2H),3.96(s,4H),3.58(d,J＝5.4Hz,4H),3.10(dd,J＝22.6,7.9Hz,2H),2.71-2.4(m,2H)1.40(d,J＝6.8Hz,1H),1.12(s,1H)。
实施例26
Figure BDA0004013959750001951
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(26)的合成：化合物26根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)854[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝7.1Hz,2H),7.88(s,1H),7.33(s,1H),7.28–7.10(m,3H),6.63(d,J＝9.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.5Hz,2H),5.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.01(s,8H),3.20–2.98(m,1H),2.64–2.39(m,3H),1.40(d,J＝7.4Hz,1H),1.12(s,1H)。
实施例27
Figure BDA0004013959750001961
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((1S,4S)-5-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(27)的合成：化合物27根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用(1S,4S)-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)845[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.25–7.12(m,1H),6.65(t,J＝9.5Hz,1H),6.29(d,J＝7.3Hz,2H),5.33(t,J＝7.6Hz,1H),5.08–4.89(m,3H),4.79–4.68(m,1H),4.64(d,J＝8.3Hz,3H),3.92(dd,J＝27.7,10.0Hz,4H),3.45(d,J＝11.5Hz,1H),3.18–2.98(m,2H),2.55–2.36(m,5H),1.40(q,J＝7.1Hz,1H),1.11(s,1H)。
实施例28
Figure BDA0004013959750001971
5-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(28-1)和5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(28-2)的合成：化合物28-1和28-2根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-(4-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪替代吗啉，得到化合物28-1，以及用24A替代3J并用1-(4-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪替代吗啉，得到化合物28-2。化合物28-1：MS(m/z)919[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(s,1H),7.41–7.26(m,3H),7.20(dd,J＝20.6,9.2Hz,3H),6.64(t,J＝9.1Hz,1H),6.32(d,J＝7.4Hz,2H),5.41–5.25(m,1H),4.87(s,2H),3.94(s,4H),3.65(t,J＝5.3Hz,4H),3.19–2.99(m,2H),2.60–2.36(m,2H),1.40(d,J＝7.4Hz,1H),1.12(s,1H)。化合物28-2：MS(m/z)1019[M+H]+；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.83–7.68(m,3H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.41–7.08(m,3H),6.65(t,J＝9.2Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,2H),5.53(s,2H),5.44–5.28(m,1H),4.87(s,2H),3.95(s,4H),3.70(dd,J＝15.9,7.4Hz,7H),3.21–2.98(m,2H),2.61–2.35(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,1H),1.12(s,1H),1.06–0.87(m,2H),0.00(s,9H)。
实施例29
Figure BDA0004013959750001981
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(29)的合成：化合物29根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)847[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.41–7.24(m,2H),7.25–7.05(m,1H),6.65(t,J＝9.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.4Hz,2H),5.38–5.26(m,1H),4.87(s,2H),4.10(s,2H),3.73(t,J＝12.6Hz,2H),3.44(s,2H),3.19–2.96(m,2H),2.48(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),2.14(d,J＝13.7Hz,2H),2.02(t,J＝12.5Hz,2H),1.39(d,J＝7.0Hz,1H),1.11(s,1H)。
实施例30
Figure BDA0004013959750001991
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3,5-二甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(30)的合成：化合物30根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用2,6-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)861[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(s,1H),7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24–7.09(m,1H),6.62(d,J＝9.6Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,2H),5.41–5.28(m,1H),4.86(s,2H),4.76(d,J＝4.1Hz,2H),4.72-4.65(m,2H),4.50(d,J＝5.5Hz,1H),4.28(t,J＝7.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.22–3.09(m,1H),3.03(dd,J＝13.8,6.5Hz,3H),2.47(dd,J＝7.8,4.1Hz,1H),1.27(s,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,7H)。
实施例31
Figure BDA0004013959750001992
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(31)的合成：化合物31根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)815[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(s,1H),7.93(s,1H),7.41–7.25(m,2H),7.25–7.09(m,1H),6.64(t,J＝9.2Hz,1H),6.31(d,J＝7.3Hz,2H),5.34(t,J＝7.4Hz,1H),5.29–5.19(m,2H),4.87(s,2H),4.46(t,J＝5.5Hz,2H),4.27(d,J＝5.6Hz,2H),3.20–2.95(m,2H),2.52-2.41(m,2H),1.40(q,J＝7.1Hz,1H),1.12(s,1H)。
实施例32
Figure BDA0004013959750002001
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(32)的合成：化合物32根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)778[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.34(d,J＝6.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),6.64(t,J＝9.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,2H),5.32(dd,J＝8.9,6.3Hz,1H),4.86(s,2H),4.32–4.12(m,4H),3.14(dd,J＝12.9,9.0Hz,1H),3.06(d,J＝6.2Hz,1H),2.51-2.41(m,2H),1.59(s,3H),1.39(q,J＝7.4Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例33
Figure BDA0004013959750002011
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(33)的合成：化合物33根据针对合成实施例3所呈现的方法来制备，用24A替代3J并用哌嗪-2-酮替代吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)791[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(s,1H),7.33–7.18(m,2H),7.11(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),6.64–6.49(m,1H),6.30–6.18(m,2H),5.26(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.29(s,2H),3.86(dd,J＝6.4,4.5Hz,2H),3.48(dd,J＝6.3,4.5Hz,2H),3.06(dd,J＝13.0,8.8Hz,1H),2.97(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),2.56(s,1H),2.41(ddd,J＝12.0,8.0,4.1Hz,1H),1.32(q,J＝7.1Hz,1H),1.04(s,1H)。
实施例34
Figure BDA0004013959750002021
Figure BDA0004013959750002031
2-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(34B)的合成：向2-(4-溴苯基)-1H-咪唑于5mL DMF中的溶液中添加碳酸钾(1.25g，9.1mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.51g，9.1mmol)。将反应搅拌过夜。将反应用EtOAc(100mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干，得到化合物34B，其不经进一步纯化。MS(m/z)353[M+H]+。
4-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34C)的合成：将哌嗪-l-甲酸叔丁酯(950mg，5.1mmol)、34B(1500mg，4.25mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(110mg，0.17mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(77.8mg，0.085mmol)、叔丁醇钠(571mg，5.94mmol)和甲苯(16mL)的溶液置于100mL圆底烧瓶中，在油浴中回流搅拌过夜，并在真空下浓缩。经由硅胶柱(EtOAc/己烷(70％))纯化，得到化合物34C。MS(m/z)459[M+H]+。
1-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪2,2,2-三氟乙酸盐(34D)的合成：将34C于2mL三氟乙酸中的溶液搅拌30分钟。去除TFA并将残余物在高真空下干燥，得到化合物34D。MS(m/z)359[M+H]+。
(S)-(1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(34F)的合成：向34E(80mg，0.155mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，69.4mg，0.31mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加34D(366mg，0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.81mL，4.65mmol)。6小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释并用10mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物34F。MS(m/z)696[M+H]+。
(S)-(1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(34H)的合成：向34F(20mg，0.029mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(11.2mg，0.043mmol)、1N碳酸氢钠(0.086mL)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(2.12mg)。将反应通过微波反应器在130℃处加热10分钟。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物34H。MS(m/z)749[M+H]+。
N-((S)-1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(34)的合成：34H(8mg，0.0.011mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(2mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(3mg，0.011mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(4.58mg，0.011mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.004mL，0.021mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)913[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.90(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,2H),7.45(s,1H),7.31–7.15(m,3H),6.63(t,J＝9.3Hz,1H),6.26(d,J＝7.4Hz,2H),5.47–5.32(m,1H),4.88(s,2H),4.48(s,2H),3.95(s,4H),3.66(t,J＝5.3Hz,4H),3.17–2.99(m,2H),2.52-2.42(m,2H),1.47–1.33(m,1H),1.13(s,1H)。
实施例35
Figure BDA0004013959750002061
N-((S)-1-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺(35)的合成：化合物35根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸(根据WO2013006738制备)替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)873[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,2H),7.35(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,2H),6.81–6.42(m,2H),6.30(t,J＝7.2Hz,2H),5.40(t,J＝7.0Hz,1H),4.96–4.85(m,3H),4.49(s,2H),3.96(s,4H),3.65(t,J＝5.2Hz,4H),3.14–2.91(m,2H),2.68(s,1H),2.2-2.14(m,1H),1.77(dd,J＝28.6,24.2Hz,2H),1.57(s,1H),1.04–0.81(m,1H),0.64(d,J＝26.6Hz,1H)。
实施例36
Figure BDA0004013959750002071
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(36)的合成：化合物36根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝7.3Hz,2H),7.92(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,3H),6.63(t,J＝9.2Hz,1H),6.25(d,J＝7.4Hz,2H),5.38(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),4.88(s,2H),4.48(s,2H),4.02(s,8H),3.18–2.95(m,2H),2.59–2.33(m,2H),1.40(q,J＝7.2Hz,1H),1.13(s,1H)。
实施例37
Figure BDA0004013959750002081
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((R)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(37)的合成：化合物37根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用(R)-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯替代34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝7.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.21(m,3H),6.63(t,J＝9.2Hz,1H),6.25(d,J＝7.5Hz,2H),5.48–5.33(m,1H),4.87(s,2H),4.49(s,2H),4.02(s,8H),3.12–2.95(m,2H),2.51-2.41(m,2H),1.38(q,J＝7.3Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例38
Figure BDA0004013959750002091
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(38)的合成：化合物38根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代34D，得到期望的化合物。MS(m/z)827[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.62(tt,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.33–6.16(m,2H),5.39(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),4.88(d,J＝3.3Hz,4H),4.56–4.37(m,3H),4.09(q,J＝5.4Hz,4H),3.42(t,J＝5.3Hz,4H),3.29(p,J＝1.6Hz,2H),3.15–2.96(m,2H),2.60(s,0H),2.51-2.41(m,2H),1.50–1.32(m,1H),1.12(qt,J＝4.1,3.0,2.2Hz,1H)。
实施例39
Figure BDA0004013959750002101
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-氧代异吲哚啉-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(39)的合成：化合物39根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-4-硼酸频哪醇酯替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)772[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.84(d,J＝33.6Hz,1H),7.73(t,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.29(m,1H),6.59(dd,J＝64.5,8.9Hz,2H),6.23(dd,J＝43.6,7.5Hz,2H),5.21(d,J＝6.0Hz,1H),4.83(d,J＝5.0Hz,2H),4.20–3.98(m,6H),3.08(dd,J＝22.6,11.7Hz,1H),2.40(s,2H),1.52(s,3H),1.41–1.21(m,2H),1.03(d,J＝30.9Hz,1H)。
实施例40
Figure BDA0004013959750002111
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-氧代异吲哚啉-4-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(40)的合成：化合物40根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D并用2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮-4-硼酸频哪醇酯替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝7.3Hz,2H),7.98(d,J＝33.5Hz,1H),7.82(t,J＝9.2Hz,1H),7.70–7.37(m,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),6.86–6.51(m,1H),6.31(dd,J＝45.1,7.6Hz,2H),5.14(d,J＝139.3Hz,1H),4.91(s,1H),4.81(s,1H),4.19(dd,J＝40.3,20.2Hz,1H),4.02(s,8H),3.33(s,1H),3.23–3.08(m,1H),3.00(dt,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.48(s,2H),1.51–1.32(m,1H),1.11(d,J＝29.1Hz,1H)。
实施例41
Figure BDA0004013959750002121
5-(2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-5-((1S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(41)的合成：化合物41根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)879[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(s,2H),7.43(s,1H),7.33(s,1H),7.23(d,J＝9.1Hz,3H),6.83–6.41(m,2H),6.36(t,J＝7.8Hz,2H),5.41–5.28(m,1H),4.88(s,2H),4.03–3.85(m,4H),3.65(t,J＝5.3Hz,4H),3.33(s,1H),3.08(dd,J＝19.7,7.3Hz,1H),2.69(d,J＝12.3Hz,1H),2.21-2.01(m,2H),1.82-1.52(m,3H),1.05–0.51(m,2H)。
实施例42
Figure BDA0004013959750002131
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-5'-基)-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(42)的合成：化合物42根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D并用5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮(根据WO2014134566制备)替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)874[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝7.2Hz,2H),7.92(s,1H),7.41(s,1H),7.23(dt,J＝16.4,8.0Hz,4H),6.63(t,J＝9.2Hz,1H),6.24(d,J＝7.3Hz,2H),5.47–5.27(m,1H),4.88(s,2H),4.02(s,8H),3.20–2.89(m,2H),2.47(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),1.73–1.45(m,4H),1.40(q,J＝7.2Hz,1H),1.13(s,1H)。
实施例43
Figure BDA0004013959750002141
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-5'-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(43)的合成：化合物43根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)798[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(s,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.73–6.50(m,1H),6.26(d,J＝7.4Hz,2H),5.48–5.30(m,1H),4.87(s,2H),4.30–4.05(m,4H),3.15–2.92(m,2H),2.48(dt,J＝12.6,3.4Hz,2H),1.68–1.45(m,7H),1.39(q,J＝7.1Hz,1H),1.11(s,1H)。
实施例44
Figure BDA0004013959750002151
N-((S)-1-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-6-(3'-氧代螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-5'-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(44)的合成：化合物44根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑替代34D并用5'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)913[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.35(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),7.27(s,1H),7.25–7.14(m,1H),6.63(t,J＝9.2Hz,1H),6.24(d,J＝7.4Hz,2H),5.45–5.30(m,1H),4.88(s,2H),4.07(d,J＝4.5Hz,4H),3.94(t,J＝5.2Hz,4H),3.12–2.91(m,2H),2.52-2.42(m,2H),1.68–1.46(m,4H),1.46–1.27(m,1H),1.13(s,1H)。
实施例45
Figure BDA0004013959750002161
5-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(45)的合成：化合物45根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑替代34D并用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)893[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(s,1H),7.44(dd,J＝6.0,3.2Hz,3H),7.41-7.31(m,3H),7.25–7.10(m,1H),6.64(t,J＝9.2Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.45–5.23(m,1H),4.87(s,3H),4.07(d,J＝4.6Hz,4H),3.93(t,J＝5.2Hz,4H),3.24–2.90(m,2H),2.72–2.25(m,2H),1.44–1.31(m,1H),1.12(s,1H)。
实施例46
Figure BDA0004013959750002171
5-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-((1S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(46)的合成：化合物46根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑替代34D、用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)853[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.46-7.41(m,3H),7.38-7.28(m,3H),7.22(t,J＝10.1Hz,1H),6.62(td,J＝54.6,7.3Hz,1H),6.34(t,J＝7.8Hz,2H),5.45–5.21(m,1H),4.87(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(d,J＝5.6Hz,4H),3.93(t,J＝5.3Hz,4H),3.20–2.94(m,2H),2.33–1.89(m,3H),1.99–1.46(m,2H),1.04–0.82(m,1H),0.63(dd,J＝31.5,5.0Hz,1H)。
实施例47
Figure BDA0004013959750002181
5-(2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-5-((1S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(47)的合成：化合物47根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(吡啶-4-基)哌嗪替代34D、用(3-氨基甲酰基-4-氟-苯基)硼酸替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)814[M+H]+。
实施例48
Figure BDA0004013959750002182
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(48)的合成：化合物48根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)774[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),7.12(d,J＝10.4Hz,3H),6.67(t,J＝9.3Hz,1H),6.38(d,J＝7.4Hz,2H),5.31(t,J＝7.3Hz,1H),4.96–4.85(m,3H),4.18(q,J＝9.2Hz,4H),3.13(d,J＝7.6Hz,2H),2.66–2.33(m,2H),1.59(s,3H),1.39(d,J＝6.7Hz,1H),1.12(s,1H)。
实施例49
Figure BDA0004013959750002191
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(49)的合成：化合物49根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)788[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.82(d,J＝13.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.84–6.42(m,3H),5.95(d,J＝9.6Hz,1H),5.17(ddd,J＝21.0,9.1,5.7Hz,1H),4.83(d,J＝1.8Hz,2H),4.18(q,J＝9.6,7.8Hz,4H),3.53–3.32(m,1H),3.16–3.01(m,1H),2.58–2.42(m,2H),2.24(d,J＝117.5Hz,3H),1.59(d,J＝1.5Hz,3H),1.39(p,J＝7.7Hz,1H),1.18–1.00(m,1H)。
实施例50
Figure BDA0004013959750002201
N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酰胺(50)的合成：化合物50根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)746[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝13.4Hz,1H),7.82(q,J＝9.5,8.4Hz,1H),7.40–7.02(m,1H),6.81–6.22(m,4H),5.11(dt,J＝79.5,7.3Hz,1H),4.82–4.69(m,2H),4.21(q,J＝10.5,9.7Hz,4H),3.14(dd,J＝10.6,2.9Hz,3H),3.03–2.60(m,3H),2.29–2.00(m,2H),1.75-1.51(m,5H),0.91(d,J＝6.0Hz,1H),0.64(s,1H)。
实施例51
Figure BDA0004013959750002211
N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(51)的合成：化合物51根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)788[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99–7.72(m,2H),7.37–7.01(m,1H),6.86–6.57(m,2H),6.55–6.26(m,2H),5.22–4.91(m,2H),4.82–4.73(m,1H),3.72–3.52(m,2H),3.24–2.92(m,4H),2.83(s,1H),2.51(dddd,J＝17.4,12.5,8.6,4.1Hz,2H),1.51–1.35(m,1H),1.32(d,J＝2.1Hz,6H),1.21–1.00(m,1H)。
实施例52
Figure BDA0004013959750002212
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(52)的合成：化合物52根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(根据WO2014110297制备)替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)866[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝19.2Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.1,4.0,1.1Hz,1H),7.30–6.97(m,1H),6.85–6.54(m,1H),6.58–6.27(m,3H),5.30–4.90(m,1H),4.80(d,J＝4.2Hz,1H),3.85–3.45(m,2H),3.37(s,3H),3.22–3.14(m,2H),3.14–2.88(m,4H),2.62–2.35(m,2H),1.41(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.33(d,J＝1.9Hz,6H),1.11(d,J＝22.8Hz,1H)。
实施例53
Figure BDA0004013959750002221
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(53)的合成：化合物53根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D，并用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)864[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝17.8Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.2,5.4,1.1Hz,1H),7.31–7.12(m,1H),7.06(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.82–6.56(m,1H),6.52–6.23(m,3H),5.27–4.93(m,1H),4.82–4.74(m,2H),4.35–4.11(m,4H),3.34(s,2H),3.15(d,J＝20.0Hz,4H),3.06–2.87(m,2H),2.63–2.27(m,2H),1.62(d,J＝1.6Hz,3H),1.55–1.34(m,1H),1.17–1.01(m,1H)。
实施例54
Figure BDA0004013959750002231
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(54)的合成：化合物54根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D并用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)790[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J＝12.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.83–6.42(m,3H),5.97(d,J＝9.6Hz,1H),5.29–5.07(m,1H),4.85(s,2H),3.73–3.47(m,2H),3.18–3.00(m,1H),2.49(ddd,J＝12.2,8.0,4.1Hz,1H),2.27(d,J＝118.1Hz,3H),1.31(t,J＝2.3Hz,8H),1.01(dd,J＝99.4,9.2Hz,2H)。
实施例55
Figure BDA0004013959750002241
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(55)的合成：化合物55根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝22.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.07(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.90–6.67(m,1H),6.67–6.47(m,1H),6.37(dd,J＝15.9,7.5Hz,2H),5.30–4.90(m,1H),4.79–4.66(m,2H),3.83–3.48(m,2H),3.37(s,2H),3.15(d,J＝22.0Hz,4H),3.07–2.80(m,2H),2.44(ddd,J＝11.2,7.8,3.9Hz,2H),1.49–1.26(m,7H),1.06(d,J＝21.6Hz,1H)。
实施例56
Figure BDA0004013959750002251
(S)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(56)的合成：化合物56根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)886[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝20.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.40–7.03(m,1H),7.01–6.48(m,3H),6.37(ddd,J＝12.8,8.3,2.2Hz,2H),5.35–4.91(m,3H),3.73–3.51(m,2H),3.39(s,2H),3.26–3.12(m,2H),3.09(s,2H),3.06–2.86(m,2H),2.51(p,J＝11.2,9.8Hz,4H),1.33(t,J＝1.5Hz,6H)。
实施例57
Figure BDA0004013959750002261
N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(57)的合成：化合物57根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)770[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98–7.72(m,2H),7.41–7.08(m,1H),6.90–6.53(m,3H),6.51–6.17(m,2H),5.18–4.92(m,1H),4.75(d,J＝3.8Hz,2H),3.77–3.45(m,2H),3.25–2.77(m,5H),2.44(ddd,J＝11.2,7.8,4.0Hz,2H),1.42–1.34(m,1H),1.33(d,J＝2.1Hz,6H),1.15–0.96(m,1H)。
实施例58
Figure BDA0004013959750002271
N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(58)的合成：化合物58根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D并用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)786[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝14.0Hz,1H),7.93–7.78(m,1H),7.28(dd,J＝50.2,7.4Hz,1H),7.21–7.10(m,1H),6.81–6.67(m,1H),6.67–6.41(m,1H),6.41–6.25(m,1H),5.23–4.97(m,1H),4.80(dd,J＝6.0,2.3Hz,2H),4.30–4.12(m,4H),3.24–2.74(m,5H),2.50(ddt,J＝17.8,8.2,4.2Hz,2H),1.61(d,J＝1.7Hz,3H),1.40(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H),1.21–1.01(m,1H)。
实施例59
Figure BDA0004013959750002281
N-((S)-1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(59)的合成：化合物59根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)768[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝13.6Hz,1H),7.85(ddd,J＝15.0,8.3,1.1Hz,1H),7.40–7.04(m,2H),6.90–6.51(m,2H),6.51–6.21(m,2H),5.23–4.95(m,1H),4.77–4.72(m,2H),4.33–4.15(m,4H),3.23–2.76(m,5H),2.44(ddd,J＝11.3,7.8,4.0Hz,2H),1.61(d,J＝1.7Hz,3H),1.38(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),1.06(d,J＝17.9Hz,1H)。
实施例60
Figure BDA0004013959750002291
(S)-N-(1-(6-(3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺(60)的合成：化合物60根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)808[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝16.4Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.2,7.2,1.1Hz,1H),7.23–6.87(m,1H),6.85–6.53(m,2H),6.53–6.22(m,3H),5.27–4.92(m,3H),3.68–3.46(m,2H),3.33(d,J＝12.3Hz,2H),3.27–3.08(m,3H),3.04–2.82(m,2H),2.68–2.36(m,3H),1.32(d,J＝1.7Hz,6H)。
实施例61
Figure BDA0004013959750002301
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-(乙基磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(61)的合成：化合物61根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙磺酰胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)862[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝25.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.38–6.45(m,4H),6.45–6.29(m,2H),5.30–4.91(m,1H),4.80–4.61(m,2H),3.71–3.53(m,2H),3.36(s,3H),3.27–2.89(m,4H),2.44(ddd,J＝11.2,8.0,4.1Hz,2H),1.45–1.26(m,10H),1.06(d,J＝20.2Hz,1H)。
实施例62
Figure BDA0004013959750002311
N-((S)-1-(6-(3-(环丙烷磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(62)的合成：化合物62根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)874[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝22.4Hz,1H),7.86(dt,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.33–7.00(m,1H),6.90–6.46(m,3H),6.44–6.28(m,2H),5.29–4.88(m,1H),4.79–4.64(m,2H),3.81–3.46(m,3H),3.37(s,2H),3.24–2.86(m,2H),2.84–2.61(m,1H),2.43(ddd,J＝11.3,7.7,4.0Hz,2H),1.33(d,J＝1.7Hz,8H),1.17–0.84(m,4H)。
实施例63
Figure BDA0004013959750002321
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-(乙基磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(63)的合成：化合物63根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙磺酰胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)880[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝22.9Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.2,3.1,1.1Hz,1H),7.34–6.96(m,1H),6.82–6.57(m,1H),6.57–6.28(m,3H),5.32–4.91(m,1H),4.81–4.74(m,2H),3.73–3.50(m,2H),3.36(s,2H),3.26–2.81(m,3H),2.65–2.27(m,2H),1.54–1.28(m,10H),1.17–1.03(m,1H)。
实施例64
Figure BDA0004013959750002331
N-((S)-1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(64A)的合成：将34E(4g，7.77mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(20mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(2.19g，7.77mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(3.33g，7.77mmol)溶解于DMF(20mL)中，并向溶液中添加二异丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)。将反应在室温处搅拌90min。将混合物溶解于100mL EtOAc中，并用50mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和50mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤溶剂，并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法通过30％EtOAc/己烷纯化，得到化合物64A。MS(m/z)680[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(64C)的合成：向64A(800mg，1.18mmol)、64B(496mg，1.41mmol，如WO2014/134566A2中所述制备)、1N碳酸氢钠(3.53mL)于14mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(130mg，0.18mmol)。将反应通过微波反应器在145℃处加热20分钟。将混合物溶解于50mLEtOAc中，并用25mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和25mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。过滤溶剂，并将滤液浓缩至干。将残余物通过快速柱色谱法通过40％EtOAc/己烷纯化，得到化合物64C。MS(m/z)825[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(64)的合成：向64C(30mg，0.036mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，16.3mg，0.073mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加64D(46.6mg，0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释，并用10mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离，并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)905[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝14.8Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.1,6.0,1.0Hz,1H),7.32–6.98(m,1H),6.84–6.26(m,4H),5.37–4.94(m,1H),4.83–4.73(m,2H),3.94–3.38(m,8H),3.33(s,3H),3.23–2.86(m,6H),2.49(ddd,J＝16.8,8.2,4.3Hz,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,7H),1.18–1.04(m,1H)。
实施例65
Figure BDA0004013959750002351
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(65)的合成：化合物65根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)865[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(dd,J＝24.2,8.2Hz,1H),8.01(d,J＝13.7Hz,1H),7.87–7.75(m,1H),7.38–6.98(m,1H),6.81–6.54(m,1H),6.55–6.21(m,3H),5.32–4.93(m,1H),4.79(d,J＝8.5Hz,2H),3.99(q,J＝6.8,6.4Hz,2H),3.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.25–2.86(m,13H),2.68–2.37(m,3H),1.41(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.08(s,1H)。
实施例66
Figure BDA0004013959750002361
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(66)的合成：化合物66根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用N,N-二甲基哌啶-4-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)905[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝14.9Hz,1H),7.93–7.74(m,1H),7.31–6.93(m,1H),6.81–6.22(m,3H),5.32–4.89(m,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,2H),4.48(t,J＝14.8Hz,2H),3.67–3.33(m,5H),3.21–2.80(m,12H),2.59–2.36(m,2H),2.29(d,J＝12.3Hz,2H),2.05–1.76(m,2H),1.41(p,J＝7.2,6.7Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例67
Figure BDA0004013959750002362
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((1-(二甲基氨基)丙-2-基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(67)的合成：化合物67根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)879[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08–7.97(m,1H),7.82(dt,J＝8.5,4.4Hz,1H),7.34–6.96(m,1H),6.81–6.24(m,4H),5.37–4.94(m,1H),4.82–4.62(m,2H),3.54–3.32(m,4H),3.21–3.08(m,7H),3.08–2.90(m,6H),2.48(s,2H),1.60–1.30(m,4H),1.10(d,J＝22.1Hz,1H)。
实施例68
Figure BDA0004013959750002371
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(68)的合成：化合物68根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-乙基哌嗪替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)891[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝15.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.2,5.8,1.1Hz,1H),7.12(ddd,J＝39.9,8.2,7.0Hz,1H),6.79–6.56(m,1H),6.54–6.25(m,3H),5.33–4.92(m,1H),4.83–4.76(m,2H),3.50(d,J＝15.5Hz,7H),3.34(dd,J＝7.5,1.7Hz,5H),3.15(d,J＝19.1Hz,4H),3.05–2.88(m,2H),2.49(ddd,J＝16.8,8.2,4.3Hz,2H),1.43(t,J＝7.3Hz,4H),1.21–1.04(m,1H)。
实施例69
Figure BDA0004013959750002381
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(69)的合成：化合物69根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-甲氧基乙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)852[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(d,J＝22.3Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.2,2.9,1.1Hz,1H),7.12(ddd,J＝43.6,8.2,7.1Hz,1H),6.80–6.54(m,1H),6.53–6.26(m,3H),5.32–4.91(m,1H),4.83–4.70(m,2H),3.87–3.72(m,2H),3.69(td,J＝4.7,1.2Hz,2H),3.49–3.33(m,5H),3.25–2.85(m,6H),2.49(ddd,J＝17.3,8.3,4.3Hz,2H),1.49–1.30(m,2H),1.08(s,1H)。
实施例70
Figure BDA0004013959750002391
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(((1-羟基环丙基)甲基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(70)的合成：化合物70根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(氨基甲基)环丙-1-醇替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)864[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(d,J＝21.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.19–6.96(m,1H),6.73(t,J＝9.1Hz,1H),6.58–6.28(m,3H),5.29–4.91(m,1H),4.79(d,J＝3.5Hz,2H),3.75(s,2H),3.37(s,3H),3.15(d,J＝19.6Hz,4H),3.07–2.87(m,2H),2.54–2.33(m,2H),1.47–1.27(m,1H),1.11(d,J＝24.2Hz,1H),0.90–0.73(m,4H)。
实施例71
Figure BDA0004013959750002392
N-((S)-1-(2-(((1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(71)的合成：化合物71根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用(1H-咪唑-2-基)甲胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)874[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝12.5Hz,1H),7.94–7.68(m,1H),7.56(d,J＝0.6Hz,2H),7.19–6.98(m,1H),6.81–6.54(m,1H),6.51–6.21(m,3H),5.33–4.94(m,3H),4.79–4.64(m,2H),3.32(s,2H),3.20–2.86(m,5H),2.59–2.30(m,2H),1.54–1.25(m,3H),1.10(d,J＝24.7Hz,1H)。
实施例72
Figure BDA0004013959750002401
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(72)的合成：化合物72根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用哌嗪-2-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝16.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.20–6.95(m,1H),6.83–6.56(m,1H),6.55–6.27(m,3H),5.32–4.89(m,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,2H),4.40(s,2H),3.98(t,J＝5.4Hz,2H),3.58(t,J＝5.4Hz,2H),3.34(s,2H),3.23–2.87(m,6H),2.48(td,J＝8.2,4.0Hz,2H),1.40(q,J＝7.0Hz,1H),1.11(s,1H)。
实施例73
Figure BDA0004013959750002411
1-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(73)的合成：化合物73根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用氮杂环丁烷-3-甲酰胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝15.6Hz,1H),7.89–7.75(m,1H),7.19–6.97(m,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.54–6.15(m,3H),5.28–4.93(m,1H),4.79(d,J＝3.9Hz,2H),4.57–4.34(m,4H),3.77(ddd,J＝8.7,5.9,2.8Hz,1H),3.34(s,2H),3.22–2.85(m,6H),2.60–2.35(m,2H),1.40(dt,J＝14.3,7.6Hz,1H),1.11(d,J＝25.0Hz,1H)。
实施例74
Figure BDA0004013959750002421
1-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(74)的合成：化合物74根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用氮杂环丁烷-2-甲酰胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.11–7.95(m,1H),7.82(dt,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.20–6.94(m,1H),6.77–6.54(m,1H),6.54–6.23(m,3H),5.37–4.91(m,2H),4.79(t,J＝3.1Hz,2H),4.31(dt,J＝24.2,9.0Hz,2H),3.36–3.32(m,3H),3.14(d,J＝20.1Hz,4H),3.04–2.84(m,2H),2.72–2.39(m,3H),1.40(p,J＝7.4Hz,1H),1.27–1.00(m,1H)。
实施例75
Figure BDA0004013959750002422
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(75)的合成：化合物75根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-吗啉代乙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)907[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝13.0Hz,1H),7.91–7.76(m,1H),7.23–7.00(m,1H),6.69(dt,J＝44.6,9.2Hz,1H),6.56–6.26(m,3H),5.35–4.91(m,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,2H),4.33–3.84(m,6H),3.84–3.45(m,6H),3.35(s,2H),3.24–2.83(m,6H),2.68–2.36(m,2H),1.52–1.24(m,2H),1.23–0.96(m,1H)。
实施例76
Figure BDA0004013959750002431
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(76)的合成：化合物76根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)919[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝15.2Hz,1H),7.94–7.78(m,1H),7.12(dt,J＝40.1,7.6Hz,1H),6.80–6.55(m,1H),6.55–6.11(m,3H),4.98(t,J＝7.1Hz,1H),4.88(d,J＝7.4Hz,2H),4.82–4.72(m,4H),4.15(t,J＝6.3Hz,1H),4.01(s,4H),3.33(s,3H),3.23–2.83(m,7H),2.67–2.37(m,2H),1.40(p,J＝7.1,6.7Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例77
Figure BDA0004013959750002441
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(77)的合成：化合物77根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)876[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00–7.73(m,2H),7.06(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.85–6.54(m,1H),6.51–6.17(m,3H),5.28–4.88(m,4H),4.82–4.66(m,3H),4.51(s,3H),4.30–4.07(m,1H),3.33(d,J＝4.1Hz,3H),3.25–2.81(m,6H),2.46(dd,J＝8.1,4.1Hz,2H),1.39(d,J＝7.0Hz,1H),1.11(d,J＝24.2Hz,1H)。
实施例78
Figure BDA0004013959750002451
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((2-甲基环丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(78)的合成：化合物78根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-甲基环丙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07–7.93(m,1H),7.82(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.18–7.01(m,1H),6.76–6.55(m,1H),6.54–6.31(m,3H),5.34–4.90(m,1H),4.82–4.69(m,2H),4.14–3.44(m,1H),3.35(s,3H),3.25–2.90(m,6H),2.59–2.36(m,2H),1.52–1.25(m,1H),1.28–1.03(m,4H),0.97(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),0.75(q,J＝6.0Hz,1H)。
实施例79
Figure BDA0004013959750002452
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(79)的合成：化合物79根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用甲胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)808[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(d,J＝19.3Hz,1H),7.19–6.99(m,1H),6.88–6.55(m,1H),6.56–6.21(m,3H),5.31–4.90(m,1H),4.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.36(s,2H),3.25–2.79(m,10H),2.49(ddd,J＝17.6,8.7,4.5Hz,2H),1.41(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.30–1.01(m,1H)。
实施例80
Figure BDA0004013959750002461
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(80)的合成：化合物80根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)933[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(d,J＝18.8Hz,1H),7.92–7.77(m,1H),7.21–6.95(m,1H),6.67(dt,J＝47.9,9.0Hz,1H),6.53–6.19(m,3H),5.30–4.90(m,1H),4.80(d,J＝4.5Hz,2H),4.10(d,J＝20.7Hz,2H),3.76(t,J＝12.3Hz,2H),3.46(s,2H),3.35(s,3H),3.23–2.83(m,6H),2.65–2.34(m,2H),2.16(d,J＝13.8Hz,2H),2.09–1.84(m,2H),1.47–1.26(m,1H),1.12(d,J＝18.1Hz,1H)。
实施例81
Figure BDA0004013959750002471
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((1-甲基环丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(81)的合成：化合物81根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1-甲基环丙-1-胺替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)848[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝23.3Hz,1H),7.92–7.72(m,1H),7.21–6.87(m,1H),6.83–6.53(m,1H),6.52–6.23(m,3H),5.33–4.91(m,1H),4.83–4.73(m,2H),3.36(s,3H),3.25–3.05(m,4H),3.05–2.85(m,2H),2.63–2.34(m,2H),1.55(d,J＝2.5Hz,3H),1.39(q,J＝7.2Hz,1H),1.13–0.93(m,3H),0.91–0.76(m,2H)。
实施例82
Figure BDA0004013959750002481
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(82)的合成：化合物82根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用吗啉替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)864[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝21.7Hz,1H),7.88–7.72(m,1H),7.21–6.98(m,1H),6.86–6.57(m,1H),6.57–6.24(m,3H),5.35–4.88(m,1H),4.82–4.68(m,2H),3.88(t,J＝4.6Hz,4H),3.79(d,J＝4.8Hz,4H),3.35(s,2H),3.15(d,J＝19.9Hz,4H),3.07–2.84(m,2H),2.48(ddd,J＝12.3,8.1,4.1Hz,2H),1.40(p,J＝6.7Hz,1H),1.12(d,J＝19.0Hz,1H)。
实施例83
Figure BDA0004013959750002482
N-((S)-1-(2-(4-(2-氨基-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(83)的合成：化合物83根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2-氨基-2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)948[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝15.1Hz,1H),7.87–7.72(m,1H),7.12(dt,J＝40.8,7.7Hz,1H),6.80–6.56(m,1H),6.53–6.22(m,3H),5.30–4.90(m,1H),4.83–4.76(m,2H),3.92(d,J＝4.7Hz,4H),3.87(s,4H),3.34(s,2H),3.15(d,J＝19.0Hz,4H),3.06–2.84(m,2H),2.59–2.33(m,2H),1.74(s,6H),1.40(q,J＝7.0Hz,1H),1.12(d,J＝19.5Hz,1H)。
实施例84
Figure BDA0004013959750002491
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-氧代-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(84)的合成：化合物84根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮替代64D，得到期望的化合物。MS(m/z)917[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝16.8Hz,1H),7.89–7.72(m,1H),7.19–6.98(m,1H),6.84–6.54(m,1H),6.54–6.20(m,3H),5.30–4.89(m,1H),4.82–4.70(m,2H),4.09(s,2H),3.78(t,J＝10.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.15(d,J＝19.1Hz,5H),3.05–2.83(m,2H),2.48(ddd,J＝12.3,8.4,4.6Hz,2H),2.20–2.07(m,2H),2.07–1.94(m,2H),1.40(p,J＝7.0Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例85
Figure BDA0004013959750002501
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(85)的合成：化合物85A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物85A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)875[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝14.1Hz,1H),7.82(td,J＝7.3,6.6,0.9Hz,1H),7.11(dt,J＝38.4,7.7Hz,1H),6.67(dt,J＝44.4,9.1Hz,1H),6.54–6.23(m,3H),5.32–4.93(m,1H),4.80(dd,J＝13.0,2.2Hz,4H),4.73–4.58(m,2H),4.02(t,J＝8.4Hz,2H),3.76–3.41(m,1H),3.15(d,J＝19.6Hz,4H),3.07–2.84(m,4H),2.63–2.28(m,2H),1.40(p,J＝7.2Hz,1H),1.11(d,J＝23.9Hz,1H)。
实施例86
Figure BDA0004013959750002511
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(86)的合成：化合物86A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物86A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)863[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝14.3Hz,1H),7.82(dd,J＝7.5,6.4Hz,1H),7.12(dt,J＝40.3,7.7Hz,1H),6.68(dt,J＝46.7,9.3Hz,1H),6.54–6.25(m,3H),5.00(q,J＝7.6Hz,1H),4.79(d,J＝2.5Hz,2H),4.18–3.90(m,4H),3.48(t,J＝5.3Hz,5H),3.33(s,3H),3.15(d,J＝19.1Hz,4H),3.09–2.82(m,2H),2.60–2.31(m,2H),1.41(p,J＝7.2,6.7Hz,1H),1.12(d,J＝18.7Hz,1H)。
实施例87
Figure BDA0004013959750002521
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(87)的合成：化合物87A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物87A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)875[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.02(d,J＝14.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),7.11(dt,J＝39.4,7.7Hz,1H),6.67(dt,J＝45.1,9.4Hz,1H),6.52–6.20(m,3H),5.33–4.91(m,1H),4.82–4.71(m,2H),4.54(s,4H),4.39(s,4H),3.32(s,2H),3.15(d,J＝19.4Hz,4H),3.02–2.71(m,2H),2.46(td,J＝11.9,10.7,6.6Hz,2H),1.54–1.19(m,1H),1.10(d,J＝24.3Hz,1H)。
实施例88
Figure BDA0004013959750002531
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(88)的合成：化合物88A根据针对合成实施例64所呈现的方法来，制备利用34E并用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物88A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝13.9Hz,1H),7.89–7.75(m,1H),7.12(dt,J＝39.8,7.7Hz,1H),6.84–6.53(m,1H),6.52–6.20(m,3H),5.35–4.94(m,1H),4.83–4.75(m,2H),4.40(d,J＝14.0Hz,2H),3.63(t,J＝11.1Hz,2H),3.44(dd,J＝14.4,10.8Hz,2H),3.33(s,3H),3.15(d,J＝19.1Hz,4H),3.08–2.82(m,2H),2.61–2.33(m,2H),1.56–1.29(m,4H),1.10(s,1H)。
实施例89
Figure BDA0004013959750002541
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(89)的合成：化合物89A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物89A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)877[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝14.0Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7,6.5Hz,1H),7.12(dt,J＝39.7,7.7Hz,1H),6.82–6.57(m,1H),6.54–6.23(m,3H),5.00(q,J＝7.3Hz,1H),4.83–4.72(m,2H),4.40(d,J＝14.1Hz,2H),3.63(t,J＝11.4Hz,3H),3.52–3.37(m,2H),3.33(s,2H),3.15(d,J＝19.0Hz,4H),3.09–2.84(m,2H),2.61–2.36(m,2H),1.53–1.31(m,4H),1.12(d,J＝18.4Hz,1H)。
实施例90
Figure BDA0004013959750002551
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(90)的合成：化合物90A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物90A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)903[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝15.4Hz,1H),7.88–7.74(m,1H),7.22–6.98(m,1H),6.67(dt,J＝48.1,9.3Hz,1H),6.53–6.25(m,3H),5.33–4.91(m,1H),4.83–4.76(m,2H),3.98(s,4H),3.79(d,J＝6.2Hz,4H),3.33(s,2H),3.15(d,J＝19.1Hz,4H),3.05–2.87(m,2H),2.48(ddd,J＝12.2,7.2,3.4Hz,2H),2.09(t,J＝5.7Hz,4H),1.41(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例91
Figure BDA0004013959750002561
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(91)的合成：化合物91A根据针对合成实施例64所呈现的方法来制备，利用34E并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯替代64D。将化合物91A溶解于1mL的4N HCl的二噁烷溶液中。1小时后，去除溶剂并将残余物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)903[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝14.8Hz,1H),7.85–7.73(m,1H),7.19–6.93(m,1H),6.78–6.55(m,1H),6.55–6.22(m,3H),4.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.80(d,J＝14.9Hz,3H),4.15(d,J＝4.6Hz,4H),3.33(s,2H),3.26(t,J＝5.6Hz,3H),3.15(d,J＝19.1Hz,4H),3.04–2.85(m,2H),2.59–2.37(m,2H),2.18(s,4H),1.40(dt,J＝14.2,7.3Hz,1H),1.11(d,J＝23.0Hz,1H)。
实施例92
Figure BDA0004013959750002571
(S)-(1-(6-溴-2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(92B)的合成：在氮气气氛下向烧瓶中装入92A(300mg，0.59mmol，如WO2014/134566A2中所述制备)、氧化铜(I)(12.7mg，0.09mmol)、Cs2CO3(771mg，2.37mmol)和环丙烷甲脒盐酸盐(143mg，1.18mmol)的1.5mL DMF溶液。将混合物在室温处搅拌并经由注射器添加n,n,n',n'-四甲基乙二胺(0.027mL，0.18mmol)。然后将反应混合物在140℃处在预热油浴中搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物92B。MS(m/z)493[M+H]+。
(S)-(1-(2-环丙基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(92C)的合成：向92B(50mg，0.1mmol)、64B(53.4mg，0.15mmol)、1N碳酸氢钠(0.3mL，0.3mmol)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(11.1mg，0.015mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热15分钟。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物92C。MS(m/z)638[M+H]+。
N-((S)-1-(2-环丙基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(92)的合成：将92C(30mg，0.047mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(2mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(13.3mg，0.047mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(20.1mg，0.047mmol)溶解于DMF(1mL)中，并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.016mL，0.094mmol)。将反应在室温处搅拌15min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)802[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.72(m,2H),7.34–6.93(m,1H),6.81–6.51(m,2H),6.36(dd,J＝35.7,7.2Hz,2H),5.35–4.96(m,1H),4.77(d,J＝9.2Hz,2H),3.27(s,2H),3.15(d,J＝21.1Hz,4H),2.99(ddd,J＝26.2,13.3,6.6Hz,1H),2.87(s,1H),2.62–2.29(m,3H),1.61–1.32(m,5H),1.23–0.90(m,1H)。
实施例93
Figure BDA0004013959750002591
N-((S)-1-(2-环丙基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(93)的合成：化合物93根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)784[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94–7.69(m,2H),7.32–7.03(m,2H),6.81–6.56(m,2H),6.36(dd,J＝35.4,7.4Hz,2H),5.34–4.96(m,1H),4.77(d,J＝9.2Hz,2H),3.29–3.09(m,7H),2.87(s,1H),2.70–2.25(m,2H),1.57–1.27(m,6H),1.08(d,J＝26.9Hz,1H)。
实施例94
Figure BDA0004013959750002592
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(94)的合成：化合物94根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用苯甲脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，得到期望的化合物。MS(m/z)838[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27–8.13(m,2H),8.04–7.77(m,2H),7.67(dd,J＝4.8,2.0Hz,3H),7.16(ddd,J＝28.8,8.2,7.0Hz,1H),6.81–6.57(m,2H),6.40(dd,J＝47.5,7.2Hz,2H),5.41–4.99(m,1H),4.80(d,J＝5.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.16(d,J＝19.9Hz,3H),3.07–2.72(m,2H),2.60–2.37(m,2H),1.53–1.32(m,1H),1.09(d,J＝26.0Hz,1H)。
实施例95
Figure BDA0004013959750002601
2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(95)的合成：化合物95根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用苯甲脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)820[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26–8.15(m,2H),8.06–7.78(m,2H),7.75–7.59(m,3H),7.16(dt,J＝30.3,7.7Hz,1H),6.95–6.50(m,3H),6.50–6.24(m,2H),5.35–4.98(m,1H),4.74(d,J＝9.5Hz,2H),3.32(s,3H),3.26–3.06(m,4H),3.06–2.85(m,1H),2.43(ddd,J＝11.2,7.9,4.0Hz,2H),1.36(q,J＝7.0Hz,1H),1.01(s,1H)。
实施例96
Figure BDA0004013959750002611
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(96)的合成：化合物96根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)836[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝16.0Hz,1H),7.18–6.98(m,1H),6.81–6.54(m,1H),6.54–6.24(m,3H),4.99(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),4.79(d,J＝4.5Hz,2H),3.25(d,J＝3.7Hz,3H),3.23(s,3H),3.00(td,J＝12.9,12.1,5.9Hz,1H),2.80(s,1H),2.47(ddt,J＝16.6,12.4,6.8Hz,2H),2.26(tt,J＝7.9,5.5Hz,1H),1.50–1.26(m,5H),1.10(d,J＝23.6Hz,1H)。
实施例97
Figure BDA0004013959750002612
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-环丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(97)的合成：化合物97根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)818[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(d,J＝14.8Hz,1H),7.23–7.00(m,1H),6.89–6.51(m,2H),6.51–6.20(m,3H),4.98(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),4.73(d,J＝9.0Hz,2H),3.25(d,J＝2.3Hz,3H),3.22(s,3H),3.10–2.85(m,1H),2.81(s,1H),2.45(dtd,J＝14.6,7.7,7.1,3.9Hz,2H),2.34–2.13(m,1H),1.44–1.20(m,5H),1.14–0.96(m,1H)。
实施例98
Figure BDA0004013959750002621
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(98)的合成：化合物98根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用1-甲基-1H-吡唑-4-甲脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)858[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34(d,J＝2.9Hz,1H),8.17(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),7.77(d,J＝15.3Hz,1H),7.22–7.01(m,1H),6.92–6.28(m,5H),5.30–4.98(m,1H),4.74(d,J＝9.7Hz,2H),4.03(d,J＝1.6Hz,3H),3.34(s,1H),3.23(s,3H),3.02(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.84(s,1H),2.44(ddd,J＝11.3,7.8,4.0Hz,2H),1.48–1.24(m,2H),1.02(s,1H),0.88(d,J＝11.9Hz,1H)。
实施例99
Figure BDA0004013959750002631
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(99)的合成：化合物99根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)792[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(d,J＝15.2Hz,1H),7.24–6.94(m,1H),6.91–6.50(m,2H),6.50–6.23(m,3H),5.09(ddd,J＝62.9,8.6,6.1Hz,1H),4.73(d,J＝7.8Hz,2H),3.25(d,J＝2.7Hz,3H),3.22(s,3H),3.00(td,J＝12.9,11.8,6.0Hz,1H),2.81(s,1H),2.69(d,J＝4.2Hz,3H),2.45(tdd,J＝11.2,8.0,4.1Hz,2H),1.49–1.29(m,1H),1.12–0.93(m,1H)。
实施例100
Figure BDA0004013959750002641
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(100)的合成：化合物100根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)810[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.75(d,J＝15.9Hz,1H),7.17–6.95(m,1H),6.77–6.57(m,1H),6.53–6.29(m,3H),5.08(ddd,J＝58.3,8.6,6.0Hz,1H),4.79(dd,J＝4.8,1.1Hz,2H),3.26–3.12(m,6H),3.01(td,J＝13.0,12.3,6.1Hz,1H),2.79(s,1H),2.69(d,J＝4.3Hz,3H),2.48(ddd,J＝12.3,8.1,4.5Hz,1H),1.52–1.32(m,1H),1.19–0.95(m,1H)。
实施例101
Figure BDA0004013959750002651
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(101)的合成：化合物101根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-甲氧基乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)840[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝14.2Hz,1H),7.25–7.02(m,1H),6.83–6.57(m,1H),6.55–6.27(m,3H),5.28–4.98(m,1H),4.88(d,J＝3.3Hz,2H),4.79–4.70(m,2H),3.58(d,J＝1.5Hz,3H),3.28–3.20(m,6H),3.13–2.75(m,2H),2.48(ddd,J＝12.1,7.8,4.2Hz,2H),1.40(dt,J＝14.2,7.8Hz,1H),1.18–0.94(m,1H)。
实施例102
Figure BDA0004013959750002652
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(102)的合成：化合物102根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-甲氧基乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)822[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝13.8Hz,1H),7.24–7.01(m,1H),6.94–6.51(m,2H),6.51–6.26(m,3H),5.05(q,J＝7.0Hz,1H),4.85(s,2H),4.72(d,J＝8.3Hz,2H),3.61–3.44(m,3H),3.28–3.17(m,7H),3.14–2.94(m,1H),2.43(ddd,J＝11.2,7.9,4.0Hz,2H),1.53–1.16(m,1H),1.04(d,J＝24.2Hz,1H)。
实施例103
Figure BDA0004013959750002661
N-((S)-1-(6-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(甲氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(103)的合成：化合物103根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-甲氧基乙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)744[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝14.3Hz,1H),7.18–6.77(m,2H),6.77–6.41(m,3H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.31–5.03(m,1H),4.87(s,2H),4.71(d,J＝1.6Hz,2H),3.57(s,4H),3.25–2.86(m,4H),2.69(s,1H),2.43(tt,J＝7.7,4.0Hz,2H),1.37(dt,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.04(d,J＝19.4Hz,1H)。
实施例104
Figure BDA0004013959750002671
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(104)的合成：化合物104根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用异丁眯盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)820[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(d,J＝15.4Hz,1H),7.14(dd,J＝35.7,7.3Hz,1H),6.87–6.43(m,3H),6.43–6.29(m,1H),5.30–4.97(m,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,2H),3.55–3.37(m,1H),3.34(s,1H),3.28–3.19(m,6H),3.08–2.96(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.69(s,1H),2.44(ddd,J＝11.3,9.0,5.0Hz,2H),1.60–1.52(m,5H),1.38(dq,J＝14.1,7.3Hz,1H),1.11–0.89(m,1H)。
实施例105
Figure BDA0004013959750002681
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(105)的合成：化合物105根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐、用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)836[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.94(d,J＝13.7Hz,1H),7.27–6.99(m,1H),6.87–6.53(m,2H),6.53–6.33(m,3H),5.31–5.01(m,1H),4.71(d,J＝13.3Hz,2H),3.26(d,J＝18.6Hz,6H),3.13–2.94(m,1H),2.86(s,1H),2.43(ddd,J＝11.2,7.8,4.0Hz,2H),1.78(d,J＝3.2Hz,7H),1.37(p,J＝7.2Hz,1H),1.01(s,1H)。
实施例106
Figure BDA0004013959750002691
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(2-羟基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(106)的合成：化合物106根据针对合成实施例92所呈现的方法来制备，利用92A并用2-羟基-2-甲基丙脒盐酸盐替代环丙烷甲脒盐酸盐，并用N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺替代64B，得到期望的化合物。MS(m/z)854[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝13.8Hz,1H),7.13(dd,J＝26.7,7.6Hz,1H),6.81–6.56(m,1H),6.56–6.26(m,3H),5.31–5.03(m,1H),4.76(d,J＝11.9Hz,2H),3.52–3.32(m,1H),3.25(d,J＝9.5Hz,4H),3.17–2.72(m,2H),2.48(ddd,J＝12.1,7.9,4.2Hz,2H),1.78(d,J＝3.3Hz,6H),1.40(dt,J＝14.4,7.6Hz,1H),1.05(s,1H)。
实施例107
Figure BDA0004013959750002701
(S)-(5-溴-6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)甘氨酸乙酯(107A)的合成：向92A(1g，1.97mmol)和三乙胺(0.41mL，2.96mmol)于10mL DCM中的溶液中添加三氟乙酸酐(0.334mL，2.37mmol)。然后将溶液搅拌过夜。将反应用50mL EtOAc稀释并用20mL饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将粗产物即甘氨酸乙酯盐酸盐(338mg，2.42mmol)、碘化亚铜(30.4mg，0.16mmol)、L-脯氨酸(36.6mg，0.32mmol)和碳酸钾(660mg，4.78mmol)的4mL DMSO溶液的烧瓶通过N2脱气。将反应加热至120℃持续1小时，然后冷却，并用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱(20％的EtOAc/己烷)纯化，得到化合物107A。MS(m/z)625[M+H]+。
(S)-(1-(7-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(107B)的合成：将107A(170mg，0.27mmol)和碳酸钾(376mg，2.72mmol)于2mL甲醇和2mL水中的悬浮液加热至60℃持续20小时。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并，得到化合物107B。MS(m/z)483[M+H]+。
(S)-(1-(7-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(107C)的合成：向107B(90mg，0.19mmol)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(101mg，0.26mmol)、1N碳酸氢钠(0.56mL，0.56mmol)于2mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(13.7mg，0.019mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热15分钟。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物107C。MS(m/z)662[M+H]+。
N-((S)-1-(7-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(107)的合成：将107C(32mg，0.048mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(1.5mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(13.6mg，0.048mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(20.7mg，0.048mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.017mL，0.097mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)826[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.16–7.01(m,1H),6.94(dd,J＝14.3,8.5Hz,1H),6.85–6.70(m,1H),6.67–6.33(m,3H),6.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.81–4.65(m,2H),4.32–3.98(m,2H),3.56–3.35(m,2H),3.28–3.07(m,4H),3.04(s,1H),3.00–2.84(m,2H),2.63–2.36(m,2H),1.41(dt,J＝14.3,8.1Hz,1H),1.10(d,J＝29.5Hz,1H)。
实施例108
Figure BDA0004013959750002721
N-((S)-1-(7-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(108)的合成：化合物108根据针对合成实施例107所呈现的方法来制备，利用92A并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)808[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.13–6.89(m,1H),6.87–6.52(m,3H),6.42(d,J＝6.7Hz,2H),6.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.79–4.61(m,3H),4.34–4.12(m,2H),3.45(s,2H),3.24(d,J＝8.3Hz,3H),3.17–3.00(m,2H),3.01–2.77(m,1H),2.47(d,J＝16.4Hz,2H),1.39(dq,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.06(d,J＝27.8Hz,1H)。
实施例109
Figure BDA0004013959750002731
(S)-(1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(109B)的合成：向109A(32mg，0.07mmol)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(36.8mg，0.1mmol)、1N碳酸氢钠(0.2mL，0.2mmol)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(5.1mg，0.007mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热15分钟。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物109B。MS(m/z)648[M+H]+。
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(109)的合成：将109B(20mg，0.031mmol)于4N盐酸盐的二噁烷(1.0mL)溶液中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(8.71mg，0.031mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(13.2mg，0.031mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.011mL，0.062mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)794[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.14(s,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.85–6.49(m,2H),6.39(d,J＝7.2Hz,2H),6.29(d,J＝7.5Hz,1H),4.91–4.87(m,1H),4.70(d,J＝3.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.23(s,3H),3.05–2.80(m,1H),2.43(d,J＝11.4Hz,2H),1.48–1.26(m,2H),0.94(d,J＝54.7Hz,1H)。
实施例110
Figure BDA0004013959750002741
(S)-(1-(3,6-二溴-5-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110A)的合成：向92A(240mg，0.473mmol)和三乙胺(0.079mL，0.568mmol)于5mL DCM中的溶液中缓慢添加环丙烷甲酰氯(0.045mL，0.5mmol)。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物110A。MS(m/z)574[M+H]+。
(S)-(1-(6-溴-2-环丙基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110B)的合成：将110A(180mg，0.313mmol)、碳酸铯(204mg，0.626mmol)、碘化亚铜(6mg，0.0313mmol)和1,10-菲咯啉(11.3mg，0.0626mmol)于2mL DME中的溶液加热至回流过夜。将反应过滤并将滤液浓缩。将混合物溶解于1mL DMF中。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物110B。MS(m/z)494[M+H]+。
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-环丙基噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(110)的合成：化合物110根据针对合成实施例109所呈现的方法来制备，用110B替代109A，得到期望的化合物。MS(m/z)819[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.89(d,J＝15.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.92–6.52(m,2H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),6.43–6.30(m,2H),5.29–4.92(m,1H),4.76–4.56(m,2H),3.29–3.11(m,8H),3.09–2.77(m,2H),2.56–2.17(m,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,2H),1.10–0.95(m,1H),0.89(d,J＝6.7Hz,1H)。
实施例111
Figure BDA0004013959750002761
N-((S)-1-(6-溴-2-(甲基硫基)噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(111B)的合成：将111A(50mg，0.1mmol)于1mL 4N盐酸盐的二噁烷溶液和1mL甲醇中的溶液搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(25.8mg，0.092mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(39.2mg，0.092mmol)溶解于DMF(1mL)中并向溶液中添加二异丙基乙胺(0.032mL，0.18mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将混合物溶解于10mL EtOAc中，并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和5mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物111B。MS(m/z)664[M+H]+。
N-((S)-1-(6-溴-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(111C)的合成：向111B(10mg，0.015mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，6.75mg，0.03mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(18.6mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.45mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(10mL)稀释并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物111C。MS(m/z)703[M+H]+。
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(111)的合成：向111C(10mg，0.014mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(3.9mg，0.021mmol)、1N碳酸氢钠(0.043mL)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1.1mg，0.0014mmol)。将反应通过微波反应器在130℃处加热10分钟。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将混合物溶解于1mL DMF中并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)762[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.35-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.64(d,J＝9.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,2H),5.24(d,J＝6.4Hz,1H),4.21(d,J＝5.1Hz,5H),3.16–2.94(m,2H),2.48(d,J＝8.5Hz,2H),1.57(s,4H),1.39(d,J＝7.3Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例112
Figure BDA0004013959750002781
(S)-(1-(2-(苄基氧基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(112A)的合成：向34E(200mg，0.39mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，174mg，0.76mmol)。将反应搅拌1小时。向混合物中添加叔丁醇钠(112mg，1.16mmol)和苯基甲醇(419mg，3.88mmol)。2小时后，将反应用EtOAc(20mL)稀释并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干。将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物112A。MS(m/z)576[M+H]+。
(S)-(1-(2-(苄基氧基)-6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(112B)的合成：向112A(50mg，0.087mmol)、N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(40.1mg，0.1mmol)、1N碳酸氢钠(0.26mL)于1mL二噁烷中的悬浮液中添加双(三环己基膦)二氯化钯(II)(9.6mg，0.013mmol)。将反应通过微波反应器在150℃处加热20分钟。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干。将混合物溶解于1mL DMF中并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到化合物112B。MS(m/z)755[M+H]+。
N-((S)-1-(6-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-羟基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(112)的合成：向112B(17mg，0.026mmol)于2mL EtOH中的溶液中添加10mg的10％碳载钯。向反应中充入氢气球1小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将粗产物置于烧瓶中，添加1mL 4N盐酸盐的二噁烷溶液，并将反应搅拌1小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(6.75mg，0.026mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(11mg，0.026mmol)溶解于DMF(1mL)中并添加二异丙基乙胺(0.01mL，0.05mmol)。将反应在室温处搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的产物。MS(m/z)811[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝13.7Hz,1H),7.19–6.96(m,1H),6.90–6.52(m,2H),6.43(ddd,J＝19.9,17.4,7.5Hz,3H),5.20–4.88(m,1H),4.72(dd,J＝23.4,2.2Hz,2H),3.39(s,2H),3.26–3.10(m,3H),3.10–2.87(m,2H),2.46(d,J＝15.0Hz,2H),1.44–1.17(m,2H),1.04(d,J＝37.7Hz,1H)。
实施例113
Figure BDA0004013959750002801
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-羟基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(113)的合成：化合物113根据针对合成实施例112所呈现的方法来制备，用64B替代N-(4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺，并用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)795[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88–7.63(m,2H),7.11(ddd,J＝32.8,8.1,7.0Hz,1H),6.69(dtt,J＝40.7,9.2,2.4Hz,1H),6.55–6.25(m,3H),5.20–4.90(m,1H),4.78(dd,J＝19.0,2.1Hz,2H),3.38(s,2H),3.23–2.82(m,6H),2.64–2.33(m,2H),1.51–1.30(m,1H),1.16–0.98(m,1H)。
实施例114
Figure BDA0004013959750002811
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-羟基噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(114)的合成：将111A(50mg，0.1mmol)于1mL 4N盐酸盐的二噁烷溶液和1mL甲醇中的溶液搅拌3小时。去除溶剂并真空干燥。将粗产物即2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(25.8mg，0.092mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(39.2mg，0.092mmol)溶解于DMF(1mL)中并添加二异丙基乙胺(0.032mL，0.18mmol)。将反应在室温处搅拌1小时。将混合物溶解于10mL EtOAc中，并用5mL饱和碳酸氢钠(水溶液)和5mL盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将滤液干燥并浓缩。将粗产物溶解于1mL二噁烷中，向混合物中添加(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(8.65mg，0.047mmol)、1N碳酸氢钠(0.047mL)和双(三环己基膦)二氯化钯(II)(1.16mg，0.002mmol)。将反应通过微波反应器在140℃处加热15分钟。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干。将混合物溶解于1mL乙腈中并向溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(9.73mg，0.06mmol)，将其搅拌1小时。将混合物过滤，并将反应混合物在制备型反相HPLC上使用在20min内的20％-80％B(A＝0.1％TFA/H2O；B＝0.1％TFA/乙腈)纯化。将如通过LC/MS确定的纯级分合并并冻干，得到期望的化合物。MS(m/z)693[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.22–7.10(m,2H),6.65(t,J＝9.3Hz,1H),6.37(d,J＝6.8Hz,2H),5.37–5.20(m,1H),4.98–4.88(m,1H),3.24(p,J＝1.7Hz,1H),3.15–2.96(m,2H),2.47(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,1H),1.10(s,1H)。
实施例115
Figure BDA0004013959750002821
N-((S)-1-(6-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(115)的合成：化合物115根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D，并用4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G，得到期望的化合物。MS(m/z)822[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),6.92(d,1H),6.74(t,1H),6.42–6.27(m,3H),4.92–4.71(m,3H),3.69–3.50(m,2H),3.20(s,4H),3.00(dt,1H),2.56–2.35(m,2H),1.40(d,1H),1.32(d,7H),1.09(d,1H)。
实施例116
Figure BDA0004013959750002822
N-((S)-1-(6-(3-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(116)的合成：化合物116根据针对合成实施例34所呈现的方法来制备，利用34E并用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代34D、用4-氯-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺替代34G并用2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸替代2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)804[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.86(s,1H),7.11–6.98(m,1H),6.92(d,1H),6.79–6.68(m,1H),6.38(d,2H),6.34(d,1H),4.96(t,1H),4.78–4.72(m,3H),3.68–3.56(m,3H),3.19(s,3H),3.17–3.11(m,1H),2.99(dt,2H),2.81(s,1H),2.54–2.40(m,2H),1.32(d,6H),1.07(d,1H)。
实施例117
Figure BDA0004013959750002831
N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(117A)的合成：化合物117A以类似于实施例23的方式制备，使用23F并使用2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸代替2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到化合物117A。MS(m/z)：680.83[M+H]+。
5,5'-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2,6-二基)双(2-氟苯甲酰胺)(117)的合成：向微波管中装入N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(117A，50mg，0.73mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(20mg，0.11mmoL)和PdCl2[P(cy)3]2(3mg，0.004mmol)。向混合物中添加1.4mL 1,4-二噁烷和0.2mL碳酸氢钠水溶液(1M)。将该***用氩气吹扫，然后将微波管密封并将反应混合物加热至沸腾(140℃水浴)持续40min。冷却后，将反应在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物117B和化合物117。化合物117B：(MS(m/z)738.96[M+H]+)。化合物117：MS(m/z)829.89[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(m,1H),8.39(m,1H),8.30(s,1H),7.48(m,3H),7.36–7.16(m,1H),6.65(m,1H),6.38(m,2H),5.49(m,1H),4.88(s,2H),3.14(m,2H),2.46(m,2H),1.39(m,1H),1.11(m,1H)。
实施例118
Figure BDA0004013959750002851
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-苯基噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(118)的合成：化合物118以类似于实施例117的方式制备，使用117B并使用苯基硼酸代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)768.87[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.62(m,3H),7.44(m,2H),7.25(m,1H),6.65(m,1H),6.38(m,2H),5.48(m,1H),4.86(s,2H),3.23–3.08(m,2H),2.46(m,2H),1.38(m,1H),1.11(m,1H)。
实施例119
Figure BDA0004013959750002861
N-(1-(6-溴-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119A)的合成：在0℃处向N-(1-(6-溴-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(117B，100mg，0.147mmol)于3mL二氯甲烷中的搅拌溶液中添加间氯过氧苯甲酸(82mg，0.367mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层分离并真空浓缩至干，得到化合物119A。MS(m/z):713.73[M+H]+。
N-(1-(6-溴-2-氰基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119B)的合成：向N-(1-(6-溴-2-(甲基磺酰基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119A，105mg，0.147mmol)于无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加四丁基氰化铵(39mg，0.147mmol)。将混合物在室温处搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc和己烷洗脱，得到化合物119B。MS(m/z)：660.80[M+H]+。
6-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-甲酰胺(119)的合成：向微波管中装入N-(1-(6-溴-2-氰基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(119B，50mg，0.076mmol)、(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸(21mg，0.11mmoL)和PdCl2[P(cy)3]2(3mg，0.004mmol)。向混合物中添加1.4mL 1,4-二噁烷和0.2mL碳酸氢钠水溶液(1M)。将该***用氩气吹扫，然后将微波管密封；并将反应混合物在微波中加热高达至150℃持续15min。冷却至室温后，将反应在EtOAc和水之间分配。将有机层分离并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物119。MS(m/z)735.88[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.98(d,J＝7.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.46(m,2H),7.25(m,1H),6.65(m,1H),6.37(m,2H),5.48(m,1H),4.85(s,2H),3.23–3.09(m,2H),2.46(m,2H),1.38(m,1H),1.09(m,1H)。
实施例120
Figure BDA0004013959750002881
(S)-(1-(5-氨基-3-溴-6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120A)的合成：向微波管中装入(S)-(1-(5-氨基-3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.39mmol)、苯乙炔(0.087mL，0.79mmoL)、THF(2mL)和三乙胺(0.2mL)。将该***用氩气吹扫，然后装入与二氯甲烷(32mg，0.039mmol)和碘化铜(I)(15mg，0.079mmol)络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。将该***再次用氩气吹扫，并将微波管密封，并将反应混合物加热至70℃持续1小时。冷却后，将反应用EtOAc稀释，并用50mL H2O(含1mL 28％氢氧化铵溶液)和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物120A。MS(m/z)527.95[M+H]+。
(S)-(1-(3-溴-6-(苯基乙炔基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120B)的合成：在0℃处将(S)-(1-(5-氨基-3-溴-6-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120A，185mg，0.35mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液用三氟乙酸酐(0.06mL，0.42mmol)、随后是碳酸钾(62mg，0.455mmol)处理。将反应混合物在室温处搅拌5min，然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物120B。MS(m/z)625.39[M+H]+。
(S)-(1-(6-溴-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120C)的合成：将三乙胺(0.023mL，0.167mmol)添加到(S)-(1-(3-溴-6-(苯基乙炔基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120B，208mg，0.33mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中，并将反应在100℃处加热20小时。在将反应混合物冷却至室温后，添加水(20mL)并将混合物在EtOAc和5％LiCl水溶液之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈/水(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物120C。MS(m/z)527.99[M+H]+。
(S)-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120D)的合成：化合物120D以类似于化合物119C的方式制备，使用120C代替119B并使用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)，得到期望的化合物。MS(m/z)596.91[M+H]+。
(S)-6-(5-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(120E)的合成：将(S)-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120D，20mg，0.034mmol)溶解于2mL1,4-二噁烷中并冷却至0℃。将1mL HCl(4N)于1,4-二噁烷中溶液添加到反应中，然后将其在室温处搅拌过夜并浓缩至干，得到化合物120E。MS(m/z)：496.97[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(5-甲基-3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(120)的合成：将(S)-6-(5-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-5-甲基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐(120E，18mg，0.034mmol)溶解于1mL DMF中并冷却至0℃。向反应中添加N,N-二异丙基乙胺(0.061mL，0.34mmol)，随后是2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(9.6mg，0.034mmol)和COMU(14.6mg，0.034mmol)于1mL DMF中的溶液。搅拌5min后，将反应在EtOAc和5％LiCl水溶液之间分配。将有机层分离并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于1mL DMF和0.1mL吗啉中并使其静置半小时。然后，将反应通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物120。MS(m/z)：761.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ10.80(s,1H),10.14(s,1H),8.18–7.78(m,3H),7.75–7.37(m,3H),7.41–6.32(m,6H),5.64–5.14(m,1H),4.96–4.54(m,2H),3.20(m,2H),2.88–2.07(m,5H),1.38(m,1H),1.04(m,1H)。
实施例121
Figure BDA0004013959750002901
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(121)的合成：化合物121以类似于实施例120的方式制备，使用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺代替5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，得到期望的化合物。MS(m/z)：837.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ11.28(d,1H),9.84(dd,1H),8.42–7.85(m,5H),7.81–7.06(m,6H),6.97–6.03(m,3H),5.67–4.95(m,1H),4.93–4.48(m,2H),3.60–3.03(m,8H),2.63–2.38(m,2H),1.47–1.23(m,1H),1.18–0.88(m,1H)。
实施例122
Figure BDA0004013959750002911
2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(122)的合成：化合物122以类似于实施例121的方式制备，使用2-(3-(二氟甲基)-5,5a,6,6a-四氢环丙并[g]吲唑-1(4H)-基)乙酸代替2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：797.05[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05–7.77(m,4H),7.69–7.41(m,4H),7.39–7.04(m,2H),6.94–6.24(m,4H),5.52–4.99(m,1H),4.88(s,2H),3.49–3.10(m,6H),3.08–2.58(m,2H),2.40–1.22(m,6H),0.92(m,1H),0.59(m,1H)。
实施例123
Figure BDA0004013959750002921
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(123A)的合成：化合物123A以类似于实施例119的方式制备，使用N-(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：825.00[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(123)的合成：化合物123以类似于实施例119的方式制备，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，并加热至160℃持续20min，代替150℃持续15min，得到期望的化合物。MS(m/z)：858.91[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(m,1H),8.61–7.93(m,3H),7.95–6.96(m,2H),6.83–6.11(m,3H),5.44–4.97(m,1H),4.85(m,2H),4.03(s,3H),3.47–2.77(m,8H),2.62–2.33(m,2H),1.56–0.89(m,2H)。
实施例124
Figure BDA0004013959750002931
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(124)的合成：化合物124以类似于实施例52的方式制备，使用4-甲基哌啶-4-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)892.02[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,1H),7.89–7.68(m,1H),7.06(m,1H),6.87–6.53(m,1H),6.54–6.14(m,3H),4.95(t,J＝7.3Hz,1H),4.84–4.67(m,2H),3.98(m,2H),3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.26–2.79(m,5H),2.68–2.36(m,2H),1.78(m,4H),1.39(m,1H),1.32(s,3H),1.10(m,1H)。
实施例125
Figure BDA0004013959750002941
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(125)的合成：化合物125以类似于实施例52的方式制备，使用3-甲基吡咯烷-3-醇代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)878.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,1H),7.88–7.70(m,1H),7.33–6.99(m,1H),6.72(t,J＝9.2Hz,1H),6.52–6.21(m,3H),5.30–4.93(m,1H),4.84(m,2H),4.29–3.45(m,4H),3.42–2.76(m,8H),2.59–2.32(m,2H),2.17(m,2H),1.52(s,3H),1.39(m,1H),1.08(m,1H)。
实施例126
Figure BDA0004013959750002951
(1-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(126A)的合成：化合物126A以类似于实施例52的方式制备，使用(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)991.28[M+H]+。
N-(1-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(126)的合成：将(1-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(126A，7mg，0.007mmol)溶解于1mL 20％TFA的二氯甲烷溶液中并在室温处搅拌1.5小时。去除溶剂并将残余物在高真空下干燥，得到化合物126。MS(m/z)891.09[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00(s,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.73(tt,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.47(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H),6.45–6.17(m,2H),4.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(m,2H),4.15(m,2H),3.80–3.54(m,2H),3.34(s,3H),3.13(m,4H),3.08–2.88(m,1H),2.48(m,2H),2.14–1.90(m,4H),1.56(s,3H),1.52–1.32(m,1H),1.22–0.95(m,1H)。
实施例127
Figure BDA0004013959750002961
1-(5-(1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺(127)的合成：化合物127以类似于实施例52的方式制备，使用4-甲基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)918.97[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(s,1H),7.82(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.90–6.63(m,1H),6.48(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),6.44–6.15(m,2H),4.96(t,J＝7.2Hz,1H),4.85(m,2H),4.00(m,2H),3.61(m,2H),3.35(s,3H),3.15(m,4H),3.07–2.91(m,1H),2.47(m,2H),2.26(m,2H),1.68(m,2H),1.47–1.34(m,1H),1.32(s,3H),1.10(m,1H)。
实施例128
Figure BDA0004013959750002971
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(128)的合成：化合物128以类似于实施例52的方式制备，使用4-氨基吡咯烷-2-酮代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到期望的化合物。MS(m/z)876.91[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09–7.89(m,1H),7.81(m,1H),7.32–6.95(m,1H),6.83–6.56(m,1H),6.57–6.10(m,3H),4.96(t,J＝7.2Hz,1H),4.81(m,2H),4.01–3.80(m,1H),3.61–3.41(m,1H),3.42–3.32(m,3H),3.15(m,4H),3.06–2.84(m,3H),2.46(m,3H),1.50–1.26(m,1H),1.10(m,1H)。
实施例129
Figure BDA0004013959750002981
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-肼基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(129A)的合成：将2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(123A，500mg，0.61mmol)溶解于25mL二氯甲烷中并将溶液冷却至0℃。向溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(77％纯度，204mg，0.91mmol)。使反应混合物在0℃处搅拌1.5小时，然后用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩至干。向300mg粗产物(0.35mmol)中添加2mL乙醇并将混合物冷却至0℃。向混合物中滴加0.2mL水合肼，并使所得溶液在室温处搅拌20分钟，并去除溶剂。将残余物悬浮于水中并过滤。收集滤饼并在高真空下干燥，得到化合物129A。MS(m/z)：808.89[M+H]+。
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(129-2)的合成：将溴化铜(II)(162mg，0.73mmol)溶解于水(0.3mL)和冰醋酸(0.3mL)的混合物中。向混合物中滴加2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-肼基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(129A，196mg，0.24mmol)于6mL冰醋酸中的溶液。将反应搅拌5min，在氢氧化铵水溶液和氯化铵和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物129-1和化合物129-2，将其再次在反相HPLC上纯化，用ACN/H2O(含0.1％TFA)洗脱。化合物129-1：MS(m/z)：856.78[M+H]+。化合物129-2：MS(m/z)：778.94[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.90(t,1H),8.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.98–7.72(m,1H),7.40–7.04(m,1H),6.87–6.51(m,2H),6.50–6.23(m,2H),5.52–5.06(m,1H),4.85(m,2H),3.62–2.81(m,8H),2.65–2.25(m,2H),1.39(m,1H),1.10(m,1H)。
实施例130
Figure BDA0004013959750002991
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(130)的合成：向微波管中装入N-(1-(2-溴-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(129-1，45mg，0.053mmol)、碳酸钾(22mg，0.16mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.022mL，0.16mmoL)和反式双(三苯基膦)二氯化钯(II)(3.7mg，0.005mmol)。向混合物中添加1mL 1,4-二噁烷、0.3mL N,N-二甲基甲酰胺和0.1mL水。将该***用氩气吹扫，然后将微波管密封并将反应混合物在微波反应器中加热至120℃持续5min。冷却至室温后，将其在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(0.1％TFA)洗脱，得到化合物130。MS(m/z)792.92[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.22–6.90(m,1H),6.79(m,1H),6.69–6.55(m,1H),6.51–6.34(m,1H),6.27–6.02(m,2H),5.12(t,J＝6.9Hz,1H),4.71(s,2H),3.23(d,6H),3.12–2.85(m,5H),2.44(m,2H),1.41(q,J＝7.2Hz,1H),1.34–1.01(m,1H)。
实施例131
Figure BDA0004013959750003001
N-(1-(2-氰基-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(131)的合成：化合物131以类似于实施例119的方式制备，使用123A代替117A，得到期望的化合物。MS(m/z)：803.86[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.10–7.76(m,1H),7.19(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.82(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),6.78–6.63(m,1H),6.47–6.14(m,2H),5.30–5.10(m,1H),4.83(m,2H),3.28–3.15(m,1H),3.14(s,3H),3.05–2.81(m,1H),2.59–2.35(m,2H),1.38(q,J＝7.1Hz,1H),1.06(m,1H)。
实施例132
Figure BDA0004013959750003011
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(132)的合成：化合物132以类似于实施例123的方式制备，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到期望的化合物。MS(m/z)：845.11[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53–8.22(m,3H),7.99–7.77(m,1H),7.44–7.08(m,1H),6.86–6.53(m,2H),6.39(dd,J＝35.7,7.5Hz,2H),5.39–5.03(m,1H),4.85(m,2H),3.52–2.84(m,8H),2.67–2.37(m,2H),1.50–1.24(m,1H),1.11(m,1H)。
实施例133
Figure BDA0004013959750003021
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(133A)的合成：向微波管中装入N-(1-(2-溴-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(129-1，30mg，0.035mmol)、4-(三丁基锡烷基)-1-三苯甲基咪唑(25mg，0.042mmoL)和四(三苯基膦)钯(0)(1.2mg，0.0011mmol)。向混合物中添加0.3mL N,N-二甲基甲酰胺。将该***用氩气吹扫，将微波管密封，并将反应混合物加热至100℃持续4小时。冷却至室温后，将混合物用20mL饱和NH4Cl稀释，并用三份20mL的EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用1N NaOH、1M KF水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(0.1％TFA)洗脱，得到化合物133A。MS(m/z)：1086.73[M+H]+。
N-(1-(2-(1H-咪唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(133)的合成：将2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(133A，12mg，0.011mmol)溶解于5mL 0.1％TFA的乙腈溶液中，并将所得溶液在室温处搅拌3小时，并浓缩至干。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(0.1％TFA)洗脱，得到化合物133。MS(m/z)：845.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,1H),8.45(d,1H),8.18(dd,2H),8.02–7.77(m,1H),7.44–7.04(m,1H),6.84–6.57(m,2H),6.57–6.23(m,2H),5.13(q,J＝7.6Hz,1H),4.85(m,2H),3.55–2.80(m,51H),2.46(dd,J＝7.7,4.1Hz,1H),1.55–1.26(m,1H),1.07(s,1H)。
实施例134
Figure BDA0004013959750003031
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-(2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(134)的合成：化合物134以类似于实施例133的方式制备，使用1-甲基-4-(三丁基锡烷基)-1H-咪唑代替4-(三丁基锡烷基)-1-三苯甲基咪唑，得到期望的化合物：MS(m/z)：859.16[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝8.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),8.07–7.97(m,1H),7.88(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),6.80–6.58(m,2H),6.44–6.19(m,2H),5.24–4.97(m,1H),4.82–4.73(m,2H),3.92(s,3H),3.33(s,3H),3.27–3.17(m,1H),3.13(s,3H),3.07–2.85(m,1H),2.46(m,2H),1.54–1.25(m,1H),1.20–0.90(m,1H)。
实施例135
Figure BDA0004013959750003041
3-(3-氨基-6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(135A)的合成：向微波管中装入(1-(5-氨基-6-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2014110297制备，100mg，0.15mmol)、丙烯酸乙酯(0.048mL，0.44mmoL)、三(邻甲苯基)膦(8.9mg，0.029mmol)和乙酸钯三聚体(3.3mg，0.015mmol)。向混合物中添加1.5mL乙腈和三乙胺(0.122mL，0.88mmol)。将该***用氩气吹扫，然后将微波管密封；并将反应混合物在140℃处加热1小时。冷却至室温后，将反应在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机层分离，并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物135A。MS(m/z)：705.24[M+H]+。
(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(135B)的合成：将3-(3-氨基-6-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-5-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(135A，48mg，0.068mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并向其中添加乙醇钠溶液(0.053mL，0.68mmol，21％的乙醇溶液)。将混合物在100℃处加热30min，然后冷却至室温并添加更多的乙醇钠溶液(0.1mL，21％的乙醇溶液)。将反应在100℃处再加热30min，冷却至室温，并去除一些溶剂。将反应在50％正丁醇/EtOAc和盐水之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用ACN/水(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物135B。MS(m/z)：659.14[M+H]+。
N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(135C)的合成：将(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(135B，28mg，0.043mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，并向其中添加0.3mL TFA。将反应在室温处搅拌1小时。去除溶剂，得到化合物135C，为TFA盐。MS(m/z)：559.02[M+H]+。
N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(135)的合成：将N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(135C，28mg，0.043mmol)溶解于0.5mL DMF中并冷却至0℃。向溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.027mL，0.214mmol)，随后是2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(11.3mg，0.043mmol)和HATU(24.4mg，0.064mmol)于0.5mL DMF中的溶液。将反应混合物在0℃处搅拌5min。向反应混合物中添加0.5mL乙醇和0.1mL15％NaOH水溶液并将反应混合物搅拌5min。将反应混合物用5％柠檬酸酸化，然后用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化，用ACN/水洗脱，得到化合物135。MS(m/z)：805.05[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(m,1H),8.20(m,1H),7.60(m,1H),7.21(q,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(dd,J＝9.8,0.9Hz,1H),6.89–6.51(m,3H),6.50–6.21(m,2H),5.43–4.93(m,1H),4.81–4.54(m,2H),3.34(s,2H),3.28–2.87(m,6H),2.45(m,2H),1.49–1.27(m,1H),1.16–0.89(m,1H)。
实施例136
Figure BDA0004013959750003061
N-((S)-1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(136)的合成：将N-(1-(3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(135C，13mg，0.016mmol)溶解于3mL乙酸乙酯中。将溶液通过真空脱气并用氩气反冲洗。向溶液中添加铑(2mg，5重量％在氧化铝上，粉末，Degussa型G214 RA/D)，然后将反应置于真空下并在氢气球下搅拌1小时。向反应中添加0.1mL乙酸和5mg Rh/Al2O3，并在氢气球下搅拌过夜。过滤后，去除溶剂，并将残余物通过反相HPLC纯化，用ACN/H2O(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物136。MS(m/z)：807.16[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.17–6.95(m,2H),6.89–6.48(m,2H),6.48–6.25(m,3H),4.88(m,1H),4.82–4.39(m,2H),3.37(s,3H),3.24(s,3H),3.17–3.02(m,1H),2.94(m,1H),2.81(m,2H),2.46(m,2H),1.39(q,J＝6.8Hz,1H),1.15–0.76(m,1H)。
实施例137
Figure BDA0004013959750003071
(S)-2-(4-(4-((6-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(137)的合成：向微波管中装入(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(44mg，0.06mmol)、(S)-2-(5-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.2mg，0.087mmoL)、碘化亚铜(1.1mg，0.006mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(4.75mg，0.006mmol)。向混合物中添加1mL THF和0.2mL三乙胺。将该***用氩气吹扫，然后将微波管密封并将反应混合物在微波中加热至120℃持续30min。冷却至室温后，将反应在EtOAc(100mL)和水/氢氧化铵(30mL)之间分配。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将残余物通过反相HPLC纯化，用乙腈和水(含0.1％TFA)洗脱，得到化合物137。MS(m/z)：1048.30[M+H]+)。
实施例138
Figure BDA0004013959750003081
5-(5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(138)的合成：将(S)-2-(4-(4-((6-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-5-((S)-1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(137，2.1mg)溶解于1mL DCM和1mL TFA中。将反应混合物在室温处搅拌10分钟并浓缩至干，得到化合物138。MS(m/z)948.04[M+H]+。
实施例139
Figure BDA0004013959750003091
(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(139)的合成：化合物139以类似于实施例3的方式制备，使用1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)哌嗪代替吗啉。MS(m/z)：931.26[M+H]+。
实施例140
Figure BDA0004013959750003101
5-(2-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(140)的合成：化合物140以类似于实施例24的方式制备，使用1-(4-氯苯基)哌嗪代替1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，得到期望的化合物。MS(m/z)：887.24[M+H]+。
实施例141
Figure BDA0004013959750003102
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(141)的合成：化合物141以类似于实施例24的方式制备，使用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪，得到期望的化合物。MS(m/z)：921.51[M+H]+。
实施例142
Figure BDA0004013959750003111
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(甲基硫基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(142)的合成：化合物142以类似于实施例117的方式制备，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：733.32[M+H]+。
实施例143
Figure BDA0004013959750003112
N-((S)-1-(2,6-双(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(143)的合成：化合物143以类似于实施例117的方式制备，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮代替2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：817.92[M+H]+。
实施例144
Figure BDA0004013959750003121
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(4-吗啉代苯基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(144)的合成：化合物144以类似于实施例118的方式制备，使用化合物142并使用(4-吗啉代苯基)硼酸代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：848.14[M+H]+。
实施例145
Figure BDA0004013959750003131
4-(4-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145)的合成：化合物145以类似于实施例118的方式制备，使用化合物142并使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：947.12[M+H]+。
实施例146
Figure BDA0004013959750003132
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-((4-(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙炔基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(146)的合成：化合物146以类似于实施例138的方式制备，使用化合物142代替(S)-5-(5-(1-(2-(3-(二氟甲基)-4,4,7,7-四氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(甲基硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺，得到期望的化合物。MS(m/z)：922.93[M+H]+。
实施例147
Figure BDA0004013959750003141
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(6-(3-氧代异吲哚啉-5-基)-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(147)的合成：化合物147以类似于实施例138的方式制备，使用化合物145代替化合物137，得到期望的化合物。MS(m/z)：847.04[M+H]+。
实施例148
Figure BDA0004013959750003151
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(嘧啶-5-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(148)的合成：化合物148以类似于实施例118的方式制备，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替苯基硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：771.02[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.67(s,0H),9.55(s,1H),9.36(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.36–7.14(m,1H),6.78–6.56(m,1H),6.52–6.27(m,2H),5.53–5.43(m,1H),4.90(s,2H),3.27–2.93(m,3H),2.47(tt,J＝6.7,3.7Hz,2H),1.40(q,J＝7.2Hz,1H),1.12(dd,J＝6.3,3.9Hz,1H)。
实施例149
Figure BDA0004013959750003152
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酰胺(149)的合成：化合物149以类似于实施例118的方式制备，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替苯基硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：759.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,2H),8.22(s,1H),7.46(d,J＝6.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.25(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),6.72–6.62(m,1H),6.42–6.35(m,2H),5.46(t,J＝7.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.24(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),3.18–3.08(m,1H),2.55–2.42(m,2H),1.40(q,J＝7.0Hz,1H),1.12(s,1H)。
实施例150
Figure BDA0004013959750003161
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(150)的合成：化合物150以类似于实施例3的方式制备，使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺代替吗啉，得到期望的化合物。MS(m/z)：877.06[M+H]+。
实施例151
Figure BDA0004013959750003171
2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-6-(1-甲基-3-(甲基磺酰胺基)-1H-吲唑-7-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙基)乙酰胺(151)的合成：化合物151以与实施例118类似的方式制备，使用(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)硼酸代替(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)硼酸，得到期望的化合物。MS(m/z)：900.01[M+H]+。
MT4细胞中的抗病毒测定
对于抗病毒测定，将在含有10％FBS的培养基中达到3倍连续稀释的化合物的最终有效1X测试浓度所需的40μL浓度一式四份添加到384孔板的每个孔中(10个浓度)。接着将MT-4细胞与HIV-IIIb以0.003的感染复数混合1小时，此后立即将35μL病毒/细胞混合物(2000个细胞)添加到含有40μL稀释化合物的每个孔中。然后将板在37℃处孵育5天。孵育5天后，向含有MT-4细胞的每个孔中添加25μl 2X浓缩的CellTiter-GloTM试剂(目录号G7571，Promega Biosciences,Inc.,Madison,WI)。通过在室温处孵育10分钟进行细胞裂解，然后读取化学发光。EC50值计算为引起发光信号降低50％的化合物浓度，其为HIV-1复制的量度并示于下表1中。
表1.
Figure BDA0004013959750003172
Figure BDA0004013959750003181
Figure BDA0004013959750003191
Figure BDA0004013959750003201
Figure BDA0004013959750003211

Claims (72)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0004013959740000011
或其药学上可接受的盐，
其中
R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基；
每个R5为可以相同或不同的卤素；
R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR7C(O)R8或-C(O)R8，其中所述C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至4元单环杂环基、5至7元单环杂环基或5至9元稠合或桥连双环杂环基，
其中所述C3-7单环环烷基、5至9元稠合或桥连双环环烷基、3至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至5个R16基团取代，
其中所述3至4元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中所述5至7元单环杂环基和5至9元稠合或桥连双环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R16独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8或-C(O)R8，其中所述C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
R4为苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基或9至12元稠合三环杂芳基，
其中所述苯基、5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中所述5至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、9至12元稠合或桥连三环杂环基和9至12元稠合三环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9、-NR7S(O)2NR6R6、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)R10NR6R6、-NR7C(O)NR6R6或-C(O)NR6R6，其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，或者
所述1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且所述两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基；
每个R6独立地为H、C1-8烷基、C3-7单环环烷基、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基，
其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述C3-7单环环烷基和具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；或者
两个R6与它们所连接的氮一起形成具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的4至6元单环杂环基；
每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为-OH、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或4至6元单环杂芳基，
其中所述C1-8烷基和C1-8烷氧基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和4至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R9独立地为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R10为可以相同或不同的C1-4亚烷基；
环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中所述5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中所述C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中所述C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中所述C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2和Z3各自独立地为C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基或7至10元螺环杂亚环基，其中所述C3-7单环环亚烷基、C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中所述4至6元单环杂亚环基、5至6元单环杂亚芳基、8至10元稠合或桥连双环杂亚环基、8至10元稠合双环杂亚芳基和7至10元螺环杂亚环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中所述C3-7单环环烷基、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-8烷基)，其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，
xiv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基；
每个R17独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代；
其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R15独立地为可以相同或不同的C1-3烷基；并且
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
Figure FDA0004013959740000081
Figure FDA0004013959740000091
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基；
每个R5为可以相同或不同的卤素；
R1为H、-CN、卤素、C1-8烷基或C3-7单环环烷基，其中所述C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
环B与其所连接的两个碳一起形成C3-7单环环烷基或5至9元稠合或桥连双环环烷基，
其中所述C3-7单环环烷基和5至9元稠合或桥连双环环烷基各自任选地被1至5个R16a基团取代；
每个R16a独立地为-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基和C3-7单环环烷基，其中所述C1-8烷基和C3-7单环环烷基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
R4为苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或9至12元稠合或桥连三环杂环基，
其中所述苯基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自任选地被1至3个R4a基团取代，并且
其中所述8至10元稠合或桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和9至12元稠合或桥连三环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R4a独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9或-C(O)NR6R6，其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，或者
所述1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且所述两个R4a与它们所连接的碳一起形成C3-7单环环烷基；
每个R6独立地为H、C1-8烷基或C3-7单环环烷基，
其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R7独立地为H或可以相同或不同的C1-8烷基，其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为-OH、C1-8烷基或C1-8烷氧基；
每个R9独立地为C1-8烷基或C3-7单环环烷基
其中所述C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；
每个R10为可以相同或不同的C1-4亚烷基；
环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中所述5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
Z为
i)氧代基，
ii)-OH，
iii)-CN，
iv)C1-5烷基，其中所述C1-5烷基被一个选自-OH和C1-4烷氧基的基团取代，并且其中所述C1-5烷基任选地进一步被1至2个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代，
v)C6-8烷基，其中所述C6-8烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
vi)-Z1-Z2-Z3-Z4，
其中Z1为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代的C2-6亚炔基，
其中Z2为C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，其中所述C6-10单环或稠合双环亚芳基、4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且其中所述4至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
其中Z3为5至6元单环杂亚环基或5至6元单环杂亚芳基，
其中所述5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中所述5至6元单环杂亚环基和5至6元单环杂亚芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且
其中Z4为5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中所述5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代，并且
其中所述5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
vii)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代的C3-7单环环烷基，
viii)-S(C1-4烷基)，其中所述C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
ix)-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H或C1-8烷基并且R11和R12中的另一者为C1-8烷基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中每个C1-8烷基被1至3个R17a基团取代；
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
x)任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、-NR6R6、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的C6-10单环或稠合双环芳基，
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8和-NR6R6的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，
xi)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的4至6元单环杂环基，
xii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合或桥连双环杂环基，
xiii)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的5至6元单环杂芳基，或者
xiv)任选地被1至3个R13基团取代的8至10元稠合双环杂芳基，或者
xv)具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被1至3个R13基团取代的7至10元螺环杂环基；
每个R17a独立地为-OH、卤素、-CN、C1-4烷氧基、-NR6R6、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基，
其中所述C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中所述C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自任选地被1至3个R14基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R14独立地为卤素、C1-4烷基、-C(O)R8、或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基，
其中所述C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、CN和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂芳基任选地被C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选地被-OR10Si(R15)3取代；
每个R15独立地为可以相同或不同的C1-3烷基；并且
n为0、1、2或3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中n为2。
5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
Figure FDA0004013959740000141
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa：
Figure FDA0004013959740000151
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3为H。
9.根据权利要求1至2和4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为环己基、四氢吡喃基、
Figure FDA0004013959740000152
它们中的每一者任选地被1至4个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、-C(O)NR6R6、-NR6R6、-NR6C(O)R8和-C(O)R8的基团取代。
10.根据权利要求1至2和4至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0004013959740000153
为：
Figure FDA0004013959740000161
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至3个卤素取代的C1-4烷基。
12.根据权利要求1至9和11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CHF2或-CF3。
13.根据权利要求1至8和11至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B与其所连接的两个碳一起形成环己基或6至7元稠合或桥连双环环烷基，其中所述环己基和6至7元稠合或桥连双环环烷基各自任选地被1至5个卤素取代。
14.根据权利要求1至9和11至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0004013959740000162
为：
Figure FDA0004013959740000171
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
Figure FDA0004013959740000172
它们中的每一者任选地被1至3个R4a基团取代。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为苯基或9至10元稠合或桥连双环杂环基，其中所述苯基和9至10元稠合或桥连双环杂环基各自任选地被1至3个R4a基团取代并且其中所述9至10元稠合或桥连双环杂环基具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
Figure FDA0004013959740000181
它们中的每一者任选地被1至3个R4a基团取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
Figure FDA0004013959740000182
其任选地被1至3个R4a基团取代。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4a独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-8烷基、-NR6R6、-NR7S(O)2R9或-C(O)NR6R6。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7独立地为H或C1-3烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地为C1-3烷基或C3-5单环环烷基。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述1至3个R4a基团中的两个R4a连接到同一碳上并且所述两个R4a与它们所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或环戊基。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选地被1至3个R4a基团取代的R4为：
Figure FDA0004013959740000183
Figure FDA0004013959740000191
Figure FDA0004013959740000201
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选地被1至3个R4a基团取代的R4为：
Figure FDA0004013959740000211
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A与其所连接的两个碳一起形成5至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中所述5至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自被一个Z基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中一个或两个环杂原子为氮。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0004013959740000212
为：
Figure FDA0004013959740000213
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure FDA0004013959740000221
为：
Figure FDA0004013959740000222
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为氧代基。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-OH或-CN。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为C2亚炔基并且Z2为亚苯基。
31.根据权利要求1至27和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5至6元单环杂亚芳基。
32.根据权利要求1至27和30至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z4为具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)R8的基团取代的5至6元单环杂环基。
33.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为C3-7单环环烷基或-S(C1-4烷基)，其中所述C3-7单环环烷基和所述C1-4烷基各自任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。
34.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12。
35.根据权利要求1至27和34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素和-CN的基团取代。
36.根据权利要求1至27和34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被1至3个独立地选自C1-4烷氧基和-NR6R6的基团取代，并且其中所述C1-4烷氧基任选地被一个C1-4烷氧基取代。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C1-6烷基被一个选自-OH、甲氧基、-OCH2CH2OCH3或-N(C1-3烷基)2的基团取代，其中每个C1-3烷基可以相同或不同。
38.根据权利要求1至27和34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C1-6烷基，
其中所述C1-6烷基被1至3个独立地选自C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被一个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11和R12的所述C1-6烷基被一个选自环丙基、吗啉基和咪唑基的基团取代，其中所述环丙基、吗啉基和咪唑基各自任选地被一个选自-OH、卤素和C1-4烷氧基的基团取代。
40.根据权利要求1至27和34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中NR11R12为
Figure FDA0004013959740000241
41.根据权利要求1至27和34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
42.根据权利要求1至27、34和41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基，
其中所述C3-7单环环烷基、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自氧代基和C1-4烷基的基团取代，并且
其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
43.根据权利要求1至27、34和41至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中R11和R12中的一者为H并且R11和R12中的另一者为环丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或吡咯烷基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代。
44.根据权利要求1至27、34和41至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR11R12，其中-NR11R12为
Figure FDA0004013959740000251
45.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代的苯基，其中所述4至6元单环杂环基和5至6元单环杂芳基各自任选地被一个-C(O)R8取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
46.根据权利要求1至27和45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为任选地被1至3个独立地选自卤素、-C(O)NR6R6、吗啉基或哌嗪基的基团取代的苯基，其中所述吗啉基和哌嗪基各自任选地被一个-C(O)R8取代。
47.根据权利要求1至27和45至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为
Figure FDA0004013959740000252
48.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中所述4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至3个R13基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
49.根据权利要求1至27和48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中所述4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自任选地被1至2个R13基团取代并且各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
50.根据权利要求1至27和48至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中至少一个环杂原子为氮。
51.根据权利要求1至27、48和50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、异吲哚啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基，它们中的每一者任选地被1至3个R13基团取代。
52.根据权利要求1至27和48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为
Figure FDA0004013959740000261
其中
环Za为4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，其中所述4至6元单环杂环基、8至10元稠合或桥连双环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自具有一个为氮的环杂原子并且各自任选地具有1至2个独立地选自N、O和S的附加环杂原子，并且
环Za任选地被1至3个R13基团取代。
53.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Za任选地被1至2个R13基团取代。
54.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Za为
Figure FDA0004013959740000271
它们中的每一者任选地被1至3个R13基团取代。
55.根据权利要求1至27和48至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、C6-10单环或稠合双环芳基、4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，其中所述C6-10单环或稠合双环芳基任选地被1至3个R14基团取代并且其中所述4至6元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合或桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
56.根据权利要求1至27和48至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R13独立地为氧代基、-OH、卤素、甲基、乙基、异丙基、-NR6R6、-C(O)R10NR6R6、-C(O)NR6R6、-C(O)R8、苯基、氧杂环丁烷基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、吡啶基、嘧啶基或1H-苯并[d]咪唑基，其中所述苯基任选地被一个R14基团取代。
57.根据权利要求1至27和48至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R14独立地为卤素、C1-4烷基或5至6元单环杂芳基，
其中所述C1-4烷基任选地被1至3个卤素取代，并且
其中所述5至6元杂芳基任选地被-CH2OCH2CH2Si(CH3)3取代并且具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
58.根据权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14为任选地被-CH2OCH2CH2Si(CH3)3取代的咪唑基。
59.根据权利要求1至27和48至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H或C1-4烷基。
60.根据权利要求1至27和48至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H或甲基。
61.根据权利要求1至27和48至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10为-CH(CH3)2-。
62.根据权利要求1至27和48至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为C1-5烷氧基。
63.根据权利要求1、3至5和7至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004013959740000291
Figure FDA0004013959740000301
Figure FDA0004013959740000311
Figure FDA0004013959740000321
Figure FDA0004013959740000331
Figure FDA0004013959740000341
Figure FDA0004013959740000351
Figure FDA0004013959740000361
Figure FDA0004013959740000371
Figure FDA0004013959740000381
Figure FDA0004013959740000391
Figure FDA0004013959740000401
Figure FDA0004013959740000411
Figure FDA0004013959740000421
Figure FDA0004013959740000431
Figure FDA0004013959740000441
Figure FDA0004013959740000451
Figure FDA0004013959740000461
Figure FDA0004013959740000471
或其药学上可接受的盐。
64.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0004013959740000481
Figure FDA0004013959740000491
或其药学上可接受的盐。
65.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
66.根据权利要求65所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
67.一种治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求65至66中任一项所述的药物组合物。
68.根据权利要求67所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
70.根据权利要求68至69中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：伊司他韦、比克替拉韦、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
72.根据权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷、比克替拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、或任何前述物质的药学上可接受的盐或者它们的任何组合。
CN202180045129.2A 2020-06-25 2021-06-24 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 Pending CN115996925A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063044086P 2020-06-25 2020-06-25
US63/044,086 2020-06-25
PCT/US2021/038915 WO2021262990A1 (en) 2020-06-25 2021-06-24 Capsid inhibitors for the treatment of hiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115996925A true CN115996925A (zh) 2023-04-21

Family

ID=76959113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180045129.2A Pending CN115996925A (zh) 2020-06-25 2021-06-24 用于治疗hiv的衣壳抑制剂

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11680064B2 (zh)
EP (1) EP4172157A1 (zh)
JP (1) JP2023533915A (zh)
KR (1) KR20230027275A (zh)
CN (1) CN115996925A (zh)
AU (1) AU2021296607A1 (zh)
CA (1) CA3181690A1 (zh)
TW (1) TW202208362A (zh)
WO (1) WO2021262990A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
WO2020018459A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2023102239A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
JP3347723B2 (ja) 1990-06-13 2002-11-20 グラツィエル，アーノルド 含リンプロドラッグ
DK0481214T3 (da) 1990-09-14 1999-02-22 Acad Of Science Czech Republic Prolægemidler af phosphonater
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
NZ535408A (en) 2000-07-21 2006-09-29 Gilead Sciences Inc Method for selecting prodrugs of phosphonate nucleotide analogues
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
DE60223920T2 (de) 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
EP1441734B1 (en) 2001-10-26 2007-02-28 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20040186151A1 (en) 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
AU2005222056A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
TR201906416T4 (tr) 2004-07-27 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları.
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
AR058379A1 (es) 2005-12-14 2008-01-30 Bristol Myers Squibb Co Derivados de arilpropionamida arilacrilamida arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
PL2010493T3 (pl) 2006-04-12 2016-08-31 Merck Sharp & Dohme Pirydyloamidy jako antagoniści kanałów wapniowych typu t
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8124811B2 (en) 2007-03-20 2012-02-28 Allylix, Inc. Fragrance and methods for production of 5-epi-β-vetivone, 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-2,6-dien-8-one, and 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-1,6-dien-8-one
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN101754974B (zh) 2007-07-19 2016-02-03 Msd意大利有限公司 作为抗病毒剂的大环化合物
WO2009054984A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
AU2008317352A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
UA100250C2 (uk) 2007-11-16 2012-12-10 Гілеад Сайнсіз, Інк. Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини
EP2265601B1 (en) 2008-03-13 2012-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
US8242106B2 (en) 2008-08-01 2012-08-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
PL2364314T3 (pl) 2008-12-09 2014-08-29 Gilead Sciences Inc Modulatory receptorów Toll-podobnych
MX2011008970A (es) 2009-02-25 2012-03-06 Bigtec Private Ltd Sondas e iniciadores para la deteccion de chikungunya.
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
PT2467380T (pt) 2009-08-18 2017-03-07 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetor de tipo toll 3
DK2467377T3 (en) 2009-08-18 2017-04-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
WO2011143772A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hiv replication
ES2634490T3 (es) 2010-07-02 2017-09-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de ácido napht-2-ylacetico para tratar el sida
KR20130124291A (ko) 2010-07-02 2013-11-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 항바이러스 화합물로서의 2-퀴놀리닐-아세트산 유도체
JP6092107B2 (ja) 2010-10-01 2017-03-08 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． アレルギー性疾患の治療方法
RU2603467C2 (ru) 2010-10-01 2016-11-27 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Терапевтическое применение агониста tlr и комбинированная терапия
CN102464654B (zh) 2010-11-12 2016-01-13 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
EP3208263A1 (en) 2011-01-12 2017-08-23 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
PL2663555T4 (pl) 2011-01-12 2017-08-31 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego
JP5912169B2 (ja) 2011-03-23 2016-04-27 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法
RS62254B1 (sr) 2011-04-08 2021-09-30 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
PT2699558T (pt) 2011-04-21 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Compostos de benzotiazole e a sua utilização farmacêutica
RS57023B1 (sr) 2011-05-18 2018-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati hinazolina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti
CA2840095A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
SI2744810T2 (sl) 2011-08-16 2023-11-30 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamid hemifumarat
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
ES2797123T3 (es) 2011-12-21 2020-12-01 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales para la hepatitis B
WO2013117615A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Janssen R&D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AR090760A1 (es) 2012-04-20 2014-12-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso contra el virus de hiv
GB201213087D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Medical Res Council Inhibition of HIV-1 infection
NZ703731A (en) 2012-08-10 2018-03-23 Janssen Sciences Ireland Uc Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014028931A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
PT2906563T (pt) 2012-10-10 2018-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para o tratamento de infeções virais e outras doenças
CA2886635C (en) 2012-11-16 2021-01-05 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
RS54873B1 (sr) 2012-12-21 2016-10-31 Gilead Sciences Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
CA2890290A1 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Japan Tobacco Inc. Substituted spiropyrido[1,2-a]pyrazine derivative and medicinal use thereof as hiv integrase inhibitor
PL2943493T3 (pl) 2013-01-09 2017-12-29 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne do leczenia zakażeń wirusowych
TW201443037A (zh) 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
PT2943487T (pt) 2013-01-09 2016-12-15 Gilead Sciences Inc Heteroarilos de 5 membros e sua utilização como agentes antivirais
WO2014110323A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Johnson Controls Technology Company Vehicle interior component having a wireless charging indicator
ES2733361T3 (es) 2013-02-21 2019-11-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
TWI706945B (zh) 2013-03-01 2020-10-11 美商基利科學股份有限公司 供治療反轉錄病毒科病毒感染之治療性化合物
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
EA029259B1 (ru) 2013-10-24 2018-02-28 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита
US10202353B2 (en) 2014-02-28 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
WO2015130966A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral agents
CA2958742C (en) 2014-08-29 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Antiretroviral agents
US9855230B2 (en) 2014-09-09 2018-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
DK3097102T3 (en) 2015-03-04 2018-01-22 Gilead Sciences Inc TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATING 4,6-DIAMINO-PYRIDO [3,2-D] PYRIMIDINE COMPOUNDS
AR104389A1 (es) 2015-04-23 2017-07-19 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
PT3286166T (pt) 2015-04-23 2020-08-18 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inibidores de replicação do vírus da imunodeficiência humana
MA39422B1 (fr) 2015-07-06 2019-03-29 Gilead Sciences Inc Modulateurs de cot et procédés d'utilisation associés
WO2018035359A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
UY37710A (es) 2017-05-02 2018-11-30 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
ES2956288T3 (es) 2018-02-16 2023-12-18 Gilead Sciences Inc Métodos y productos intermedios para preparar un compuesto terapéutico útil en el tratamiento de infección vírica por Retroviridae
WO2020018459A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TW202133846A (zh) 2019-11-26 2021-09-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021296607A1 (en) 2023-01-19
EP4172157A1 (en) 2023-05-03
KR20230027275A (ko) 2023-02-27
US11680064B2 (en) 2023-06-20
US20230312567A1 (en) 2023-10-05
US20230038823A1 (en) 2023-02-09
CA3181690A1 (en) 2021-12-30
WO2021262990A1 (en) 2021-12-30
TW202208362A (zh) 2022-03-01
JP2023533915A (ja) 2023-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI721623B (zh) 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TWI721624B (zh) 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
JP7282112B2 (ja) Ｈｉｖ阻害剤化合物
CN115996925A (zh) 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
JP2019070042A (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤としての活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジンカルボキシミドアミド化合物
CN115151545A (zh) 用于治疗hiv感染的四环化合物
EP4196479B1 (en) Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
EA045798B1 (ru) Замещенные соединения 6-азабензимидазола
EA040208B1 (ru) Аналоги атазанавира (atv) для лечения вич-инфекций

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhou Jianhong

Inventor after: D. Cato

Inventor after: S.E. Lazevis

Inventor after: J.O. Link

Inventor after: S.D. Schroeder

Inventor after: W.C. tex

Inventor after: J.R.Zhang

Inventor before: Zhou Jianhong

Inventor before: D. Cato

Inventor before: S.E. Lazevis

Inventor before: S.D. Schroeder

Inventor before: W.C. tex

Inventor before: J.R.Zhang

CB03 Change of inventor or designer information
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40087537

Country of ref document: HK