CN117255783A - 7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

7,8‑二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法，所述7,8‑二羟基黄酮多晶型物具有显著提高的理化性质，从而具有更高的药物价值。

Description

7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法 技术领域
本公开涉及7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法
 背景技术
作为酪氨酸受体激酶B(TrkB)的特异性激动剂，7,8-二羟基黄酮能够激活TrkB。经过众多的体外研究表明，7,8-二羟基黄酮具有重要的生物学作用，主要体现在神经退行性疾病方面有较好的疗效，包括帕金森症、阿尔兹海默症、抑郁症、精神病学障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、中风、瑞特综合征等疾病。
多晶型现象是指物质存在两种及其两种以上不同晶体结构的现象，是固体物质常见的现象。在制药领域中，对药物多晶型现象的研究已经成为重要的前沿课题。同种固体物质存在的不同种晶体结构时，往往会表现出不同的物理化学性质。就药物而言，不同晶型主要体现在稳定性、溶解度以及溶出速率等方面的差异，从而影响了药物的药效，甚至改变药物的毒副作用。
因此，开发一种具有优势性能的7,8-二羟基黄酮晶型具有十分重要的意义。
概述
本公开公开了7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法。本公开提供的7,8-二羟基黄酮的多晶型物具有更多可选择性的药物经济价值。
在一个方面，本公开提供了一种7,8-二羟基黄酮晶型P，其具有包含以2θ角度表示在约8.3±0.2°、25.0±0.2°、和25.9±0.2°处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，该X-射线粉末衍射图还包含在约27.4±0.2°和/或31.4±0.2°处的特征峰。
在一个进一步的实施方案中，该X-射线粉末衍射图还包含在约12.5±0.2°、15.8±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.4±0.2°和/或33.7±0.2°处的特征峰。
在一个进一步的实施方案中，所述晶型P具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型P的热重分析图谱中，无明显失重。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型P的示差扫描热图谱中，无对应失重的吸热信号。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型P的动态水分吸附图中，在0％-95％相对湿度范围内增重小于0.1％，所述“％”为所述7,8-二羟基黄酮晶型P增加的质量占初始质量的百分比。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型P具有基本上如图4所示的热重分析图和/或示差扫描热图。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型P具有基本上如图5所示的动态水分吸附图。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型P为无水物。
在另一个方面，本公开提供了一种7,8-二羟基黄酮晶型C，其具有包含以2θ角度表示在约11.1±0.2°、15.6±0.2°、27.0±0.2°和28.3±0.2°处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，其中该X-射线粉末衍射图还包含在约5.6±0.2°、9.5±0.2°、 15.5±0.2°、21.0±0.2°、24.3±0.2°和/或25.5±0.2°处的特征峰。
在一个进一步的实施方案中，该X-射线粉末衍射图还包含在约12.7±0.2°、13.7±0.2°、18.3±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、25.2±0.2°和/或29.7±0.2°处的特征峰。
在一个进一步的实施方案中，所述晶型C具有基本如图2所示的X-射线粉末衍射图。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型C的热重分析图谱中，在110℃至150℃处失重的质量占失重前的质量的约3.7％，所述“％”为质量百分比。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型C的示差扫描热图谱中，在约100℃至160℃具有对应失重的吸热信号。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型C的动态水分吸附图中，在0％-95％相对湿度范围内增重小于0.1％，所述“％”为所述7,8-二羟基黄酮晶型C增加的质量占初始质量的百分比。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型C具有基本上如图6所示的热重分析图和/或示差扫描热图。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型C具有基本上如图7所示的动态水分吸附图。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型C为水合物，例如一水合物。
在另一方方面，本公开提供了一种7,8-二羟基黄酮晶型N，其具有包含以2θ角度表示在约9.3±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°和26.6±0.2°处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，该X-射线粉末衍射图还包含在约12.3±0.2°和/或21.1±0.2°处的特征峰。
在一个进一步的实施方案中，该X-射线粉末衍射图还包含在约5.7±0.2°、11.9±0.2°、13.1±0.2°、14.2±0.2°、15.9±0.2°、16.8±0.2°、18.9±0.2°、20.7±0.2°和/或30.3±0.2°处的特征峰。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型N具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型N的热重分析图谱中，在40℃至80℃处失重的质量占失重前的质量的6.3％，所述“％”为质量百分比。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型N的示差扫描热图谱中，在约100℃处具有对应失重的吸热峰，在约136℃和169℃处分别具有放热信号。
在一个进一步的实施方案中，在该晶型N的动态水分吸附图中，在0％-95％相对湿度范围内增重小于0.1％，所述“％”为所述7,8-二羟基黄酮晶型N增加的质量占初始质量的百分比。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型N具有基本上如图8所示的热重分析图和/或示差扫描热图。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型N具有基本上如图9所示的动态水分吸附图。
在一个进一步的实施方案中，所述的7,8-二羟基黄酮晶型N，其为水合物，例如二水合物。
在另一个方面，本公开提供了一种制备本公开的7,8-二羟基黄酮晶型的方法，其为方法1至方法5中的一种：
方法1：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮溶解在单一溶剂中，以及使所述溶剂挥发得到固体；
方法2：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮悬浮在单一溶剂或二元溶剂中，再离心分离得到固体；
方法3：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮溶解在良溶剂中，并将所获得的溶液滴加到反溶剂中，析出固体后分离所述固体；
方法4：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮溶解在良溶剂中，向所获得的溶液滴加入反溶剂，析出固体后分离所述固体；
方法5：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮悬浮在反溶剂中，然后滴加良溶剂直到固体溶解，冷却析出固体后分离所述固体。
在一个实施方案中，提供了制备7,8-二羟基黄酮晶型P的方法，其特征在于，方法2中，所述单一溶剂为正庚烷，所述二元溶剂为4-甲基-2-戊酮、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙醇、甲酸丁酯中的一种，与乙酸异丙酯、正庚烷、甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、***、环己烷中的一种进行的组合；
和/或，方法2中，所述二元溶剂的体积比为1:5-1:10。
在一个进一步的实施方案中，提供了制备7,8-二羟基黄酮晶型P的方法，其特征在于，方法2中，所述悬浮温度为20-60℃。
在一个实施方案中，提供了根据本公开的方法制备的具有本公开的晶型P的至少一个特征的7,8-二羟基黄酮。
在一个实施方案中，提供了一种制备7,8-二羟基黄酮晶型C的方法，其特征在于，方法1中，所述单一溶剂为乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
和/或，方法1中，所述单一溶剂与7,8-二羟基黄酮的体积质量比为5-500mL/g；
和/或，方法1中，采用溶剂挥发的方式使固体析出；
和/或，方法2中，所述单一溶剂为水或***；所述二元溶剂选自有机溶剂和水的组合、甲酸丁酯和正庚烷的组合、乙二醇甲醚和氯仿的组合、以及乙腈和甲苯的组合；
和/或，方法2中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、和乙二醇二甲醚中的一种或多种；
和/或，方法2中，在所述二元溶剂中，有机溶剂和水的体积比为1:5-1:10，甲酸丁酯和正庚烷的体积比为1:1，乙二醇甲醚和氯仿的体积比为1:5，和/或乙腈和甲苯的体积比为1:1；
和/或，方法3中，所述良溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或多种，和/或所述反溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、***中的一种或多种；
和/或，方法3中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；
和/或，方法4中，所述良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇中的一种或多种，和/或所述反溶剂为氯仿、甲苯、水中的一种或多种；
和/或，方法4中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；
和/或，方法5中，所述反溶剂为水，良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇、乙二醇甲醚中的一种或多种；
和/或，方法5中，所述反溶剂和良溶剂的体积比为1:0.8-1:1。
在一个进一步的实施方案中，提供了制备7,8-二羟基黄酮晶型C的方法，其特征在于，方法1中，所述单一溶剂为乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
和/或，方法1中，固体析出的温度为室温；
和/或，方法2中，悬浮温度为20-60℃；
和/或，方法3中，滴加温度为15-50℃；
和/或，方法4中，滴加温度为15-50℃；
和/或，方法5中，冷却温度为-15℃至4℃。
在一个实施方案中，提供了一种通过本公开的方法制备的具有本公开的晶型C的至少一个特征的7,8-二羟基黄酮。
在一个实施方案中，提供了一种制备7,8-二羟基黄酮晶型N的方法，其特征在于，方法1中，所述单一溶剂为甲醇；
和/或，方法1中，所述单一溶剂与7,8-二羟基黄酮的体积质量比为5-500mL/g；
和/或，方法1中，采用溶剂挥发的方式使固体析出；
和/或，方法2中，所述单一溶剂为甲醇；所述二元溶剂为甲醇和水的组合；
和/或，方法2中，所述二元溶剂中，甲醇和水的体积比为1:5-1:10；
和/或，方法3中，所述良溶剂为乙醇，反溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；
和/或，方法3中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；
和/或，方法4中，所述良溶剂为乙醇，反溶剂为环己烷、正庚烷和水中的一种或多种；
和/或，方法4中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；
和/或，方法5中，所述反溶剂为甲苯、乙酸异丙酯、4-甲基-2-戊酮、水和乙腈中的一种或多种，所述良溶剂为乙醇、甲醇中的一种或多种；
和/或，方法5中，所述反溶剂和良溶剂的体积比为1:0.8-1:1；
在一个进一步的实施方案中，提供了一种制备7,8-二羟基黄酮晶型N的方法，其特征在于，方法1中，所述单一溶剂为乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；
和/或，方法1中，所述析出固体的温度为室温；
和/或，方法2中，所述悬浮温度为20-60℃；
和/或，方法3中，所述滴加温度为15-50℃；
和/或，方法4中，所述滴加温度为15-50℃；
和/或，方法5中，所述冷却温度为-15至4℃。
在一个实施方案中，提供了一种通过本公开的方法制备的具有本公开的晶型N的至少一个特征的7,8-二羟基黄酮。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合包含(1)根据本公开的7,8-二羟基黄酮晶型P、7,8-二羟基黄酮晶型C和/或7,8-二羟基黄酮晶型N，和(2)至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗TrkB信号通路异常相关的疾病例如中枢神经损伤、外周神经损伤、神经退行性病变、精神类疾病、遗传性神经功能障碍、眼科疾病、代谢性疾病、疼痛、心血管疾病、肿瘤、或其它相关疾病的方法，其包括向受试者施用(1)根据本公开的7,8-二羟基黄酮晶型P、7,8-二羟基黄酮晶型C、和/或所述的7,8-二羟基黄酮晶型N，和(2)至少一种药学上可接受的赋形剂。
 附图说明
图1为实施例1得到所述的7,8-二羟基黄酮的晶型P的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例2得到所述的7,8-二羟基黄酮的晶型C的X-射线粉末衍射图。
图3为实施例3得到所述的7,8-二羟基黄酮的晶型N的X-射线粉末衍射图。
图4为实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的热重分析图和示差扫描热图。
图5为实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的动态水分吸附图。
图6为实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的C的热重分析图和示差扫描热图。
图7为实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型C的动态水分吸附图。
图8为实施例3得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的热重分析图和示差扫描热图。
图9为实施例3得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的动态水分吸附图。
图10为实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的动态水分吸附实验前后的X-射线粉末衍射图。
图11为实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的偏光显微镜分析图。
图12为实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的核磁氢谱图。
图13为实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型C的动态水分吸附实验前后的X-射线粉末衍射图。
图14为实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型C的偏光显微镜分析图。
图15为实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型C的核磁氢谱图。
图16为实施例3得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的动态水分吸附实验前后的X-射线粉末衍射图。
图17为实施例3得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的偏光显微镜分析图。
图18为实施例3得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的核磁氢谱图。
图19为对比实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图20为对比实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型B的X-射线粉末衍射图。
图21为对比实施例3得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型E的X-射线粉末衍射图。
图22为对比实施例4得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型F的X-射线粉末衍射图。
图23为对比实施例5得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型G的X-射线粉末衍射图。
图24为对比实施例6得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型H的X-射线粉末衍射图。
图25为对比实施例7得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型I的X-射线粉末衍射图。
图26为对比实施例8得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型J的X-射线粉末衍射图。
图27为对比实施例9得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型K的X-射线粉末衍射图。
图28为对比实施例10得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型L的X-射线粉末衍射图。
图29为对比实施例11得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型M的X-射线粉末衍射图。
图30为对比实施例12得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型O的X-射线粉末衍射图。
图31为对比实施例13得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型Q的X-射线粉末衍射图。
图32为对比实施例14得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型R的X-射线粉末衍射图。
图33为对比实施例15得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型S的X-射线粉末衍射图。
图34为对比实施例16得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型T的X-射线粉末衍射图。
图35为效果实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的X-射线粉末衍射图。
图36为效果实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型C的X-射线粉末衍射图。
图37为效果实施例1得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的X-射线粉末衍射图。
图38为效果实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型P的X-射线粉末衍射图。
图39为效果实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型C的X-射线粉末衍射图。
图40为效果实施例2得到所述7,8-二羟基黄酮的晶型N的X-射线粉末衍射图。
详述
本公开中，所述7,8-二羟基黄酮的结构式为：
除非明确说明，否则在本公开中使用的术语7,8-二羟基黄酮并不要求具有任何特定物理状态，而可为无定形以及任何晶型。
在一个实施方案中，本公开提供了具有至少一个P晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型P的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约8.3±0.2°，25.0±0.2°，和25.9±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰。在一个进一步的实施方案中，晶型P的X-射线衍射图在约27.4±0.2°和/或31.4±0.2°的2θ值处还存在X-射线衍射峰。在一个进一步的实施方案中，晶型P为无水物。在一个进一步的实施方案中，晶型P的X-射线衍射图如图1所示。在一个进一步的实施方案中，晶型P的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
在一个效果实施方案中，本公开涉及稳定而不会发生转晶的7,8-二羟基黄酮晶型P。
在一个实施方案中，本公开提供了具有至少一个C晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型C的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约5.6±0.2°，9.5±0.2°，11.1±0.2°，15.5±0.2°，15.6±0.2°，21.0±0.2°，24.3±0.2°，25.5±0.2°，27.0±0.2°，28.3±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰。在一个进一步的实施方案中，晶型C为水合物，例如一水合物。在一个进一步的实施方案中，晶型C的X-射线衍射图如图2所示。在一个进一步的实施方案中，晶型C的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
在一个效果实施方案中，本公开涉及稳定而不会发生转晶的7,8-二羟基黄酮晶型C。
在一个实施方案中，本公开提供了具有至少一个N晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型N的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约9.3±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°，26.6±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；在一个进一步的实施方案中，晶型N的X-射线衍射图在约12.3±0.2°和/或21.1±0.2°的2θ值处还存在X-射线衍射峰。在一个进一步的实施方案中，晶型N为水合物，例如二水合物。在一个进一步的实施方案中，晶型N的X-射线衍射图如图3所示。在一个进一步的实施方案中，晶型N的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
在一个效果实施方案中，本公开涉及稳定而不会发生转晶的7,8-二羟基黄酮晶型N。
本公开涉及制备7,8-二羟基黄酮晶型的方法，包括方法1至方法5：
方法1：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮溶解在单一溶剂中，直至溶剂完全挥发得到固体；
方法2：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮悬浮在单一溶剂或二元溶剂中，再离心分离得到固体；
方法3：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮溶解在良溶剂中，滴加到反溶剂中，析出固体后离心得到固体；
方法4：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮溶解在良溶剂中，滴加入反溶剂，析出固体后离心得到固体
方法5：其包括以下步骤：将7,8-二羟基黄酮悬浮在反溶剂中，滴加良溶剂直到固体溶解，冷却析出固体后离心得到固体。
在一个实施方案中，本公开涉及制备具有至少一个晶型P，尤其是纯晶型P的7,8-二羟基黄酮的方法。所述方法可以是例如：
在方法2中，所述单一溶剂为正庚烷，所述二元溶剂为4-甲基-2-戊酮、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙醇、甲酸丁酯中的一种，与乙酸异丙酯、正庚烷、甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、***、环己烷中的一种进行的组合；进一步优选，所述单一溶剂为正庚烷，所述二元溶剂为乙醇和乙酸乙酯的组合；
和/或，在方法2中，所述二元溶剂的体积比为1：5-1：10；进一步优选，所述二元溶剂的体积比为1:10；
在方法2中，所述悬浮温度为20-60℃；进一步优选，所述悬浮温度为50℃。
在一个实施方案中，本公开涉及制备具有至少一个晶型C，尤其是纯晶型C的7,8-二羟基黄酮的方法。所述方法可以是例如：
在方法1中，所述单一溶剂为乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；进一步优选，所述单一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，在方法1中，所述单一溶剂与7,8-二羟基黄酮的体积质量比为 5-500mL/g；进一步优选，所述所述单一溶剂与7,8-二羟基黄酮的体积质量比为5mL/g；
和/或，在方法1中，所述析出固体的方式采用溶剂挥发的方式使固体析出；
和/或，在方法2中，所述单一溶剂为水，***；进一步优选，所述单一溶剂为水；所述二元溶剂为有机溶剂和水的组合，甲酸丁酯和正庚烷的组合、乙二醇甲醚和氯仿的组合、乙腈和甲苯的组合；进一步优选，所述二元溶剂为有机溶剂和水的组合；
和/或，在方法2中，所述有机溶剂为四氢呋喃、异丙醇、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种；进一步优选，所述有机溶剂为四氢呋喃；
和/或，在方法2中，所述二元溶剂中，有机溶剂和水的体积比为1:5-1:10，甲酸丁酯和正庚烷的体积比为1:1，乙二醇甲醚和氯仿的体积比为1:5，乙腈和甲苯的体积比为1:1；进一步优选，所述二元溶剂中，有机溶剂和水的体积比为1:5；
和/或，在方法3中，所述良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种，反溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、***中的一种；进一步优选，所述良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述反溶剂为水；
和/或，在方法3中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；进一步优选，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1；
和/或，在方法4中，所述良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇中的一种，所述反溶剂为氯仿、甲苯、水中的一种；进一步优选，所述良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述反溶剂为氯仿；
和/或，在方法4中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；进一步优选，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1；
和/或，在方法5中，所述反溶剂为水，良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇、乙二醇甲醚中的一种；进一步优选，所述反溶剂为水，良溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，在方法5中，所述反溶剂和良溶剂的体积比为1:0.8-1:1；进一步优选，所述反溶剂和良溶剂的体积比为1:0.8；
在方法1中，所述单一溶剂为乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；进一步优选，所述单一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，在方法1中，所述析出固体的温度为室温；
和/或，在方法2中，所述悬浮温度为20-60℃；进一步优选，所述悬浮温度为25℃；
和/或，在方法3中，所述滴加温度为15-50℃；进一步优选，所述滴加温度为25℃；
和/或，在方法4中，所述滴加温度为15-50℃；进一步优选，所述滴加温度为25℃；
和/或，在方法5中，所述冷却温度为-15-4℃。
本公开涉及制备具有至少一个晶型N，尤其是纯晶型N特征的7,8-二羟基黄酮的方法。所述方法可以是例如：
在方法1中，所述单一溶剂为甲醇；
和/或，在方法1中，所述单一溶剂与7,8-二羟基黄酮的体积质量比为5-500mL/g；进一步优选，所述单一溶剂与7,8-二羟基黄酮的体积质量比为5mL/g
和/或，在方法1中，所述析出固体的方式采用溶剂挥发的方式使固体析出；
和/或，在方法2中，所述单一溶剂为甲醇；所述二元溶剂为甲醇和水的组合；
和/或，在方法2中，所述二元溶剂中，甲醇和水的体积比为1:5-1:10；进一步优选，所述二元溶剂中，甲醇和水的体积比为1:5；
和/或，在方法3中，所述良溶剂为乙醇，反溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯中的一种；进一步优选，所述反溶剂为甲基叔丁基醚；
和/或，在方法3中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；进一步优选，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1；
和/或，在方法4中，所述良溶剂为乙醇，反溶剂为环己烷、正庚烷、水中的一种；进一步优选，所述反溶剂为环己烷；
和/或，在方法4中，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1-1:10；进一步优选，所述良溶剂和反溶剂的体积比为1:1；
和/或，在方法5中，所述反溶剂为甲苯、乙酸异丙酯，4-甲基-2-戊酮，水，乙腈中的一种，良溶剂为乙醇、甲醇中的一种；进一步优选，所述反溶剂为甲苯，良溶剂为乙醇；
和/或，在方法5中，所述反溶剂和良溶剂的体积比为1:0.8-1:1；进一步优选，所述反溶剂和良溶剂的体积比为1:0.8；
和/或，在方法1中，所述单一溶剂为甲醇；
和/或，方法1中，所述析出固体的温度为室温；
和/或，方法2中，所述悬浮温度为20-60℃；进一步优选，所述悬浮温度为50℃；
和/或，方法3中，所述滴加温度为15-50℃；进一步优选，所述滴加温度为25℃；
和/或，方法4中，所述滴加温度为15-50℃；进一步优选，所述滴加温度为25℃；
和/或，方法5中，所述冷却温度为-15-4℃；进一步优选，所述冷却温度为0℃。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个A晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型A的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约9.1±0.2°，17.2±0.2°，20.5±0.2°，27.3±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型A为水合物。晶型A的X-射线衍射图如图19所示。晶型A的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
一方面，晶型A在充分干燥下会转变成晶型N，使其无法在干燥条件下长时间存在；另一方面，晶型A在加热到130℃会转变成带有晶型F的混晶，加热到160℃会转变成带有晶型F和晶型J的混晶。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个B晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型B的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约6.4±0.2°，9.4±0.2°，10.9±0.2°，12.8±0.2°，13.9±0.2°，17.2±0.2°，18.8±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型B为含有少量吸附溶剂的无水物。晶型B的X-射线衍射图如图20所示。晶型B的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
一方面，晶型B在常温尝试下会转变成晶型C，使其无法在常温下长期存在；另一方面，晶型B再加热到110℃有少量晶型J的特征峰出现，在180℃会转变成带有晶型F和晶型J的混晶。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个E晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型E的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约14.2±0.2°，16.3±0.2°，20.3±0.2°，23.3±0.2°，24.2±0.2°，27.3±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型E为水合物或二甲基亚砜溶剂合物。晶型E的X-射线衍射图如图21所示。晶型E的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型E在室温下会转变成晶型N。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个F晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型F的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约6.0±0.2°，15.9±0.2°，17.2±0.2°，19.2±0.2°，26.9±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型F为含有少量吸附溶剂的无水物。晶型F的X-射线衍射图如图22所示。晶型F的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
一方面，晶型F在室温下会转变成晶型B，使其无法在室温下长期存在；另一方面，晶型F在加热到220℃会转变成晶型J和晶型P的混晶。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个G晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型G的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约11.6±0.2°，18.5±0.2°，35.4±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型G为水合物。晶型G的X-射线衍射图如图23所示。晶型G的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型G在加热到140℃会转变成会有少量晶型J的晶型T。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个H晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型H的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约8.3±0.2°，11.2±0.2°，11.6±0.2°，16.7±0.2°，21.5±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰。晶型H的X-射线衍射图如图24所示。晶型H的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型H在室温下会转变成其他晶型，无法在室温下长期存在。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个I晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型I的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约10.5±0.2°，17.0±0.2°，20.5±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰。晶型I的X-射线衍射图如图25所示。晶型I的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个J晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型J的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约4.3±0.2°，5.7±0.2°，6.8±0.2°，8.3±0.2°，12.4±0.2°，12.8±0.2°，17.2±0.2°，18.0±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型J为无水物。晶型J的X-射线衍射图如图26所示。晶型J的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个K晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型K的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约10.8±0.2°,19.5±0.2°,22.1±0.2°,22.4±0.2°,24.7±0.2°,28.2±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型K为1:1的二氧六环溶剂合物。晶型K的X-射线衍射图如图27所示。晶型K的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型K在加热到150℃后冷却到室温会转变成晶型F和晶型J的混晶。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个L晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型L的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约10.6±0.2°，11.3±0.2°，12.0±0.2°，15.5±0.2°，17.7±0.2°，19.5±0.2°，22.6±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型L的X-射线衍射图如图28所示。晶型L的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个M晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型M的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约8.5±0.2°，14.8±0.2°，16.5±0.2°，19.0±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型M为丙酮溶剂合物。晶型M的X-射线衍射图如图29所示。晶型M的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型M在室温下会转变成晶型C，无法在室温下长期存在。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个O晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型O的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约3.4±0.2°，5.9±0.2°，8.9±0.2°，10.9±0.2°，11.7±0.2°，13.6±0.2°，14.1±0.2°，15.2±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型O为有少量溶剂残留的无水物或氯仿溶剂合物。晶型O的X-射线衍射图如图30所示。晶型O的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型O在室温下会转变成晶型C，无法在室温下长期存在。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个Q晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型Q的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约3.6±0.2°，7.7±0.2°，12.1±0.2°，13.0±0.2°，16.6±0.2°，20.2±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型Q的X-射线衍射图如图31所示。晶型Q的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型Q在室温下会转变成晶型C，无法在室温下长期存在。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个R晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型R的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型R的X-射线衍射图如图32所示。晶型R的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型R仅能够在晶型N加热到100℃得到，无法在室温下长期存在。
在一个对比实施方案中，本公开提供了具有至少一个S晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型S的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约8.6±0.2°，17.3±0.2°，22.6±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型S的X-射线衍射图如图33所示。晶型S的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型S在室温下会转变成晶型C，无法在室温下长期存在。
在一个对比实施方案中，本公开还提供了具有至少一个T晶型的7,8-二羟基黄酮，晶型T的特征是其X-射线衍射图，特征在于在约9.3±0.2°，13.0±0.2°，15.4±0.2°，23.8±0.2°的2θ值处存在X-射线衍射峰；晶型T的X-射线衍射图如图34所示。晶型T的特征X-射线衍射峰的位置和其它7,8-二羟基黄酮晶型的特征X-射线衍射峰的位置一起显示在表1中。
晶型T只能在晶型G加热到140℃得到，无法在室温下长期存在。
表1
在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合包含7,8-二羟基黄酮晶型P和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选所述药物组合物为口服固体剂型。
在一个实施方案中，按照标准配置方法制备片剂，发现片剂中晶型P在光照、高温、高湿等严苛条件下可以稳定存在6个月。片剂中7,8-二羟基黄酮晶型P的稳定性不受具体剂型的限制。
在一个实施方案中，按照标准配置方法制备片剂，发现片剂中晶型P具有更好的溶出度。
在一个实施方案中，本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合包含7,8-二羟基黄酮晶型C和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选所述药物组合物为口服固体剂型。
在一个实施方案中，按照标准配置方法制备片剂，发现片剂中晶型C在光照、高温、高湿等严苛条件下可以稳定存在6个月。片剂中7,8-二羟基黄酮晶型C的稳定性不受具体剂型的限制。
在一个实施方案中，本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合包含7,8-二羟基黄酮晶型N和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选所述药物组合物为口服固体剂型。
在一个实施方案中，本公开提供的药物组合含有一种或多种本文所描述7,8-二羟基黄酮的多晶型物。除了活性成分外，本公开的药物组合还可以有一种或多种赋形剂。可以向组合物中加入各种赋形剂以实现不同的目的。
填充剂增加固体药用组合物的体积并可使患者和护理人员易于使用含所述组合物的药用剂型。用于固体组合物的填充剂包括，例如微晶纤维素、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
压制成片剂等剂型的固体药用组合物可包括赋形剂，所述赋形剂的作用包括在压制后帮助所述活性成分与其他赋形剂粘合在一起。固体药用组合物的粘合剂包括聚维酮、***胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
通过加入崩解剂可以提高所压制固体药用组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括羧甲基淀粉钠、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。
将分状组合物压制成剂型如片剂时，所述组合物经受来自冲模和冲头的压力。某些赋形剂和和活性成分具有吸附在冲头和冲模表面的趋势，这种趋势可导致产品产生凹陷和其他表面不规则。可将润滑剂加入所述组合物以减少吸附和使产品容易脱离冲模。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸脂、棕榈酸酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉及硬脂酸锌。
本公开提供的药物组合物固体剂型可以为例如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小药囊剂、药片剂、锭剂、液体糖浆剂、混悬剂等。在一个实施方案中，本公开的剂型为片剂。
在一个方面，本公开还提供了一种治疗与酪氨酸激酶受体B(Tyrosine Kinase receptor B，TrkB)信号通路异常相关的疾病例如中枢神经损伤、外周神经损伤、神经退行性病变、精神类疾病、遗传性神经功能障碍、眼科疾病、代谢性疾病、疼痛、心血管疾病、肿瘤、或其它相关疾病的方法，其包括向受试者施用本公开的7,8-二羟基黄酮晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，与TrkB信号通路异常相关的疾病是TrkB低表达或激活不足导致的疾病。本领域已知7,8-二羟基黄酮可作为TrkB的特异性小分子激动剂，激活TrkB下游的信号通路。
在一个方面，公开提供了一种治疗或预防创伤性脑损伤或老龄化相关认知能力下降的方法，其包括向受试者施用所述的7,8-二羟基黄酮晶型。
在一个方面，公开提供了7,8-二羟基黄酮晶型P、7,8-二羟基黄酮晶型C、或7,8-二羟基黄酮晶型N，其用于治疗或预防创伤性脑损伤或老龄化相关认知能力下降。
在一个方面，公开提供了7,8-二羟基黄酮晶型P、7,8-二羟基黄酮晶型C、和/或7,8-二羟基黄酮晶型N在制备用于治疗或预防创伤性脑损伤或老龄化相关认知能力下降的药物中的用途。本领域技术人员知晓，X-射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值可有约±0.2度的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约 ±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本公开提供的X射粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。
本公开中，所用表达语“至少具有一个‘#’晶型”(其中‘#’为字母)是指7,8-二羟基黄酮至少具有晶型‘#’X-射线特征峰。
本公开中，“溶剂挥发的方式”是指在晶型领域中常用的析晶方式，其通过溶液的不断挥发，使溶液由不饱和达到过饱和状态，使得晶体析出。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合。
除非另外说明，本公开所用试剂和原料均市售可得。
 实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
测试方法
核磁分析(1H NMR)
将若干毫克固体样品溶解于二甲基亚砜-d6溶剂中，在Bruker AVANCE NEO 400(Bruker，GER)上进行核磁分析。
X-射线粉末衍射(XRPD)
实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance(Bruker，GER)进行分析。2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.08秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
热重分析(TGA)
热重分析仪的型号为TA Discovery 55(TA，US)。将2-5mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
差式扫描量热分析(DSC)
差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 2500(TA，US)。1-2mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
动态水分吸附分析(DVS)
动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。判断标准如表2所示：
表2
偏光显微镜分析(PLM)
偏光显微镜的型号为Nikon Ci-POL(Nikon，JPN)。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
实施例1 7,8-二羟基黄酮的晶型P的制备
在1.0mL乙醇和1.0mL乙酸乙酯中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在50℃悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.1±0.2°，6.2±0.2°，7.0±0.2°，7.3±0.2°，7.9±0.2°，8.3±0.2°，11.0±0.2°，12.5±0.2°，13.6±0.2°，14.0±0.2°，15.8±0.2°，16.6±0.2°，17.2±0.2°，18.4±0.2°，18.7±0.2°，19.4±0.2°，20.8±0.2°，21.4±0.2°，22.8±0.2°，24.1±0.2°，25.0±0.2°，25.9±0.2°，27.0±0.2°，27.4±0.2°，31.2±0.2°，31.4±0.2°，33.7±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图1所示。
经1H NMR检测，未发现明显溶剂残留峰，表明7,8-二羟基黄酮的晶型P不为溶剂合物，其1H NMR图谱如图12所示。
经TGA检测，7,8-二羟基黄酮的晶型P无明显失重，其TGA图谱如图4所示。
经DSC检测，7,8-二羟基黄酮的晶型P无对应失重的吸热信号，其DSC图谱如图4所示。
经DVS检测，7,8-二羟基黄酮的晶型P动态水分吸附图中，在0％-95％相对湿度范围内增重小于0.1％，其DVS图谱如图5所示。
经PLM检测，7,8-二羟基黄酮的晶型P为细小颗粒，粒径普遍小于20μm，其PLM图谱如图11所示。
实施例2 7,8-二羟基黄酮的晶型C的制备
称取20mg左右原料，加入EP管中，室温下(～25℃)逐次加入一定量溶剂，搅拌并超声溶液直到固体完全溶解。所得澄清溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发或大部分挥发得到固体；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.6±0.2°，9.5±0.2°，11.1±0.2°，12.7±0.2°，13.5±0.2°，13.7±0.2°，15.5±0.2°，16.0±0.2°，16.3±0.2°，16.6±0.2°，16.9±0.2°，17.4±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，19.2±0.2°，19.4±0.2°，20.4±0.2°，20.8±0.2°，21.0±0.2°，21.9±0.2°，22.2±0.2°，23.2±0.2°，23.4±0.2°，24.1±0.2°，24.3±0.2°，25.0±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，25.8±0.2°，27.0±0.2°，27.3±0.2°，27.6±0.2°，27.9±0.2°，28.3±0.2°，28.6±0.2°，28.9±0.2°，29.7±0.2°，30.4±0.2°，30.7±0.2°，31.7±0.2°，33.2±0.2°，33.6±0.2°，34.3±0.2°，34.5±0.2°，34.6±0.2°，35.1±0.2°，35.7±0.2°，36.3±0.2°，37.7±0.2°，39.8±0.2°，42.6±0.2°，44.5±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图2所示。
经1H NMR检测，未发现明显溶剂残留峰，表明7,8-二羟基黄酮的晶型C不为溶剂合物，其1H NMR图谱如图15所示。
经TGA检测，7,8-二羟基黄酮的晶型C在150℃处失重的质量占失重前的质量的3.7％，此处的失重为水合物晶型中水分的重量，其TGA图谱如图6所示。
经DSC检测，7,8-二羟基黄酮的晶型C在100℃至160℃有对应失重的吸热信号，247℃有熔融吸热峰，其DSC图谱如图6所示。
经DVS检测，7,8-二羟基黄酮的晶型C动态水分吸附图中，在0％-95％相对湿度范围内增重小于0.1％，其DVS图谱如图7所示。
经PLM检测，7,8-二羟基黄酮的晶型C为细小颗粒，粒径普遍小于5μm，其PLM图谱如图14所示。
实施例3 7,8-二羟基黄酮的晶型N的制备
在1.0mL甲醇中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在50℃悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.7±0.2°，9.3±0.2°，11.1±0.2°，11.4±0.2°，11.9±0.2°，12.3±0.2°，13.1±0.2°，14.2±0.2°，14.9±0.2°，15.9±0.2°，16.8±0.2°，17.1±0.2°，17.7±0.2°，18.7±0.2°，18.9±0.2°，19.2±0.2°，20.2±0.2°，20.7±0.2°，21.1±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，23.1±0.2°，23.2±0.2°，23.4±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，25.7±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，28.9±0.2°，28.0±0.2°，29.0±0.2°，29.4±0.2°，29.6±0.2°，30.4±0.2°，31.3±0.2°，31.9±0.2°，32.1±0.2°，32.4±0.2°，35.0±0.2°，35.4±0.2°，36.2±0.2°，36.8±0.2°，38.2±0.2°，38.4±0.2°，38.6±0.2°，38.9±0.2°，41.0±0.2°，41.4±0.2°，42.0±0.2°，43.9±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图3所示。
经1H NMR检测，未发现明显溶剂残留峰，表明7,8-二羟基黄酮的晶型N不为溶剂合物，其1H NMR图谱如图18所示。
经TGA检测，7,8-二羟基黄酮的晶型N在40℃至80℃处失重的质量占失重前的质量的6.3％，此处的失重为水合物晶型中水分的重量，其TGA图谱如图8所示。
经DSC检测，7,8-二羟基黄酮的晶型N在100℃有对应失重的吸热峰，136℃和169℃分别有放热信号，其DSC图谱如图8所示。
经DVS检测，7,8-二羟基黄酮的晶型N动态水分吸附图中，在0％-95％相对湿度范围内增重小于0.1％，其DVS图谱如图9所示。
经PLM检测，7,8-二羟基黄酮的晶型N为细小颗粒，粒径普遍小于20μm，其PLM图谱如图17所示。
对比实施例1 7,8-二羟基黄酮的晶型A的制备
在2.0mL乙醇中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.6±0.2°，9.1±0.2°，11.7±0.2°，12.0±0.2°，12.2±0.2°，16.4±0.2°，17.2±0.2°，18.2±0.2°，18.5±0.2°，20.4±0.2°，20.5±0.2°，21.0±0.2°，23.5±0.2°，26.1±0.2°，27.3±0.2°，27.8±0.2°，35.3±0.2°，41.1±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图19所示。
对比实施例2 7,8-二羟基黄酮的晶型B的制备
在9.0mL甲酸乙酯中加入40.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在3.1±0.2°，3.4±0.2°，3.7±0.2°，5.5±0.2°，5.9±0.2°，6.4±0.2°，7.3±0.2°，8.2±0.2°，8.5±0.2°，9.4±0.2°，9.8±0.2°，10.3±0.2°，10.9±0.2°，11.2±0.2°，11.8±0.2°，12.8±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，14.2±0.2°，14.8±0.2°，15.2±0.2°，15.7±0.2°，16.3±0.2°，16.7±0.2°，17.2±0.2°，17.9±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.8±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，22.1±0.2°，22.2±0.2°，22.5±0.2°，23.7±0.2°，24.2±0.2°，24.9±0.2°，25.3±0.2°，26.0±0.2°， 26.7±0.2°，27.8±0.2°，28.1±0.2°，28.3±0.2°，29.0±0.2°，30.2±0.2°，32.5±0.2°，34.7±0.2°，41.46±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图20所示。
对比实施例3 7,8-二羟基黄酮的晶型E的制备
称取20mg左右原料，加入EP管中，室温下(～25℃)加入2mL乙二醇二甲醚，搅拌并超声溶液直到固体完全溶解。所得澄清溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发或大部分挥发得到固体；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在5.6±0.2°，8.9±0.2°，11.1±0.2°，11.6±0.2°，11.9±0.2°，12.1±0.2°，13.5±0.2°，14.0±0.2°，14.2±0.2°，15.8±0.2°，16.3±0.2°，16.6±0.2°，17.0±0.2°，17.3±0.2°，17.9±0.2°，18.3±0.2°，18.6±0.2°，18.8±0.2°，19.0±0.2°，19.3±0.2°，20.3±0.2°，21.2±0.2°，21.7±0.2°，22.0±0.2°，22.3±0.2°，22.6±0.2°，23.3±0.2°，23.8±0.2°，24.2±0.2°，25.0±0.2°，25.4±0.2°，25.8±0.2°，26.5±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，27.8±0.2°，28.1±0.2°，28.6±0.2°，29.2±0.2°，29.7±0.2°，30.7±0.2°，31.8±0.2°，31.9±0.2°，34.0±0.2°，34.8±0.2°，34.9±0.2°，35.5±0.2°，36.2±0.2°，37.6±0.2°，39.5±0.2°，40.6±0.2°，42.6±0.2°，43.2±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图21所示。
对比实施例4 7,8-二羟基黄酮的晶型F的制备
在10.0mL乙腈中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在6.0±0.2°，10.3±0.2°，12.0±0.2°，12.3±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.9±0.2°，17.2±0.2°，18.2±0.2°，19.2±0.2°，20.9±0.2°，21.9±0.2°，22.7±0.2°，24.2±0.2°，24.7±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2°，28.2±0.2°，29.5±0.2°，30.1±0.2°，31.0±0.2°，32.0±0.2°，33.3±0.2°，33.7±0.2°，35.5±0.2°，36.4±0.2°，36.9±0.2°，38.0±0.2°，38.5±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图22所示。
对比实施例5 7,8-二羟基黄酮的晶型G的制备
称取160mg 7,8-二羟基黄酮，室温下滴加11mL乙二醇二甲醚使样品完全溶解；取1.3mL溶液，将溶液滴加至6.5mL水中。搅拌15min至1h后将析出的固体离心分离后，并将固体室温真空干燥。
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.6±0.2°，12.1±0.2°，13.1±0.2°，13.5±0.2°，16.8±0.2°，18.5±0.2°，20.3±0.2°，21.3±0.2°，21.7±0.2°，22.9±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.7±0.2°，26.5±0.2°，26.8±0.2°，28.2±0.2°，30.0±0.2°，31.9±0.2°，34.2±0.2°，35.4±0.2°，38.9±0.2°，42.0±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图23所示。
对比实施例6 7,8-二羟基黄酮的晶型H的制备
称取160mg 7,8-二羟基黄酮，室温下滴加11mL乙二醇二甲醚使样品完全溶解；取1.3mL溶液，滴加入1.0mL正庚烷。室温搅拌15min至1h后将析出的固体离心分离后，并将固体室温真空干燥。
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在7.2±0.2°，8.3±0.2°，8.8±0.2°，9.5±0.2°，10.2±0.2°，11.2±0.2°，11.6±0.2°，12.2±0.2°，12.4±0.2°，13.4±0.2°，13.7±0.2°，14.5±0.2°，14.9±0.2°，15.5±0.2°，16.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°， 19.1±0.2°，19.2±0.2°，19.9±0.2°，20.3±0.2°，20.9±0.2°，21.5±0.2°，21.9±0.2°，23.1±0.2°，23.9±0.2°，25.5±0.2°，25.8±0.2°，27.6±0.2°，27.7±0.2°，28.0±0.2°，28.9±0.2°，31.0±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图24所示。
对比实施例7 7,8-二羟基黄酮的晶型I的制备
称取160mg 7,8-二羟基黄酮，室温下滴加11mL乙二醇二甲醚使样品完全溶解；取1.3mL溶液，滴加入5.0mL水。室温搅拌15min至1h后将析出的固体离心分离后，并将固体室温真空干燥。
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在7.0±0.2°，8.3±0.2°，10.5±0.2°，12.3±0.2°，13.0±0.2°，14.0±0.2°，14.8±0.2°，16.7±0.2°，17.0±0.2°，20.5±0.2°，21.8±0.2°，22.0±0.2°，22.1±0.2°，23.8±0.2°，25.9±0.2°，27.1±0.2°，27.6±0.2°，33.7±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图25所示。
对比实施例8 7,8-二羟基黄酮的晶型J的制备
在10.0mL甲苯中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在4.3±0.2°，5.7±0.2°，6.8±0.2°，8.3±0.2°，10.6±0.2°，10.8±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，12.8±0.2°，13.9±0.2°，15.1±0.2°，16.0±0.2°，16.7±0.2°，17.1±0.2°，18.0±0.2°，19.2±0.2°，20.1±0.2°，20.5±0.2°，21.2±0.2°，21.7±0.2°，22.9±0.2°，24.0±0.2°，24.2±0.2°，25.1±0.2°，26.3±0.2°，26.9±0.2°，28.0±0.2°，28.6±0.2°，32.1±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图26所示。
对比实施例9 7,8-二羟基黄酮的晶型K的制备
在2.0mL二氧六环中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在9.9±0.2°，10.8±0.2°，12.0±0.2°，12.4±0.2°，13.4±0.2°，14.3±0.2°，14.7±0.2°，15.7±0.2°，17.5±0.2°，17.9±0.2°，19.5±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，20.9±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，23.4±0.2°，23.9±0.2°，24.7±0.2°，25.8±0.2°，26.3±0.2°，27.3±0.2°，27.4±0.2°，28.1±0.2°，28.7±0.2°，29.6±0.2°，30.4±0.2°，31.0±0.2°，31.4±0.2°，31.9±0.2°，32.4±0.2°，33.1±0.2°，33.7±0.2°，34.2±0.2°，34.8±0.2°，35.4±0.2°，36.2±0.2°，37.0±0.2°，37.8±0.2°，38.8±0.2°，39.6±0.2°，40.9±0.2°，43.8±0.2°，44.8±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图27所示。
对比实施例10 7,8-二羟基黄酮的晶型L的制备
在10.0mL甲酸甲酯中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在7.7±0.2°，10.6±0.2°，11.3±0.2°，12.0±0.2°，12.4±0.2°，15.5±0.2°，16.9±0.2°，17.7±0.2°，18.9±0.2°，19.5±0.2°，20.0±0.2°，21.0±0.2°，21.3±0.2°，22.0±0.2°，22.2±0.2°，22.6±0.2°，23.3±0.2°，23.7±0.2°，25.5±0.2°，25.6±0.2°，26.3±0.2°，27.3±0.2°，27.8±0.2°，28.9±0.2°，29.3±0.2°，30.4±0.2°，31.6±0.2°，32.1±0.2°，32.3±0.2°，32.4±0.2°，34.2±0.2°，34.9±0.2°，37.9±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图28所示。
对比实施例11 7,8-二羟基黄酮的晶型M的制备
在2.0mL丙酮中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在室温悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.5±0.2°，11.1±0.2°，14.5±0.2°，14.8±0.2°，16.5±0.2°，18.1±0.2°，18.3±0.2°，19.0±0.2°，20.8±0.2°，22.0±0.2°，22.3±0.2°，22.8±0.2°，14.2±0.2°，24.4±0.2°，25.4±0.2°，25.9±0.2°，26.4±0.2°，26.6±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，29.0±0.2°，30.5±0.2°，30.9±0.2°，32.5±0.2°，33.3±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图29所示。
对比实施例12 7,8-二羟基黄酮的晶型O的制备
在1.0mL氯仿中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在50℃悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在3.4±0.2°，5.9±0.2°，7.0±0.2°，8.5±0.2°，8.9±0.2°，10.3±0.2°，10.9±0.2°，11.7±0.2°，12.8±0.2°，13.6±0.2°，14.1±0.2°，14.7±0.2°，15.2±0.2°，16.0±0.2°，17.0±0.2°，17.3±0.2°，17.9±0.2°，18.6±0.2°，19.3±0.2°，19.8±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，22.1±0.2°，22.6±0.2°，23.9±0.2°，25.1±0.2°，25.5±0.2°，25.7±0.2°，27.1±0.2°，27.3±0.2°，27.5±0.2°，28.3±0.2°，28.9±0.2°，29.5±0.2°，29.7±0.2°，29.8±0.2°，32.6±0.2°，32.7±0.2°，36.2±0.2°，41.3±0.2°，41.4±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图30所示。
对比实施例13 7,8-二羟基黄酮的晶型Q的制备
在0.2mL二氧六环个和1.0mL氯仿中加入20.0mg 7,8-二羟基黄酮，直至形成悬浮液，在50℃悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥；
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在3.2±0.2°，3.6±0.2°，4.5±0.2°，5.6±0.2°，6.1±0.2°，7.3±0.2°，7.7±0.2°，8.8±0.2°，9.4±0.2°，9.7±0.2°，10.9±0.2°，11.2±0.2°，12.1±0.2°，13.0±0.2°，13.9±0.2°，14.5±0.2°，15.3±0.2°，15.5±0.2°，16.2±0.2°，16.6±0.2°，17.3±0.2°，17.7±0.2°，18.1±0.2°，18.5±0.2°，19.2±0.2°，19.6±0.2°，19.9±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.2±0.2°，21.9±0.2°，22.7±0.2°，23.9±0.2°，24.2±0.2°，25.9±0.2°，26.9±0.2°，27.6±0.2°，29.6±0.2°，33.2±0.2°，35.2±0.2°，40.8±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图31所示。
对比实施例14 7,8-二羟基黄酮的晶型R的制备
将晶型N在原位变温XRPD加热至100℃得到
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在9.7±0.2°，10.8±0.2°，11.1±0.2°，11.7±0.2°，12.4±0.2°，12.6±0.2°，12.8±0.2°，13.4±0.2°，13.9±0.2°，14.1±0.2°，14.3±0.2°，14.5±0.2°，15.6±0.2°，16.1±0.2°，16.4±0.2°，17.5±0.2°，19.2±0.2°，19.7±0.2°，21.4±0.2°，22.2±0.2°，23.0±0.2°，23.2±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.4±0.2°，24.7±0.2°，25.1±0.2°，25.4±0.2°，25.9±0.2°，26.5±0.2°，27.9±0.2°，28.5±0.2°，28.7±0.2°，29.9±0.2°，31.5±0.2°，32.2±0.2°，44.3±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图32所示。
对比实施例15 7,8-二羟基黄酮的晶型S的制备
称取160mg 7,8-二羟基黄酮，室温下滴加11mL乙二醇二甲醚使样品完全溶解；取1.3mL溶液，滴加入8.0mL甲酸丁酯。室温搅拌15min至1h后将析出的固体离心分离后，并将固体室温真空干燥。
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.6±0.2°，12.6±0.2°，17.3±0.2°，18.4±0.2°，22.6±0.2°，26.9±0.2°，29.1±0.2°，31.3±0.2°，33.2±0.2°，35.1±0.2°，35.7±0.2°，41.8±0.2°，44.8±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图33所示。
对比实施例16 7,8-二羟基黄酮的晶型T的制备
将晶型G在原位变温XRPD加热至140℃热得到
经XRPD检测，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.3±0.2°，9.3±0.2°，10.4±0.2°，10.9±0.2°，11.4±0.2°，12.4±0.2°，13.0±0.2°，14.0±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，16.7±0.2°，17.5±0.2°，18.5±0.2°，19.7±0.2°，20.5±0.2°，22.0±0.2°，22.9±0.2°，23.8±0.2°，25.2±0.2°，26.0±0.2°，26.5±0.2°，27.5±0.2°，28.0±0.2°，29.5±0.2°，30.0±0.2°，31.1±0.2°，31.3±0.2°，31.5±0.2°，31.7±0.2°，32.7±0.2°，34.0±0.2°，34.7±0.2°，34.9±0.2°，35.8±0.2°，36.1±0.2°，38.0±0.2°，38.2±0.2°，42.1±0.2°，43.5±0.2°，43.7±0.2°，44.1±0.2°有衍射峰，其XRPD图谱如图34所示。
片剂制备实施例1 7,8-二羟基黄酮片剂剂型的制备
将80g原料药(本公开制备的二羟基黄酮晶型)、80g乳糖、13g微晶纤维素、12g聚维酮、7g羧甲基淀粉钠混合，倒入1L制粒锅中，搅拌混合6分钟，加入40g至50g纯净水，采用湿法制粒，搅拌8-10分钟。经过干燥、整粒后加入7g羧甲基淀粉钠和1g硬脂酸镁，通过物料总混后压片、脱模得到目标片剂。
效果实施例1 不同7,8-二羟基黄酮的晶型稳定性
对不同7,8-二羟基黄酮的晶型进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性研究，分别于7天和15天取样进行XRPD表征，结果如表3所示，XPRD检测结果如图35-37所示。
表3
效果实施例2 不同7,8-二羟基黄酮的晶型在3种生物介质(FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF)和水中的动态溶解度。
分别取20mg不同7,8-二羟基黄酮的晶型加入4.0mL生物介质或水中，在37℃恒温震荡24h，分别于0.5h，2h和24h取样，将取样的溶液用0.22μm水系滤膜过滤，用HPLC测量溶液的信号峰面积，最后根据峰面积、原料的HPLC标准曲线和稀释倍数计算溶液中化合物的浓度。此外，取24h上清液测试其pH值，对剩余固体进行XRPD测试。生物介质的配置见表4。实验结果见表5，XPRD检测结果如图38-40所示。
表4
表5
效果实施例3 7,8-二羟基黄酮晶型P片剂的稳定性研究
对7,8-二羟基黄酮晶型P片剂进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性研究，分别于3 个月和6个月取样进行XRPD表征，结果如表6所示。
表6
效果实施例4 7,8-二羟基黄酮晶型C片剂的稳定性研究
对7,8-二羟基黄酮晶型C片剂进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性研究，分别于3个月和6个月取样进行XRPD表征，结果如表7所示。
表7
效果实施例5 7,8-二羟基黄酮P晶型片剂的溶出度研究
对7,8-二羟基黄酮P晶型片剂进行不同pH条件下的溶出度研究，结果见表8。
表8
效果实施例6 7,8-二羟基黄酮C晶型片剂的溶出度研究
对7,8-二羟基黄酮C晶型片剂进行不同pH条件下的溶出度研究，结果见表9。
表9
效果实施例7 7,8-二羟基黄酮A晶型片剂的溶出度研究
对7,8-二羟基黄酮A晶型片剂进行不同pH条件下的溶出度研究，结果见表10。
表10
综上，本公开提供了7,8-二羟基黄酮的多晶型物及其制备方法。本公开提供的7,8-二羟基黄酮的多晶型物具有更多可选择性的药物经济价值。

Claims (10)

  1. 一种7,8-二羟基黄酮晶型P，其具有包含以2θ角度表示在约8.3±0.2°、25.0±0.2°、和25.9±0.2°处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
  2. 根据权利要求1的7,8-二羟基黄酮晶型P，其中该X-射线粉末衍射图还包含在约27.4±0.2°和/或31.4±0.2°处的特征峰。
  3. 一种7,8-二羟基黄酮晶型C，其具有包含以2θ角度表示在约11.1±0.2°、15.6±0.2°、27.0±0.2°和28.3±0.2°处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
  4. 根据权利要求3所述的7,8-二羟基黄酮晶型C，其中该X-射线粉末衍射图还包含在约5.6±0.2°、9.5±0.2°、15.5±0.2°、21.0±0.2°、24.3±0.2°和/或25.5±0.2°处的特征峰。
  5. 根据权利要求3-4任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型C，其为水合物，例如一水合物。
  6. 一种7,8-二羟基黄酮晶型N，其具有包含以2θ角度表示在约9.3±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°和26.6±0.2°处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
  7. 根据权利要求6所述的7,8-二羟基黄酮晶型N，其中该X-射线粉末衍射图还包含在约12.3±0.2°和/或21.1±0.2°处的特征峰。
  8. 根据权利要求6-7任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型N，其为水合物，例如二水合物。
  9. 一种药物组合物，所述药物组合包含(1)根据权利要求1-2任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型P、根据权利要求3-5任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型C和/或根据权利要求6-8任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型N，和(2)至少一种药学上可接受的赋形剂。
  10. 一种治疗TrkB信号通路异常相关的疾病例如中枢神经损伤、外周神经损伤、神经退行性病变、精神类疾病、遗传性神经功能障碍、眼科疾病、代谢性疾病、疼痛、心血管疾病、肿瘤、或其它相关疾病的方法，其包括向受试者施用(1)根据权利要求1-2任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型P、根据权利要求3-5任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型C和/或根据权利要求6-8任一项所述的7,8-二羟基黄酮晶型N，和(2)至少一种药学上可接受的赋形剂。
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