CN117243901A - 一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制。本发明注射用帕瑞昔布钠冻干针剂为药物组合物，以甘露醇、***胶作为赋形剂，帕瑞昔布钠分子可与甘露醇、***胶形成网状骨架结构，能够使得冻干产品具有很好的外观和成形性。本发明的制备方法简单易行，对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制。
背景技术
帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体，其作为一种高选择性环氧化酶-2抑制剂具有优异的水溶性理化性质，注射后被酶水解，能够迅速转变成伐地昔布和丙酸，镇痛作用起效快且作用持久，临床主要应用术后急性疼痛的短期治疗。
现有技术生产的帕瑞昔布对存储、避光的要求都有非常严格的要求，经太阳光照射pH变化明显，在生产过程中都存在不便。并且，帕瑞昔布钠在水中，会部分地转化成溶解度很低的伐地昔布，因此帕瑞昔布钠不适合开发为注射用水剂，而适合制成冻干粉针剂。
申请号为CN202111439698.3的中国专利公开了一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。但是在该制备方法中，以甘露醇和乳糖相互配伍，乳糖为活泼赋形剂，这导致最终获得的粉剂稳定性不佳。因此，需要开发稳定性高的帕瑞昔布钠。
发明内容
为了解决现有技术中，注射用帕瑞昔布钠稳定性不佳的问题，本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂，其具有较高的稳定性。
本发明的具体技术方案为：
本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，所述注射用帕瑞昔布钠冻干针剂按重量份计，包括以下组分：
帕瑞昔布钠5～15份，
甘露醇1～1.5份，
***胶0.5～1份。
本发明的注射用帕瑞昔布钠冻干针剂是药物组合物，以甘露醇、***胶作为赋形剂，帕瑞昔布钠分子可与甘露醇、***胶形成网状骨架结构，能够使得冻干产品具有很好的外观和成形性。在本发明的配方中，通过①添加甘露醇并控制其添加量+②添加***胶并控制其添加量+③控制帕瑞昔布钠、甘露醇和***胶之间的比例这三个方面的配合才能在冻干后使得冻干产品成形并维持更好的外观。如果有任意一个方面不符合，则效果就会大打折扣。具体而言：
关于第①方面，甘露醇完全没有吸湿性，以甘露醇作为赋形剂，能够有效抑制帕瑞昔布钠的吸湿性，提高其药品稳定性。
关于第②方面，***胶和甘露醇一起应用在冻干制剂中时，可减少成品的吸湿性。本发明团队在试验摸索过程中，意外的发现甘露醇、***胶加入到水中，可减少成品的吸湿性。虽然***胶具有一定吸湿性，但其与甘露醇共存反而能够降低吸湿性，易于成品干燥。***胶能够提高其药品稳定性能改变水的结晶状态，在冻结过程中形成针状结晶，具有更大的表面积。因此在冻干脱水过程中，能够使得冻干产品成形并维持更好的外观，防止产品形貌破损，干燥后能保持原形，颜色基本不变。
关于第③方面，多元组分液体冻结点往往低于单一组分液体，所以为了提高溶液的效能即增强结晶能力，往往通过组合搭配多种液体来改进性能。本发明团队基于理论和实验研究发现，溶液中帕瑞昔布钠、甘露醇和***胶之间的质量比最好控制在(5～15)：(1～1.5)：(0.5～1)之间，能够较好的形成结晶，干燥后能保持原形。推测原因在于帕瑞昔布钠、甘露醇和***胶之间氢键进行了某些作用使得溶液形成了稳定的质构，从而干燥后维持更好的外观。
作为优选，所述注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法，包括以下步骤：
(S1)配制溶液：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；
(S2)冷冻：对溶液进行降温，使溶液的温度≤-40℃；
(S3)干燥：于真空条件下，对溶液进行升温并保温；
(S4)二次干燥：加压，继续对溶液进行升温并保温。
本发明提供的制备方法简单易行，制备得到的注射用帕瑞昔布钠冻干针剂成分简单，能降低临床安全风险，并且稳定性好。制备中经过反复试验摸索，找到了梯度升温干燥的方法，提高了产品质量，改善了产品外观，使其更加饱满，更加易溶。
作为优选，所述(S1)中，溶液的温度为50～60℃。
作为优选，所述(S1)中，溶液的pH为8.0～9.0。
进一步地，所述(S1)中，调节pH的步骤为加入碳酸氢钠和氢氧化钠。
本发明使用碳酸氢钠和氢氧化钠溶液来调节pH。本发明所述的碳酸氢钠也可作为稳定剂。本发明团队基于实验和理论研究发现，碳酸氢钠能够使得溶液在冷冻时能够形成稳定的质构，推测原因在于碳酸氢钠特殊的理化性质，使得其与甘露醇、***胶之间能够通过络合作用和氢键提高溶液的性能，进而在冷冻时形成稳定的质构，便于冻干后维持产品形貌，因此具备了理想的冻干添加剂的特性。
更优选地，所述(S1)中，所述碳酸氢钠与甘露醇的质量比为(0.5～1)：1，所述氢氧化钠与甘露醇的质量比为(0.5～1)：1。
本发明团队基于理论和实验研究发现，溶液中碳酸氢钠与甘露醇的质量比为最好控制在(0.5～1)：1之间，能够较好的保护产品形貌。
作为优选，所述(S3)中，升温的温度为(-20～0)℃，真空度为80～220Pa。
作为优选，所述(S4)中，升温的温度为(20～40)℃。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
(1)注射用帕瑞昔布钠冻干针剂为药物组合物，以甘露醇、***胶作为赋形剂，帕瑞昔布钠分子可与甘露醇、***胶形成网状骨架结构，能够使得冻干产品具有很好的外观和成形性。
(2)本发明的制备方法简单易行，对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，以及临床治疗应用都有着很大的帮助。
(3)本发明制备方法中采用了碳酸氢钠来调节pH，碳酸氢钠还具有稳定剂的作用，使得溶液在冷冻时能够形成稳定的质构，有利于冻干后维持产品形貌。
(4)注射用帕瑞昔布钠冻干针剂经放大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，所述注射用帕瑞昔布钠冻干针剂按重量份计，包括以下组分：帕瑞昔布钠5～15份，
甘露醇1～1.5份，
***胶0.5～1.5份。
作为优选，所述注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法，包括以下步骤：
(S1)配制溶液：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；
(S2)冷冻：对溶液进行降温，使溶液的温度≤-40℃；
(S3)干燥：于真空条件下，对溶液进行升温并保温；
(S4)二次干燥：加压，继续对溶液进行升温并保温。
作为优选，所述(S1)中，溶液的温度为50～60℃。
作为优选，所述(S1)中，溶液的pH为8.0～9.0。
进一步地，所述(S1)中，调节pH的步骤为加入碳酸氢钠和氢氧化钠。
更优选地，所述(S1)中，所述碳酸氢钠与甘露醇的质量比为(0.5～1)：1，所述氢氧化钠与甘露醇的质量比为(0.5～1)：1。
作为优选，所述(S3)中，所述升温的温度为(-20～0)℃，真空度为80～220Pa。
作为优选，所述(S4)中，所述升温的温度为(20～40)℃。
实施例1
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为8.0。
表1配料表
| 原料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 帕瑞昔布钠 | 10g | 5g | 15g | 10g | 10g | 10g | 5g |
| 甘露醇 | 1g | 1.5g | 1.5 g | 1.5g | 2g | 1g | |
| ***胶 | 0.5g | 1g | 0.5g | 0.5g | 2g | 1.5g | |
| 碳酸氢钠 | 0.5g | 1g | 1g | 0.5g | 0.5g | 1g | |
| 氢氧化钠 | 0.5g | 1g | 1g | 1g | 0.5g | 0.5g | 1g |
| 注射用水 | 250ml | 250ml | 250ml | 250ml | 250ml | 250ml | 250ml |
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-50℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至80pa，缓慢均匀加热至0℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至40℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：实施例1制得的产品中，水分含量为0.4％。
实施例2
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为9.0。
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-40℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至220pa，缓慢均匀加热至0℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至20℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：实施例2制得的产品中，水分含量为0.3％。
实施例3
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为9.0。
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-50℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至80pa，缓慢均匀加热至-20℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至40℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：实施例3制得的产品中，水分含量为0.4％。
实施例4
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为8.0。
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-50℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至80pa，缓慢均匀加热至0℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至40℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：实施例4制得的产品中，水分含量为0.8％。
对比实施例1，实施例4制得的产品形貌不佳，稳定性较差。本发明团队基于实验和理论研究发现，碳酸氢钠能够使得溶液在冷冻时能够形成稳定的质构，推测原因在于碳酸氢钠特殊的理化性质，使得其与甘露醇、***胶之间能够通过络合作用和氢键提高溶液的性能，进而在冷冻时形成稳定的质构，便于冻干后维持产品形貌，因此具备了理想的冻干添加剂的特性。
对比例1
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为8.0。
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-50℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至80pa，缓慢均匀加热至0℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至40℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：对比例1制得的产品中，水分含量为3.9％。
对比实施例1，对比例1制得的供注射用的帕瑞昔布钠冻干针剂中水分含量高，说明***胶能够抑制帕瑞昔布钠的吸湿性。本发明团队在试验摸索过程中，意外的发现甘露醇、***胶加入到水中，可减少成品的吸湿性。虽然***胶具有一定吸湿性，但其与甘露醇共存反而能够降低吸湿性，易于成品干燥。***胶能够提高其药品稳定性能改变水的结晶状态，在冻结过程中形成针状结晶，具有更大的表面积。因此在冻干脱水过程中，能够使得冻干产品成形并维持更好的外观，防止产品形貌破损，干燥后能保持原形，颜色基本不变。
对比例2
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为8.0。
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-50℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至80pa，缓慢均匀加热至0℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至40℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：对比例2制得的产品中，水分含量为5.1％。
对比实施例1，对比例2制得的供注射用的帕瑞昔布钠中水分含量高，说明以甘露醇作为赋形剂，能够有效抑制帕瑞昔布钠的吸湿性，提高其药品稳定性。
对比例3
一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法：
(1)溶解：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入碳酸氢钠和氢氧化钠，溶液温度升高至60℃后加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；所述帕瑞昔布钠和甘露醇、***胶的含量如表1所示，溶液的pH为9.0。
(2)冻干：将溶液装入冻干机中，溶液的温度达到-40℃，保持温度冷冻3小时，冻结后抽真空至220pa，缓慢均匀加热至0℃，然后停止升温，保持温度干燥10小时，再在10小时内升温至20℃，然后停止升温，保温干燥5小时，压塞，出箱。
(3)结果：实施例2制得的产品中，水分含量为2.1％。
对比实施例1，对比例3制得的供注射用的帕瑞昔布钠冻干针剂中水分含量高，说明甘露醇和***胶复配能够抑制帕瑞昔布钠的吸湿性。本发明团队基于理论和实验研究发现，溶液中帕瑞昔布钠、甘露醇和***胶之间的质量比最好控制在(5～15)：(1～1.5)：(0.5～1)之间，能够较好的形成结晶，干燥后能保持原形。推测原因在于帕瑞昔布钠、甘露醇和***胶之间氢键进行了某些作用使得溶液形成了稳定的质构，从而干燥后维持更好的外观。
测试例
对实施例1～4制得的注射用帕瑞昔布钠冻干针剂进行放大生产及稳定性考察，发现产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (9)
1.一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述注射用帕瑞昔布钠冻干针剂按重量份计，包括以下组分：
帕瑞昔布钠5～15份，
甘露醇1～1.5份，
***胶0.5～1份。
2.根据权利要求1所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的制备方法，包括以下步骤：
(S1)配制溶液：将甘露醇、***胶溶于注射用水中，并加入帕瑞昔布钠，得到预冻干的溶液；
(S2)冷冻：对溶液进行降温，使溶液的温度≤-40℃；
(S3)干燥：于真空条件下，对溶液进行升温并保温；
(S4)二次干燥：加压，继续对溶液进行升温并保温。
3.根据权利要求2所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S1)中，溶液的温度为50～60℃。
4.根据权利要求2所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S1)中，溶液的pH为8.0～9.0。
5.根据权利要求4所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S1)中，调节pH的步骤为加入碳酸氢钠和氢氧化钠。
6.根据权利要求5所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S1)中，碳酸氢钠与甘露醇的质量比为(0.5～1)：1。
7.根据权利要求5所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S1)中，氢氧化钠与甘露醇的质量比为(0.5～1)：1。
8.根据权利要求2所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S3)中，升温的温度为(-20～0)℃，真空度为80～220Pa。
9.根据权利要求2所述一种注射用帕瑞昔布钠冻干针剂的研制，其特征在于，所述(S4)中，升温的温度为(20～40)℃。
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