CN117241803A - 嘌呤核苷、其中间体和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了嘌呤核苷类似物化合物以及使用所述嘌呤核苷类似物化合物治疗某些损伤、病症和病状(例如脑损伤,如中风或创伤性脑损伤)的方法。本发明进一步提供了合成此类化合物的方法以及可用于合成此类化合物的中间体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月28日提交的美国临时申请第63/180,872号的权益,所述美国临时申请的全部内容特此通过引用并入。
技术领域
本发明涉及化合物、用于制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物以及使用此类化合物治疗、改善脑、中枢神经***(CNS)或心血管***的某些病状如脑损伤、神经退行性疾病和心脏缺血或促进其恢复的方法。
政府支持声明
本发明是在政府支持下根据美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)NIDDK校内研究项目的授权号ZIADK31116和ZIADK31117进行的。政府对本发明拥有某些权利。
背景技术
脑损伤是一种令人痛苦的常见医疗病状,并且是全世界发病和死亡的主要原因之一。脑特别容易受到损伤,因为神经元的修复能力有限。当个体出生时,脑基本上已经具有了一生中将具有的所有神经元。与体内其它细胞不同,神经元在出生后不久就停止再生。如果这些细胞受伤或死亡,它们不会被替换,通常最终会导致人的认知和感觉运动能力丧失并且在很大程度上不可逆转地退化。导致神经细胞死亡和损害的病状的范围为缺血性发作(例如中风)和创伤到退行性病症(例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease))。
中枢神经***(CNS)损伤是全世界死亡和残疾的主要原因。例如,根据CDC,每年大约有170万人遭受创伤性脑损伤(TBI),医疗费用和生产力损失方面每年给美国经济造成超过600亿美元的损失(芬克尔斯坦,E(Finkelstein,E);科尔索,P(Corso,P);米勒,T(Miller,T),在美国损伤的发生率和经济负担(The Incidence and Economic Burden ofInjuries in the United States),牛津大学出版社:(Oxford University Press):纽约(New York),2006)。另外,在美国,中风是第三个主要死因,其中估计每年发生795,000例,是残疾的主要原因,并且每年给美国经济造成超过340亿美元的损失(NINDS,2014;stroke.nih.gov;以及莫札法里恩D(Mozaffarian D),本杰明EJ(Benjamin EJ),戈AS(GoAS)等人“心脏病和中风统计数据-2015年更新:美国心脏协会的报告(Heart disease andstroke statistics-2015update:a report from the American Heart Association),”循环(Circulation).2015;e29-322)。
在急性情况下,有机会在24小时内治疗患者可以限制损害程度。缺血性或出血性中风后,脑中的损伤部位通常含有不可逆受损的组织核心,然后还含有称为半影区的可存活但有危险的组织区域。在此期间,脑细胞的氧气和葡萄糖供应不足,导致对半影区进一步的二次损伤。氧气和葡萄糖的缺乏会降低细胞线粒体的能量产生。这种能量消耗的直接影响是离子泵失效,所述离子泵通过升高细胞外钾(K+)离子,在脑组织中引起反复扩散性去极化波。同时,钠(Na+)离子流入细胞,随后是氯(Cl-)离子导致细胞因渗透压升高而肿胀,压迫附近的神经元和其过程,最终导致裂解(细胞破裂)和炎性应答。通常,这种离子稳态的破坏会导致兴奋性毒性、细胞肿胀和细胞死亡,从而扩大对邻近组织的损害并且通过二级机制扩大病变。在最初的24小时期间需要有效的治疗来保护受到压力的脑细胞。中风中脑损害的传播与其它形式的脑损伤(如创伤和脑震荡)中观察到的脑损伤的传播类似。
除了急性治疗之外,有效的星形胶质细胞功能在更广泛的神经修复中发挥着关键作用–在脑损伤后的24-96小时期间,在患有如阿尔茨海默氏病等神经变性患者的数月-数年期间,或者最常见的是在老年人中。脑细胞的无法再生需要剩余完整的脑组织进行重组,以试图恢复任何功能丧失。老年人的这种神经重组潜力会减弱。
G蛋白偶联受体(GPCR)已被认为会介导心脏保护作用。因此,通过调节这些受体,通过类似的作用机制有可能治疗心脏和心血管病状。
对于更有效地治疗脑损伤、CNS损伤、心脏和心血管疾病以及相关疾病,并且促进患有如阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的患者的神经修复,存在紧迫且迫切的未满足的医疗需求。
发明内容
现已发现,本发明的化合物和其组合物可用于治疗、预防、改善脑、中枢神经***(CNS)或心血管***的某些损伤、疾病或病症如脑损伤、中风、神经退行性疾病、心脏缺血或成瘾或成瘾病症或促进其恢复。此类化合物由式I:
或其药学上可接受的盐表示,其中每个变量如本文所定义。
在一些实施例中,本发明提供了一种制备式I化合物:
或其药学上可接受的盐的方法,其中每个变量如本文所定义。
另一方面,本发明提供了用于制备式I化合物的中间体。
另一方面,本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗各种疾病、病症或病状,包含本文所描述的疾病、病症或病状。
具体实施方式
本发明的某些方面的一般描述
现已发现,本发明的化合物和其组合物可用于治疗、预防、改善脑、中枢神经***(CNS)或心血管***的某些损伤、疾病或病症如脑损伤、中风、神经退行性疾病、心脏缺血或成瘾或成瘾病症或促进其恢复。此类化合物由式I:
或其药学上可接受的盐表示,其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;并且
n是0、1、2或3。
美国专利第9,789,131号和第10,765,693号描述了某些治疗有益的化合物,所述美国专利中的每一个的全部内容特此通过引用并入本文。此类化合物包含化合物I-1:
或其药学上可接受的盐。
化合物I-1在US 9,789,131中被指定为MRS4322,并且化合物I-1的合成详细描述于US 9,789,131的实例9处。化合物I-1在US10,765,693中被指定为化合物A,并且所述化合物的合成和其固体形式的制备详细描述于其中实例A和随后的实例处。
期望提供合成化合物I-1和另外的化合物如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐的改进方法。因此,本发明提供了合成此类化合物和其药学上可接受的盐的方法。
在一些实施例中,本发明提供了制备式I化合物和相关化合物的改进方法,其中此类方法以更高的产率、更少的步骤、更温和的条件和/或更大的通用性(期望化合物的结构变化更大)产生化合物。在一些实施例中,如本文进一步描述的,本发明的一方面提供了一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法。
另一方面,本发明提供了用于制备式I化合物的中间体。此类中间体包含下文详细描述的中间体。
另一方面,本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述化合物是根据本文所描述的合成方法制备的。另一方面,本发明提供了药物组合物,所述药物组合物包括式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述化合物是根据本文所描述的合成方法制备的。
本发明的化合物和其药学上可接受的盐以及药物组合物可用于治疗、预防、改善各种损伤、疾病和病症(包含本文所描述的损伤、疾病和病症)或促进其恢复。
化合物和定义
本发明的化合物包含本文总体上描述的化合物并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示,否则如本文所使用的,以下定义应适用。出于本发明的目的,化学元素根据元素周期表,CAS版,化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics),第75版进行标识的。此外,有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),索萨利托大学科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito):1999以及“玛奇高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑:史密斯,M.B.(Smith,M.B.)和玛奇,J.(March,J.),约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001,所述文献的全部内容特此通过引用并入。
如本文所使用的,术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即,无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链,或者完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族(在本文中也称为“碳环”或“脂环族”)的单环烃或双环烃。除非另有说明,否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中,脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中,脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中,脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子,并且在又其它实施例中,脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中,“脂环族”(或“碳环”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族的单环C3-C6烃。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物,如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所使用的术语“双环”或“双环体系”是指在环体系的两个环之间具有一或多个共同原子的任何双环体系,也就是说碳环或杂环,饱和的或具有一或多个不饱和单元。因此,所述术语包含任何允许的环融合,如邻位融合或螺环。本文所使用的术语“杂双环”是“双环”的子集,所述子集要求在双环的一个或两个环中存在一或多个杂原子。此类杂原子可以存在于环结处并被任选地取代,并且可以选自氮(包含N-氧化物)、氧、硫(包含氧化形式,如砜和磺酸盐)、磷(包含氧化形式,如磷酸盐)、硼等。在一些实施例中,双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。本文所使用的术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系,即,碳环或杂环,饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的,“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键,其中“桥头”是环体系的与三个或三个以上骨架原子(不包含氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中,桥连双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的并且包含下文阐述的那些基团,其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另有规定,否则桥接双环基团任选地被一或多个针对脂肪族基团列出的取代基取代。另外或可替代地,桥连双环基团的任何可取代氮都是任选地经取代的。示范性双环包含:
示范性桥连双环包含:
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示范性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式;任何碱性氮的季铵化形式或;杂环的可取代氮,例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的,术语“不饱和的”意味着某一部分具有一或多个不饱和单元。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基,即,-(CH2)n-,其中n是正整数,优选地1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。“经取代的”亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“亚烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的二价烯基。除非另有说明,否则双键可以是顺式或反式。在一些实施例中,亚烯基具有单个碳-碳双键。在一些实施例中,双键是顺式的。在一些实施例中,双键是反式的。经取代的亚烯基链是其中一或多个氢原子被取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“亚炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的二价炔基。碳-碳三键可以位于亚炔基的内部或末端位置处,即,在任一端或链内部两个碳原子或碳原子之间。经取代的亚炔基链是其中一或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个三键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。在一些实施例中,三键位于末端位置处并且炔基氢任选地被取代基取代。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五至十四个环成员的单环或双环体系,其中所述体系中的至少一个环是芳香族的,并且其中所述体系中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在本发明的某些实施例中,“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环体系。如其在本文中所使用的,术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团,如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分,例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团,其具有5个至10个环原子,在环阵列中共享6个、10个或14个π电子;优选地5个、6个或9个环原子;并且除碳原子外,还具有一个至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于:噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环融合的基团,其中基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含:吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环的或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”可互换地使用,所述术语中的任何术语包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基,其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的,术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用,并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一或多个,优选地一至四个杂原子的稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分,如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时,术语“氮”包含经取代的氮。作为实例,在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中,氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接,并且环原子中的任何环原子可以是任选地经取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含但不限于:四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用,并且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环(如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基)融合的基团。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基,其中烷基和杂环基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的,术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环,但不旨在包含芳基或杂芳基部分,如本文所定义的。
如本文所描述的,本发明的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。通常,无论前面是否有术语“任选地”,术语“经取代的”都意指指定部分的一或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指示,否则“任选地经取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基,并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时,在每个位置处,取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所使用的,术语“稳定”是指其在经历允许其生产、检测并且在某些实施例中回收、纯化并且用于本文所公开的目的中的一或多个目的条件时基本上不会发生变化的化合物。
可取代碳上的每个任选取代基是独立地选自以下的单价取代基:卤素;-(CH2)0- 4Ro;-(CH2)0-4ORo;-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo;-(CH2)0-4CH(ORo)2;-(CH2)0-4SRo;可以被Ro取代的-(CH2)0-4Ph;可以被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph;可以被Ro取代的-CH=CHPh;可以被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0-4N(Ro)2;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)C(S)Ro;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)C(S)NRo 2;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo;-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo;-(CH2)0-4C(O)Ro;-C(S)Ro;-(CH2)0-4C(O)ORo;-(CH2)0-4C(O)SRo;-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3;-(CH2)0-4OC(O)Ro;-OC(O)(CH2)0- 4SR-、SC(S)SRo;-(CH2)0-4SC(O)Ro;-(CH2)0-4C(O)NRo 2;-C(S)NRo 2;-C(S)SRo;-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2;-C(O)N(ORo)Ro;-C(O)C(O)Ro;-C(O)CH2C(O)Ro;-C(NORo)Ro;-(CH2)0- 4SSRo;-(CH2)0-4S(O)2Ro;-(CH2)0-4S(O)2ORo;-(CH2)0-4OS(O)2Ro;-S(O)2NRo 2;-(CH2)0-4S(O)Ro;-N(Ro)S(O)2NRo 2;-N(Ro)S(O)2Ro;-N(ORo)Ro;-C(NH)NRo 2;-P(O)2Ro;-P(O)Ro 2;-OP(O)Ro 2;-OP(O)(ORo)2;SiRo 3;-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2;或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2。
每个Ro独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,或者,尽管有上述定义,两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环,所述杂原子可以被Ro的饱和碳原子上的选自=O和=S的二价取代基取代;或者每个Ro任选地被独立地选自以下的一价取代基取代:卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2;-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·。
每个R·独立地选自以下:C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,并且其中每个R·是未取代的或者在前面带有卤代的情况下仅被一或多个卤素取代;或者其中饱和碳上的任选取代基是独立地选自以下的二价取代基:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-,或与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的二价取代基是-O(CR* 2)2-3O-,其中每个独立出现的R*选自氢、C1-6脂肪族或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
当R*是C1-6脂肪族时,R*任选地被卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2取代,其中每个R·独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,并且其中每个R·是未取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代。
可取代氮上的任选取代基独立地是 或/>其中每个/>独立地是氢、C1-6脂肪族、未取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,或者两个独立出现的/>与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环;其中当/>是C1-6脂肪族时,/>任选地被卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2取代,其中每个R·独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,并且其中每个R·是未取代的或者在前面带有卤代的情况下仅被一或多个卤素取代。
如本文使用的,术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏应答等并与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如,S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐,所述文献通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸,如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸,如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成或通过使用本领域中所使用的其它方法,如离子交换形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当的情况下,另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另有说明,否则本文描述的结构也意味着包含结构的所有异构(例如,对映体、非对映体和几何体(或构象))形式;例如,每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此,本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映、非对映和几何(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另有说明,否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外,除非另外说明,否则本文所描绘的结构也意在包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如,具有包含由氘或氚置换氢或由13C-或14C-富集碳置换碳的本发明结构的化合物处于本发明的范围内。根据本发明,此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。
示例性实施例的描述
一方面,本发明提供了一种式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;并且
n是0、1、2或3。
上述式I中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了实施例,其中例如,(i)变量的定义是选自上文所述的那些化学基团的单个化学基团,(ii)变量的定义是选自上文所述的那些化学基团的化学基团中的两个或多个化学基团的集合,并且(iii)所述化合物由变量的组合定义,其中所述变量由(i)或(ii)定义。
在某些实施例中,所述化合物是式I化合物。
如上文一般所定义的,R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素。
在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-8烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-4亚烷基)-Ar。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-4亚烷基)-Cy。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C2-8烯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C2-4亚烯基)-Ar。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C2-4亚烯基)-Cy。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C2-8炔基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C2-4亚炔基)-Ar。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C2-4亚炔基)-Cy。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的苯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的Cy。在一些实施例中,R1是具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中所述环被R3的n个实例取代。在一些实施例中,X是共价键;并且R1是卤素。
在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基或C2-8炔基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基或-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基);其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基或-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-苯基或-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。
在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-6烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-4烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-8烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-6烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-4烷基。在一些实施例中,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)被R3的n个实例取代的C3-8烷基。在一些实施例中,R1是被R3的1、2或3个实例取代的C1-8烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-4亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-2亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-8环烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-6环烷基。
在一些实施例中,R1是C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C1-6烷基。在一些实施例中,R1是C1-4烷基。在一些实施例中,R1是甲基或乙基。在一些实施例中,R1是甲基。在一些实施例中,R1是乙基。在一些实施例中,R1是C3-8烷基。在一些实施例中,R1是C3-6烷基。在一些实施例中,R1是C3-4烷基。在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。在一些实施例中,R1是C2-8烯基。在一些实施例中,R1是C2-8炔基。在一些实施例中,R1是C3-8环烷基。在一些实施例中,R1是C3-6环烷基。在一些实施例中,R1是苯基。在一些实施例中,R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环。
在一些实施例中,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-8烷基或(ii)-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,X是共价键;并且R1是选自F或Cl的卤素。在一些实施例中,R1是F。在一些实施例中,R1是Cl。
在一些实施例中,R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环。
在一些实施例中,Ar是苯基。在一些实施例中,Ar是具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环。
在一些实施例中,Ar选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中,Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环。在一些实施例中,Cy是3-8元饱和单环碳环。在一些实施例中,Cy是3-6元饱和单环碳环。在一些实施例中,Cy是7-12元饱和或部分不饱和双环碳环。在一些实施例中,Cy是具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环。
在一些实施例中,Cy选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代。
在一些实施例中,R2是C1-4烷基或C3-5环烷基;其中的每一个任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代。在一些实施例中,R2是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中,R2是被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中,R2是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是被1、2或3个氘或卤素原子取代的C3-5环烷基。
在一些实施例中,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢或C1-4烷基。在一些实施例中,R2是C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。在一些实施例中,R2是C1-4烷基。在一些实施例中,R2是甲基或乙基。在一些实施例中,R2是甲基。在一些实施例中,R2是C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是环丙基。
在一些实施例中,R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH。
在一些实施例中,每个R3独立地是卤素、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH。在一些实施例中,每个R3是氘。在一些实施例中,每个R3独立地是卤素。在一些实施例中,每个R3独立地是氟或氯。在一些实施例中,R3是氟。在一些实施例中,每个R3是-CN。在一些实施例中,每个R3独立地是-O-(C1-4烷基)或-OH。在一些实施例中,每个R3独立地是-O-(C1-4烷基)。在一些实施例中,R3是-OH。在一些实施例中,每个R3独立地是-S-(C1-4烷基)或-SH。在一些实施例中,每个R3独立地是-S-(C1-4烷基)。在一些实施例中,R3是-SH。
在一些实施例中,R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键。在一些实施例中,X是S。在一些实施例中,X是O。在一些实施例中,X是共价键,并且R1是卤素。在一些实施例中,R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,n是0、1、2或3。在一些实施例中,n是0。在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,n是2。在一些实施例中,n是3。在一些实施例中,n是0或1。在一些实施例中,n是1或2。在一些实施例中,n是2或3。在一些实施例中,n是0、1或2。在一些实施例中,n是1、2或3。在一些实施例中,n选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中,式I化合物是除选自美国专利第9,789,131号中描述的化合物之外的化合物。在一些实施例中,式I化合物是除选自以下的化合物之外的化合物:
上文的描述描述了与式I化合物相关的多个实施例。所述专利申请具体考虑了实施例的所有组合。
一方面,本发明提供了一种式I-A化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;
每个R3独立地是卤素、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;并且
n是0、1、2或3。
一方面,本发明提供了一种式I-B化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是卤素;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;并且
X是共价键。
上述式I-A和I-B中变量的定义涵盖多个化学基团。本申请考虑了实施例,其中例如,(i)变量的定义是选自上文所述的那些化学基团的单个化学基团,(ii)变量的定义是选自上文所述的那些化学基团的化学基团中的两个或多个化学基团的集合,并且(iii)所述化合物由变量的组合定义,其中所述变量由(i)或(ii)定义。
在某些实施例中,所述化合物是式I-A化合物。在某些实施例中,所述化合物是式I-B化合物。
如上文一般所定义的,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基。在一些实施例中,R1是C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基或C2-8炔基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-苯基或-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基);其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-苯基或-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。
在一些实施例中,R1是C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-8烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-6烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-4烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-4亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-2亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C2-8烯基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C2-8炔基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-8环烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C3-6环烷基。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的苯基。在一些实施例中,R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中所述环被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1是C3-8烷基。在一些实施例中,R1是C3-6烷基。在一些实施例中,R1是C3-4烷基。在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-苯基。在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)。在一些实施例中,R1是-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)。在一些实施例中,R1是C2-8烯基。在一些实施例中,R1是C2-8炔基。在一些实施例中,R1是C3-8环烷基。在一些实施例中,R1是C3-6环烷基。在一些实施例中,R1是苯基。在一些实施例中,R1是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环。
在一些实施例中,R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-8烷基或(ii)-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代。
在一些实施例中,R1选自下表1中的化合物I-3至I-21中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。
在一些实施例中,R2是氢或C1-4烷基。在一些实施例中,R2是C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。在一些实施例中,R2是C1-4烷基。在一些实施例中,R2是甲基或乙基。在一些实施例中,R2是甲基。在一些实施例中,R2是C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是环丙基。
在一些实施例中,R2选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,每个R3独立地是卤素、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH。
在一些实施例中,每个R3独立地是卤素。在一些实施例中,每个R3独立地是氟或氯。在一些实施例中,R3是氟。在一些实施例中,每个R3独立地是-O-(C1-4烷基)或-OH。在一些实施例中,每个R3独立地是-O-(C1-4烷基)。在一些实施例中,R3是-OH。在一些实施例中,每个R3独立地是-S-(C1-4烷基)或-SH。在一些实施例中,每个R3独立地是-S-(C1-4烷基)。在一些实施例中,R3是-SH。
在一些实施例中,R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,X是S或O。在一些实施例中,X是S。在一些实施例中,X是O。在一些实施例中,R1选自下表1中所描绘的那些。
如上文一般所定义的,n是0、1、2或3。在一些实施例中,n是0。在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,n是2。在一些实施例中,n是3。在一些实施例中,n是0或1。在一些实施例中,n是1或2。在一些实施例中,n是2或3。在一些实施例中,n是0、1或2。在一些实施例中,n是1、2或3。在一些实施例中,n选自下表1中所描绘的那些。
上文的描述描述了与式I-A化合物相关的多个实施例。所述专利申请具体考虑了实施例的所有组合。
在一些实施例中,本发明提供了选自表1的化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,本发明提供了选自表1的I-3至I-21的化合物或其药学上可接受的盐。
如上文针对式I-B一般所定义的,R1是卤素。在一些实施例中,R1是F。在一些实施例中,R1是Cl。在一些实施例中,R1是Br。在一些实施例中,R1是I。
如上文针对式I-B一般所定义的,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。
在一些实施例中,R2是氢或C1-4烷基。在一些实施例中,R2是C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。在一些实施例中,R2是C1-4烷基。在一些实施例中,R2是甲基或乙基。在一些实施例中,R2是甲基。在一些实施例中,R2是C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是环丙基。
在一些实施例中,所述式I-B化合物为:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中,所述式I-B化合物除以下之外:
或其药学上可接受的盐。
另一方面,本发明提供了选自表1的化合物之一的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面,本发明提供了式I、I-A或I-B化合物(如表1中所描绘的化合物)或其药学上可接受的盐的单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐;或其前药。在一些实施例中,单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐的前药是对应的单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯,如其烷基酯或苯酯。磷酸盐的示例性前药描述于美国专利第9,724,360号中,所述美国专利的内容特此通过引用并入。
表1:本发明的示例性化合物
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示例性合成方法
如上文所描述的,本发明提供了合成式I、I-A或I-B化合物以及其药学上可接受的盐的方法。在一些实施例中,本发明化合物通常根据下文所述方案I制备:
方案I
在上述方案I中,X、R1、R2、R2A、PG1、PG2、PG3和PG4中的每一者单独或组合如本文的实施例中所定义和所描述。
本领域众所周知的有机化学和合成的一般原理描述于例如“有机化学”,托马斯索雷尔,索萨利托大学科学书籍出版社:1999;“玛奇高等有机化学”,第5版,编辑:史密斯,M.B.和玛奇,J.,约翰·威立父子出版公司,纽约:2001;以及“综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)”,第2版,编辑:诺切尔,P.(Knochel,P.)和莫兰德,G.A.(Molander,G.A.),阿姆斯特丹的爱思唯尔出版社(Elsevier,Amsterdam):2014;所述文献中的每一个的全部内容特此通过引用并入。
一方面,本发明提供了用于根据上述方案I中所描绘的步骤制备式C的N-保护的腺嘌呤2-硫醚和2-醚核碱基的方法。在步骤S-1处,式R1-X-H硫醇或醇与式E腺嘌呤核碱基偶联。在一些实施例中,偶联在存在合适的碱的情况下进行。可替代地,式R1-X-M的对应硫醇或醇金属盐(其中M是金属原子,如钠或钾)与式E腺嘌呤核碱基偶联。
式E的LG1基团是合适的离去基团。合适的离去基团是本领域众所周知的,例如,如在上文所描述的参考文献中描述的。此类离去基团包含但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选地经取代的烷基磺酰氧基、任选地经取代的烯基磺酰氧基、任选地经取代的芳基磺酰氧基和重氮部分。合适的离去基团的实例包含氯、碘、溴、氟、甲磺酰基(methanesulfonyl)(甲磺酰基(mesyl))、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、硝基-苯磺酰基(硝基苯磺酰基)和溴-苯磺酰基(溴苯磺酰基)。在某些实施例中,LG1是氯、氟或三氟甲磺酸酯。在某些实施例中,LG1是氯。在一些实施例中,当上式I或I-B中的-X-R1是卤素时,省略步骤S-1(LG1是卤素,例如氯,并且不需要进行任何化学转化)。
在步骤S-2处,腺嘌呤2-卤代、2-硫醚或2-醚核碱基D被保护以提供式C的N-保护的腺嘌呤2-卤代、2-硫醚或2-醚核碱基。
式C和A的PG1基团是合适的氨基保护基团。合适的氨基保护基团在本领域中是众所周知的,并且包含在有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis),T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰·威立父子出版公司,1999中详细描述的那些,所述文献的全部内容通过引用并入本文。合适的氨基保护基团连同其所连接的-N(R2A)-部分包含但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙胺、酰胺等。式C和A的PG1基团的实例包含:叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。在一些实施例中,PG1是酸不稳定氨基保护基团。在一些实施例中,和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,PG1是BOC。
本领域普通技术人员将认识到,根据反应条件(例如,核碱基D相对于保护基团试剂的化学计量),当核碱基D中的R2是氢时,核碱基C中的R2A可以是氢(向核碱基D添加单个保护基团)或合适的氨基保护基团(向核碱基D添加第二保护基团)。因此,在一些实施例中,R2A是氢。在其它实施例中,R2A是合适的氨基保护基团。在一些实施例中,R2A是酸不稳定氨基保护基团。在一些实施例中,和与其所连接的-N(PG1)-部分一起的R2A是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,R2A是BOC。在一些实施例中,PG1和R2A各自是BOC。在其它实施例中,R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团,如邻苯二甲酰亚胺或四甲基琥珀酰亚胺。在一些实施例中,R2A和PG1与其所连接的氮一起形成邻苯二甲酰亚胺。
在步骤S-3处,式C的N-保护的腺嘌呤2-卤代、2-硫醚或2-醚核碱基与保护的(N)-甲醇碳糖类似物(methanocarba sugar analogue)B进行偶联,以得到(N)-甲醇碳核苷类似物A。在一些实施例中,偶联是在光延型(Mitsunobu-type)条件下进行的。
式B和A的PG2、PG3和PG4基团中的每一者独立地是合适的羟基保护基团。合适的羟基保护基团在本领域中是众所周知的,并且包含在有机合成中的保护基团,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威立父子出版公司,1999中详细描述的那些,所述文献的全部内容通过引用并入本文。在某些实施例中,PG2、PG3和PG4中的每一者连同其所结合的氧原子独立地选自酯、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包含:甲酸酯、苯酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苄酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、或如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基等碳酸酯。此类甲硅烷基醚的实例包含:三甲硅烷基、三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基氯硅烷和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包含:甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含:缩醛,如甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苄氧基甲基醚、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚以及四氢吡喃醚。芳基烷基醚的实例包含:苄基、对甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、三苯甲基、2-和4-吡啶甲基。
在一些实施例中,PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是酸不稳定的羟基保护基团。
在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是甲硅烷基醚或芳基烷基醚。在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是酸不稳定的甲硅烷基醚或酸不稳定的芳基烷基醚。在一些实施例中,PG4是三苯甲基或经取代的三苯甲基。在一些实施例中,PG4是三苯甲基、单甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中,PG4是三苯甲基。在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是甲硅烷基醚。在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是酸不稳定的甲硅烷基醚。在一些实施例中,PG4是三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基。在一些实施例中,PG4是叔丁基二甲基甲硅烷基。
在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成二醇保护基团,如环状缩醛或缩酮。此类基团包含亚甲基、亚乙基、亚苄基、亚异丙基、亚环己基和亚环戊基、亚甲硅烷基衍生物如二叔丁基亚甲硅烷基以及1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基衍生物、环状碳酸酯和环状硼酸酯。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成环状缩酮。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物、亚环己基或亚环戊基。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物。
在步骤S-4处,使(N)-甲醇碳核苷类似物A脱保护以提供式I、I-A或I-B化合物。本领域普通技术人员将认识到使PG1、PG2、PG3和PG4中的每一者脱保护所需的条件可以相同或不同。当需要多于一组的条件来去除全部四种PG1、PG2、PG3和PG4时,可以在分离或不分离中间体的情况下进行脱保护步骤,其中PG1、PG2、PG3和PG4中的一或多个但不是全部已脱保护。
在某些实施例中,全部四种PG1、PG2、PG3和PG4通过酸水解去除。应当理解,当使化合物A酸脱保护时,形成式I、I-A或I-B盐。例如,当用盐酸使化合物A酸脱保护时,则将形成式I、I-A或I-B化合物作为盐酸盐。类似地,当用三氟乙酸使化合物A酸脱保护时,则将形成式I、I-A或I-B化合物作为三氟乙酸盐。本领域的普通技术人员将认识到,多种酸可用于去除酸不稳定的保护基团,因此考虑了式I、I-A或I-B化合物的多种盐形式。
此外,应当理解,式I、I-A或I-B的游离碱可以通过用多种合适的碱中的任一种合适的碱处理式I、I-A或I-B化合物的各种盐形式来获得。合适的碱包含金属碳酸盐、金属醇盐、金属氢氧化物和碱性树脂。例如,在一些实施例中,碱是碳酸钠。在一些实施例中,碱是氢氧化钠。在一些实施例中,碱是Amberlite树脂。
根据一方面,本发明提供了一种制备式I化合物:
或其药学上可接受的盐的方法,其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;并且
n是0、1、2或3;
所述方法包括以下步骤:
(a)提供式A化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;并且
PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团;
以及
(b)使所述式A化合物脱保护以形成所述式I化合物。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,式I化合物是式I-A化合物,其中R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,式I化合物是式I-B化合物,其中R1、R2、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-B化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
例如,在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C1-8烷基。在一些实施例中,R1是甲基或乙基。在一些实施例中,R1是甲基。在一些实施例中,R1是乙基。在一些实施例中,R1是卤素,并且X是共价键。
在一些实施例中,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。
在一些实施例中,X是S。在一些实施例中,X是O。在一些实施例中,X是共价键,并且R1是卤素,如F或Cl。
在一些实施例中,n是0。
在一些实施例中,式I化合物是或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,式I化合物是/>在一些实施例中,式I化合物是/>或其药学上可接受的盐。在一些实施例中,式I化合物是
如上文一般所定义的,R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团。
在一些实施例中,R2A是合适的氨基保护基团或R2。在一些实施例中,R2A是酸不稳定氨基保护基团、氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2A是BOC或氢。
在一些实施例中,R2A是合适的氨基保护基团。在一些实施例中,R2A是酸不稳定氨基保护基团。在一些实施例中,和与其所连接的-N(PG1)-部分一起的R2A是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,R2A是BOC。
在一些实施例中,R2A是R2。在一些实施例中,R2A是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2A是氢。在一些实施例中,R2A是C1-4烷基。在一些实施例中,R2A是C3-5环烷基。
在一些实施例中,R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团。在一些实施例中,R2A和PG1与其所连接的氮一起形成邻苯二甲酰亚胺。在一些实施例中,R2A和PG1与其所连接的氮一起形成四甲基琥珀酰亚胺。在一些实施例中,PG1和R2A各自是BOC。
如上文一般所定义的,PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团。合适的氨基保护基团连同其所连接的-N(R2A)-部分包含但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙胺、酰胺等。PG1基团的实例包含:叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。在一些实施例中,PG1是酸不稳定的氨基保护基团。在一些实施例中,和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是氨基甲酸酯。在一些实施例中,和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,PG1是BOC。
如上文一般所定义的,PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团。合适的羟基保护基团在本领域中是众所周知的,并且包含在有机合成中的保护基团,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威立父子出版公司,1999中详细描述的那些,所述文献的全部内容通过引用并入本文。在某些实施例中,PG2、PG3和PG4中的每一者连同其所结合的氧原子独立地选自酯、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包含:甲酸酯、苯酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苄酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、或如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对硝基苄基等碳酸酯。此类甲硅烷基醚的实例包含:三甲硅烷基、三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基氯硅烷和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包含:甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含:缩醛,如甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苄氧基甲基醚、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚以及四氢吡喃醚。芳基烷基醚的实例包含:苄基、对甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、三苯甲基、2-和4-吡啶甲基。
在一些实施例中,PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是酸不稳定的羟基保护基团。
在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成二醇保护基团,如环状缩醛或缩酮。此类基团包含亚甲基、亚乙基、亚苄基、亚异丙基、亚环己基和亚环戊基、亚甲硅烷基衍生物如二叔丁基亚甲硅烷基以及1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基衍生物、环状碳酸酯和环状硼酸酯。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成环状缩酮。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物、亚环己基或亚环戊基。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物。
在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是甲硅烷基醚或芳基烷基醚。在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是酸不稳定的甲硅烷基醚或酸不稳定的芳基烷基醚。在一些实施例中,PG4是三苯甲基或经取代的三苯甲基。在一些实施例中,PG4是三苯甲基、单甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中,PG4是三苯甲基。在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是甲硅烷基醚。在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是酸不稳定的甲硅烷基醚。在一些实施例中,PG4是三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基。在一些实施例中,PG4是叔丁基二甲基甲硅烷基。
本领域的普通技术人员将认识到,使PG1、PG2、PG3和PG4中的每一者脱保护所需的条件可以相同或不同。当需要多于一组的条件来去除全部四种PG1、PG2、PG3和PG4时,可以在分离或不分离中间体的情况下进行脱保护步骤,其中PG1、PG2、PG3和PG4中的一或多个但不是全部已脱保护。
在一些实施例中,步骤(b)处的所述脱保护通过用合适的酸处理所述式A化合物来实现。此类合适的酸是本领域众所周知的并且包含无机酸,例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸或有机酸,例如乙酸、卤代乙酸、苯甲酸、烷基磺酸或芳基磺酸。在一些实施例中,步骤(b)处的所述脱保护通过用盐酸处理所述式A化合物来实现。在一些实施例中,步骤(b)处的所述脱保护通过用三氟乙酸处理所述式A化合物来实现。
应当理解,当使式A化合物A酸脱保护时,形成式I化合物的盐。例如,当用盐酸将化合物A酸脱保护时,则将形成式I化合物作为盐酸盐。类似地,当用三氟乙酸使化合物A酸脱保护时,则将形成式I化合物作为三氟乙酸盐。本领域的普通技术人员将认识到,多种酸可用于去除酸不稳定的保护基团,因此考虑了式I化合物的多种盐形式。
在一些实施例中,步骤(b)处用合适的酸进行的脱保护是在合适的溶剂中进行的。用于脱保护步骤(b)期间的合适的溶剂的实例包含极性溶剂,如烷基醇,如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、醚(如二噁烷或四氢呋喃)以及其组合。在某些实施例中,合适的溶剂是C1至C4醇(如甲醇、乙醇或2-丙醇)、水或其组合。在某些实施例中,合适的溶剂是甲醇、水或其组合。
在一些实施例中,所述方法进一步包括步骤(c)用合适的碱处理所述式I化合物的盐以形成式I游离碱化合物。合适的碱包含金属碳酸盐、金属醇盐、金属氢氧化物和碱性树脂。例如,在一些实施例中,碱是碳酸钠。在一些实施例中,碱是氢氧化钠。在一些实施例中,碱是Amberlite树脂。在一些实施例中,碱是Amberlite树脂-93。
在一些实施例中,步骤(c)是在合适的溶剂中进行的。适用于在步骤(c)处游离碱形成期间的溶剂的实例包含极性溶剂,如烷基醇,如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、醚(如二噁烷或四氢呋喃)以及其组合。在某些实施例中,合适的溶剂是C1至C4醇(如甲醇、乙醇或2-丙醇)、水或其组合。在某些实施例中,合适的溶剂是甲醇、水或其组合。
另一方面,本发明提供了一种制备式A化合物的方法:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;并且
PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团;
所述方法包括以下步骤:
(a)提供式C化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;并且
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;
以及
(b)将所述式C化合物与式B化合物偶联:
其中PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团;
以形成所述式A化合物。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-B化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R2A、R3、PG1、PG2、PG3、PG4、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
式B化合物可以根据本领域众所周知的策略和程序来制备,例如,如描述于崔,Y.(Choi,Y.);文,H.R.(Moon,H.R.);吉村,Y.(Yoshimura,Y.);马科斯,V.E.(Marquez,V.E.)“构象锁定的核苷合成的最新进展以及其通过其生物靶标成功探讨构象偏好的关键问题(Recent advances in the synthesis of conformationally locked nucleosides andtheir success in probing the critical question of conformational preferencesby their biological targets).”核苷、核苷酸与核酸(Nucleosides NucleotidesNucleic Acids)2003,第22卷,第547-557页;米歇尔BY(Michel BY),史崔瑞乌斯基P(Strazewski P)“构象锁定的北型甲醇碳嘌呤霉素类似物和二核苷酸衍生物的全合成(Total syntheses of a conformationally locked north-type methanocarbapuromycin analogue and a dinucleotide derivative).”欧洲化学杂志(Chem.Eur.J.)2009,第15卷,第6244-6257页;以及托什,D.K.(Tosh,D.K.);帕迪亚,J.(Padia,J.);萨维米尼,D.(Salvemini,D.);雅各布森,K.A.(Jacobson,K.A.)“MRS5698,一种使免受慢性神经性疼痛的高选择性A3腺苷受体激动剂的高效、大规模合成和临床前研究(Efficient,large-scale synthesis and preclinical studies of MRS5698,a highly selective A3adenosine receptor agonist that protects against chronic neuropathic pain).”嘌呤能信号传导(Purinergic Signalling)2015,第11卷,第371-387页;所述文献中的每一个的全部内容特此通过引用并入。
在一些实施例中,步骤(b)处的偶联是在光延型条件下实现的。光延条件的各种修改是本领域众所周知的,例如,如描述于“玛奇高等有机化学”,第5版,编辑:史密斯,M.B.和玛奇,J.,约翰·威立父子出版公司,纽约:2001;唐尼,A.M.(Downey,A.M.)等人“由未保护或5-O-单保护的D-核糖直接一锅合成核苷(Direct One-Pot Synthesis of Nucleosidesfrom Unprotected or 5-O-Monoprotected D-Ribose),”有机快报(Org.Lett.)(2015)第17卷,第4604-4607页;以及其中的参考文献;所述文献中的每一个的全部内容特此通过引用并入。
在一些实施例中,步骤(b)处的所述偶联是在存在合适的膦和合适的偶氮二甲酸酯试剂的情况下实现的。此类合适的膦是本领域众所周知的并且包含芳基膦和烷基膦。在一些实施例中,合适的膦是三苯基膦或三丁基膦。在一些实施例中,合适的膦是三苯基膦。合适的偶氮二甲酸酯试剂是本领域众所周知的并且包含未取代的偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯、二异丙酯或二叔丁酯)或经取代的偶氮二甲酸二烷基酯(例如,偶氮二甲酸二-2-甲氧基乙酯或二-对硝基苄酯)。在一些实施例中,合适的偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。在一些实施例中,合适的偶氮二甲酸酯是偶氮二甲酸二异丙酯。
在一些实施例中,步骤(b)是在合适的溶剂中进行的。合适的溶剂的实例包含极性非质子溶剂,如醚(如四氢呋喃、二噁烷或甲基叔丁基醚)、酰胺溶剂(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)和腈(如乙腈)。在一些实施例中,合适的溶剂是醚。在一些实施例中,合适的溶剂是四氢呋喃。
在一些实施例中,步骤(b)是在存在合适的碱的情况下进行的。合适的碱的实例包含有机碱(如DBU)、金属氢化物(如氢化钠)和金属碳酸盐(如铯或碳酸钠)。
在一些实施例中,提供基本上不含式F化合物的式A化合物:
其中R1、R3、PG1、PG2、PG3、PG4、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,提供含有少于0.05摩尔当量的式F化合物的式A化合物。在一些实施例中,提供含有少于0.01摩尔当量的式F化合物的式A化合物。在一些实施例中,提供含有少于0.005摩尔当量的式F化合物的式A化合物。在一些实施例中,提供含有少于0.001摩尔当量的式F化合物的式A化合物。式F化合物可以使用任何适当的分析技术例如色谱法(如高效液相色谱法、HPLC),采用适当的检测方法(如紫外吸收或质谱)或核磁共振光谱法在式A化合物的样品中检测。
另一方面,本发明提供了一种制备式C化合物的方法:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;并且
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;
所述方法包括以下步骤:
(a)提供式D化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;并且
n是0、1、2或3;
以及
(b)保护所述式D化合物以形成所述式C化合物。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-B化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R2A、R3、PG1、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
在一些实施例中,步骤(b)处的所述保护通过用合适的二碳酸酯处理所述式D化合物来实现。合适的二碳酸酯是本领域众所周知的,并且提供式C化合物,其中和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是氨基甲酸酯。在一些实施例中,合适的二碳酸酯提供式C化合物,其中和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,合适的二碳酸酯是BOC2O。
在一些实施例中,相对于式D化合物,使用大于2.0摩尔当量的合适的二碳酸酯。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用大于3.0摩尔当量的合适的二碳酸酯。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用大于4.0摩尔当量的合适的二碳酸酯。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用约4.0摩尔当量的合适的二碳酸酯。
在一些实施例中,步骤(b)是在存在合适的碱的情况下进行的。合适的碱的实例是本领域众所周知的,并且包含吡啶、经取代的吡啶和烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)。在一些实施例中,合适的碱是吡啶或经取代的吡啶。在一些实施例中,合适的碱是N,N-二甲基氨基吡啶。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用小于1.0摩尔当量的合适的碱。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用0.1至0.3摩尔当量的合适的碱。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用约0.2摩尔当量的合适的碱。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用大于或等于1.0摩尔当量的合适的碱。在一些实施例中,相对于式D化合物,使用约2.0摩尔当量的合适的碱,任选地其中合适的碱是N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
在一些实施例中,步骤(b)是在合适的溶剂中进行的。合适的溶剂的实例是本领域众所周知的并且包含极性非质子溶剂。在一些实施例中,合适的溶剂是醚,如四氢呋喃或甲基叔丁基醚。在一些实施例中,合适的溶剂是四氢呋喃。
在一些实施例中,分离源自用合适的二碳酸酯处理所述式D化合物的产物,然后用合适的碱和合适的溶剂进一步处理以形成所述式C化合物。
在一些实施例中,合适的碱是碱性水溶液。在一些实施例中,合适的碱是氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐水溶液。在一些实施例中,合适的碱是NaOH水溶液。在一些实施例中,合适的碱是KOH水溶液。在一些实施例中,合适的碱是NH4OH水溶液。在一些实施例中,合适的碱是NaHCO3水溶液。在一些实施例中,合适的碱是KHCO3水溶液。在一些实施例中,合适的碱是Na2CO3水溶液。在一些实施例中,合适的碱是K2CO3水溶液。
在一些实施例中,合适的溶剂包含极性溶剂,如烷基醇,如C1至C4醇(例如乙醇、甲醇、2-丙醇)、水、醚(如二噁烷或四氢呋喃)以及其组合。在一些实施例中,合适的溶剂是C1至C4醇(如甲醇、乙醇、2-丙醇)、水或其组合。在一些实施例中,合适的溶剂是甲醇、水或其组合。在一些实施例中,合适的溶剂是甲醇。在一些实施例中,合适的溶剂是四氢呋喃。
在一些实施例中,步骤(b)处的所述保护是通过用形成合适的二价氮保护基团的合适的试剂处理所述式D化合物来实现。形成合适的二价氮保护基团的合适的试剂是本领域众所周知的,并且提供式C化合物,其中R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团。在一些实施例中,合适的试剂是二酸酐。在一些实施例中,合适的试剂是邻苯二甲酸酐。在一些实施例中,合适的试剂是邻苯二甲酰氯。在一些实施例中,合适的试剂是四甲基琥珀酸酐。
另一方面,本发明提供了一种制备式D化合物的方法:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;并且
n是0、1、2或3;
所述方法包括以下步骤:
(a)提供式E化合物:
其中:
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;并且
LG1是合适的离去基团;
以及
(b)偶联所述式E化合物以形成所述式D化合物。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
如上文一般所定义的,LG1是合适的离去基团。合适的离去基团是本领域众所周知的,如描述于例如“有机化学”,托马斯索雷尔,索萨利托大学科学书籍出版社:1999;“玛奇高等有机化学”,第5版,编辑:史密斯,M.B.和玛奇,J.,约翰·威立父子出版公司,纽约:2001;以及“综合有机合成”,第2版,编辑:诺切尔,P.和莫兰德,G.A.,阿姆斯特丹的爱思唯尔出版社:2014。此类离去基团包含但不限于卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选地经取代的烷基磺酰氧基、任选地经取代的烯基磺酰氧基、任选地经取代的芳基磺酰氧基和重氮部分。合适的离去基团的实例包含氯、碘、溴、氟、甲磺酰基(methanesulfonyl)(甲磺酰基(mesyl))、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯、硝基-苯磺酰基(硝基苯磺酰基)和溴-苯磺酰基(溴苯磺酰基)。在某些实施例中,LG1是氯、氟或三氟甲磺酸酯。在某些实施例中,LG1是氯。
在一些实施例中,步骤(b)处的所述偶联通过用式R1-X-H的硫或醇处理所述式E化合物来实现。在一些实施例中,偶联在存在合适的碱的情况下进行。合适的碱包含金属碳酸盐、金属醇盐、金属氢氧化物、金属氢化物和有机碱。例如,在一些实施例中,碱是碳酸铯。在一些实施例中,碱是碳酸钠。在一些实施例中,碱是氢氧化钠。在一些实施例中,碱是氢化钠。
在一些实施例中,步骤(b)处的所述偶联通过用式R1-X-M的硫或醇金属盐处理所述式E化合物来实现,其中M是金属原子。在一些实施例中,M是钠。在一些实施例中,M是钾。
在一些实施例中,步骤(b)是在合适的溶剂中进行的。合适的溶剂的实例包含极性溶剂,如酰胺溶剂(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、醚(如四氢呋喃、二噁烷或甲基叔丁基醚)和醇,如C1至C4醇(如乙醇、甲醇、2-丙醇)。在一些实施例中,合适的溶剂是酰胺溶剂。在一些实施例中,合适的溶剂是二甲基甲酰胺。
示例性合成中间体
如上文所描述的,本发明提供了可用于制备式I化合物以及其药学上可接受的盐的中间体。一方面,本发明提供了一种式A化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;并且
PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-B化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R2A、R3、PG1、PG2、PG3、PG4、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
例如,在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C1-8烷基。在一些实施例中,R1是甲基或乙基。在一些实施例中,R1是甲基。在一些实施例中,R1是乙基。在一些实施例中,R1是卤素,并且X是共价键。
在一些实施例中,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。
在一些实施例中,X是S。在一些实施例中,X是O。在一些实施例中,X是共价键,并且R1是卤素,如F或Cl。
在一些实施例中,n是0。
在一些实施例中,和与其所连接的-N(PG1)-部分一起的R2A是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,R2A是BOC。在一些实施例中,R2A是R2。在一些实施例中,R2A是氢。
在一些实施例中,和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,PG1是BOC。在一些实施例中,PG1和R2A各自是BOC。
在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成环状缩酮。在一些实施例中,PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物。
在一些实施例中,和与其所结合的氧原子一起的PG4是甲硅烷基醚或芳基烷基醚。在一些实施例中,PG4是三苯甲基或经取代的三苯甲基。在一些实施例中,PG4是三苯甲基。
另一方面,本发明提供了一种式C化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;并且
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R2A、R3、PG1、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
例如,在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C3-8烷基。在一些实施例中,R1是甲基或乙基。在一些实施例中,R1是甲基。在一些实施例中,R1是乙基。
在一些实施例中,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。
在一些实施例中,X是S。在一些实施例中,X是O。
在一些实施例中,n是0。
在一些实施例中,和与其所连接的-N(PG1)-部分一起的R2A是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,R2A是BOC。在一些实施例中,R2A是R2。在一些实施例中,R2A是氢。
在一些实施例中,和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是酸不稳定的氨基甲酸酯。在一些实施例中,PG1是BOC。在一些实施例中,PG1和R2A各自是BOC。
另一方面,本发明提供了一种式D化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被R3的n个实例取代;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环、或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;并且
n是0、1、2或3。
在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一个单独或组合如上文式I化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R2、R3、X和n中的每一者单独或组合如上文式I-A化合物的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。在一些实施例中,R1、R2、R3、Ar、Cy、X和n中的每一者单独或组合如上文制备式I化合物的方法的描述中所定义,并且在本文的实施例中描述。
例如,在一些实施例中,R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。在一些实施例中,R1是被R3的n个实例取代的C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C1-8烷基。在一些实施例中,R1是C3-8烷基。在一些实施例中,R1是甲基或乙基。在一些实施例中,R1是甲基。在一些实施例中,R1是乙基。
在一些实施例中,R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基。在一些实施例中,R2是氢。
在一些实施例中,X是S。在一些实施例中,X是O。
在一些实施例中,n是0。
示例性处理方法
在一些实施例中,本发明提供了一种抑制或预防患者体内cAMP积累的方法,所述方法包括向所述患者施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自由以下的损伤、疾病或病状的方法:创伤性脑损伤(TBI)、脑震荡、中风、部分或全部脊髓横断、营养不良、中毒性神经病、脑脊膜脑脊髓病、由遗传性病症引起的神经变性、年龄相关神经变性、血管疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease,AD)、帕金森氏病(Parkinson's Disease,PD)、亨廷顿氏病(Huntington's Disease,HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)、心血管疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、移植排斥、移植物抗宿主病、高眼压、青光眼、气味敏感、嗅觉障碍、2型糖尿病和/或疼痛控制、呼吸***疾病、CNS功能缺陷、学习缺陷、认知缺陷、耳部病症、梅尼埃病(Meniere's disease)、内淋巴积液、进行性听力损失、头晕、眩晕、耳鸣、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、偏头痛治疗、老年人睡眠障碍、癫痫、精神***症、戒酒者经历的症状、外科手术期间对神经元或周围神经***的神经的损害、胃肠道病状、由CNS介导的疼痛、偏头痛、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、异常行为、***倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'schorea)、运动协调性丧失、耳聋、言语障碍、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆丧失、认知困难、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍或成瘾;所述方法包括向患者施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自以下的损伤、疾病或病状的方法:创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状或心脏或心血管疾病,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,化合物充当A3腺苷受体(A3R)的激动剂。在一些实施例中,化合物是部分激动剂。在一些实施例中,化合物是偏向性激动剂。在一些实施例中,化合物在A3腺苷受体和A1腺苷受体(A1R)处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物是部分激动剂。在一些实施例中,化合物是偏向性激动剂。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自以下的损伤、疾病或病状的方法:创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状或心脏或心血管疾病,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自创伤性脑损伤(TBI)或中风的脑或中枢神经***(CNS)损伤或病状的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗或改善创伤性脑损伤(TBI)、放射损害、中风、偏头痛、心脏或心血管疾病或神经退行性病症的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗或改善创伤性脑损伤(TBI)、放射损害、中风、偏头痛、心脏或心血管疾病或神经退行性病症的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自以下的损伤、疾病或病状的方法:创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状或心脏或心血管疾病,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是TBI。
在一些实施例中,所述TBI选自以下:脑震荡、***伤、战斗相关损伤或对头部的轻度、中度或重度打击。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是选自以下的中风:缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛或短暂性脑缺血发作(TIA)。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,所述患者的神经保护或神经修复增加。
在一些实施例中,所述神经退行性疾病选自以下:阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)或由病毒、酗酒、肿瘤、毒素或重复性脑损伤引起的神经退行性病状。
在一些实施例中,所述神经退行性疾病是帕金森氏病。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是阿尔茨海默氏病、偏头痛、脑外科手术或与癌症化疗相关的神经***副作用。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,TBI、中风、心脏缺血或心肌梗塞后的恢复期缩短。
在一些实施例中,所述心脏或心血管疾病选自以下:心脏缺血、心肌梗塞、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中,心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中,长期施用所述化合物或组合物以在损伤发生后消退期间治疗中风、心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中,本发明提供了一种增加患有TBI或中风的有需要的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,所述化合物或其药学上可接受的盐口服、静脉内或肠胃外施用。
在一些实施例中,所述化合物或组合物在TBI或中风的24小时内施用。
在一些实施例中,所述化合物或组合物在TBI或中风的8小时内施用。
在一些实施例中,所述化合物或组合物至少在TBI或中风后的前8-48小时期间施用。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗心脏或心血管疾病的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,患者患有心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中,化合物或组合物增强患者的心脏保护或受损心脏组织的再生。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,化合物或组合物缩短患者心脏缺血或心肌梗塞后的恢复期。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自以下的损伤、疾病、病症或病状的方法:
(i)由放射引起的脑损害、或与放射癌症疗法相关的附带性脑损害或偏头痛治疗;
(ii)偏头痛;
(iii)与脑损伤或神经退行性病状相关的病状;或
(iv)自身免疫性疾病或病状、青光眼、耳部病症、进行性听力损失、耳鸣、癫痫或疼痛(例如由CNS介导的疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛或急性疼痛);
所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,化合物或组合物增强患者的神经保护或神经修复。
在一些实施例中,所述与脑损伤或神经退行性病状相关的病状选自以下:癫痫、偏头痛、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、异常行为、***倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈病、运动协调性丧失、耳聋、言语障碍、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆丧失、认知困难或认知缺陷、CNS功能缺陷、学习缺陷、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍。
在一些实施例中,本发明提供了一种增强患有心脏缺血或心肌梗塞的有需要的患者的心脏保护或受损心脏组织再生的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
已经令人惊讶地发现,某些嘌呤核苷单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐,如本文所公开的核苷的磷酸盐,在体内被去磷酸化,并且主要作为核苷存在,即,它们在体内基本上不被磷酸化。在不希望受理论束缚的情况下,据信这种去磷酸化是通过核酸外切酶实现的,所述核酸外切酶是负责存在于细胞膜表面上并且在血液和血浆中循环的核苷酸去磷酸化的酶(参见基干鑫(Ziganshin)等人弗鲁格档案(Pflugers Arch).(1995)429:412-418)。通常极其难以预测哪些核苷酸类似物将成为核酸外切酶的底物,并且因此预期在体内被去磷酸化。在一些实施例中,去磷酸化化合物负责治疗功效。因此,在一些实施例中,对应的磷酸化单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐、或磷酸酯如其烷基酯或苯酯,是负责治疗功效的药剂的前药或前体。
在一些实施例中,本发明的化合物能够穿过血脑屏障(BBB)。如本文所用,术语“血脑屏障”或“BBB”是指BBB本身以及血脊髓屏障。血脑屏障由脑血管内皮、基底膜和神经胶质细胞组成,用于限制物质渗透到脑中。在一些实施例中,在施用于患者(例如口服或静脉内施用)之后,总药物的脑/血浆比为至少大约0.01。在一些实施例中,总药物的脑/血浆比为至少大约0.03。在一些实施例中,总药物的脑/血浆比为至少大约0.06。在一些实施例中,总药物的脑/血浆比为至少大约0.1。在一些实施例中,总药物的脑/血浆比为至少大约0.2。
典型的腺苷A3激动剂如Cl-IB-MECA和MRS5698是低溶解度、亲脂性化合物,其中cLogP值通常>2。这种亲脂性是引起这些化合物的高血浆蛋白结合、高脑结合以及可与脑中的A3受体相互作用的所得药物游离分数低的主要因素。在一些实施例中,例如,神经***和神经退行性病状、本发明的化合物的物理化学性质显著不同;这些和相关化合物是cLogP<0的亲水性化合物,引起高溶解度、低血浆和脑结合以及可与A3受体相互作用的未结合药物浓度高。
因此,在一些实施例中,所述化合物的cLogP小于约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1、约0.05、约0.01或约0.005。在一些实施例中,所述化合物的cLogP小于约0,如小于约-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8或-0.9或更少。在一些实施例中,所述化合物在血浆中的未结合分数为约0.5至0.9。在一些实施例中,所述化合物在血浆中的未结合分数为约0.6至0.85、0.7至0.8或约0.75。在一些实施例中,所述化合物在脑中的未结合分数为至少约0.02或至少约0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.12、0.15或0.17或更大。在一些实施例中,所述化合物在血浆中的未结合分数为约0.6至0.85、0.7至0.8或约0.75和/或在脑中的未结合分数为至少0.08。
化合物和其药学上可接受的组合物的用途
如本文所使用的,术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病状或其一或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中,在一或多个症状已经形成之后施用治疗。在其它实施例中,在不存在症状的情况下施用治疗。例如,在症状发作之前(例如,根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还在症状消退后继续治疗,例如以预防、延迟症状复发或减轻其严重性。
脑、CNS、心血管和其它损伤以及病状
在一些实施例中,本发明提供了一种预防和/或治疗与急性脑创伤相关的脑损害以及脑和CNS的长期疾病以及心脏和心血管疾病和病状的新方法。一方面,本发明提供了通过利用由星形胶质细胞以及星形胶质细胞线粒体介导的神经保护和神经修复作用来治疗此类损伤、疾病和病状的方法,所述星形胶质细胞现在被理解为是神经元的关键天然看护细胞,并且所述星形胶质细胞线粒体提供了大部分的脑能量。另一方面,本发明提供了通过由A3R受体介导的心脏保护和再生作用来治疗此类损伤、疾病和病状的方法。关于神经保护和神经修复作用,在不希望受理论束缚的情况下,据信由A3R和/或P2Y1受体介导的星形胶质细胞能量代谢的选择性增强会促进星形胶质细胞的看护功能,如所述星形胶质细胞的神经保护和神经修复功能,进而增强神经元和其它细胞对急性损伤和长期应激的抵抗力。在一些情况下,实现由A3R和/或P2Y1和/或A1R受体介导的一或多种通路的偏向(即,选择性或优先)可能是有利的,其中一或多种不期望的通路未被激活,或者激活程度较低。除了星形胶质细胞之外或作为星形胶质细胞的替代,可以激活神经胶质、小胶质细胞、神经元、内皮细胞和其它脑和/或CNS细胞类型的神经保护或神经修复功能。因此,一方面,本发明提供了化合物以及使用所述化合物治疗、改善脑或中枢神经***(CNS)的某些病状如脑损伤或促进其恢复的方法,例如通过增加由星形胶质细胞、神经胶质、小胶质细胞、神经元、内皮细胞或脑和/或CNS的其它细胞介导的神经保护和/或神经修复作用,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
星形胶质细胞在支持和保护神经元方面发挥着关键作用,并且所述星形胶质细胞严重影响导致脑损害(如缺血性损伤)的脑损伤的结果。星形胶质细胞线粒体本身在这些脑功能中所发挥的核心作用尚未得到充分理解。例如,星形胶质细胞线粒体的抑制会增加肿胀并导致坏死细胞死亡。仅当星形胶质细胞线粒体功能失败时,神经元才会因反复扩散性去极化而受到永久性损伤,并且星形胶质细胞线粒体是降低胞外K+病理生理升高所必需的,所述胞外K+会引发扩散性去极化。星形胶质细胞上嘌呤能受体的激活引起线粒体Ca2+增加,从而增强线粒体柠檬酸循环功能并且增加呼吸和ATP产生。因此,一方面,本发明涉及以下发现:星形胶质细胞嘌呤能受体的激活会增强脑细胞存活信号传导通路,使得星形胶质细胞和神经元在氧化应激期间都具有活力。此外,激活的星形胶质细胞产生并且提供还原型谷胱甘肽,一种关键的抗氧化剂,其有助于星形胶质细胞和神经元抵抗氧化应激。因此,一方面,本发明提供了一种调节星形胶质细胞嘌呤能受体以促进氧化应激(如由脑损伤、缺血再灌注或神经退行性病状引起的氧化应激)后患者脑中的一或多种细胞类型的存活和活力的方法,所述方法包括向有需要的患者施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,星形胶质细胞的激活是通过与所公开的化合物接触一或多种嘌呤能受体如腺苷受体(AR),例如与星形胶质细胞相关或由星形胶质细胞表达的受体来实现的,从而调节所述一或多种受体的活性。在一些实施例中,通过对星形胶质细胞上的腺苷受体如A1、A2A、A2B和A3的作用,所述化合物激活星形胶质细胞以治疗一或多种所公开的疾病或病状。在一些实施例中,在向有需要的患者施用后,所公开的化合物影响一或多种星形胶质细胞功能。在一些实施例中,星形胶质细胞功能选自谷氨酸摄取、反应性神经胶质增生、肿胀或神经营养和神经毒性因子的释放,所述神经营养和神经毒性因子起到改善代谢应激和其结果的作用。在一些实施例中,化合物是AR激动剂。在一些实施例中,嘌呤能受体是A3腺苷受体(A3R)。在一些实施例中,化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体(A3R)如人A3受体(hA3R)处是部分激动剂或偏向性激动剂或偏向性部分激动剂。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在A1和/或A3受体处是偏向性激动剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。
P2Y受体是G蛋白偶联受体,并且这些受体的不同亚型在如突触传送、细胞分化、离子流、血管舒张、血脑屏障通透性、血小板聚集和神经调节等过程中具有重要作用。嘌呤能P2Y受体家族的特征化成员包含与腺嘌呤核苷酸结合的哺乳动物P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体;与尿嘧啶核苷酸结合的P2Y4、P2Y6和P2Y14受体;以及具有混合选择性的P2Y2和啮齿动物P2Y4受体。在一些实施例中,星形胶质细胞的激活是通过与所公开的化合物接触一或多种嘌呤能受体如P2Y受体,例如与星形胶质细胞相关或由星形胶质细胞表达的受体来实现的,从而调节所述一或多种受体的活性。在一些实施例中,通过对P2Y受体如与星形胶质细胞相关或由星形胶质细胞表达的P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体的作用,所述化合物激活星形胶质细胞以治疗一或多种所公开的疾病或病状。在一些实施例中,P2Y受体是P2Y1受体。在一些实施例中,P2Y1受***于胞内线粒体膜上。在一些实施例中,化合物是P2Y激动剂。在一些实施例中,化合物在例如人P2Y1受体处是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体如人P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性拮抗剂。
另一方面,本发明提供了一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤、疾病或病状,如由TBI或进行性神经变性病症引起的脑损伤的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,受试者患有TBI、脑震荡、中风、部分或全部脊髓横断或营养不良。在其它实施例中,受试者患有毒性神经病、脑脊膜脑脊髓病、由遗传性病症引起的神经变性、年龄相关神经变性或血管疾病;或特此通过引用并入的US 8,691,775中公开的另一种疾病。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤、疾病或病状,如由TBI或进行性神经变性病症引起的脑损伤的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在其它实施例中,本发明提供了一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤、疾病或病状,如由TBI或进行性神经变性病症引起的脑损伤的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在其它实施例中,本发明提供了一种治疗或改善有需要的患者的脑损伤、疾病或病状,如由TBI或进行性神经变性病症引起的脑损伤的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描绘的化合物之一或包括其的药学上可接受的组合物。
另一方面,本发明提供了一种促进或增加患有疾病或病状的患者的神经保护、神经修复或神经再生的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,患者患有神经退行性疾病或病状。在一些实施例中,患者已经患有TBI。
另一方面,本发明提供了一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的所公开的化合物。在一些实施例中,本发明提供了一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在其它实施例中,本发明提供了一种促进有需要的患者的星形胶质细胞介导的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
另一方面,本发明提供了一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞、内皮细胞或其它脑细胞(如缺血半影区中的脑细胞)的存活的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,本发明提供了一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞或其它脑细胞(如缺血半影区中的脑细胞)的存活的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞或其它脑细胞(如缺血半影区中的脑细胞)的存活的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种促进有需要的患者的神经元、神经胶质细胞、内皮细胞或其它脑细胞(如缺血半影区中的脑细胞)的存活的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在另外的实施例中,患者患有或处于罹患如下文的脑损伤等脑损伤的风险。因此,还提供了治疗下文所讨论的病状的方法。
创伤性脑损伤
创伤性脑损伤(TBI)是一种令人痛苦的常见医疗病状,并且预计到2020年成为全球发病和死亡的第三大原因。尚无批准的针对TBI的治疗,并且大多数TBI患者出院时无需进行药物治疗(威特(Witt)2006)。重复性TBI如脑震荡可能会引发年龄相关的神经变性,在数十年内导致一系列症状和残疾(麦基(McKee)2013)。TBI可能通过运动相关损伤、机动车事故、跌倒、***性冲击、人身攻击等而发生。损伤的复杂性和严重程度范围广泛,从伴有精神状态短暂改变、认知困难或意识丧失的“轻度”脑震荡到损伤后长时间无意识和/或失忆的“重度”脑震荡。在美国,每年有大约170万人因损伤导致TBI并且寻求医疗干预(USCSF和CDC),并且所述CDC估计,每年在运动和其它娱乐活动中会发生160至380万起另外的脑震荡事件,所述事件没有出现在医院或急诊室。(CDC;兰洛伊斯(Langlois)2006)每个赛季有大约5-10%的运动员将遭受脑震荡。(运动脑震荡研究所(Sports Concussion Institute)2012)足球是男性脑震荡风险最高的运动(脑震荡几率为75%),而对于女性,英式足球的脑震荡风险最高(脑震荡几率为50%)。TBI是儿童和青少年(CDC)死亡和残疾的主要原因和最常见遭受的军事相关损伤;自2003年以来部署的美国军人中有大约20%经历过至少一次TBI。(神经创伤的慢性作用协会(Chronic Effects of Neurotrauma Consortium)(CENC);沃登(Warden)2006;斯霍尔滕(Scholten)2012;泰勒(Taylor)2012;加维特(Gavett)2011;古斯基维奇(Guskiewicz)2005;奥马鲁(Omalu)2005)每年TBI相关的间接和直接医疗费用估计为770亿美元(UCSF和CDC)。至少500万美国人因TBI需要持续的日常支持来进行活动(CDC和瑟曼(Thurman)1999)。
根据本发明激活星形胶质细胞表示针对此类病状的新的治疗选择。因此,一方面,本文提供了一种治疗TBI或促进TBI的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,TBI选自对脑(如脑震荡、***伤、战斗相关损伤)或脊髓(如部分或全部脊髓横断)的创伤性损伤。在一些实施例中,TBI由对头部的轻度、中度或重度打击造成,包括开放性或闭合性头部伤口,或由对头部的穿透性或非穿透性打击造成。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗TBI或促进TBI的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗TBI或促进TBI的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗TBI或促进TBI的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或包括其的药学上可接受的组合物。
中风
当向脑输送氧气和营养物质的血管因缺血性阻塞或脑中的血管出血性破裂而受到破坏,导致脑中的受损区域的神经元、神经胶质和内皮细胞死亡时,就会发生中风。中风的结果取决于损害的位置和范围,并且可以在受损脑区域调节的身体功能中观察到损害的影响。中风可能导致单侧或双侧瘫痪、言语和语言障碍、记忆丧失、行为改变,甚至死亡。在美国,中风是第四个主要死亡原因,并且是成人残疾的主要原因。每年约800,000人经历过新的或复发性中风。每天超过2000名美国人将患有中风,在这些事件中,有400多起造成了死亡。2010年,美国每19例死亡中,中风占约1例。估计≥20岁的美国人有680万患有中风。(AHA和戈2014)截至2010年,每年中风的直接和间接费用估计为365亿美元。中风后几分钟内,血流不足将永久损害脑组织的核心。在此受损的核心与正常脑组织之间是被称为半影区的组织区域–处于由于血流减少和能量代谢的某种破坏引起的分级应激下的组织。在中风事件后的前24-48小时内,半影区中的神经元和神经胶质细胞上的应激会随着部分恢复或进一步的细胞死亡而得到缓解。
一方面,本发明提供了一种中风患者的神经保护疗法的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,此类疗法尽可能多地挽救半影区,和/或限制进一步的急性组织损害,和/或促进神经元恢复。另一方面,提供了一种治疗中风或促进中风的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。另一方面,提供了一种促进或增加患有中风的患者的神经保护、神经再生或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。另一方面,提供了一种治疗中风或促进中风的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。另一方面,提供了一种治疗中风或促进中风的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗中风或促进中风的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,中风选自以下:缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛或短暂性脑缺血发作(TIA)。在一些实施例中,中风是缺血性的。在一些实施例中,中风是出血性的。在一些实施例中,化合物在中风的48小时内施用。在一些实施例中,化合物在中风的24小时内施用。在一些实施例中,化合物在中风的16小时内施用。在一些实施例中,化合物在中风的8、4、2或1小时内施用。在一些实施例中,化合物至少在中风后的前1-72小时施用。在一些实施例中,化合物至少在中风后的前8-52小时施用。在一些实施例中,化合物至少在中风后的前8-48小时施用。在一些实施例中,化合物至少在中风后的前24-48小时施用。在一些实施例中,当中风发生时,长期施用化合物以治疗中风。在一些实施例中,长期施用化合物以治疗短暂性脑缺血发作(TIA)。
在一些实施例中,长期施用该化合物以治疗缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA),或治疗中风风险增加的患者,如过去曾中风并且有再次中风风险的患者,如年龄超过40、45、50、55、60、65、70、75或80岁的患者。
在一些实施例中,所述化合物治疗由中风引起的缺血再灌注损伤。
神经退行性疾病
神经退行性疾病是无法治愈的、进行性的和最终使人衰弱的综合征,由脑和脊髓中神经元的进行性变性和/或死亡引起。神经变性会导致运动(共济失调)和/或认知功能(痴呆)障碍,并且包含一系列疾病,如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和慢性创伤性脑病(CTE)。虽然许多神经退行性疾病主要是遗传起源的,但其它原因可能包含病毒、酗酒、肿瘤或毒素,以及现在明确的重复性脑损伤。
由于上述因素,神经元随着时间的推移会累积细胞损伤,这通常被认为是许多与长期细胞应激相关的神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病在老年人中发生的原因。痴呆代表神经退行性疾病的主要结果,其中AD占病例的大约60-70%。(坎黛尔(Kandale)2013)如上文所讨论的,激活神经保护和神经修复机制可以改善一或多种神经退行性疾病的进展。因此,一方面,本发明提供了一种治疗神经退行性疾病或促进神经退行性疾病的恢复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
一方面,本发明提供了一种促进患有神经退行性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,提供了一种促进患有神经退行性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,提供了一种促进患有神经退行性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在其它实施例中,提供了一种促进患有神经退行性疾病的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
阿尔茨海默氏病(AD)
2014年,估计有520万各个年龄段的美国人患有AD;65岁及以上的人口中有11%患有AD。(阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer's Association))到2050年,65岁及以上患有AD的人数预计将增加近两倍到预计的1380万人。在美国,每年为AD患者提供护理的费用为约2140亿美元;这笔费用的70%由医疗保险和医疗补助承担。目前的趋势预计到2050年这些费用会增长到每年1.2万亿美元。
根据本发明激活星形胶质细胞和促进神经保护和神经修复表示针对AD的新的治疗选择。因此,一方面,本文提供了一种治疗AD或促进患有AD的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗AD或促进患有AD的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗AD或促进患有AD的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗AD或促进患有AD的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
帕金森氏病(PD)
多达100万美国人患有PD,并且每年有大约60,000美国人被新诊断出来,不包含数千个未被检测的病例。(帕金森氏病基金会(Parkinson's Disease Foundation))在美国,PD的直接和间接总费用(包含医疗、社会保障支付和失去收入)估计每年接近250亿美元。(帕金森氏病基金会和休斯(Huse)2005)
根据本发明激活神经保护和神经修复表示针对PD的新的治疗选择。因此,一方面,本文提供了一种治疗PD或促进患有PD的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗PD或促进患有PD的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗PD或促进患有PD的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗PD或促进患有PD的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
多发性硬化症(MS)
在美国,超过400,000人患有MS。在年轻人中,MS代表最常见的中枢神经***疾病。(多发性硬化症基金会(Multiple Sclerosis Foundation))星形胶质细胞有可能通过其神经修复作用并且促进MS患者受损CNS的愈合来逆转由MS引起的神经细胞髓磷脂涂层的破坏。
根据本发明激活CNS中的神经保护和神经修复因此表示针对MS的新的治疗选择。因此,一方面,本文提供了一种治疗MS或促进患有MS的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗MS或促进患有MS的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗MS或促进患有MS的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗MS或促进患有MS的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)/路盖里格氏病(Lou Gehrig's Disease)
在美国,每年有大约5,600人被诊断患有ALS;多达30,000美国人可能同时患有所述疾病。(ALS协会(ALS Association))激活星形胶质细胞可以刺激ALS患者中的神经元和其连接的恢复和修复。
因此,一方面,本文提供了一种治疗ALS或促进患有ALS的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在其它实施例中,还提供了一种刺激ALS患者的神经元和其连接恢复和修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗ALS或促进患有ALS的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗ALS或促进患有ALS的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗ALS或促进患有ALS的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
慢性创伤性脑病(CTE)
CTE(tau蛋白病的一种形式)是一种进行性神经退行性疾病,可见于头部遭受一或多次(通常是多次或随着时间的推移重复)严重打击的个体。CTE最常在美式足球、英式足球、曲棍球、职业摔跤、特技表演、骑牛和牛仔竞技表演、摩托车越野赛和其它接触性运动中经历过脑创伤和/或重复脑震荡的职业运动员中诊断出。CTE患者的一部分患有慢性创伤性脑肌病(CTEM),其特征在于模仿ALS的运动神经元疾病症状。进行性肌无力以及运动和步态异常被认为是CTEM的早期迹象。CTE的第一阶段症状包含进行性注意力缺陷、定向障碍、头晕和头痛。第二阶段症状包括记忆丧失、社会不稳定、异常行为和判断力差。在第三和第四阶段,患者遭受进行性痴呆、运动迟缓、震颤、表情缺乏、眩晕、言语障碍、听力损失和***倾向,并且可以进一步包含构音障碍、吞咽困难和眼部异常,例如下垂。
因此,一方面,本文提供了一种治疗或预防CTE或促进患有CTE的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在其它实施例中,还提供了一种刺激CTE患者的神经元和其连接恢复和修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,化合物治疗第一阶段、第二阶段、第三阶段或第四阶段CTE的一或多种症状。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗CTE或促进患有CTE的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗CTE或促进患有CTE的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗CTE或促进患有CTE的患者的神经保护或神经恢复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物,其中所述化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物充当A1腺苷受体(A1R)的激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在微观层面上,病理包含神经元死亡、tau沉积、TAR DNA结合蛋白43(TDP 43)β-淀粉样蛋白沉积、白质变化和其它异常。Tau沉积包含致密神经原纤维缠结(NFT)、神经突和神经胶质缠结的存在增加,它们由星形胶质细胞和其它神经胶质细胞组成。因此,在一些实施例中,所述方法治疗、增强清除或预防神经元死亡、tau沉积、TAR DNA结合蛋白43(TDP 43)β-淀粉样蛋白沉积、白质变化和与CTE相关的其它异常。
在一些实施例中,本发明提供了本文所公开的化合物的长期施用,如A3R的偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂、或在A3R和A1R处的双重激动剂、或P2Y1的偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂,以治疗神经退行性疾病,如本文所描述的神经退行性疾病之一。在一些实施例中,本发明提供了本文所公开的化合物的长期施用,如A1R的偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂,以治疗神经退行性疾病,如本文所描述的神经退行性疾病之一。
心血管疾病
所公开的化合物还可用于治疗多种心血管疾病和病状。在一些实施例中,本发明提供了一种治疗心脏(心脏的)或心血管疾病的方法,如心脏缺血、心肌梗塞、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化,所述方法包括施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,所公开的化合物调节ATP敏感性钾通道,例如通过偏向性激动作用、部分激动作用、或A3R受体处的偏向性部分激动作用、或A3R和A1R处的双重激动作用。在一些实施例中,所公开的化合物通过偏向性激动作用、部分激动作用、或A1R受体处的偏向性部分激动作用调节ATP敏感性钾通道。
在一些实施例中,心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中,本发明提供了一种促进或增强患有心脏(心脏的)或心血管疾病或病状的患者的心脏保护、心脏修复或心脏再生的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的所公开的化合物,例如表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,患者患有的心脏(心脏的)或心血管疾病是心脏缺血、心肌梗塞、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中,化合物充当A3腺苷受体(A3R)的激动剂。在一些实施例中,化合物充当A3R和A1腺苷受体(A1R)的双重激动剂。在一些实施例中,化合物充当A1R的激动剂。
其它疾病
例如通过增加星形胶质细胞线粒体活性调节如神经保护等有益作用的化合物也有可能治疗多种其它疾病。例如,由于本发明所公开的星形胶质细胞在神经保护中的作用,星形胶质细胞的激活,例如通过A3R、A1R和/或P2Y1受体的调节,可用于治疗下文讨论的各种疾病和病状。
因此,在一些实施例中,本发明提供了一种治疗患有疾病或病状的患者的神经变性的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,本发明提供了一种促进或增加患有疾病或病状的患者的神经保护、神经修复或神经再生的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,所述疾病或病状选自以下:自身免疫性疾病、过敏性疾病和/或移植排斥和移植物抗宿主病(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的WO 2007/20018)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自高眼压和/或青光眼(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的WO 2011/77435)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自气味敏感和/或嗅觉障碍(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的EP1624753)。在其它实施例中,所述疾病或病状是2型糖尿病(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的US 2010/0256086)。
在其它实施例中,所述疾病或病状选自呼吸***疾病和/或心血管(CV)疾病(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的美国实验生物学学会联合会杂志(FASEB J.)(2013)27:1118.4(会议摘要))。在其它实施例中,所述疾病或病状选自CNS功能缺陷、学习缺陷和/或认知缺陷(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如神经精神药理学(Neuropsychopharmacology).2015年1月;40(2):305-14.doi:10.1038/npp.2014.173.电子版2014年7月15日.“刺激大鼠内侧前额皮质P2Y1受体后认知受损(Impaired cognition after stimulation of aP2Y1receptor in the rat medial prefrontal cortex),”科赫,H.(Koch,H.)等人PMID:25027332,所述文献特此通过引用并入)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自以下:神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、朊病毒病和/或肌萎缩侧索硬化症(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的US 8,691,775)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自以下:耳部病症、梅尼埃病、内淋巴积液、进行性听力损失、头晕、眩晕、耳鸣、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害和/或偏头痛治疗(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如US 2009/0306225;UY31779;和US 8,399,018,这些中的每一个特此通过引用并入)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自以下:病理性睡眠干扰、抑郁症、老年人睡眠障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、精神***症和/或戒酒者经历的症状(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的US2014/0241990)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自外科手术期间对神经元或周围神经***的神经的损害(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的US 8,685,372)。在其它实施例中,所述疾病或病状是如***癌等癌症(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如生物化学药理学(Biochem Pharmacol.)2011年8月15;82(4):418-425.doi:10.1016/j.bcp.2011.05.013.“P2Y1受体的激活诱导***癌细胞凋亡并抑制其增殖(Activation of the P2Y1 Receptor Induces Apoptosis andInhibits Proliferation of Prostate Cancer Cells),”韦强(Qiang Wei)等人,所述文献特此通过引用并入)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自一或多种胃肠道病状,如便秘和/或腹泻(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如生理学报(Acta Physiol)(牛津).2014年12月;212(4):293-305.doi:10.1111/apha.12408.“嘌呤能和硝能抑制性协同递质在人结肠松弛中的不同功能作用(Differential functional roleof purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonicrelaxation),”马内吉尔V(Gil V),马丁内斯-卡提拉斯/> 克拉韦P(ClavéP),加列戈D(Gallego D),吉门尼斯M.(JiménezM.);以及神经胃肠病学和运动性(Neurogastroenterol.Motil.)2014年1月;26(1):115-23.doi:10.1111/nmo.12240.电子版2013年10月8日.“豚鼠近端结肠的浆膜下***的钙应答(Calcium responses in subserosal interstitial cells of the guinea-pigproximal colon),”玉田H.(Tamada H.),桥谷H.(Hashitani H.)PMID:24329947,所述文献特此通过引用并入)。
在其它实施例中,所述疾病或病状选自如胶质母细胞瘤等脑癌(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如嘌呤能信号传导.2015年9月;11(3):331-46.doi:10.1007/s11302-015-9454-7.电子版2015年5月15日.“嘌呤受体配体增强替莫唑胺抗肿瘤作用能够抑制人胶质母细胞瘤干细胞的体外生长(Potentiation oftemozolomide antitumor effect by purine receptor ligands able to restrain thein vitro growth of human glioblastoma stem cells).”达利蒙特,I.(D'Alimonte,I.)等人PMID:25976165,所述文献特此通过引用并入)。在其它实施例中,所述疾病或病状选自如腹泻等胃肠道病症(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如生理学报(牛津).2014年12月;212(4):293-305.doi:10.1111/apha.12408.“嘌呤能和硝能抑制性协同递质在人结肠松弛中的不同功能作用(Differential functional role ofpurinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonicrelaxation),”马内N,吉尔V,马丁内斯-卡提拉斯M,克拉韦P,加列戈D,吉门尼斯M.,所述文献特此通过引用并入)。在其它实施例中,所述疾病或病状是认知受损(对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这种病状中的用途,参见例如神经精神药理学.2015年1月;40(2):305-14.doi:10.1038/npp.2014.173.电子版2014年7月15日.“刺激大鼠内侧前额皮质P2Y1受体后认知受损,”科赫,H,贝斯帕洛夫A(Bespalov A),德雷舍尔K(Drescher K),弗兰卡H(Franke H),克吕格尔U.(Krügel U.)PMID:25027332,所述文献特此通过引用并入)。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗与脑损伤或神经退行性病状相关的疾病或病状的方法,如癫痫、偏头痛、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、异常行为、***倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈病、运动协调性丧失、耳聋、言语障碍、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆丧失、认知困难、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的所公开化合物。在一些实施例中,化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物在A1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在另外的实施例中,本发明提供了一种治疗有需要的患者的选自由以下组成的组的神经退行性疾病的方法:阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症和朊病毒疾病,所述方法包括施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,化合物是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物在A1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂或拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,认知或神经***功能的改善以修订版韦氏记忆量表(WechslerMemory Scale)的延迟言语回忆任务中的评分增加约1%至20%来测量。例如,认知功能的改善可以测量为约1%至10%之间、或约1%至5%之间的评分增加。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗选自创伤性脑损伤(TBI)或中风的脑或中枢神经***(CNS)损伤或病状的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,脑或中枢神经***(CNS)损伤或病状是TBI。在一些实施例中,所述TBI选自以下:脑震荡、***伤、战斗相关损伤或对头部的轻度、中度或重度打击。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物在TBI或中风的24小时内施用。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物在TBI或中风的8小时内施用。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物至少在TBI或中风后的前8-48小时期间施用。
在一些实施例中,脑或中枢神经***(CNS)损伤或病状是中风。
在一些实施例中,长期施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物以在中风发生后消退期间治疗中风。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,所述患者的神经保护或神经修复增加。
在一些实施例中,化合物在人A3腺苷受体(A3R)处是偏向性部分激动剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物在人A1腺苷受体(A1R)处是偏向性部分激动剂。
在一些实施例中,A3R以偏向A3R受体的神经保护功能的方式部分激动。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物口服、静脉内或肠胃外施用。
一方面,本发明提供了一种增加患有TBI或中风的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,神经保护或神经修复会缩短TBI或中风后的恢复期。
在一些实施例中,化合物在人A3腺苷受体(A3R)处是偏向性部分激动剂,并且A3R以偏向A3R受体的神经保护功能的方式部分激动。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物在人A1腺苷受体(A1R)处是偏向性部分激动剂,并且A1R以偏向A1R受体的神经保护功能的方式部分激动。在一些实施例中,化合物在A1R处充当激动剂。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物口服、静脉内或肠胃外施用。
一方面,本发明提供了一种治疗选自以下的损伤、疾病或病状的方法:创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状或心脏或心血管疾病,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是TBI。在一些实施例中,所述TBI选自以下:脑震荡、***伤、战斗相关损伤或对头部的轻度、中度或重度打击。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是选自以下的中风:缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下腔出血、脑血管痉挛或短暂性脑缺血发作(TIA)。
在一些实施例中,所述神经退行性疾病选自以下:阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)或由病毒、酗酒、肿瘤、毒素或重复性脑损伤引起的神经退行性病状。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是帕金森氏病。
在一些实施例中,所述损伤、疾病或病状是阿尔茨海默氏病、偏头痛、脑外科手术或与癌症化疗相关的神经***副作用。
在一些实施例中,所述心脏或心血管疾病选自以下:心脏缺血、心肌梗塞、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
在一些实施例中,心脏或心血管疾病是心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中,长期施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物以在损伤发生后消退期间治疗中风、心脏缺血或心肌梗塞。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,所述患者的神经保护或神经修复增加。
在一些实施例中,通过优先激活胞内钙动员而较少或不激活其它A3R介导的通路,或通过优先激活Gq11介导的胞内钙动员、Gi介导的cAMP产生的调节或Gi介导的ERK1/2和Akt的磷酸化,A3R以偏向A3R受体的神经保护功能的方式激动。
在一些实施例中,通过优先激活胞内钙动员而较少或不激活其它A3R介导的通路,或通过优先激活Gq11介导的胞内钙动员、Gi介导的cAMP产生的调节或Gi介导的ERK1/2和Akt的磷酸化,A3R以偏向A3R受体的心脏保护功能的方式部分激动。
在一些实施例中,所述方法增强了患有与癌症化疗或脑外科手术相关或由癌症化疗或脑外科手术引起的神经***副作用的患者的神经保护或神经修复。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物口服施用。
一方面,本发明提供了一种增加患有TBI或中风的患者的神经保护或神经修复的方法,从而治疗TBI或中风,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
一方面,本发明提供了一种增强患有心脏缺血或心肌梗塞的患者的心脏保护或受损心脏组织再生的方法,从而治疗心脏缺血或心肌梗塞,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,与未治疗的患者相比,TBI、中风、心脏缺血或心肌梗塞后的恢复期缩短。
在一些实施例中,A3R以偏向A3R受体的神经保护功能的方式部分激动。
在一些实施例中,A3R以偏向A3R受体的心脏保护功能的方式部分激动。
在一些实施例中,本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物口服施用。
在一些实施例中,化合物是A3R的偏向性激动剂,相对于完全A3R激动剂,具有改善的心脏保护功能。
在一些实施例中,通过优先激活以下A3R介导的通路中的一或多种通路:激活Gq11介导的胞内钙动员、Gi介导的cAMP产生的调节或Gi介导的ERK1/2和Akt的磷酸化或β-抑制蛋白激活的调节,化合物是A3R的偏向性激动剂,相对于完全A3R激动剂,具有改善的心脏保护功能。
在一些实施例中,通过优先激活胞内钙动员而较少或不激活其它A3R介导的通路,化合物是A3R的偏向性激动剂,相对于完全A3R激动剂,具有改善的心脏保护功能。
在一些实施例中,化合物是A3R的部分激动剂,相对于完全A3R激动剂,具有改善的心脏保护功能。
成瘾病症
所公开的化合物还可用于治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、强迫症和行为以及相关病状。
某些化合物在治疗此类成瘾、行为和病症中的用途描述于WO/2019/157317,其内容特此通过引用并入。
自我施用***的小鼠表现出脑VTA(腹侧被盖区)的谷氨酸水平显著升高。VTA,特别是VTA多巴胺神经元,在奖励***、动机、认知和药物成瘾中发挥若干种功能,并且可以是若干种精神病症的焦点。谷氨酸水平升高似乎至少部分是由于星形胶质细胞摄取谷氨酸的损失。在不希望受理论束缚的情况下,据信谷氨酸可用性的减少会对星形胶质细胞功能产生负面影响,并且这种功能丧失会影响神经元活动和药物寻求行为。现已发现,本文所公开的化合物例如通过逆转星形胶质细胞功能的这种丧失来治疗或预防成瘾个体的复发。星形胶质细胞功能的这种丧失可能部分归因于星形胶质细胞中的谷氨酸转运蛋白(GLT-1)表达的减少。由于星形胶质细胞代谢谷氨酸产生ATP,这可能会损害谷氨酸摄取,削弱星形胶质细胞氧化代谢和下游ATP依赖性过程,从而削弱了其维持VTA神经元活动的最佳环境的能力。
因此,一方面,本发明提供了一种预防、改善、治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、脑奖励***病症、强迫症或相关病状或促进其恢复的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,成瘾是对成瘾物质。在一些实施例中,成瘾物质是处方药或娱乐性药物。
在一些实施例中,成瘾物质选自酒精、尼古丁、***、***素激动剂或阿片类激动剂。在一些实施例中,成瘾物质选自***、***、酒精、吸入剂、阿片类、尼古丁、安非他明或其合成类似物、盐、组合物或组合。
在一些实施例中,安非他明选自安非他酮、卡西酮、MDMA或***。
在一些实施例中,处方药或娱乐性药物选自***素激动剂或阿片类激动剂。
在一些实施例中,成瘾是酒精或尼古丁成瘾。
在一些实施例中,受试者是多种药物滥用者。
在一些实施例中,处方药或娱乐性药物选自***、***、安非他酮、卡西酮、MDMA或甲基******、羟考酮、氢***酮、芬太尼或其组合。
在一些实施例中,所公开的化合物增加由星形胶质细胞如星形胶质细胞线粒体介导的能量代谢。在一些实施例中,化合物逆转由具有滥用潜力的物质引起的星形胶质细胞谷氨酸摄取的损失。在一些实施例中,化合物至少部分逆转由成瘾引起的脑奖励***的重塑。在一些实施例中,这种作用是由脑或CNS腺苷A3受体介导的,如VTA中的星形胶质细胞A3R;或小胶质细胞A3R。
另一方面,本发明提供了一种通过增加由星形胶质细胞、神经胶质、小胶质细胞、神经元、内皮细胞或脑和/或CNS的其它细胞介导的能量代谢,来预防、改善、治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、脑奖励***病症、强迫症或相关病状或促进其恢复的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,所述方法治疗受试者的成瘾或成瘾行为或预防其复发。在一些实施例中,受试者对一或多种成瘾物质成瘾,如成瘾药物(具有滥用潜力的药物)。如下文所描述的,此类药物包含处方药和娱乐性药物,如***、***、尼古丁或阿片类激动剂。
另一方面,本发明提供了一种治疗或预防对一或多种成瘾物质或药物成瘾而引起的戒断的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。在一些实施例中,化合物减轻成瘾个体戒断时的戒断症状。在一些实施例中,化合物治疗成瘾个体戒断时的戒断。在一些实施例中,所述方法进一步包括共同施用另一种药物来治疗戒断,以及任选地进行咨询,如心理疗法。在一些实施例中,所述方法进一步包括认知行为疗法。在一些实施例中,所述方法进一步包括数字治疗。数字治疗包含例如,reSET或reSET-O(皮尔治疗公司(Pear Therapeutics))。
在一些实施例中,本发明提供了一种治疗强迫症或强迫行为或预防其复发的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
在一些实施例中,强迫症是强迫性障碍(OCD)、图雷特综合征(Tourettesyndrome)、拔毛癖、厌食症、暴食症、焦虑症、精神病或创伤后应激障碍。
根据另一方面,本发明提供了一种用于治疗一或多种行为成瘾和成瘾行为或病症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。行为成瘾和成瘾病症是由于在某些活动期间脑化学物质(例如血清素、肾上腺素、肾上腺素等)释放而感到中毒所致。此类病症是本领域已知的并且包含赌博、性成瘾、色情成瘾、饮食失调、消费成瘾、生气/愤怒、工作狂、运动成瘾、冒险成瘾(例如盗窃癖和纵火癖)、完美主义、互联网或视频游戏成瘾以及强迫使用电子装置,如发短信和查看社交媒体,仅举几例。
在一些实施例中,星形胶质细胞的激活是通过与所公开的化合物接触一或多种嘌呤能受体如腺苷受体(AR),例如与星形胶质细胞或小神经胶质相关或由星形胶质细胞或小神经胶质表达的受体来实现的,从而调节所述一或多种受体的活性。在一些实施例中,通过对星形胶质细胞上的腺苷受体如A1、A2A、A2B和A3的作用,所述化合物激活星形胶质细胞以治疗一或多种所公开的疾病或病状。在一些实施例中,在向有需要的受试者施用后,所公开的化合物影响一或多种功能,如对星形胶质细胞的能量代谢或神经元功能有影响的谷氨酸摄取,从而治疗一或多种疾病或病状。在一些实施例中,化合物是AR激动剂。在一些实施例中,嘌呤能受体是腺苷A3受体(A3R)。在一些实施例中,化合物是A3R激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体(A3R)如人A3受体(hA3R)处是部分激动剂或偏向性激动剂或偏向性部分激动剂。在一些实施例中,化合物在A3受体处是偏向拮抗剂。在一些实施例中,化合物在A3R和A1R处通过双重激动作用发挥作用。在一些实施例中,化合物是A1R激动剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
P2Y受体是G蛋白偶联受体,并且这些受体的不同亚型在如突触传送、细胞分化、离子流、血管舒张、血脑屏障通透性、血小板聚集和神经调节等过程中具有重要作用。嘌呤能P2Y受体家族的特征化成员包含与腺嘌呤核苷酸结合的哺乳动物P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体;与尿嘧啶核苷酸结合的P2Y4、P2Y6和P2Y14受体;以及具有混合选择性的P2Y2和啮齿动物P2Y4受体。在一些实施例中,星形胶质细胞的激活是通过与所公开的化合物接触一或多种嘌呤能受体如P2Y受体,例如与星形胶质细胞相关或由星形胶质细胞表达的受体来实现的,从而调节所述一或多种受体的活性。在一些实施例中,通过对P2Y受体如与星形胶质细胞相关或由星形胶质细胞表达的P2Y1、P2Y11、P2Y12和P2Y13受体的作用,所述化合物激活星形胶质细胞以治疗一或多种所公开的疾病或病状。在一些实施例中,P2Y受体是P2Y1受体。在一些实施例中,P2Y1受***于胞内线粒体膜上。在一些实施例中,化合物是P2Y激动剂。在一些实施例中,化合物在例如人P2Y1受体处是P2Y1激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体如人P2Y1受体处是偏向性激动剂、部分激动剂或偏向性部分激动剂。在一些实施例中,化合物在P2Y1受体处是偏向性拮抗剂。在一些实施例中,化合物是表1中描述的化合物之一或其药学上可接受的盐或包括其的组合物。
如本文所使用的,除非另有说明,否则术语“成瘾”包含对某种物质的身体或心理依赖。如果所述物质被戒断,成瘾可能涉及戒断症状或精神或身体痛苦。成瘾包含受试者的药物喜好、药物依赖、习惯形成、神经***和/或突触变化、脑奖励***病症的发展、行为改变或成瘾的其它迹象或症状。
如本文所使用的,术语“成瘾药物”或“具有滥用潜力的药物”包含药物和其它物质,如尼古丁,无论是否获得监管机构批准用于治疗已知会导致成瘾或强迫行为的临床、行为或神经***表现的疾病。在一些实施例中,成瘾药物包含尼古丁、***素激动剂、***或阿片类激动剂。“成瘾物质”是指成瘾药物以及其它滥用物质如酒精。因此,成瘾物质的实例包含***、***、酒精、***剂、尼古丁、吸入剂、安非他明和其合成类似物。
疼痛病状和病症
所公开的化合物还可用于治疗疼痛、疼痛病症和相关病状。因此,一方面,本发明提供了一种治疗、预防疼痛病状或病症、促进其康复或改善疼痛病状或病症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施例中,所述化合物是表1中描述的化合物之一。
在一些实施例中,疼痛病状或病症是疼痛控制。对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这种和相关病状中的用途,参见例如特此通过引用并入的US2010/0256086。
在其它实施例中,疼痛病状或病症选自由CNS介导的疼痛,如神经性疼痛、炎性疼痛或急性疼痛。对于某些核苷和核苷酸化合物在治疗这些病状中的用途,参见例如英国药理学杂志(Br J Pharmacol.)2010年3月;159(5):1106-17.doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00596.x.电子版2010年2月5日.“神经性疼痛、急性疼痛和炎性疼痛模型中作用于P2X和P2Y受体亚型的配体活性的比较分析(A comparative analysis of the activityof ligands acting at P2X and P2Y receptor subtypes in models of neuropathic,acute and inflammatory pain).”安多RD1(Andó RD1),梅赫兹B(Méhész B),吉雷斯K(Gyires K),伊勒P(Illes P),什派尔拉格PMID:20136836,所述文献特此通过引用并入。
在一些实施例中,疼痛病状或病症是偏头痛。
在一些实施例中,疼痛病状或病症是神经性疼痛、炎性疼痛或急性疼痛。参见例如托什,D.K.;帕迪亚,J.;萨维米尼,D.;雅各布森,K.A.MRS5698,一种使免受慢性神经性疼痛的高选择性A3腺苷受体激动剂的高效、大规模合成和临床前研究.嘌呤能信号传导2015,11,371–387。
在一些实施例中,疼痛病状或病症是中枢疼痛综合征、周围神经病变、角膜神经性疼痛、中风后疼痛或由多发性硬化症引起的疼痛。
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例,本发明提供了一种组合物,所述组合物包括所公开的化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在某些实施例中,本发明的组合物被调配成用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中,本发明的组合物被调配成用于向患者口服施用。
如本文所使用的,术语“生物样品”包含但不限于:细胞培养物或其萃取物;从哺乳动物或其萃取物中获得的活检材料;以及血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪或其它体液或其萃取物。
如本文所使用的,术语“患者”意指动物,优选地哺乳动物并且最优选地人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明的化合物的在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。
根据本发明的方法,使用用于有效治疗或减轻上文提供的病症的严重性的任何量和任何施用途径来施用所述化合物和组合物。需要的精确量将因受试者根据受试者的物种、年龄和总体病状、感染的严重程度、特定药剂、其施用方式等而有所不同。本发明化合物优选地以单位剂量形式调配以便于施用和剂量均一性。本文所使用的表达“单位剂量形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而,应理解的是,本发明化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素,包含所治疗的病症和病症的严重程度;所采用的特定化合物的活性;所采用的特定组合物;患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和***率;治疗的持续时间;与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的感染的严重性通过口服、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中,本发明的化合物以约0.01mg/kg至约50mg/kg,以及优选地约0.01mg/kg至约25mg/kg的受试者体重/天的剂量水平、一天一次或一天多次口服或肠胃外施用,以获得期望的治疗效果。在某些实施例中,本发明的化合物以约0.01mg/kg至约50mg/kg、或约0.01mg/kg至约25mg/kg、或约0.05mg/kg至约10mg/kg、或约0.05mg/kg至约5mg/kg、或约0.1mg/kg至约2.5mg/kg的受试者体重/天的剂量水平、一天一次或一天多次口服或肠胃外施用,以获得期望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、脂质体、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外,液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂,口服组合物还可以包含佐剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香剂。
可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性悬浮液,可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的固定油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,可以采用任何温和的不挥发性油,包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外,使用脂肪酸如油酸来制备可注射物。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器,或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射媒剂中。
为了延长本发明的化合物的效果,通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或非晶形材料的液体悬浮液来实现。由此,化合物的吸收速率取决于其溶解速率,所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地,通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质,可以对化合物释放速率进行控制。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)、聚(酸酐)和环糊精以及改性环糊精(如SBE-bCD)。长效可注射配制品还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或***施用的组合物优选地是栓剂,所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,所述赋形剂或载体在室温下是固体但在体温下是液体,并且因此在直肠或***腔中熔化并且释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,活性化合物与以下混合:至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂,如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸;b)粘合剂,例如,羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及***胶;c)保湿剂,如甘油;d)崩解剂,如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠;e)溶液阻滞剂,如石蜡;f)吸收促进剂,如季铵化合物;g)润湿剂,例如,鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯;h)吸附剂,如高岭土和膨润土;以及i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂,所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳,如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂,所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中,活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下,除了惰性稀释剂以外,此类剂型还可以包括另外的物质,例如压片润滑剂和其它压片助剂,如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以包括缓冲剂。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑处于本发明的范围内。另外,本发明考虑了透皮贴剂的用途,所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
本发明的化合物也可以局部施用,如直接施用于眼睛,例如作为滴眼剂或眼用软膏。滴眼剂通常包括有效量的至少一种本发明化合物和能够安全应用于眼睛的载剂。例如,滴眼剂呈等渗溶液的形式,并且调节溶液的pH,使得对眼睛没有刺激。在许多情况下,上皮屏障会干扰分子渗透到眼睛中。因此,大多数目前使用的眼科药物补充有某种形式的渗透促进剂。这些渗透促进剂通过使最上层上皮细胞的紧密连接松弛而起作用(伯斯坦(Burstein),1985,英国眼科学会会刊(Trans Ophthalmol Soc U K)104(Pt 4):402-9;阿什顿(Ashton)等人,1991,药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)259(2):719-24;格林等人,1971,美国眼科学杂志(Am J Ophthalmol)72(5):897-905)。最常用的渗透促进剂是苯扎氯铵(唐(Tang)等人,1994,药物科学杂志83(1):85-90;伯斯坦等人,1980,调查性眼科与视觉科学(Invest Ophthalmol Vis Sci)19(3):308-13),其也用作防腐剂防止微生物污染。苯扎氯铵通常添加到0.01-0.05%的最终浓度。
与其它治疗剂的联合
根据要治疗的特定病状或疾病,本发明的组合物中还可以存在通常为了治疗所述病状而施用的另外的治疗剂。如本文所使用的,通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中,向有需要的患者联合施用所提供的化合物或其组合物以及其它治疗剂如组织纤溶酶原激活剂、血液稀释剂、他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、β阻滞剂、钙通道阻滞剂或利尿剂。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的组织纤溶酶原激活剂包含但不限于阿替普酶、去氨普酶、瑞替普酶、替奈普酶或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的血液稀释剂包含但不限于华法林(warfarin)、肝素(heparin)、阿哌沙班(apixabam)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿司匹林(aspirin)、利伐沙班(rivaroxaban)、达比加群(dabigatran)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的他汀包含但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的ACE抑制剂包含但不限于卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、贝那普利(benazepril)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)包含但不限于阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、非马沙坦(fimasartan)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的β阻滞剂包含但不限于阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维洛尔(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、奈必洛尔(nebivolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、***(propranolol)、噻吗洛尔(timolol)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的钙通道阻滞剂包含但不限于二氢吡啶类:氨氯地平(amlodipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯维地平(clevidipine)、非洛地平(felodipine)、依拉地平(isradipine)、乐卡地平(lercanidipine)、左旋氨氯地平(levamlodipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的利尿剂包含但不限于循环利尿剂、噻嗪利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的循环利尿剂包含但不限于布美他尼(bumetanide)、依他尿酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的噻嗪利尿剂包含但不限于依匹噻嗪(epitizide)、氢***(hydrochlorothiazide)和***(chlorothiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲***(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的噻嗪类利尿剂包含但不限于吲达帕胺(indapamide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,与本发明的化合物或组合物联合使用的保钾利尿剂包含但不限于阿米洛利(amiloride)、三氨蝶呤(triamterene)、螺内酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)或上述任一者的组合。
在某些实施例中,向有需要的患者联合施用所提供的化合物或其组合物以及机械取栓装置。在某些实施例中,机械取栓装置是中风取栓装置或脑动脉瘤弹簧圈栓塞装置。在某些实施例中,这种装置包含但不限于线圈取回器、抽吸装置或支架取回器。
在某些实施例中,2种或更多种治疗剂的组合可以与本发明的化合物或组合物一起施用。在某些实施例中,3种或更多种治疗剂的组合可以与本发明的化合物或组合物一起施用。
这些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物分开施用。可替代地,那些药剂可以是单个剂型的一部分,其与本发明的化合物一起混合在单个组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用,则所述两种活性剂可以同时、顺序地或在彼此相隔一段时间(通常彼此相隔五小时)内递送。
如本文所使用的,术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明同时或顺序施用治疗剂。例如,可以将本发明的化合物与另一种治疗剂以单独的单位剂型同时或者顺序地施用或者以单次单位剂型一起施用。因此,本发明提供了一种单次单位剂型,所述剂型包括本发明的化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。
可以与载体材料组合以产生单次剂型的所提供的化合物和另外的治疗剂(在包括如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据所治疗的主体和特定施用方式而有所不同。优选地,本发明的组合物应当被配置为使得可以施用0.01至100mg/kg体重/天剂量的本发明的化合物。
在包括另外的治疗剂的那些组合物中,所述另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同发挥作用。因此,此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中,可以施用约0.001mg/kg-100mg/kg体重/天的剂量的另外的治疗剂,或者可以施用约0.001mg/kg至约500μg/kg、或约0.005mg/kg至约250μg/kg、或约0.01mg/kg至约100μg/kg体重/天的剂量的另外的治疗剂。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地,本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50%到100%的范围内。
在一个实施例中,本发明提供了一种包括本发明的化合物和一或多种另外的治疗剂的组合物。治疗剂可以与本发明的化合物一起施用或者可以在本发明的化合物施用之前或之后施用。下文进一步详细地描述了适合的治疗剂。在某些实施例中,本发明的化合物可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。在其它实施例中,本发明的化合物可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用。
在一些实施例中,本发明提供了一种药物,所述药物包括本发明的至少一种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的方面中的每个方面的所有特征在做出了必要的修正的情况下都适用于所有其它方面。
为了可以更全面地理解在此描述的本发明,阐述了以下实例。应当理解,这些实例仅仅是出于说明性目的,并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
例示
如在以下实例中描绘的,在某些示范性实施例中,化合物是根据以下通用程序制备的。将理解的是,尽管通用方法描绘了本发明的某些化合物的合成,但是以下通用方法以及本领域的普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每种化合物的子类别和物种。
实例1:经2-硫醚取代的(N)-甲醇碳-核苷的汇聚合成
新型合成途径的优点:
在过去,使用了冗长低效的线性途径以制备(N)-甲醇碳-核苷类似物。这一类别的化合物作为嘌呤受体配体进行研究,所述嘌呤受体配体的刚性双环糖可能由于预先确立的受体偏好的构象而使结合改变。要引入这种刚性核糖取代物,在受保护的[3.1.0]双环己烷核糖类似物与核碱基的光延反应(Mitsunobu reaction)之后通常是多个官能团修饰步骤。光延方法和替代性糖基化方法存在产率以及区域选择性和立体选择性不可预测的问题。在此公开了一种高效的可扩展的用于经2取代的(N)-甲醇碳-腺苷的汇聚合成方法。惊奇地发现,当腺嘌呤部分在偶联双环前体(3)之前通过2-硫醚和其它基团被预官能化时,能够获得高产率的期望的光延产物。相较于已知的糖基化方法,这种新方法提供了提高产率的(N)-甲醇碳-腺苷,所述已知的糖基化方法相较于线性合成有效地提高了总产率,并且保留了关键中间体3,所述关键中间体本身是九个连续步骤的产物。此新途径的优点包含其对于产生具有各种2-卤代、2-硫醚和2-烷基氧基取代基的核苷类似物的通用性;其由于汇聚途径所带来的高效性(例如,总化学转化的数量或步骤减少);以及其提高的总产率。例如,使用已知的线性合成,最初制备了规模为137g的AR激动剂8a(MRS4322;化合物I-1),其中在从D-核糖(7.0kg)开始的十三个步骤之后总产率为仅1.0%,包含经最后四个步骤仅28.1%产率(方案1)。形成鲜明对比的是,本文所述的新型汇聚合成途径使用方案2B由化合物3提供了520g总产率为60%的8a。在实验室规模下达到了甚至更好的83%的总产率。汇聚途径的突出优点在于其免去了珍稀的中间体3,所述中间体本身从D-核糖开始需要九个步骤来制备。计算出,通过线性途径,每100g 8a需要540g 3进行合成,相比之下对于汇聚途径来说,每100g 8a需要230g 3进行合成。因此,相较于线性合成,汇聚途径中的关键前体3的摩尔比降低了57%。另外的优点在于,光延糖基化反应的产率从已知线性途径的42%提高到化合物22a或25a的两倍以上(95%),所述化合物然后用于如方案2中所示制备8a。
引言:
核苷衍生物的治疗能力广泛用癌症、传染病和其它病状(参考文献1和2)。增加核苷和核苷酸的作用特异性的一种方式是将核糖环约束在预先形成的构象中,所述预先形成的构象与如酶或受体蛋白等目标生物聚合物的要求互补。例如,引入北(N)-甲醇碳([3.1.0]双环己烷)环体系来代替天然核糖的四氢呋喃基降低了在生物靶标处结合的能量屏障,由此提高了亲和力和选择性(参考文献3-6),例如,提高了核苷在A3腺苷受体(AR)处或核苷酸在P2Y1受体(P2Y1R)处的亲和力和选择性。在腺嘌呤C2位置处用仲胺、醚、硫醚或炔进行取代是嘌呤能受体的生物学研究中特别关注的。例如,天然核糖系列中的腺苷2-硫醚表现出增强的AR亲和力,并且腺嘌呤2-甲硫基是各种P2YR配体中的有利取代(参考文献7和8)。同样值得注意的是2-甲硫基核苷酸衍生物,其起到强效P2YR激动剂的作用,包含选择性P2Y1R激动剂MRS2365 1(Ki 0.4nM),所述激动剂是2-甲硫基腺苷5′-二磷酸的(N)-甲醇碳类似物(参考文献6)。类似地,在AR配体之中,强效A3AR激动剂MRS3611 2(Ki 1.5nM)是具有2-甲硫基取代的(N)-甲醇碳类似物(参考文献5)。
尽管(N)-甲醇碳核苷作为各种G蛋白偶联的受体(GPCR)和酶靶标的配体具有广泛应用(参考文献10和25),但常规合成途径涉及许多线性步骤,并且从如D-核糖等容易获得的起始材料中获得的总最终产率通常<1%(参考文献9-13)。因此,鉴定可适用于药物开发的更高效的合成方法是有意义的。已经发现了一条新的可用于制备2-甲硫基-(N)-甲醇碳-腺苷(MRS4322,一种具有脑保护功效的A3AR激动剂;参考文献14和24)及相关化合物的汇聚合成途径。新途径提高了总产率,并且最佳地使用珍稀的[3.1.0]环己烷中间体。所述途径总体上适用于并且可扩展用于合成具有不同C2位置取代的(N)-甲醇碳-腺苷衍生物。
结果和讨论:
线性途径
通常,线性途径(方案1)用于制备经适当官能化的(N)-甲醇碳-腺苷衍生物,包含含有2-烷硫基的那些衍生物,例如2-甲硫基衍生物8a(参考文献10-12)。最终的2-烷硫基腺嘌呤核苷和相关核苷酸被设计成激活嘌呤受体(参考文献5和6)。所述合成的特征在于,受保护的关键双环中间体,在此示出为5′-三苯甲基中间体3,这是假核糖部分的前体。最常见的是,使用对类似于3的中间体的5′-羟基的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚保护(参考文献12)。然而,发现这种前体和随后的核苷中间体是粘性材料,难以在过程化学中针对大规模生产进行处理。按照崔等人以及米歇尔和史崔瑞乌斯基(参考文献11和13)的途径,使用了对应双环中间体的5′-三苯甲基保护基团,所述途径提供了可容易结晶的中间体,从而在从D-核糖开始的九个步骤中产生3。如方案1中所示,通过光延反应由中间体3获得了相对低产率(42%)的核苷衍生物5。使用利用5′-三苯甲基保护的线性途径,最初制备了规模为137g的AR激动剂8a(MRS4322;化合物I-1),其中在从D-核糖(7.0kg)开始的十三个步骤之后总产率为1.0%,包含对于最后四个步骤的28.1%(方案1)。
此外,2,6-二氯嘌呤4与醇的光延反应可能导致不期望的N7-区域异构体(参考文献15)。有很少的报告还提到,使用不同的醇通过光延反应,6-氯-2-NH-Boc腺嘌呤衍生物的N9烷基化产率良好(参考文献18和19)。因此,探索了可以成功地将关键前体3转化为具有2-烷硫基腺嘌呤核碱基的期望的核苷N9-区域异构体的新方法。
方案1:用于制备经2取代的(N)-甲醇碳-腺苷衍生物的线性途径
用于替代性途径的腺嘌呤预官能化
作为替代性合成方法,与将核糖(2′-OH)或2′-脱氧(N)-甲醇碳系列中的双环中间体(例如,3)与反应性(6-氯或2,6-二氯)嘌呤核碱基前体(例如,4;参考文献5、6和9)偶联相反,以发现将促进后续光延步骤的高产率的方式将嘌呤预官能化。对外环伯胺进行选择性保护是必要的,因为通过光延反应将含有游离6-NH2的各种腺嘌呤衍生物偶联的早期尝试失败了(参考文献9)。仍不清楚这是由于通过甜菜碱中间体形成了磷腈复合物(参考文献20和21),还是由于6-NH2-嘌呤的溶解度差。
为了改进实现腺嘌呤2-硫醚衍生物的合成途径,首先基于文献报告(参考文献13;方案S1)按两个步骤制备了N6,N6-二Boc-2-氯-腺嘌呤11。获得的二Boc保护的腺嘌呤衍生物与醇(3)一起用于光延反应,并且发现相比于米歇尔等人(参考文献13)报告的在相同条件下对相似种类的类似物进行的定量合成,通过1H-NMR观察到仅约10%的偶联产物12。优化这些条件的工作正在进行中。尽管产率差,但通过将11与3偶联的汇聚途径的使用提供了这样的优点,即使光延后的线性步骤的数量最小化,由此减少了价格高昂的中间体3的量。
然后尝试使用四甲基琥珀酸酐(M4SA;参考文献16)来保护2-Cl-腺嘌呤9的胺,但期望的四甲基琥珀酰基保护的产物14不能从反应混合物中以纯的形式分离,尽管通过质谱法观察到显著的产物峰(方案S3)。据信,相对于11或15,将14分离之后在光延反应中与3偶联将提供提高的偶联产率。进行保护以产生N-邻苯二甲酰基衍生物15是成功的,但产率低(<10%)。
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汇聚途径
对高效且可扩展的合成的需要引起了对这种汇聚途径的研究,即设想使用受保护形式的经2取代的腺嘌呤衍生物(例如,2-烷硫基-腺嘌呤衍生物16)作为后续光延反应的前体,以获得对应(N)-甲醇碳核苷衍生物8。在这种上下文中,首先通过在升高的温度下用甲硫醇钠处理2-Cl-腺嘌呤9合成了高产率的2-甲硫基腺嘌呤16a(方案2A)。
还考虑了邻苯二甲酰基以对16a进行氨基保护,因为其对于β-N9-核苷衍生物具有良好的区域选择性(参考文献16),但经N6取代的邻苯二甲酰亚胺产物17的产率低(方案S4)。
方案S4。最终核苷8a通过邻苯二甲酰基保护的核碱基17的低总产率合成。
将2-甲硫基腺嘌呤16a在AcOH中在140℃下用邻苯二甲酸酐处理过夜,以获得产率低的2-MeS-N6-邻苯二甲酰基-腺嘌呤17(16%),将17与醇(3)在光延条件下偶联以产生期望的加合物,即高产率(85%)的β-N9-核苷衍生物(18)。然而,提高17的产率的尝试失败了。使用了邻苯二酰基氯、具有催化量的对甲苯磺酸(0.1当量)的邻苯二甲酸酐以及条件(ZnBr2和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA))以合成N-烷基和N-芳酰亚胺衍生物(参考文献17)。
因此,研究了N6-Boc保护的2-MeS-腺嘌呤20a与醇3在光延反应中的反应性(方案2B)。首先用过量的Boc-酸酐对2-硫醚16a进行Boc保护,以产生N-叔丁氧基羰基腺嘌呤中间体19a(N6,N6,N9-三叔丁氧基羰基腺嘌呤)和21a(N6,N6-二叔丁氧基羰基腺嘌呤)的混合物。将在反应期间形成的对应三Boc衍生物19a在温和碱性条件下大量地切割成N6-单Boc衍生物20a。发现二Boc中间体21a不如单Boc 20a稳定,因为其会逐渐分解为单Boc 20a,即使在室温下以固体形式长期储存时也是如此,如通过TLC表明的。
(A)腺苷预官能化
(B)发现化学途径:
化合物8和16-25
a X=S,R=Me
b X=S,R=Et
c X=S,R=n-Hex
d X=S,R=c-Hex
e X=S,R=CH2Ph
f X=S,R=(CH2)2Ph
g X=O,R=Me
(C)工艺开发途径:
方案2。使用汇聚途径以制备经2-硫醚取代的(N)-甲醇碳腺苷衍生物(8a-g)和核苷酸(27和28,方案S5)的通用反应方案。化合物编号后的“a”名称是指R=Me。其它取代基示出在表2中。反应条件:[a](i)NaSMe水溶液(3.0当量),140℃,高压釜,16小时;(ii)达到pH=7至8的6N HCl;[b](i)NaSMe(2.5当量),DMF,110℃,16小时;(ii)6N HCl,60℃,2小时;(iii)NH4OH水溶液(23%);[c]RSH(5当量),CsCO3(3.0-3.5当量),DMF,140℃,1天;[d]NaOMe(20当量),MeOH,150℃,4天;[e](i)Boc2O(4.0当量),DMAP(0.2当量),THF;(ii)10% NaOH水溶液,MeOH,5-6小时;[f](i)Boc2O(4.0当量),DMAP(0.2当量),THF;(ii)NH4OH水溶液(23%),THF,6小时;[g](i)Boc2O(4.0当量),DMAP(0.2当量),THF;(ii)饱和NaHCO3,MeOH-H2O(1:1),60℃,5-16小时;[h]20或21(1.1–1.2当量),醇3(1.0当量),PPh3(1.5–2.0当量),偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.5–2.0当量),THF,1-2小时;[i](i)4N HCl水溶液或4N HCl(g)/MeOH,35℃,16小时;(ii)Na2CO3,MeOH/H2O;[j]1N HCl/H2O,50℃,18小时;(ii)Amberlite树脂-93,MeOH,16小时;[k]4N HCl水溶液/MeOH,35℃,16小时;(ii)Amberlite树脂-93,MeOH,16小时;[l]TFA水溶液/MeOH或i-PrOH,50℃,17小时;(ii)Amberlite树脂-93,MeOH,16小时;[m]无水丙酮,2,2-二甲氧基丙烷,对甲苯磺酸(p-TSA),室温,18小时;[n]无水丙酮-TFA(1:2),室温,3小时,或无水ZnBr2,DCM,10-20分钟。
利用单Boc 20a或二Boc 21a核碱基(方案2B和2C)与5′-O-三苯甲基双环中间体3进行的光延反应以高产率进行以分别提供仅N9-区域异构体22a或25a,如表2中所示。在对22a或25a进行酸性脱保护后,获得了核苷8a,并且此同时去除三个保护基团的步骤以高产率进行。分离的单Boc中间体20a含有少量呈杂质形式的无保护的16a,这对导致8a的后续步骤的纯度来说是有问题的。在单Boc中间体20a中存在少量二Boc化合物21a在光延反应期间是无害的,因为其光延产物(25a)之后脱保护以产生相同的产物8a。然而,对于可扩展的工艺开发来说,更倾向于二Boc方法(方案2C),因为单Boc途径(方案2B)通过双加合物23产生双烷基化的杂质(24),所述杂质不可从期望产物中分离。在全局脱保护后通过结晶对24进行吹扫不成功,因为产物(8a)和24具有相同的极性特性[(24,分析性HPLC:保留时间6.89,466(m/z)]。8a(化合物I-1)的保留时间6.64,324(m/z)]。
对于随后的5′-磷酸化,可以用2′,3′-异亚丙基对化合物8a进行再保护以提供26a,所述26a然后被磷酸化(并且随后去保护)以产生高效力P2Y1R激动剂,例如27和28(方案S5)(参考文献6)。虽然发布的用于合成27的方法在亚磷酸化反应中使用过氧化苯甲酰作为氧化剂(参考文献6),但发现使用H2O2会产生较少不期望的硫醚氧化。可替代地,使用ZnBr2同时去除三苯甲基和对22a的Boc保护,以直接产生26a(参考文献27)。
方案S5。(N)-甲醇碳核苷8a进行5'-磷酸化以产生先前表征的P2Y1R激动剂27和28(参见参考文献6)。试剂和条件。(i)无水丙酮,2,2-二甲氧基丙烷,p-TSA,rt,18小时;(ii)无水丙酮,p-TSA,rt,18小时,29经2个步骤为58%,30为61%;(iii)无水丙酮-TFA(1:1),rt,3小时,32%;(iv)无水丙酮-TFA(1:2),rt,3小时,56%;(v)无水CH2Cl2,无水ZnBr2,10-20分钟,41%;(vi)(a)THF,四唑,二-叔丁基-N,N-二乙基-亚磷酰胺,rt,18小时;(b)30%H2O2水溶液,rt,3小时,81%。
表2:N6-Boc-腺嘌呤2-硫醚16a-16f和醚16g的合成产率以及其利用双环中间体3通过光延反应成为受保护的(N)-甲醇碳核苷的转化。
脚注对应于方案2示出的反应条件。
本文所述的新型汇聚合成途径使用方案2B由化合物3提供了520g总产率为60%的8a。在实验室规模下达到了甚至更好的83%的总产率。汇聚途径的突出优点在于其免去了珍稀的中间体3,所述中间体本身从D-核糖开始需要九个步骤来制备。计算出,通过线性途径,每100g 8a需要540g 3进行合成,相比之下对于汇聚途径来说,每100g8a需要230g 3进行合成。因此,相较于线性合成,汇聚途径中的关键前体3的摩尔比降低了57%。
为了测试此方法对其它2-硫醚取代基的通用性,用各种烷基硫醇、芳烷基硫醇和其对应钠盐对2-Cl-腺嘌呤(9)进行处理,以提供通式16b-16f的2-硫醚(参考文献22)(方案2)。然后像2-甲硫基腺嘌呤一样对2-硫醚进行单Boc保护(20b-20f),并且与醇(3)一起进行光延反应,以产生产率优异的期望产物22b-22f(表2)。对于对三Boc中间体(19a)的选择性脱保护,筛选了几种用于规模扩大过程的条件,并且发现由氢氧化钠(NaOH)水溶液/MeOH组成的基本条件产生产率良好的20a。其它样品(20f、20g和21d)的产率随着此组合而变化。例如,在NaOH水溶液/MeOH的情况下,20f的产率为28%。表2中仅示出了使用碳酸氢钠或氨水溶液的产生令人满意的产率的条件。在8d的情况下,即使通过HPLC也很难从对应单Boc加合物22d中分离出纯产物。然而,能够通过二Boc中间体25d获得纯8d(方案2C)。
另外,为了评估方法的通用性,制备了2-甲氧基腺嘌呤(16g),所述产物经受与2-硫醚相同的反应顺序,结果相似(方案2)。2-MeO-腺嘌呤(16g)与醇3的光延反应以中等产率顺利进行(67%)。值得注意的是,使用N6-单Boc-腺嘌呤衍生物20实现了提高的产率。不希望受理论束缚,据信如S-烷基和O-烷基等激活/给电子基团可能提高嘌呤氮原子的亲核特性,以增强产率。因此,使用不同的2-烷氧基腺嘌呤前体代替2-烷硫基预期适用于此合成方法。经2-卤代、经6-氨基取代的腺嘌呤也将受益于上述汇聚合成,因为将需要较少价格高昂的中间体3来制备经2-卤代取代的核苷最终产物。
结论
得出了这样的结论,即得到期望核苷类似物的最有效途径是在腺嘌呤前体上安装2-硫醚或2-醚基团,然后进行N6保护以及随后的与假核糖((N)-甲醇碳)部分的光延偶联。因此,鉴定了一种二Boc保护的2-甲硫基腺嘌呤中间体21a,其有助于高效汇聚合成途径,并且适用于探索(N)-甲醇碳衍生物在腺苷和P2Y受体处的新SAR。与先前报告的线性合成相比,这种经2取代的(N)-甲醇碳-腺苷的汇聚合成有效地提高了最长线性序列的总产率。具体地,与线性途径相比,汇聚反应方案所需的珍稀的中间体醇3的量有所减少(对于8a来说,减少了57%)。为了优化汇聚途径,将各种腺嘌呤胺保护基团进行了比较,并且发现N6-二Boc保护是最通用的,并且提供最容易纯化的中间体。总的来说,已经开发了一种适于临床前开发的用于合成(N)-甲醇碳-核苷衍生物的简便汇聚途径。这些双环核苷衍生物起到具有预先确立的受体偏好的构象的嘌呤受体配体的作用,并且在各种疾病模型中显示出功效。
化学合成:
从爱科制药公司(Ark Pharm,美国伊利诺伊州阿灵顿高地(Arlington Heights,IL,USA))购买2-氯腺嘌呤(9)。从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO))购买所有其它试剂。利用布鲁克公司400MHz谱仪(Bruker 400MHzspectrometer)在CDCl3(7.26ppm)、CD3OD(HOD=4.87ppm)或在(CD3)2SO中获得1H-NMR谱(1H=2.50ppm并且13C=39.52ppm)。化学位移表示为ppm低场,并且偶联常数(J)以Hz为单位表示。在用来自奥德里奇公司的硅胶F254(0.2mm)预先涂覆的玻璃片上进行TLC分析。使用配备有安捷伦公司Eclipse 5μm XDB-C18分析柱(50mm×4.6mm;加州帕洛阿尔托的安捷伦科技公司(Agilent Technologies Inc.,Palo Alto,CA))的慧与公司1100HPLC(Hewlett-Packard 1100HPLC)检查最终核苷衍生物的纯度。流动相:线性梯度溶剂体系,10mM TEAA(三乙基乙酸铵):CH3CN在20分钟内从95:5到0:100;流速为1.0毫升/分钟。通过在230nm、254nm和280nm下用二极管阵列检测器进行UV吸收检测峰。针对生物活性进行测试的所有衍生物在HPLC***中显示出>95%纯度。在从甘油基质中或在安捷伦公司LC/MS1100MSD上使用沃特世公司Atlantis C18柱(Waters Atlantis C18 column,美国马塞诸塞州米尔福德(Milford,MA,USA))解吸后,使用JEOL SX102谱仪,利用6kV Xe原子进行低分辨率质谱法。除非另有说明,否则在经蛋白质组学优化的Q-TOF-2(Micromass-沃特世公司)上利用聚丙氨酸使用外部校准进行高分辨率质谱(HRMS)测量。观察到质量准确度。
用于合成2-硫醇腺嘌呤衍生物(16a-16f)的通用程序:
程序A:向配备有搅拌棒的75ml圆柱形密封管中添加2-氯腺嘌呤(1.0当量)、甲硫醇钠(6.0当量)和无水DMF(20ml,约0.1M)。将反应混合物在110℃下搅拌12-16小时。反应通过质谱法进行监测,并且继续直至起始材料消失。将溶剂在减压下通过旋转蒸发去除,以获得固体,将所述固体溶解在6N HCl(15ml)中,并且在60℃下搅拌2小时。使溶液冷却至0℃,并且用氨水溶液(23%)慢慢中和,直至达到8-9的pH。白色固体慢慢出现,并且将其在空气下进行过滤和干燥以得到化合物16a。数据与文献报告(参考文献26)相匹配。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.97(s,1H),7.18(s,2H),2.44(s,3H)。产率:67%;由5.30g 2-氯腺嘌呤(9)得到3.80g 16a。使用条件(a)产生520g 8a的步骤1的大规模产率为94%;由500g 2-氯腺嘌呤(9)得到500g 16a。
程序B(参见参考文献22):在配备有搅拌棒的10ml密封管中添加2-氯腺嘌呤(1.0当量)、碳酸铯(3.0-3.5当量)和无水DMF(约0.4M)。向此溶液中添加烷基/芳基烷基硫醇(5.0–10.0当量),并且在150℃下搅拌反应混合物,持续一天。将反应混合物冷却至室温,并且用水稀释,以产生呈白色沉淀物形式的产物,将所述白色沉淀物过滤掉,并且在空气下干燥。将产物在不进行任何进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
化合物16b–16g通过此方法在轻微修改的情况下制备。
2-(乙硫基)-9H-嘌呤-6-胺,16b:化合物16b由2-氯腺嘌呤(510mg,3.0mmol)(9)和10.0当量乙硫醇/DMF制备。产率:99%;580mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.94(s,1H),7.17(s,2H),3.04(q,J=7.3Hz,2H),1.30(t,J=7.3Hz,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.38,155.28,152.65,139.47,115.54,25.08,15.43。HRMS(ESI)m/z:C7H10N5 32S的[M+H]+计算值:196.0657;实验值:196.0655。
2-(己硫基)-9H-嘌呤-6-胺,16c:化合物16c由2-氯腺嘌呤(0.34g,2.0mmol)(9)和5.0当量正-己硫醇/DMF制备。产率:40%;200mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),7.96(s,1H),7.15(s,2H),3.05(t,J=7.2Hz,2H),1.63(p,J=7.3Hz,2H),1.39(t,J=7.5Hz,2H),1.33–1.13(m,4H),0.92–0.76(m,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.18,154.87,151.86,138.22,115.25,30.85,29.93,29.07,27.99,22.00,13.85。HRMS(ESI)m/z:C11H17N5S的[M+H]+计算值:182.0930;实验值:182.0936。
2-(环己硫基)-9H-嘌呤-6-胺,16d:化合物16d由2-氯腺嘌呤(0.34g,2.0mmol)(9)和6.0当量正-己硫醇/DMF(约0.4M)制备。产率:60%;298mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.13(s,2H),3.70(h,J=4.4,3.9Hz,1H),2.05(dd,J=9.9,4.7Hz,2H),1.70(dt,J=10.0,4.7Hz,2H),1.58(d,J=12.4Hz,1H),1.39(q,J=8.3,6.4Hz,4H),1.29–1.18(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ162.94,154.92,151.96,138.30,115.33,42.13,32.84,25.60,25.29。HRMS(ESI)m/z:C11H16N5 32S的[M+H]+计算值:实验值:250.1128。
2-(苄硫基)-9H-嘌呤-6-胺,16e:化合物16e由2-氯腺嘌呤(510mg,3.0mmol)(9)和5.0当量苄硫醇/DMF(约0.4M)制备。产率:80%;620mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.98(s,1H),7.49–7.37(m,2H),7.36–7.12(m,5H),4.35(s,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ162.69,155.39,150.91,138.67,137.91,128.90,128.27,126.77,116.37,34.16。HRMS(ESI)m/z:C12H12N5 32S的[M+H]+计算值:258.0813;实验值:258.0804。
2-(苯乙硫基)-9H-嘌呤-6-胺,16f:化合物16f由2-氯腺嘌呤(510mg,3.0mmol)(9)和5.0当量2-苯乙硫醇制备。产率:87%;710mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J=1.9Hz,1H),7.31(d,J=4.4Hz,4H),7.21(dt,J=8.0,4.0Hz,3H),3.29(dd,J=9.2,6.3Hz,2H),2.96(dd,J=9.1,6.4Hz,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ162.79,155.00,152.10,140.72,138.50,128.61,128.30,126.15,115.45,35.40,31.50。HRMS(ESI)m/z:C13H14N5 32S的[M+H]+计算值:272.0970;实验值:272.0968。
2-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺,16g:化合物16g根据发布的报告(参考文献23)制备。产率:75%(710mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),7.90(s,1H),7.10(s,2H),3.78(s,3H)。HRMS(ESI)m/z:C6H8N5O的[M+H]+计算值:166.0729;实验值:166.0728。
用于合成单Boc-2-MeS-腺嘌呤衍生物的通用程序
(2-(甲硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,20a:向2-烷硫基腺嘌呤衍生物16a(1.0g,5.52mmol,1.0当量)于THF(约0.1–0.2M)中的搅拌溶液中添加Boc2O(4.82g,22.1mmol,4.0当量)和DMAP(135mg,20mol%,0.2当量),并且将混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示出产物[(二Boc-2-MeS-腺嘌呤(21a)和三Boc-2-MeS-腺嘌呤(19)]的混合物。将溶剂(THF)在减压下通过旋转蒸发去除,并且添加水(50ml)。将粗产物用乙酸乙酯萃取(EtOAc,2x120mL),并且用盐水洗涤有机层(20ml)。将有机层(EtOAc)分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,以产生粗产物(20a+21a),所述粗产物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。将所获得的粗产物溶解于MeOH(30ml)中,并且添加饱和NaHCO3水溶液(20ml)。将反应混合物在60℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温,并且用4N HCl或饱和磷酸二氢钠中和,直至pH达到7-7.5为止。注意:虽然在反应混合物中保留了一些起始材料(20a+21a),但处理完成。通过旋转蒸发去除MeOH,并且将水溶液用EtOAc萃取(3x100ml),用盐水洗涤(20ml),分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,以获得粗产物。将产物通过硅胶柱色谱法进行纯化,以产生均质的单Boc-2-MeS-腺嘌呤(20a)。洗脱液:30–50% EtOAc/己烷。产率:45%,约0.70g。1H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.31(s,1H),8.19(s,1H),7.75(s,1H),2.62(s,3H),1.54(s,9H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ162.79,155.00,152.10,140.72,138.50,128.61,128.30,126.15,115.45,35.40,31.50。C22H24N5O7的ESMS计算值:(M+H)470.2,实验值:470.2。
使用条件(e)产生520g 8a的步骤3的大规模产率60%,由526g 19得到190g 20a。
对于化合物20b–20g,使用0.560–1.17mmol 16b–16g;给出的所有其它量用于制备8a。
(2-(乙硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,20b:化合物20b由化合物16b(1.0mmol)使用条件[e](i)和(ii)10% NaOH水溶液/MeOH(1:1,约0.2M)在室温下持续5小时制备。产率:58%;170mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.27(s,1H),3.15(q,J=7.4Hz,2H),1.46(s,9H),1.32(t,J=7.3Hz,4H)。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ164.55,162.42,152.63,144.34,143.74,109.95,83.24,28.03,25.26,14.56。HRMS(ESI)m/z:C12H18N5O2 32S的[M+H]+计算值:296.1185;实验值:296.1181。
(2-(己硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,20c:化合物20c由化合物16c(0.621mmol)制备。产率:60%;130mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.03(s,1H),3.20(t,J=7.3Hz,2H),1.70(q,J=7.4Hz,2H),1.50(s,9H),1.41(t,J=7.8Hz,2H),1.31–1.19(m,4H),0.84(t,J=8.0Hz,3H)。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ164.96,163.26,152.81,143.70,143.56,109.35,83.66,31.51,31.12,29.25,28.69,28.13,22.62,14.09。C16H25N5O2S的ESMS计算值:(M+H)352.2;实验值352.2。
(叔丁氧基羰基)(2-(环己硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,21d:化合物21d由16d(0.401mmol)使用条件[f](i)和(ii)NH4OH水溶液(23%)/MeOH(1:1,约0.2M)在60℃下持续6小时制备。产率:94%;170mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.33(s,1H),8.37(s,1H),3.95–3.75(m,1H),2.13–2.08(m,2H),1.75–1.70(m,2H),1.59–1.50(m,1H),1.50–1.34(m,22H),1.28–1.21(m,1H)。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ164.79,157.62,150.07,147.32,143.27,119.86,84.42,43.74,32.90,27.73,25.92,25.70。C21H32N5O4S的ESMS计算值:(M+H)450.2;实验值:450.3。
(2-(苄硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,20e:化合物20e由16e(1.166mmol)制备。产率:79%;423mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.48–7.27(m,5H),4.66(s,2H),1.68(d,J=1.3Hz,9H)。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ164.44,161.95,152.63,144.20,143.49,137.71,129.30,128.57,127.24,109.67,84.00,35.65,28.17。HRMS(ESI)m/z:C17H20N5O2S的[M+H]+计算值:358.1338;实验值:357.1340。
(2-(苯乙硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,20f:化合物20f由16f(0.560mmol)制备。产率:28%;58mg。使用条件[g],20f的产率:36%;170mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),7.34–7.25(m,4H),7.21(tt,J=5.2,3.4Hz,1H),3.53–3.44(m,2H),3.13–3.04(m,2H),1.56(s,9H)。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ164.44,162.67,152.71,144.03,143.57,140.72,128.89,128.53,126.42,109.67,83.91,35.86,32.55,28.19。HRMS(ESI)m/z:C18H22N5O2 32S的[M+H]+计算值:372.1494;实验值:372.1490。
(2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,20g:化合物20g由16g(1.211mmol)制备。产率:41%;132mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.57(s,1H),8.24(s,1H),3.87(s,3H),1.51(s,9H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.94,161.94,160.95,152.76,145.66,108.73,81.33,54.25,27.91。HRMS(ESI)m/z:C11H15N5O2H+的[M+H]+计算值:266.1253;实验值:266.1252。
20a-20c、20e-20g和21d与5′-O-三苯甲基双环中间体3的光延反应;22a-22c、22e-22g和25d的典型程序:在25ml圆底烧瓶中,添加单Boc-2-MeS-腺嘌呤(20a)(300mg,1.07mmol,1.5当量)、醇3(315mg,0.711mmol,1.0当量)和三苯基膦(PPh3)[373mg,1.42mmol,2.0当量]。将内容物与干甲苯(3x5ml)共蒸发,并且将残留物在真空下干燥3小时。将混合物溶解于干THF(10ml)中,并且在室温下在氮气气氛下通过注射器逐滴添加DIAD(280μl,1.42mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1-2小时,并且通过TLC进行监测。将溶剂(THF)在减压下通过旋转蒸发去除,并且将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化以产生产物(22a)与二-(异丙氧基羰基)肼副产物(DIAD-H2)[UV不活跃的;通过1H-NMR基于对异丙氧基进行的C-H质子(七重)整合,约13%],在用对茴香醛染色开展TLC后,可以观察到所述副产物呈黄色斑点。洗脱液:15-30% EtOAc/己烷。TLC:Rf约0.3(30% EtOAc/己烷)。通过1H-NMR的校正产率:94%,约470mg。纯度:通过1H-NMR测量,约87%。
产生520g 8a的步骤4的大规模产率:1.8kg,由20a(769g,2.73mol,1.10当量)和化合物3(1.10kg,2.49mol,1.00当量)获得了呈泡沫固体形式的粗产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.81–7.70(m,1H)7.78(s,1H),7.43–7.37(m,6H),7.33–7.13(m,9H),5.38–5.29(m,1H),5.07(d,J=3.2Hz,1H),4.63(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),3.76(d,J=10.0Hz,1H),3.04(d,J=10.0Hz,1H),2.56(s,3H),1.55(s,9H),1.53(s,3H),1.25(s,4H),1.16(t,J=5.0Hz,1H),0.94–0.85(m,1H)。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ166.67,151.72,149.75,149.28,143.84,139.86,128.76,128.06,127.29,119.27,112.49,88.85,87.01,82.17,81.81,64.82,59.02,37.39,30.71,28.33,27.91,26.09,24.47,22.08,21.97,14.86,13.19。ESMS(ESI)m/z:C40H44N5O5S的[M+H]+计算值:706.3;实验值:706.3。
化合物22a–22c、22e–22g和25d:
(9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙[3,4]环戊[1,2-d][1,3]二噁茂-5-基)-2-(乙硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,22b:化合物22b由20b(0.190mmol)制备。校正产率:84%;119mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.38(m,6H),7.23(m,9H),5.29(d,J=6.9Hz,1H),5.04(d,J=3.6Hz,1H),4.60(d,J=7.0Hz,1H),3.73(dd,J=10.2,3.5Hz,1H),3.14(ddd,J=14.0,8.8,5.2Hz,2H),3.03(dd,J=10.2,3.4Hz,1H),1.53(s,9H),1.50(s,3H),1.36(t,J=7.3Hz,3H),1.23(m,4H),1.14(m,1H),0.91–0.86(m,1H)。产物被肼杂质(约9%)污染。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ166.27,151.69,149.68,149.28,143.81,139.66,128.71,128.00,127.24,119.12,112.42,88.78,86.98,82.08,81.75,64.82,59.00,37.32,30.54,28.27,26.04,25.76,24.40,14.52,13.15。HRMS(ESI)m/z:C41H46N5O5 32S的[M+H]+计算值:720.3220;实验值:720.3212。
(9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙[3,4]环戊[1,2-d][1,3]二噁茂-5-基)-2-(己硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,22c:化合物22c由20c(0.237mmol)制备。校正产率:77%;142mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.44–7.42(m,6H),7.35–7.21(m,9H),5.35–5.33(m,1H),5.08(s,1H),4.63(dd,J=7.1,1.5Hz,1H),3.79(d,J=10.0Hz,1H),3.25–3.12(m,2H),3.06(d,J=10.0Hz,1H),1.56(s,9H),1.54(s,4H),1.48–1.45(m,2H),1.33(q,J=3.7Hz,4H),1.28(s,2H),1.26(s,3H),1.18(t,J=5.0Hz,1H),0.92–0.89(m,4H)。产物被肼杂质(约26%)污染。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ166.35,151.68,149.66,149.26,143.76,139.62,128.66,127.96,127.18,119.23,112.35,88.74,86.93,81.92,81.65,64.78,58.83,37.26,31.50,31.44,30.50,29.36,28.66,28.22,25.98,24.36,22.64,21.98,14.11,13.08。C45H53N5O5S的ESMS计算值:775.4;实验值:775.4。
(2-(环己硫基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙[3,4]环戊[1,2-d][1,3]二噁茂-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,22d:化合物25d由21d(0.293mmol)制备。校正产率:83%;212mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),7.44–7.32(m,5H),7.28–7.10(m,10H),5.29(d,J=7.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.60(dd,J=7.1,1.5Hz,1H),3.78(dd,J=10.1,7.0Hz,2H),3.04(d,J=10.0Hz,1H),2.10–2.07(m,2H),1.77–1.67(m,2H),1.61(m,1H),1.51(s,4H),1.45(s,22H),1.26–1.17(m,4H),1.17–1.11(m,1H),0.90–0.86(m,1H)。产物被肼杂质(约10%)污染。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ165.35,153.49,150.56,150.01,143.77,141.85,128.65,127.94,127.15,125.73,112.32,88.66,86.97,83.64,81.73,64.66,59.11,43.88,37.34,32.94,32.88,30.26,27.86,25.97,24.33,21.74,14.14,12.96,10.93。C50H60N5O7S的ESMS计算值:874.4;实验值:874.5。
(2-(苄硫基)-9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙[3,4]环戊[1,2-d][1,3]二噁茂-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,22e:化合物22e由20e(0.280mmol)制备。校正产率:95%;172mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.85(s,1H),7.50–7.45(m,2H),7.43–7.36(m,6H),7.33–7.19(m,13H),5.31(d,J=7.1Hz,1H),5.10(s,1H),4.60(d,J=7.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.80(d,J=10.2Hz,1H),3.04(d,J=10.1Hz,1H),1.57(s,9H),1.54(s,3H),1.29–1.25(m,4H),1.18(t,J=5.1Hz,1H),0.94–0.87(m,1H)。产物被肼杂质(约10%)污染。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ165.56,151.61,149.66,149.28,143.79,139.76,138.22,129.36,128.68,128.32,127.97,127.91,127.20,126.95,119.35,112.39,88.82,86.95,82.08,81.73,64.82,59.04,37.33,35.85,30.49,28.23,26.02,24.41,21.99,13.11。HRMS(ESI)m/z:C46H48N5O5 32S的[M+H]+计算值:782.3376;实验值:782.3384。
(9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙[3,4]环戊[1,2-d][1,3]二噁茂-5-基)-2-(苯乙硫基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,22f:化合物22f由20f(0.431mmol)制备。校正产率:78%;160mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J=1.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.43–7.41(m,5H),7.38–7.36(m,2H),7.31–7.21(m,13H),5.33(d,J=7.1Hz,1H),5.14(s,1H),4.61–4.59(m,1H),3.83(d,J=10.1Hz,1H),3.40(qt,J=13.6,6.6Hz,2H),3.07(t,J=7.9Hz,2H),3.00(d,J=10.1Hz,1H),1.57(s,9H),1.54(s,3H),1.33(d,J=6.3Hz,1H),1.23(s,3H),1.19(t,J=5.1Hz,1H),0.89(dd,J=9.4,5.7Hz,1H)。产物被肼杂质(约38%)污染。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ165.90,151.67,149.57,149.38,143.77,140.94,139.54,128.91,128.67,128.37,127.97,127.20,126.24,112.38,88.82,86.98,81.94,81.55,64.85,58.75,37.32,36.37,32.92,30.42,28.22,26.01,24.37,13.14。HRMS(ESI)m/z:C47H50N5O5 32S的[M+H]+计算值:796.3533;实验值:796.3527。
(9-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-2,2-二甲基-3b-((三苯甲基氧基)甲基)六氢环丙[3,4]环戊[1,2-d][1,3]二噁茂-5-基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯,22g:化合物22g由20g(0.431mmol)制备。校正产率:67%;通过1H-NMR在80%纯度的情况下135mg。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.44–7.35(m,5H),7.31–7.17(m,10H),5.33(d,J=7.1Hz,1H),5.02(s,1H),4.66(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.74(d,J=9.9Hz,1H),3.07(d,J=9.9Hz,1H),1.55(s,9H),1.53(s,3H),1.27(s,1H),1.25(s,3H),1.16(t,J=5.0Hz,1H),0.96–0.90(m,1H)。产物被肼杂质(约12%)污染。13C NMR(100MHz,氯仿-d)δ162.29,152.35,150.88,149.50,143.80,139.51,128.69,127.97,127.23,117.82,112.40,88.80,86.91,82.05,81.91,64.75,59.16,55.06,37.34,30.54,28.23,26.05,24.40,13.15。HRMS(ESI)m/z:C40H44N5O6的[M+H]+计算值:690.3292;实验值:690.3297。
化合物8a-8f:
条件(j):将1.0N HCl(5.0ml)添加到含有化合物(22a)(70mg,0.1mmol)的密封管中。将溶液在50℃下搅拌18小时,将溶剂去除,并且将粗产物与甲苯(2x5ml)共蒸发。将残留物溶解在MeOH(5.0ml)中,并且用1ml Amberlite树脂-93(1.2mmol)处理,所述树脂先前用MeOH(3x3ml)进行了洗涤。将反应混合物搅拌16小时。将MeOH溶液过滤、浓缩,并且将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化,以产生8a。洗脱液:5%的10%NH4OH水溶液(23%)/MeOH,然后5–15% MeOH/DCM。产率:32mg,88%。
使用条件(i)产生520g 8a的步骤5的大规模产率。进行六次单独运行(每次使用315g 22a,446mmol,1.00当量),以产生呈白色固体形式的合并的520g 8a,1.61mol,对于2个步骤,59.7%产率。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-(甲硫基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8a。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.44(s,1H),4.77(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),4.26(d,J=11.7Hz,1H),3.93–3.85(m,1H),3.35(d,J=9.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.61(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),1.54(dd,J=5.2,3.9Hz,1H),0.76(ddd,J=8.7,5.3,1.7Hz,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)。HRMS(ESI)m/z:C8H11N3O2H+的[M+H]+计算值:182.0930;实验值:182.0936。
化合物8b-8f使用各种酸性条件制备。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-(乙硫基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8b:化合物8b由22b(30mg,0.042mmol)使用条件[k]制备。产率:46%;6.0mg。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),4.83(s,1H),4.74(dd,J=6.8,1.7Hz,1H),4.24(d,J=11.6Hz,1H),3.87(dt,J=6.7,1.4Hz,1H),3.31(d,J=11.7Hz,1H),3.24–3.10(m,2H),1.60(ddd,J=8.8,3.9,1.5Hz,1H),1.53(dd,J=5.2,4.0Hz,1H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),0.74(ddd,J=8.7,5.2,1.7Hz,1H)。13C NMR(151MHz,甲醇-d4)δ166.68,156.78,151.34,139.72,117.57,77.75,72.20,64.43,62.94,37.82,26.22,24.54,15.28,12.30。HRMS(ESI)m/z:C14H20N5O3 32S的[M+H]+计算值:338.1287;实验值:338.1293。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-(己硫基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8c:化合物8c由22c(28mg,0.431mmol)使用条件[k]制备。产率:56%;8.0mg。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),4.85(s,1H),4.76(d,J=6.7Hz,1H),4.25(d,J=11.6Hz,1H),3.89(d,J=6.6Hz,1H),3.36–3.28(m,1H),3.25(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),3.13(dt,J=13.6,7.3Hz,1H),1.75(p,J=7.2Hz,2H),1.61(dd,J=9.0,3.9Hz,1H),1.54(t,J=4.7Hz,1H),1.53–1.41(m,2H),1.36(h,J=4.0Hz,4H),0.97–0.89(m,3H),0.79–0.71(m,1H)。化合物通过HPLC纯化并且被乙酸三乙铵缓冲液(基于缓冲液的NCH2质子约~17%)污染。制备型HPLC方法:飞诺美公司(Phenomenex)Luna 5μm C18(2)100A LC柱(250x21.2mm)。线性梯度溶剂体系:ACN:10mM TEAA在40分钟内从40:80到80:20。Rt约43.32分钟。13C NMR(100MHz,甲醇-d4)δ157.36,147.25,141.87,130.23,108.12,68.35,62.77,54.98,53.48,28.39,23.15,22.49,21.29,20.20,15.15,14.19,4.90,2.83。HRMS(ESI)m/z:C18H26N5O3 32S的[M+H]+计算值:394.1913;实验值:394.1920。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-(环己硫基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8d:化合物8d由25d(96mg,0.1098mmol)使用条件[i]制备。产率:70%;30.0mg。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,1H),4.81(s,1H),4.75(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),4.25(d,J=11.6Hz,1H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),3.36–3.27(m,1H),2.16–2.10(m,2H),1.81–1.78(m,2H),1.68–1.58(m,2H),1.54–1.47(m,5H),1.36–1.27(m,2H),0.75(ddd,J=8.8,5.1,1.7Hz,1H)。13C NMR(100MHz,甲醇-d4)δ166.58,156.78,151.31,139.72,117.58,77.79,72.24,64.47,63.05,44.73,37.86,34.50,34.22,27.16,27.11,26.97,24.55,12.32。C18H26N5O3S的ESMS计算值:392.2;实验值:392.2。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-(苄硫基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8e:化合物8e由22e(89mg,0.1184mmol)使用条件[k]制备。产率:63%;30.0mg。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ8.40(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.26(t,J=7.7Hz,2H),7.19–7.14(m,1H),4.74(dd,J=6.6,1.7Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),4.23(d,J=11.6Hz,1H),3.88(dt,J=6.5,1.4Hz,1H),3.29(d,J=11.7Hz,1H),1.59(ddd,J=8.8,3.9,1.5Hz,1H),1.54(dd,J=5.2,3.9Hz,1H),0.74(ddd,J=8.7,5.2,1.7Hz,1H)。13C NMR(151MHz,甲醇-d4)δ166.14,156.73,151.27,139.90,139.75,130.19,129.35,127.95,117.67,77.76,72.18,64.40,62.89,37.80,36.33,24.56,12.33。HRMS(ESI)m/z:C8H11N3O2H+的[M+H]+计算值:182.0930;实验值:182.0936。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-(苯乙硫基)-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8f:化合物8f由22f(92mg,0.116mmol)使用条件[k]制备。产率:75%;36.0mg。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),7.30–7.28(m,2H),7.25–7.22(m,2H),7.15–7.12(m,1H),4.73(dd,J=6.6,1.6Hz,1H),4.23(d,J=11.6Hz,1H),3.86(d,J=6.6Hz,1H),3.39(ddd,J=13.3,8.7,7.0Hz,1H),3.33–3.22(m,2H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),1.58(ddd,J=8.7,3.9,1.4Hz,1H),1.54–1.52(m,1H),0.72(ddd,J=8.6,5.1,1.7Hz,1H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ166.41,156.74,151.30,142.11,139.62,129.85,129.39,127.22,77.74,72.18,64.38,62.81,37.81,37.38,33.60,24.64,12.30。HRMS(ESI)m/z:C20H24N5O3 32S的[M+H]+计算值:414.1600;实验值:414.1607。
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-1-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-2,3-二醇,8g:化合物8g由22g(25mg,0.0362mmol)使用条件[l]制备。产率:45%;5.0mg。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J=5.8Hz,1H),4.82–4.71(m,2H),4.25(dd,J=11.8,5.6Hz,1H),3.96(dd,J=4.9,2.7Hz,3H),3.89(d,J=6.3Hz,1H),3.30(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),1.60(p,J=4.4Hz,1H),1.51(p,J=4.7,4.0Hz,1H),0.80–0.68(m,1H)。13CNMR(100MHz,甲醇-d4)δ163.78,158.14,152.21,139.68,116.31,77.82,72.24,64.48,63.28,55.18,37.93,24.57,12.22。HRMS(ESI)m/z:C13H18N5O4的[M+H]+计算值:308.1359;实验值:308.1353。
合成核苷酸衍生物27和28:
26a的合成是在各种条件下实现的。(N)-甲醇碳-2-SMe-腺苷在与2,2-二甲氧基丙烷/丙酮在存在p-TSA的情况下反应时产生化合物26a和29的混合物。而反应在没有二甲氧基丙烷的情况下去除了5′-甲氧基丙烷基团,以装饰26a,相同条件在22a上使三苯甲基而非Boc基团脱保护以渲染30,同时在(1:1)丙酮-TFA的强酸性条件下产生26a。类似地,在22a上直接使用类似物方案产生了56%的相对适度产率的26a。可替代地,化合物22a与无水ZnBr2反应去除了三苯甲基和Boc保护基团两者,以产生41%产率的26a(参考文献27)。然而,较长反应时间(在这种情况下,大约2小时)还去除2′,3′-O-异亚丙基,以产生22%产率的8a。应当注意,由于反应是在二氯甲烷中进行的,因此大部分产物以锌盐的形式分离出来,并且TLC/HPLC分析误导了反应的进展,并且反应似乎实际上是在10-20分钟后完成的(取决于反应混合物中的水含量)。
(N)-甲醇碳-2-SMe-腺苷核苷酸如早先报告的(参考文献6)合成。此方法的缺点是在制备5′-二-叔丁磷酸酯31时使用m-CPBA作为氧化剂,这还产生了相等量或有时大量的2-甲基亚砜副产物。通过使用氯氧化磷使26a直接磷酸化来改进方法的努力没有成功。然而,采用过氧化氢来氧化5′-亚磷酰胺中间体限制了磷的氧化,从而产生了作为唯一产物的所需化合物[注意:当在不进行纯化的情况下进行接下来的脱保护反应(仅处理)时,观察到亚砜产物,这意味着在存在酸的情况下,任何残留的过氧化氢对硫代烷烃的反应性都有所提高]。使用TFA水溶液(参考文献6)或DOWEX-H+(参考文献28)使叔丁基和异亚丙基脱保护,之后与磷酸/焦磷酸偶联产生了期望产物27和28(参考文献27)。
(N)-甲醇碳-2′,3′-O-异亚丙基-2-硫甲基-腺苷(26a)(参见参考文献6):
方法1:向化合物8a(20mg,0.062mmol)于无水丙酮和2,2-二甲氧基丙烷(1.0mL)的混合物(1:1)中的悬浮液中添加对甲苯磺酸(p-TSA水合物,12mg,0.062mmol)并且在室温下搅拌18小时。将挥发性材料在减压下通过旋转蒸发去除。将残留物在NaHCO3水溶液与5%i-PrOH/CH2Cl2之间进行分割。将有机层分离并且经无水Na2SO4干燥。在真空下旋转蒸发产生了化合物26a和29的混合物(TLC洗脱液,5% MeOH/CH2Cl2;化合物26a;Rf=0.25,C16H21N5O3S的ESI-MS[M+H]+计算值:364.1438;实验值364.2;化合物29,Rf=0.60,C20H29N5O4S的ESI-MS[M+H]+计算值:436.2013;实验值:436.2)。将化合物混合物2和3溶解于无水丙酮(2.0mL)中,向此溶液中添加p-TSA水合物(12mg,0.062mmol)并且搅拌过夜(18小时)。在如上提到的处理之后通过硅胶色谱法纯化之后产生了呈白色泡沫形式的26a(13mg,58%)。
方法2:向含有化合物30(80mg,0.173mmol)的烧瓶中添加无水丙酮-三氟乙酸(2mL)的1:1混合物,并且在室温下搅拌3小时。将挥发性材料在高真空下蒸发,并且将残留物与甲苯共蒸发,之后在甲醇中用7N氨中和。通过硅胶柱色谱法进行纯化产生了呈白色固体形式的26a(20mg,32%)。
方法3(参考文献27):向化合物22a(20mg,0.028mmol)/无水二氯甲烷(0.6mL)的溶液中添加无水ZnBr2(64mg,0.28mmol),并且剧烈搅拌2小时(反应实际上在10-20分钟内完成)。添加水,并且将产物在乙酸乙酯中萃取几次,将有机相分离、干燥、蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化以产生产物8a(2.0mg,22%)和26a(4.2mg,41%)。
(N)-甲醇碳-2′,3′-O-异亚丙基-N6Boc-2-硫甲基-腺苷(30):将化合物22a(200mg,0.283mmol)溶解于无水丙酮(3.0mL)中,并且添加p-TSA水合物(108mg,0.566mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。将挥发性材料在减压下通过旋转蒸发去除。将残留物在NaHCO3水溶液与5%i-PrOH/CH2Cl2之间进行分割。将有机层分离并且经无水Na2SO4干燥。在真空下旋转蒸发之后使用硅胶色谱法进行纯化产生了呈白色泡沫形式的期望化合物(80mg,61%,TLC洗脱液,5% MeOH/CH2Cl2;Rf=0.35)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(q,J=3.2,2.5Hz,1H),7.72(d,J=4.9Hz,1H),5.55(dd,J=7.4,4.6Hz,1H),5.29(q,J=3.0,2.2Hz,1H),4.80(d,J=4.7Hz,1H),4.69(d,J=6.5Hz,1H),4.24(dd,J=12.2,6.7Hz,1H),3.45(d,J=7.6Hz,1H),3.37(ddd,J=11.3,5.0,2.5Hz,1H),2.69(q,J=3.1,2.4Hz,3H),1.69(q,J=4.7Hz,1H),1.55(dd,J=6.1,3.5Hz,12H),1.25(s,3H),1.17(t,J=5.2Hz,1H),0.97(dd,J=9.4,5.0Hz,1H)。C21H29N5O5S的ESI-MS[M+H]+计算值:464.1962;实验值464.2。
(N)-甲醇碳-2′,3′-O-异亚丙基-2-硫甲基-腺苷-5′-磷酸二-叔丁酯(31):将经真空干燥的化合物26a(12mg,0.033mmol)和四唑(7.0mg,0.10mmol)的混合物在氩气氛下溶解于无水THF(0.75mL)中,并且向此混合物中添加二-叔丁基-N,N-二乙基-亚磷酰胺(14μL,0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加30% H2O2水溶液(3.0μL,0.033mmol),并且在室温下搅拌3小时。将挥发性材料在高真空下蒸发,并且将残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以产生呈白色泡沫形式的31(15mg,81%,TLC洗脱液,5%MeOH/CH2Cl2;Rf=0.40)。谱数据如所报告的(参考文献6)。
[注意:在不进行纯化的情况下进行接下来的脱保护反应(仅处理)时,观察到亚砜产物,这意味着在存在酸的情况下,任何残留的过氧化氢都使过氧化物对硫代烷烃的反应性提高]。
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实例2:在腹膜内施用于小鼠后化合物的药代动力学
美国专利第9,789,131号的实例1和2描述了用于确定在以小鼠光血栓形成和创伤性脑损伤模型中使用的剂量向小鼠腹膜内施用某些化合物后所述化合物的血浆和脑浓度的测定,所述美国专利通过引用并入本文。本文所述的化合物可以使用此类测定或其类似变型来评估。
实例3:测试化合物在小鼠体内的血浆和脑结合
美国专利第9,789,131号的实例3描述了用于确定某些化合物,如I-1的血浆和脑游离分数的测定,所述美国专利通过引用并入本文。本文所述的化合物可以使用此类测定或其类似变型来评估。
实例4:测试化合物在小鼠和人血液和血浆中的体外稳定性和代谢
美国专利第9,789,131号的实例4描述了用于确定某些化合物,如I-1在小鼠和人类血液和血浆中的体外稳定性和代谢归宿的测定,所述美国专利通过引用并入本文。本文所述的化合物可以使用此类测定或其类似变型来评估。
实例5:测试化合物在小鼠的TBI后的神经保护功效
美国专利第9,789,131号的实例5描述了用于确定某些化合物,如I-1在诱导在经受创伤性脑损伤(TBI)的小鼠体内的神经保护的测定,所述美国专利通过引用并入本文。本文所述的化合物可以使用此类测定或其类似变型来评估。测定程序在下文再现。
目标
本研究被设计成确定测试化合物在经受创伤性脑损伤(TBI)的小鼠体内的神经保护功效,并将用测试化合物和腺苷A3受体完全激动剂Cl-IB-MECA处理的未使用的小鼠进行比较。
方法
化学品:测试化合物如上所述制备。Cl-IB-MECA可从Tocris生物科学公司(TocrisBiosciences,英国布里斯托尔(Bristol,UK))和几个其它供应商处商购获得。所有其它化学品可以从商业供应商,如西格玛-奥德里奇公司(密苏里州圣路易斯)获得。
动物和创伤性脑损伤(TBI):采用塔里-瓦次(Talley-Watts)等人2012(神经创伤杂志(J.Neurotrauma)30,55-66)中描述的受控闭合性颅骨损伤模型进行TBI。按照本文所述的方法,使用气动冲击装置以产生中度TBI,使颅骨和硬脑膜保持完整。为实现这一目标,将C57BL/6小鼠在100%氧下用异氟烷麻醉(3%诱导,1%维持)。使用温度受控的经加热的外科手术台保持37℃的体温。在头皮上使用无菌外科手术技术制造小中线切口。将5mm不锈钢盘定位在颅骨上并且使用强力胶固定在体感觉皮层之上位于前囟与后囟之间的右顶骨上。然后将小鼠放置在气动冲击尖端正下方的平台上。以4.5米/秒以2mm深度递送经校准的冲击,这对小鼠产生中度损伤。使用4-0尼龙编织的缝线将头皮切口闭合,并且向切口施涂抗生素软膏。将小鼠放置在热重症监护单元(脑树科学公司(Braintree Scientific)模型FV-1;37℃;27% O2),并且进行监测直至完全清醒并且可自由移动。在损伤或假手术(未损伤)后三十分钟,用媒剂(盐水)、测试化合物或对照(Cl-IB-MECA)对小鼠进行处理。测试化合物和Cl-IB-MECA的示范性剂量分别为0.16mg/kg和0.24mg/kg,每种相当于大约0.5μmol/kg的等摩尔剂量。
对GFAP的蛋白质印记分析(Western Blot Analysis):在选定的存活时间,将小鼠用异氟烷麻醉并处死。将脑取出并放置在冰上,以解剖成经撞击的和未经撞击的脑半球。将分离的组织在处于冰上的经冷冻的均质缓冲液(0.32M蔗糖、1mM EDTA、1M pH=7.8的Tris-HCL)中使用Wheaton玻璃dounce快速均质化(20冲程)。将匀浆转移到2mL管中,并且在4℃下以1000g离心10分钟,并且将上清液收集并分析。通过BCA测定使用1:50稀释确定蛋白质浓度。取出100μg蛋白质作为每种样品的等分试样,并且添加含有β-巯基乙醇的Laemmli缓冲液,并且将样品放置在热块中在95℃下持续3分钟。将样品上样在12%凝胶上,并且在80V下运行20分钟,然后在130V下运行40分钟。将样品转移到硝化纤维素膜上在100V下持续1小时。将膜用含5%乳的TBS-T封闭30分钟。添加GFAP(1:1000-Imgenex IMG-5083-A),并且将其置于4℃下过夜。将膜用TBS-T洗涤三次,持续10分钟。在室温下施涂GFAP的二级抗体(驴抗兔HRP缀合的)(免疫杰克逊实验室(ImmunoJackson Laboratories);711-035-152;1:20000)持续1小时。将膜用TBS-T洗涤15分钟(3次),并且使用Western Lightning Plus-ECL试剂盒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer,Inc))按照制造商的说明进行显像。
结果
预期有效化合物(已知I-1在此模型中有效)将降低TBI后小鼠脑中的GFAP表达。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达被用作TBI后反应性胶质增生的生物标志物(塔里-瓦次等人2012;索佛尼(Sofroniew),2005)。将针对在损伤后7天处死的经假手术、TBI或TBI测试化合物处理的小鼠中的GFAP表达进行蛋白质印记分析。首先,蛋白质印记分析证实了,在损伤后7天,TBI在脑的同侧(以撞击为中心的地方)和对侧两者中均诱导GFAP表达的显著增加。在来自用测试化合物,如I-1处理的小鼠的印迹中,GFAP表达显著较低,所述测试化合物是在初始创伤后30分钟内注射的。对于上样对照,使用β-肌动蛋白蛋白质印记。通常,将对来自3个单独实验并且显示出GFAP/肌动蛋白比率的相对变化的数据求平均(谱带强度在Image J软件中测量)。
预期有效化合物(已知I-1在此模型中有效)将降低TBI后小鼠血浆中的GFAP水平。由于创伤后血脑屏障(BBB)的击穿,血浆中的GFAP水平也被用作TBI的生物标志物。因此,还将在第7天从TBI小鼠收集血浆样品。在第7天,通过蛋白质印记分析很容易检测到GFAP水平。
化合物I-1在小鼠体内是A3受体的低亲和力(4900nM)激动剂。相反,Cl-IB-MECA在小鼠体内是高亲和力(0.18nM)激动剂,这两种化合物的亲和力差异为大约25,000倍。然而,在小鼠光血栓性中风和TBI模型中,I-1表现出被A3拮抗剂MRS1523阻断的显著功效,而Cl-IB-MECA要么无活性(中风),要么具有弱活性。对这一令人惊讶的结果的一个潜在解释是基于针对I-1和Cl-IB-MECA生成的ADME/PK数据。Cl-IB-MECA是亲脂性化合物(cLogP为大约2.5),所述亲脂性化合物与血浆蛋白高度结合(游离分数0.002),并且与脑组织高度非特异性地结合(游离分数0.002)。I-1是极度亲水性化合物(cLogP<0),所述亲水性化合物在血浆(0.74)和脑(0.13)中具有非常大的未结合分数。仅未结合的药物可用于跨膜分布并且与受体相互作用。因此,尽管其受体亲和力较低,但可用于在这些小鼠模型中与A3受体相互作用的I-1的分数为Cl-IB-MECA的分数的至少1000倍。化合物理化性质和ADME/PK特性的这些显著差异可能导致I-1和本文所述的其它化合物在这些小鼠模型中的功效不如Cl-IB-MECA(和MRS5698,另一种亲脂性、高度结合的/高亲和力完全A3R激动剂)的功效明显。替代性解释是,如I-1等化合物和表1中所示的其它化合物起到双重A3和A1激动剂或选择性A1激动剂的作用。
偏向性激动作用。腺苷A3受体是G蛋白偶联的多效受体,即,此受体的激动作用会潜在地通过多种G蛋白以及β-阻滞蛋白激活多种下游通路。目前已经鉴定了通过A3受体激动作用激活的通路,但通路可能不限于Gq11介导的胞内钙动员、cAMP产生的Gi介导的调节以及ERK1/2和Akt的Gi介导的磷酸化。发现的一个方面在于胞内钙的A3介导的动员,所述A3介导的动员导致星形胶质细胞中线粒体ATP的产生的提升。
受体药理学中的一个新兴概念是偏向性激动作用。这一概念表明,对于多效受体,实际上存在不同类别的激动剂,所述激动剂中的一些激动剂可以激活所有下游通路,而其它激动剂则表现出倾向于激活下游通路的子集。在药物发现和受体药理学中,偏向性激动作用带来了增加通路激活的特异性、减少脱靶效应,即减少副作用的可能性。有证据证明A3受体的偏向性激动作用。然而,如Cl-IB-MECA和MRS5698等原型高亲和力激动剂是完全激动剂,所述完全激动剂未表现出对前述下游通路的偏向性激活。因此,并且不希望受任何特定理论束缚,据信本文描述的某些化合物是偏向性激动剂,所述偏向性激动剂优先激活胞内钙动员,较少或不激活其它A3介导的或A1介导的通路。
实例6:MRS4322在小鼠中风后的神经保护功效
美国专利第9,789,131号的实例6和7描述了用于确定某些化合物,如I-1在诱导在经受中风的小鼠体内的神经保护的测定,所述美国专利通过引用并入本文。本文所述的化合物可以使用此类测定或其类似变型来评估。测定程序在下文再现。
目标
本研究被设计成确定在利用和不利用A3受体拮抗剂MRS1523的情况下,并且相比于完全A3R激动剂MRS5698和Cl-IB-MECA,测试化合物在经受中风的小鼠体内的神经保护功效。MRS1523具有以下结构:
方法
化学品:测试化合物如上所述制备。Cl-IB-MECA、MRS5698和MRS2365可从Tocris生物科学公司(英国布里斯托尔)和几个其它供应商处商购获得。所有其它化学品可以从西格玛-奥德里奇公司(密苏里州圣路易斯)获得。
光血栓形成诱导的中风:光血栓形成如郑(Zheng)等人2010(公共科学图书馆综合(PloS One)5(12):e14401)中所述进行。简言之,玫瑰孟加拉红(Rose Bengal)是一种荧光染料,其在注入到脉管***中并激发时会产生单线态氧,所述单线态氧破坏内皮壁并诱导局部血栓形成(凝块)。使用此技术,给予小鼠0.1mL经灭菌的含玫瑰孟加拉红(RB,美国西格玛公司)的人工脑脊液(aCSF)的尾静脉注射。RB浓度为20mg/mL。成像场中以皮层区为中心,并且使用0.8-NA 40x水浸物镜(东京的尼康公司(Nikon,Tokyo))用绿色激光(543nm,5mW)照射。实时监测凝块形成,直到所靶向的血管或下游毛细管被紧实阻塞。随后通过结束于高度荧光区的非荧光血管分割鉴定稳定凝块。在对照实验中,无论是激光照射还是玫瑰孟加拉红本身都不会导致凝块形成。处理以如0.5μmol/kg的剂量通过腹膜内注射(i.p.)引入。对于利用A3受体拮抗剂MRS1523的实验,在0小时和2小时时间点向小鼠施用腹膜内注射(2mg/kg),以确保整个研究过程中的受体拮抗作用。
动物和光血栓形成诱导的中风:中风如郑等人2010(公共科学图书馆综合5(12):e14401)中所述进行。此研究中使用雌性C57Bl/6小鼠(4-6个月)。根据本文的方法:将小鼠以3%异氟烷与100%氧麻醉,并且随后通过鼻锥维持在1%异氟烷下。对麻醉的深度进行监测并且根据生命体征、掐捏回缩和眨眼进行调节。通过反馈控制的加热垫(Gaymar T/Pump)将体温保持在37℃下。通过使用MouseOx***(STARR生命科学公司(STARR LifeSciences))持续监测包含氧饱和度、呼吸速率和心率在内的生命体征。修剪每只小鼠头上的毛发,并且在头皮上制造小切口,以使头骨暴露。用VetBond组织粘合剂(明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M,St Paul,MN))将定制的不锈钢板胶粘到头骨上。根据实验,在右侧初级体感皮层(前囟后约1.5mm并且横向于中线2mm)之上创建颅减薄的颅骨成像窗口。简而言之,首先用电钻将颅骨的大片区域减薄,并且然后用外科手术刀片进一步减薄。减薄的颅骨的最终厚度为大约50μm。颅成像窗口创建后,将小鼠转移到显微镜台,并且用于光血栓形成或成像实验。对于重复的成像实验,小心地将板从颅骨上脱离,并且缝合头皮(爱惜康公司(Ethicon)6-0丝缝线)。每次实验后,使小鼠返回到笼中直至下一个时间点,或将小鼠处死。所有程序均得到圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心(University of Texas HealthScience Center at San Antonio)的机构动物护理和使用委员会(Institutional AnimalCare and Use Committee,IACUC)批准。中风或假手术(未损伤)后三十分钟,用媒剂(盐水)或测试化合物对小鼠进行处理。
光血栓性梗塞后评估。使用2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色如郑等人2010(公共科学图书馆综合5(12):e14401)中所述评估脑梗塞的大小。简言之,用TTC对脑切片中的RB诱导的病变进行染色。TTC是无色染料,其在通过线粒体酶琥珀酰脱氢酶还原时,会将健康脑组织染色成红色(贝德森JB(Bederson JB)等人,1986)。然后使用坏死组织中染色的不存在以定义脑梗塞的区域。通过颈椎脱位将小鼠处死,将脑取出并且然后置于冰冷的HBSS中3分钟。随后将脑转移到脑模具(KOPF)中,切成1mm切片,并且浸没在37℃的2% TTC中(5分钟)。将切片固定在10%缓冲甲醛溶液中,在4℃下过夜。切片在平板扫描仪(HP scanjet8300)上成像,用于以1200dpi分析病变大小。
结果
在小鼠体内使用尾静脉注射结合如上所述的RB诱导多血管光血栓性中风。在凝块形成30分钟内,向小鼠腹膜内注射媒剂(盐水对照)或测试化合物。初始中风后二十四小时,利用如上所述的TTC染色评估脑梗塞大小。
预期在中风后,A3受体拮抗剂MRS1523将抑制测试化合物的神经保护。如上所述在小鼠体内诱导多血管光血栓性中风。然而,在本实验中,在0小时和2小时时间点用A3受体拮抗剂MRS1523(2mg/kg)的腹膜内注射对小鼠进行处理以确保受体拮抗作用。然后在凝块形成30分钟内以上述浓度向小鼠注射媒剂、测试化合物、MRS5698或Cl-IBMECA。二十四小时后,利用TTC染色评估脑梗塞大小。
实例7:用于确定化合物在如A3腺苷受体(A3R)等腺苷受体处的亲和力、激动作用和
偏向性激动作用的实验方案
可以使用以下测定来确定所公开的化合物在A1、A2A或A3受体处是否表现出激动作用、部分激动作用或偏向性激动作用(还被称为功能选择性或激动剂贩运)。参见珀黎亚,S.(Paoletta,S.);托什,D.K.;芬利,A.(Finley,A.);吉泽维斯基,E.(Gizewski,E.);莫斯,S.M.(Moss,S.M.);高,Z.G.;奥査曼巴赫,J.A.(Auchampach,J.A.);萨维米尼,D.;雅各布森,K.A.,“作为用于研究慢性神经痛的药理学工具的磺化的A3腺苷受体选择性核苷的合理设计(Rational design of sulfonated A3 adenosine receptor-selectivenucleosides as pharmacological tools to study chronic neuropathic pain)”,药物化学杂志2013,56,5949–5963。
人类腺苷受体(包含A1、A2A和A3)的结合研究
从珀金埃尔默生命分析科学公司(马塞诸塞州波士顿(Boston,MA))购买[3H]R-N6-苯基异丙基腺苷([3H]R-PIA,63Ci/mmol)、[3H](2-[p-(2-羧乙基)苯基-乙胺基]-5'-N-乙基甲酰胺基-腺苷)([3H]CGS21680,40.5Ci/mmol)和[125I]N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5'-N-甲基脲酰胺([125I]I-AB-MECA,2200Ci/mmol)。测试化合物以含5mM储备溶液的DMSO的形式制备并且冷冻储存。从Tocris研发***公司(Tocris R&D Systems,明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis,MN))购买药理标准品Cl-IB-MECA(A3AR激动剂)、腺苷-5'-N-乙基甲酰胺(NECA,非选择性AR激动剂)和2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA,A1AR激动剂)。
细胞培养和膜制备-将稳定表达重组hA1和hA3AR的CHO细胞和稳定表达hA2AAR的HEK293细胞在杜氏改良Eagle培养基(Dulbecco's modified Eagle medium,DMEM)和补充有10%胎牛血清、100个单位/mL盘尼西林(penicillin)、100μg/mL链霉亲和素和2μmol/mL谷氨酰胺的F12(1:1)中培养。另外,将800μg/mL遗传霉素添加到A2A培养基中,同时将500μg/mL潮霉素添加到A1和A3培养基中。采集后,将细胞均质化并悬浮在PBS中。然后将细胞以240g离心5分钟,并且将团粒重悬于含有10mM MgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)中。将悬浮液均质化,并且然后在4℃下以14,330g超离心30分钟。将所产生的团粒重悬于Tris缓冲液中,在37℃下与腺苷脱氨酶(3个单位/mL)一起温育30分钟。将悬浮液用电动均质器均质化10秒,移液到1mL小瓶中,并且然后在结合实验之前储存在-80℃下。使用来自皮尔斯生物技术公司(Pierce Biotechnology,Inc.,伊利诺伊州罗克福德(Rockford,IL))的BCA蛋白质测定试剂盒测量蛋白质浓度。
结合测定:在结合测定中,向每个管中添加50μL浓度增加的于含有10mM MgCl2的Tris-HCl缓冲液(50mM,pH 7.5)中的测试配体、50μL适当的激动剂放射性配体和最后的100μL膜悬浮液。对于A1AR(22μg蛋白质/管),所使用的放射性配体为[3H]R-PIA(最终浓度为3.5nM)。对于A2AAR(20μg/管),所使用的放射性配体为[3H]CGS21680(10nM)。对于A3AR(21μg/管),所使用的放射性配体为[125I]I-AB-MECA(0.34nM)。使用利用缓冲液稀释的最终浓度为10μM的NECA确定非特异性结合。将混合物在25℃下在摇水浴中温育60分钟。通过使用M-24细胞采集器(Brandel,马里兰州盖瑟斯堡(Gaithersburg,MD))在减压下通过BrandelGF/B过滤器过滤来终止结合反应。将过滤器用3mL 50mM冰冷的Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)洗涤三次。将用于A1和A2AAR结合的过滤器放置在含有5mL氢氟酸闪烁缓冲液的闪烁小瓶中,并且使用铂金埃尔默公司液体闪烁分析仪(Tri-Carb 2810TR)进行计数。使用Packard CobraIIγ-计数器对用于A3AR结合的过滤器进行计数。对于所有测定使用GraphPad Prism确定Ki值。
结合测定,小鼠A3受体
可以使用表达mAR的HEK293细胞膜,使用[125I]I-AB-MECA对A1或A3AR进行标记,并且使用[3H]CGS21680对A2AAR进行标记来进行类似竞争结合测定。使用已知方法将IC50值转化为Ki值。在存在100μM NECA的情况下确定非特异性结合。
功能测定
cAMP累积测定:使用ELISA测定测量表达重组hA3AR的CHO细胞的胞内cAMP水平。首先通过胰蛋白酶化采集细胞。在离心并且重悬于培养基中后,将细胞在0.1mL培养基中植入在96孔板中。24小时后,取出培养液,并且将细胞用0.2mL含有50mM HEPES、pH 7.4的DMEM洗涤三次。然后在存在咯利普兰(rolipram)(10μM)和腺苷脱氨酶(3个单位/mL)的情况下,用激动剂(对于hA3AR,10μM NECA)或测试化合物对细胞进行处理。30分钟后,将毛喉素(forskolin)(10μM)添加到培养基中,并且继续温育另外15分钟。通过去除上清液终止反应,并且细胞在添加100μL 0.1M冰冷的HCl时裂解。将细胞裂解液重悬并且储存在-20℃下。为了确定cAMP产量,按照与试剂盒一起提供的说明书,在Amersham cAMP酶免疫测定中使用50μL HCl溶液。在450nm下使用SpectroMax M5微板读取器(加利福尼亚州森尼韦尔的分子装置公司(Molecular Devices,Sunnyvale,CA))对结果进行解释。
利用表达mA1AR或mA3AR的HEK293细胞进行类似cAMP测定。将HEK293细胞从细胞培养板中脱离,重悬于含有25mM HEPES(pH 7.4)、1个单位/ml腺苷脱氨酶、4-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)甲基-2-咪唑烷酮(Tocris公司,Ro 20,1724,20μM)和300nM8-[4-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基)苯基]]-1-丙基黄嘌呤(Tocris公司,PSB603,300nM)的不含血清的DMEM中,所述不含血清的DMEM抑制在HEK293细胞中内源性地表达的A2BAR,并且然后转移到聚丙烯管中(2x105个细胞/管)。将细胞与毛喉素(10μM)和AR配体一起在37℃下通过振荡共温育15分钟,之后通过添加500μL 1N HCl终止测定。将裂解液以4000x g离心10分钟。如前所述,使用竞争结合测定确定上清液中的cAMP浓度(诺德施泰德C(Nordstedt C),弗雷德霍姆BB(Fredholm BB),“对用于对细胞培养上清液和体液中的cAMP快速定量的蛋白质结合方法的修改(A modification of a protein-binding method for rapid quantification ofcAMP in cell-culture supernatants and body fluid)”,分析生物化学(Anal.Biochem.)1990;189:231–234.[PubMed:2177960])。通过将数据拟合到以下来计算EC50和Emax:E=Emin+(Emax-Emin)/(1+10x-logEC50)。
所选化合物的A3R结合。使用本文所述的方法,测量所选化合物在A3受体处的亲和力。结果在下面示出。
表3:所选化合物在人类A3R处的亲和力(n=1)
化合物编号 | 化合物I编号 | MRS编号 | 亲和力(nM) |
8a X=S,R=Me | I-1 | MRS4322 | 1490 |
8b X=S,R=Et | I-2 | MRS7711 | 909 |
8c X=S,R=n-Hex | I-3 | MRS7662 | 504 |
8d X=S,R=c-Hex | I-4 | MRS7706 | 1170 |
8e X=S,R=CH2Ph | I-5 | MRS7675 | 55 |
8f X=S,R=(CH2)2Ph | I-6 | MRS7665 | 379 |
8g X=O,R=Me | I-7 | MRS7658 | 1053 |
确定A3R处的偏向性激动作用。
材料。氟-4、杜氏改良Eagle氏培养基(DMEM)和盘尼西林-链霉亲和素可以从英杰公司(Invitrogen,加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA))购买。腺苷脱氨酶(ADA)和潮霉素-B可以从罗氏公司(Roche,瑞士巴塞尔(Basel,Switzerland))购买。胎牛血清(FBS)可以从ThermoTrace公司(ThermoTrace,澳大利亚墨尔本(Melbourne,Australia))购买。AlphaScreen SureFire胞外信号调节激酶1和2(ERK1/2)、Akt 1/2/3和cAMP试剂盒可以从铂金埃尔默公司(马塞诸塞州波士顿)获得。测试化合物可以如本文所述制备。所有其它试剂可以从商业供应商,如西格玛-奥德里奇公司(密苏里州圣路易斯)获得。
细胞培养。可以将所述系列的人类A3R克隆到Gateway入门载体pDONR201中,并且使用先前所述的方法转移在Gateway目标载体pEF5/FRT/V5-dest中(斯图尔特(Stewart)等人,2009)。A3-FlpIn-CHO细胞可以使用先前所述的方法产生(梅耶(May)等人,2007)并且在含有5% CO2的加湿的温育箱中在补充有10% FBS和选择抗生素潮霉素-B(500μg/ml)的DMEM中保持在37℃下。为了进行细胞存活、ERK1/2磷酸化、Akt 1/2/3磷酸化和钙动员测定,可以将细胞以4x104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中。6小时后,将细胞用不含血清的DMEM洗涤,并且在37℃下在5% CO2中在不含血清的DMEM中保持12-18小时,之后进行测定。对于cAMP测定,细胞可以以2x104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中,并且在37℃下在5% CO2中温育过夜,之后进行测定。
细胞存活测定。将培养基去除,并且在不存在和存在A3R配体的情况下用含有ADA(1U/ml)和盘尼西林素-链霉亲和素(0.05U/ml)的HEPES缓冲盐水溶液(10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、146mM NaCl、10mM D-葡萄糖、5mM KCl、1mM MgSO4、1.3mM CaCl2和1.5mM NaHCO3,pH 7.45)代替。然后在将板在加湿的温育箱中保持在37℃下持续24小时,之后向细胞中添加5mg/ml碘化丙啶。然后可以在EnVision板读取器(铂金埃尔默公司)上在分别设置为320nm和615nm的激发和发射下读取板。数据将相对于分别在HEPES缓冲液中在t=0小时和在Milli-Q水中在t=24小时时确定的100%细胞存活率和0%细胞存活率归一化。
ERK1/2和Akt 1/2/3磷酸化测定。可以在含有1U/ml ADA的不含血清的DMEM中(37℃下暴露5分钟)进行对每种配体进行的ERK1/2和Akt 1/2/3磷酸化的浓度-响应曲线。可以通过去除培养基并且向每个孔添加100ml SureFire裂解缓冲液来终止激动剂刺激。然后将板搅拌5分钟。对pERK1/2的检测可以涉及384孔ProxiPlate中的总体积为11ml的裂解液:激活缓冲液:反应缓冲液:AlphaScreen受体珠:AlphaScreen供体珠的80:20:120:1:1v/v/v/v/v/v稀释液。板可以在黑暗中在37℃下温育1小时,之后通过EnVision板读取器(铂金埃尔默公司)在分别设置为630nm和520-620nm的激发和发射下测量荧光。对Akt 1/2/3磷酸化的检测可以采用384孔Proxiplate中的总体积为9l的裂解液:激活缓冲液:反应缓冲液:AlphaScreen受体珠的40:9.8:39.2:1v/v/v/v稀释液。板可以在黑暗中在室温下温育2小时,之后可以以11μl的总体积添加稀释缓冲液:AlphaScreen供体珠的19:1v/v稀释液。板可以在室温下温育另外2小时,之后通过EnVision板读取器(铂金埃尔默公司)在分别设置为630nm和520-620nm的激发和发射下测量荧光。激动剂浓度-响应曲线相对于由10% FBS(5分钟刺激)介导的磷酸化归一化。
钙动员测定。培养基可以从96孔板中去除,并且用含有1U/ml ADA、2.5mM丙磺舒、0.5%牛血清白蛋白(BSA)和1M Fluo4的HEPES缓冲盐水溶液代替。板可以在黑暗中在加湿的温育箱中在37℃下温育1小时。FlexStation板读取器(加利福尼亚州森尼韦尔的分子装置公司)可以在不存在和存在激动剂的情况下进行HEPES缓冲盐水溶液的添加并且每1.52秒测量一次荧光(激发,485nm;发射,520nm),持续75秒。可以测量峰与基线荧光之间的差异,作为胞内Ca2+动员的标志物。A3R激动剂浓度-响应曲线可以相对于由100μM ATP介导的响应归一化,以解决细胞数量和负载效率的差异。
cAMP累积抑制测定。培养基可以用刺激缓冲液(140mM NaCl、5mM KCl、0.8MMgSO4、0.2mM Na2HPO4、0.44mM KH2PO4、1.3mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、5mM HEPES、0.1%BSA、1U/ml ADA和10μM咯利普兰,pH 7.45)代替并且在37℃下温育1小时。可以通过将A3-FlpIn-CHO细胞与A3R激动剂一起预温育10分钟,之后添加3μM毛喉素持续另外30分钟来评估对cAMP积累的抑制。可以通过快速去除缓冲液并且添加50μl冰冷的100%乙醇来终止反应。在添加50μl检测缓冲液(0.1% BSA、0.3%Tween-20、5mM HEPES,pH 7.45)之前,使乙醇蒸发。将板搅拌10分钟,之后将10μl裂解液转移到384孔Optiplate中。检测可以采用添加5μl AlphaScreen受体珠:刺激缓冲液的1:49v/v稀释液。在此之后,添加15μl AlphaScreen供体珠:检测缓冲液:3.3U/μl生物素化的cAMP的1:146:3v/v/v稀释液,以形成30μl的总体积。供体珠/生物素化的cAMP混合物可以在添加前平衡30分钟。板可以在黑暗中在室温下温育过夜,之后通过EnVision板读取器(铂金埃尔默公司)在分别设置为630nm和520-620nm的激发和发射下测量荧光。激动剂浓度-响应曲线可以相对于通过单独的3μM毛喉素(0%)或缓冲液(100%)介导的应答归一化。
分子建模。可以使用人类A3R的同源模型对本研究中研究的所有化合物进行对接模拟。具体地,可以使用先前报告的三种模型:完全基于激动剂结合的hA2AAR晶体结构的模型(PDB ID:3QAK)、基于混合A2AAR-β2肾上腺素能受体模板的模型以及基于混合A2AAR-视蛋白模板的模型(β2肾上腺素受体X射线结构PDB ID:3SN6;视蛋白X射线晶体结构PDB ID:3DQB)(托什等人,2012a)。与基于A2AAR的模型相比,基于混合模板的模型将显示出TM2向外移动。可以使用薛定谔公司套件中实施的Builder和LigPrep工具来构建和准备A3R配体的结构以进行对接(薛定谔发布2013-3( Release2013-3),纽约州纽约的薛定谔公司(/>LLC,New York,NY),2013)。配体在A3R模型处的分子对接可以通过薛定谔公司套件的Glide包部件进行。具体地,Glid网格可以以腺苷受体的结合袋的一些关键残基的质心为中心,即Phe(EL2)、Asn(6.55)、Trp(6.48)和His(7.43)。Glid网格可以使用一个的内框(配体直径中点框)和一个从内框在每个方向上延伸/>的外框(所有配体原子必须包含在内的框)来构建。配体的对接可以使用XP(超精度)程序在刚性结合位点中进行。每种配体的最高评分的对接构象可以经受目视检查和对蛋白质-配体相互作用的分析,以选择与实验数据一致的拟议的结合构象。
数据分析。统计分析和曲线拟合可以使用Prism 6(GraphPad软件,加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego,CA))进行。为了量化信号传导偏向性,可以如先前所述通过非线性回归,使用布兰科-勒夫操作模型(Black-Leff operational model)对激动作用的推导来分析激动剂浓度-响应曲线(肯内金(Kenakin)等人,2012;吴敦(Wootten)等人,2013;万德韦斯特赫伊曾(van der Westhuizen)等人,2014)。转导系数τ/KA[以对数Log(τ/KA)表示]可用于量化偏向性激动作用。为了解决对激动剂响应的细胞依赖性影响,可以将转导比率相对于针对参考激动剂IB-MECA获得的值归一化,以产生ALog(τ/KA)。为了确定每种激动剂在不同信号传导通路处的偏向性,ALog(τ/KA)将相对于参考通路pERK1/2归一化,以生成AALog(τ/KA)。偏向性可以被定义为10AALog(τ/KA),其中缺乏偏向性将产生与1在统计上无差异或者在以对数表示时为0的值。所有结果均可以表示为平均值6S.E.M.。统计分析将涉及F测试或单向方差分析与图基(Tukey)或杜内特(Dunnett)事后测试,其中统计显著性被确定为P,0.05。
实例8:MRS4322在静脉内施用于新生猪后的药代动力学和结合
目标
本研究被设计成确定测试化合物在静脉内施用于新生猪后的血浆、脑和CSF浓度。
方法
化学品:测试化合物如上所述制备。
动物。重量为大约7.5Kg的四周龄雌性新生猪可以用于本研究。动物配备有脑微透析探针,以获得脑胞外液样品用于研究期间的药物浓度确定。
药物施用:将测试化合物溶解在DMSO中,并且然后稀释在盐水中以制备给药溶液。通过静脉内团注施用向每只新生猪(n=3)施用10mL体积的给药溶液。
组织采样:在给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和6小时获得血液样品。在给药后1小时、4小时和6小时,从所植入的微透析探针获得脑胞外液样品。在每个时间点获得全血(1mL),并且将其置于含有肝素的真空采血管中,并且立即离心以制备血浆;将血浆储存在-80℃下。将脑胞外液样品和脑脊液样品储存在-80℃下。在处死时(给药后6小时),获得脑脊液样品,并且将其冷冻,同时通过斩首从皮层和海马体获得脑样品,并且将其在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中冲洗并称重。然后,将脑样品立即在液氮中快速冷冻,并且储存在-80℃下。
生物分析
利用甲苯磺丁脲作为内部标准品,通过LC-MS/MS确定测试化合物的血浆、脑、脑胞外液和脑脊液浓度。对于每种组织基质,创建标准曲线并且确定LLOQ/ULOQ浓度。
对于测试化合物的脑浓度的生物分析,将脑样品在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中以4x稀释均质化。将所产生的经稀释的脑匀浆的等分试样用乙腈进行处理,并且通过LC-MS/MS进行分析。
实例9:测试化合物在新生猪体内的血浆和脑结合
目标
本研究被设计成确定测试化合物在新生猪体内的血浆和脑游离分数。
方法
化学品:测试化合物可以如上所述制备。分析级磺胺甲噁唑和华法林可以从商业供应,如第七波实验室(Seventh Wave Laboratories,密苏里州马里兰高地(MarylandHeights,MO.))获得。所有其它化学品可以从商业供应商,如西格玛-奥德里奇公司(密苏里州圣路易斯)获得。
动物和组织制备。从雌性新生猪获得血浆和脑样品,并且在使用前将其储存在-80℃下。
通过将经冷冻的血浆解冻,并且然后将血浆在37℃的加湿的5% CO2室中预加温60分钟来制备血浆超滤空白样品。将800ul等分试样转移到Centrifree离心过滤器(Ultracel再生纤维素(NMWL 30,000amu)批号R5JA31736),并且在37℃下以2900RPM离心10分钟;收集血浆水滤液,并且将其用于制备标准品、空白和QC标准品。
将脑称重,并且使用欧米尼公司组织匀浆器(Omni tissue homogenizer)用pH7.4的1:9磷酸盐缓冲盐水均质化。将来自四只小鼠的脑均质化、汇集并且混合以形成一种样品。
血浆结合确定。将测试化合物磺胺甲噁唑和华法林溶解在DMSO中,并且然后稀释在1:1乙腈:水中,以制备100uM透析储备溶液。磺胺甲噁唑和华法林用作具有已知血浆结合值的研究标准品。将血浆样品在保持在37℃的加湿的5% CO2温育箱中预加温60分钟。对于每种化合物使用100uM储备溶液用测试化合物、磺胺甲噁唑或华法林对经预加温的血浆的三个ml等分试样加标,从而产生1uM的最终测试浓度。将加标的血浆样品在37℃的加湿的5% CO2室中在旋转混合器上温育至少60分钟。60分钟后,将每种样品的三个800ul等分试样添加到Centrifree离心过滤器。使过滤器在37℃下经受2900rpm的离心10分钟。收集残留的血浆的三个100ul等分试样与超滤液用于生物分析。
脑结合确定:将测试化合物磺胺甲噁唑和华法林溶解在DMSO中,并且稀释在1:1乙腈:水中,以制备100uM透析储备溶液。将汇集的经均质化的脑在保持在37℃的加湿的5%CO2温育箱中预加温60分钟。对于每种化合物使用100uM储备溶液各自用测试化合物、磺胺甲噁唑或华法林对脑匀浆的三个ml等分试样加标,从而产生1uM的最终加标浓度。将加标的汇集的脑匀浆在37℃的加湿的5% CO2温育箱中置于Nutator混合器上,持续60分钟。60分钟后,将每种样品的三个800ul等分试样添加到Centrifree离心过滤器。使过滤器在37℃下经受2900rpm的离心10分钟。收集残留的脑匀浆和超滤液的等分试样用于生物分析。
生物分析
利用甲苯磺丁脲作为内部标准品,通过LC-MS/MS确定测试化合物在加标的血浆、脑匀浆和相关超滤液中的血浆和脑浓度。还使用标准条件通过LC-MS/MS确定磺胺甲噁唑和华法林的相关浓度。
实例10:测试化合物的药理学表征
在竞争结合研究中使用细胞膜制剂在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组地表达的人和小鼠A3腺苷受体处对测试化合物进行研究。采用[3H]NECA作为A3激动剂放射性配体。可以使用非选择性激动剂NECA,因为CHO细胞不天然表达腺苷受体。确定了放射性配体由于测试化合物的浓度依赖性位移。
另外,在分别重组地表达人A3或小鼠A3腺苷受体的CHO细胞处进行cAMP实验。非选择性激动剂NECA用作对照。
参见奥诺里M.W.(Alnouri M.W.)等人,“选择性是物种依赖性的:标准激动剂和拮抗剂在人、大鼠和小鼠腺苷受体处的表征(Selectivity is species-dependent:Characterization of standard agonists and antagonists at human,rat,and mouseadenosine receptors)”,嘌呤能信号(Purinergic Signal.)2015,11,389-407。在本研究和已发表的研究中使用了相同的细胞系。
尽管已描述了本发明的许多实施例,但显而易见的是,可以改变基本实例以便提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此,应当理解,本发明的范围应由所附权利要求书而不是通过举例表示的具体实施例来限定。
Claims (58)
1.一种制备式I化合物:
或其药学上可接受的盐的方法,其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中
的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;并且
n是0、1、2或3;
所述方法包括以下步骤:
(a)提供式C化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中
的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;并且
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;
(b)将所述式C化合物与式B化合物偶联:
其中PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团;
以形成式A化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中
的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;并且
PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团;
以及
(c)使所述式A化合物脱保护以形成所述式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成环状缩酮。
3.根据权利要求1所述的方法,其中PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法,其中和与其所结合的氧原子一起的PG4是甲硅烷基醚或芳基烷基醚。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法,其中PG4是三苯甲基。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法,其中步骤(c)处的所述脱保护是通过用合适的酸处理所述式A化合物来实现。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述方法进一步包括步骤(d):用合适的碱处理所述式I化合物的盐以形成式I游离碱化合物。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法,其中步骤(b)处的所述偶联是在存在合适的膦和合适的偶氮二甲酸酯试剂的情况下实现的。
9.一种制备式C化合物的方法,
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中
的每一个被R3的n个实例取代;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)-或-SH;
X是S或O;
n是0、1、2或3;并且
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团,所述方法包括以下步骤:
(a)提供式E化合物:
其中:
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;并且
LG1是合适的离去基团;
(b)偶联所述式E化合物以形成式D化合物:
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中
的每一个被R3的n个实例取代;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;并且
n是0、1、2或3;
以及
(c)保护所述式D化合物以形成所述式C化合物。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法,其中R1是C1-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;其中的每一个被R3的n个实例取代。
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法,其中R1是C1-8烷基。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法,其中R2是氢。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法,其中X是S。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的方法,其中n是0。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法,其中和与其所连接的-N(PG1)-部分一起的R2A是酸不稳定的氨基甲酸酯。
16.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法,其中R2A是BOC。
17.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的方法,其中R2A是氢。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法,其中和与其所连接的-N(R2A)-部分一起的PG1是酸不稳定的氨基甲酸酯。
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的方法,其中PG1是BOC。
20.一种式I-A化合物,
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-4亚烷基)-苯基、-(C1-4亚烷基)-(C3-8环烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中的每一个被
R3的n个实例取代;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;
每个R3独立地是卤素、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;并且
n是0、1、2或3。
21.根据权利要求20所述的化合物,其中R1是(i)被R3的1、2或3个实例取代的C1-2烷基或(ii)C3-8烷基、-(C1-2亚烷基)-苯基、-(C1-2亚烷基)-(C3-5环烷基)或C3-8环烷基;
其中的每一个被R3的n个实例取代。
22.根据权利要求20或21所述的化合物,其中R2是氢。
23.根据权利要求20至22中任一权利要求所述的化合物,其中每个R3独立地是卤素。
24.根据权利要求20至22中任一权利要求所述的化合物,其中n是0。
25.根据权利要求20至24中任一权利要求所述的化合物,其中X是S。
26.一种选自表1中的I-3至I-21的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种式A化合物,
其中:
R1是C1-8烷基、-(C1-4亚烷基)-Ar、-(C1-4亚烷基)-Cy、C2-8烯基、-(C2-4亚烯基)-Ar、-(C2-4亚烯基)-Cy、C2-8炔基、-(C2-4亚炔基)-Ar、-(C2-4亚炔基)-Cy、苯基、Cy或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;其中
的每一个被R3的n个实例取代;或者当X是共价键时,R1是卤素;
Ar是苯基或具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环;
Cy是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、7-12元饱和或部分不饱和双环碳环或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和单环杂环;R2A是合适的氨基保护基团或R2;或者R2A和PG1一起形成合适的二价氮保护基团;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;其中所述C1-4烷基和所述C3-5环烷基任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代;
每个R3独立地是氘、卤素、-CN、-O-(C1-4烷基)、-OH、-S-(C1-4烷基)或-SH;
X是S或O;或者当R1是卤素时,X是共价键;
n是0、1、2或3;
PG1是合适的氨基保护基团或与R2A一起形成合适的二价氮保护基团;并且
PG2、PG3和PG4中的每一者独立地是合适的羟基保护基团。
28.根据权利要求27所述的化合物,其中R1是C1-8烷基或者R1是卤素,并且X是共价键。
29.根据权利要求27或28所述的化合物,其中R2A是氢。
30.根据权利要求27或28所述的化合物,其中R2A是BOC。
31.根据权利要求27至30中任一权利要求所述的化合物,其中X是S。
32.根据权利要求27至31中任一权利要求所述的化合物,其中PG1是BOC。
33.根据权利要求27至32中任一权利要求所述的化合物,其中PG2和PG3与其所结合的氧原子一起形成缩丙酮化合物。
34.根据权利要求27至33中任一权利要求所述的化合物,其中PG4是三苯甲基。
35.一种药物组合物,其包括根据权利要求20至34中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
36.一种治疗选自以下的损伤、疾病或病状的方法:创伤性脑损伤(TBI)、脑震荡、中风、部分或全部脊髓横断、营养不良、中毒性神经病、脑脊膜脑脊髓病、由遗传性病症引起的神经变性、年龄相关神经变性、血管疾病、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)、心血管疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、移植排斥、移植物抗宿主病、高眼压、青光眼、气味敏感、嗅觉障碍、2型糖尿病和/或疼痛控制、呼吸***疾病、CNS功能缺陷、学习缺陷、认知缺陷、耳部病症、梅尼埃病、内淋巴积液、进行性听力损失、头晕、眩晕、耳鸣、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、偏头痛治疗、老年人睡眠障碍、癫痫、精神***症、戒酒者经历的症状、外科手术期间对神经元或周围神经***的神经的损害、胃肠道病状、由CNS介导的疼痛、偏头痛、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、异常行为、***倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈病、运动协调性丧失、耳聋、言语障碍、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆丧失、认知困难、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍或成瘾;
所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求20至26中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是由所述CNS介导的选自神经性疼痛、炎性疼痛或急性疼痛的疼痛。
38.根据权利要求36所述的方法,其中将所述化合物或其药学上可接受的盐与组织纤溶酶原激活剂、血液稀释剂、他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、β阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂共同施用于所述患者。
39.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状选自以下各项:创伤性脑损伤(TBI)、中风、神经退行性病状、心脏或心血管疾病。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是选自以下的TBI:脑震荡、***伤、战斗相关损伤或对头部的轻度、中度或重度打击。
41.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是选自以下的中风:缺血性中风、出血性中风、蛛网膜下出血、脑血管痉挛或短暂性脑缺血发作(TIA)。
42.根据权利要求41所述的方法,其中与未治疗的患者相比,所述患者的神经保护或神经修复增加。
43.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是选自以下的神经退行性疾病:阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、慢性创伤性脑病(CTE)或由病毒、酗酒、肿瘤、毒素或重复性脑损伤引起的神经退行性病状。
44.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是选自以下的心脏或心血管疾病:心脏缺血、心肌梗塞、心肌病、冠状动脉疾病、心律失常、心肌炎、心包炎、心绞痛、高血压性心脏病、心内膜炎、风湿性心脏病、先天性心脏病或动脉粥样硬化。
45.一种增加患有TBI或中风的有需要的患者的神经保护或神经修复的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求20至26中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求36至45中任一权利要求所述的方法,其中所述化合物或其药学上可接受的盐是口服、静脉内或肠胃外施用。
47.一种治疗选自以下的损伤、疾病、病症或病状的方法,
(i)由放射引起的脑损害或与放射癌症疗法相关的附带性脑损害或偏头痛治疗;
(ii)偏头痛;
(iii)与脑损伤或神经退行性病状相关的病状;或
(iv)自身免疫性疾病或病状、青光眼、耳部病症、进行性听力损失、耳鸣、癫痫、疼痛控制、由CNS介导的疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛或急性疼痛;
所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求20至26中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求47所述的方法,其中与未治疗的患者相比,所述化合物增加所述患者的神经保护或神经修复。
49.根据权利要求47所述的方法,其中所述与脑损伤或神经退行性病状相关的病状选自以下各项:癫痫、偏头痛、与放射癌症疗法相关的附带性脑损害、抑郁症、情绪或行为变化、痴呆、异常行为、***倾向、震颤、亨廷顿氏舞蹈病、运动协调性丧失、耳聋、言语障碍、干眼症、表情缺乏、注意力缺陷、记忆丧失、认知困难或认知缺陷、CNS功能缺陷、学习缺陷、眩晕、构音障碍、吞咽困难、眼部异常或定向障碍。
50.一种增强患有心脏缺血或心肌梗塞的有需要的患者的心脏保护或受损心脏组织再生的方法,所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求20至26中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
51.一种治疗成瘾、成瘾行为、行为成瘾、脑奖励***病症或强迫症的方法,所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求20至26中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是偏头痛。
53.根据权利要求36所述的方法,其中所述损伤、疾病或病状是选自以下的疼痛:中枢性疼痛综合征、周围神经病变、角膜神经性疼痛、中风后疼痛和由多发性硬化症引起的疼痛。
54.一种式I-B化合物,
或其药学上可接受的盐,其中:
R1是卤素;
R2是氢、C1-4烷基或C3-5环烷基;并且
X是共价键。
55.根据权利要求54所述的化合物,其中R1是F或Cl。
56.根据权利要求54或55所述的化合物,其中R2是C1-4烷基或C3-5环烷基。
57.根据权利要求54至56中任一权利要求所述的化合物,其中所述化合物是根据权利要求1所述的方法制备的。
58.一种药物组合物,其包括根据权利要求54至57中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐;以及载剂、佐剂或媒剂。
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