CN1171846C - 二萜衍生物以及包含该衍生物的消炎镇痛药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从朝鲜五加提取的并且如化学式(1)表示的组分制备的二萜衍生物。

Description

二萜衍生物以及包含该衍生物的消炎镇痛药
发明领域
本发明涉及二萜衍生物以及包含该衍生物的消炎镇痛药。更具体而言，本发明涉及由朝鲜五加(Acanthopanax Koreanum)中提取的成分制得的二萜衍生物，并用以下化学式I表示：
其中：R1和R2分别代表氢或羟基，或者它们形成环中的双键，R3代表乙烯基、羟乙基、甲氧基乙基、乙酰氧基乙基、甲氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲氧基乙基、甲氧基亚氨基乙基或异噁唑啉基(isoxazolinyl)，R4代表羟甲基、羧基、羧甲基、羧基乙烯基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基丁二烯基、羧基烯丙基、羧基均烯丙基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羟基氨甲酰基、咔唑酰基(carbazoyl)、N-对碘苯磺酰基氨甲酰基甲基、N-对碘苯磺酰基氨甲酰基乙基、N-对碘苯磺酰基氨甲酰基丁二烯基或N-甲磺酰基氨甲酰基乙基；以及包含该衍生物的消炎镇痛药
背景技术
朝鲜五加是一种自然生长在韩国济州岛(Cheju-do)上的特殊产物。其是属于日本当归树科的落叶灌木，而且限制从济州道带出该树木。在中医领域中自古就已知该树的皮和根的皮对于骨和肌肉疼痛具有有效的镇痛作用。人们已经用朝鲜五加的树皮和根皮酿酒，并用该酒治疗神经痛、麻痹、高血压和风湿病。
近来，本发明的发明者发现，从朝鲜五加的根皮和树皮中提取的二萜成分中的(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸以及由其合成的新型衍生物可抑制其中将花生四烯酸转化为PGE2(炎症介导剂)的阶段，并由此具有优异的消炎作用，而该发现已申请了专利(韩国专利第112194号)。
发明公开
本发明的发明者为发现优异的PGE2(***素E2)生成抑制剂进行了不懈而深入的研究，其结果是另外研制出具有更优异的消炎作用的化合物，并由此完成了本发明。
本发明的目的是提供化学式I所代表的二萜衍生物。
本发明的另一个目的是提供包含化学式I所代表的二萜衍生物的消炎镇痛药。
本发明涉及化学式I所代表的二萜衍生物以及包含该衍生物的消炎镇痛药：
其中：R1、R2、R3和R4如上所定义。
化学式I的化合物是由朝鲜五加中提取的成分制得的，以下将详细描述制备方法。
首先，将朝鲜五加的根皮和树皮切碎，然后在水浴中用醇热提取所述碎块，接着过滤提取液。浓缩经合并的醇提取液的滤液后，添加水，并用***提取该混合物。浓缩醚提取液至干，残留物在硅胶柱色谱上进行分离，其中乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂，由此制得作为主要馏分化学式2的(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸(R4＝COOH)。在以下化学式2-48的化合物的描述中，括号中的R1-R4的定义用于显示化学式2-48中的取代基R1-R4相对于化学式1如何特征性地进行变化。
化学式2的化合物进行如反应路线1-7所示的化学反应，以形成各种衍生物。
合成路线1
Figure C9980242900061
如合成路线1所示，化学式2的天然二萜(R4＝COOH)被还原，然后使用四丙基过钌酸铵、PDC、PCC或Swem氧化进行氧化，以得到化学式3的混合物(R4＝CHO)。如此制得的化学式3化合物的醛基化合物进行Wittig反应，其中使用在四氢呋喃中的三乙基膦酰基乙酸根阴离子，以在化学式6的化合物中得到双键。在甲醇中用镁还原共轭酯的双键，或者直接用氢氧化锂水解，得到化学式7的化合物(R4＝CH2CH2COOH)或者化学式8的化合物(R4＝CHCHCOOH)。使用甲氧基甲基正膦由Wittig反应得到的化学式4的化合物(R4＝CHCHOCH3)在丙酮中用对甲苯磺酸水解，形成醛，该醛在水和乙醇中用氧化银氧化，得到化学式5的化合物(R4＝CH2COOH)。
本发明的羰基衍生物可按如下所示的反应路线2或3来制备。
合成路线2
Figure C9980242900071
如合成路线2所示，化学式2的天然二萜(R4＝COOH)直接与草酰氯或亚硫酰氯在苯中反应，形成化学式9的化合物(R4＝COCl)，该化合物在乙酸乙酯中与氨水或甲胺水溶液反应，在苯中与盐酸羟胺反应，或者在无水***中与肼一水合物反应，分别形成化学式10的化合物(R4＝CONH2)、化学式11的化合物(R4＝CONHCH3)、化学式12的化合物(R4＝CONHNH3、咔唑酰基)和化学式13的化合物(R4＝CONHOH)。
类似地，化学式9的酰氯基团在吡啶中与三甲基甲硅烷基乙醇反应，形成化学式14的化合物(R4＝COOCH2CH2TMS)，其中羧基被保护，然后该化合物再于四氢呋喃中与2当量的甲硼烷-二甲硫反应，并在二甲基甲酰胺中用四丁基氟化铵脱保护，形成化学式15的化合物(R1＝OH、R2＝H、R3＝CH2CH2OH、R4＝CO2H)。或者，其中羧基被保护的化学式14的化合物(R4＝COOCH2CH2TMS)在四氢呋喃中使用氧化腈进行另外的环合反应，该氧化腈是由N-氯琥珀酰亚胺和乙醛肟得到的，然后用四丁基氟化铵脱保护，形成化学式16的化合物(R1、R2＝双键，R4＝异噁唑啉基)。
合成路线3
如上述反应路线3所示，化学式2的天然二萜(R4＝COOH)在四氢呋喃中与正丁基锂反应，得到羧酸盐，该羧酸盐再用1当量的甲硼烷-二甲硫复合物(BH3-SMe2)还原，形成化学式17的目标化合物(R3＝CH2CH2OH)，而不会对羧基产生任何影响。如此得到的化学式17的化合物在接触中被还原，形成化学式18的化合物(R1＝H2、R2＝H、R3＝CH2CH2OH)。
合成路线4
如上述反应路线4所示，化学式19的化合物(R4＝CH2CHO)是如反应路线1所示通过水解化学式4的化合物而得到的，该化合物的醛基在甲苯中进行Wittig反应，形成双键。共轭酯直接用氢氧化锂水解，或者在甲醇中用镁还原并水解，形成化学式21的化合物(R4＝CH2CHCHCOOH)或者化学式23的化合物(R4＝CH2CH2CH2COOH)。
合成路线5
如上述反应路线5所示，在反应路线2中制得的化学式6的化合物(R4＝CHCHCO2Et)的共轭酯基被还原，然后用四丙基过钌酸铵氧化，形成化学式24的化合物(R4＝CHCHCHO)。该醛用三乙基膦酰基乙酸酯阴离子在四氢呋喃中进行Wittig反应，形成二烯，该二烯用氢氧化锂水解，制得化学式25的化合物(R4＝CHCHCHCHCO2H)。
或者，化学式6的化合物(R4＝CHCHCO2Et)的共轭酯基在甲醇中与镁反应以还原双键，并与二异丁基氢化铝反应以还原酯基，然后用四丙基过钌酸铵氧化，形成化学式27的化合物(R4＝CH2CH2CHO)。
如此制得的化学式27的化合物的醛基用三乙基膦酰基乙酸酯阴离子在四氢呋喃中进行Wittig反应以得到双键，然后共轭酯的双键直接用氢氧化锂水解，或者在甲醇中用镁还原并水解，形成化学式29的化合物(R4＝CH2CH2CHCHCOOH、羧基均烯丙基)或者化学式31的化合物(R4＝CH2CH2CH2CH2COOH)。
本发明的对碘苯磺酰基氨甲酰基衍生物可如以下的反应路线6所示制备。
合成路线6
化学式5、7或25的化合物的羧基在苯中直接与草酰氯或亚硫酰氯反应，形成酰氯，其再与对碘苯磺酰酰胺阴离子或者甲磺酰胺阴离子在四氢呋喃中反应，后两种化合物是通过用氢化钠处理对碘苯磺酰胺或甲磺酰胺而制得的，分别形成化学式32的化合物(R4＝CH2CONHSO2PhI、对碘苯磺酰基氨甲酰基甲基)、化学式33的化合物(R4＝CH2CH2CONHSO2PhI、对碘苯磺酰基氨甲酰基乙基)、化学式34的化合物(R4＝CH2CH2CONHSO2CH3、甲磺酰基氨甲酰基乙基)以及化学式35的化合物(R4＝CHCHCHCHCONHSO2PhI、对碘苯磺酰基氨甲酰基丁二烯基)。
合成路线7
Figure C9980242900121
如上述反应路线7所示，化学式36的化合物是通过在反应路线3中制得的化学式14的酯与1当量的甲硼烷-二甲硫反应制得的，其羟基与氢化钠-碘甲烷、乙酸酐、或甲氧基甲基氯或者甲氧基乙氧基甲基氯反应，然后在二甲基亚砜中用四丁基氟化铵脱保护，分别形成化学式41的化合物(R3＝CH2CH2OCH3)、化学式42的化合物(R3＝CH2CH2OAc)、化学式43的化合物(R3＝CH2CH2OCH2OCH3)、以及化学式44的化合物(R3＝CH2CH2OCH2OCH2CH2CH3)。
同时，化学式36的化合物的羟基用四丙基过钌酸铵氧化，形成化学式45的化合物(R3＝CH2CHO)，该化合物与甲氧基胺缩合，并在二甲基亚砜中用四丁基氟化铵脱保护，形成化学式47的化合物(R3＝CH2CHNOCH3)。
在作为消炎镇痛药时，化学式1所代表的化合物的剂量对于成年人为每日0.01-1000mg，但该剂量通常可根据患者的年龄和体重以及症状来改变。
本发明的消炎镇痛药可根据常规的制剂方法配制成适当的用于口服或非经胃肠道给药的剂型。如果是口服给药，本发明的消炎镇痛药可配制成片剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂等剂型，而在非经胃肠道给药时，其可配制成腹膜内、皮下、肌肉内或经皮注射液。
实施本发明的最佳方式
以下参考实施例更详细地描述本发明。应注意的是，本发明的范围并不仅限于这些实施例中。
实施例1：4-羟甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将101mg(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸和25.4mg氢化铝锂溶解在3ml***中，然后在室温下搅拌10小时。在其中滴加几滴甲醇以终止反应。在反应混合物中添加20ml***和20ml酒石酸钾钠四水合物的饱和溶液，并在室温下剧烈搅拌5小时。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，形成残留物，该残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/5)，制得82mg的4-羟甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(85％)。
IR(净)：3368cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.29(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.5，1.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，3.78(d，1H，J＝10.9Hz)，3.47(d，1H，J＝10.9)，0.84-1.99(m，16H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)
质谱(EI)m/e 288(M+)
实施例2：4-甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将55mg的4-羟甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯和催化量的四丙基过钌酸铵、22.4mg的N-甲基吗啉-N-氧化物以及分子筛粉末溶解在3ml二氯甲烷中，然后在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，用***稀释，然后用硅胶过滤。减压浓缩滤液，形成一残留物，该残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得49mg的4-甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(91％)。
IR(净)：1717cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.86(s，1H)，5.75(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.33(m，1H)，4.87(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.80(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)0.86-1.99(m，16H)，0.96(s，3H)，0.90(s，3H)，0.86(s，3H)
质谱(EI)m/e 286(M+)
实施例3：4-甲氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
在23.5mg(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻于2ml四氢呋喃内的溶液中缓慢添加0.07ml叔丁氧钾于四氢呋喃内的溶液(1M)，在该反应混合物中滴加16.3mg在实施例2中制得的4-甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯，然后回流12小时。减压浓缩反应混合物，形成一残留物，该残留物用20ml乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥反应混合物，并过滤。减压浓缩滤液，形成一残留物，该残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得19.8mg的4-甲氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(90％，反式∶顺式＝2∶1)。
反式异构体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.10(d，1H，J＝12.9Hz)，5.75(dd，1H，J＝17.4，10.7Hz)，5.28(m，1H)，5.01(d，1H，J＝13.1Hz)，4.86(d，1H，J＝17.3Hz)，4.79(d，1H，J＝10.7Hz)，3.45(s，3H)，0.67-2.23(m，25H).
顺式异构体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(dd，1H，J＝17.4，10.7Hz)，5.63(d，1H，J＝7.3Hz)，5.28(m，1H)，4.86(d，1H，J＝17.3Hz)，4.79(d，1H，J＝10.7Hz)，4.35(d，1H，J＝7.1Hz)，3.44(s，3H)，0.67-2.23(m，25H)
实施例4：4-甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将7mg在实施例3中制得的4-甲氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯和对甲苯磺酸溶解在2ml丙酮中，并在0℃下搅拌30分钟。在反应混合物中添加1ml的碳酸钠饱和溶液，然后用20ml乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。反应混合物在硫酸镁上干燥，并过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，制得6.2mg的4-甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.79(t，1H，J＝3.4Hz)，5.77(dd，1H，J＝17.4，10.5Hz)，5.34(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.80(dd，1H，J＝10.6，1.4Hz)，0.76-2.53(m，1 8H)，1.03(s，3H)，1.01(s，3H)，0.90(s，3H)
实施例5：4-羧甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将硝酸银和氢氧化钠溶解在2ml水中，并在0℃下搅拌1小时。在反应混合物中添加15mg在实施例4中制得的4-甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于1ml乙醇内的溶液，并搅拌9小时，然后过滤。滤液用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得8mg的4-羧甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(51％)。
IR(净)：3360(OH)，2923(CH)，1703(CO)cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.28(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.80(dd，1H，J＝10.6，1.4Hz)，2.53(d，1H，J＝12.8Hz)，2.23(d，1H，J＝12.8Hz)，0.61-2.09(m，16H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H)，0.90(s，3H)
质谱(EI)m/e 316(M+)
实施例6：4-羰乙氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将31.4mg三乙基膦酰基乙酸酯和4mg的氢化钠(60％)溶解在1ml的四氢呋喃中，然后在室温下搅拌1小时。向其中添加10mg上述实施例2中制得的4-甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯在1ml四氢呋喃内的溶液，然后回流12小时。用20ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得8.3mg的4-羰乙氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.26(d，1H，J＝16.0Hz)，5.75(dd，1H，J＝17.4，10.7Hz)，5.72(d，1H，J＝16.0Hz)，5.28(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，4.11(q，2H，J＝7.05Hz)，0.65-2.10(m，19H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)
实施例7：4-羧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将11mg在上述实施例6中制得的4-羰乙氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。向其中添加3.9mg氢氧化锂，并回流12小时。反应混合物用水稀释，用盐酸溶液(1M)酸化，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得7.5mg的4-羧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.37(d，1H，J＝16.1Hz)，5.74(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.72(d，1H，J＝16.1Hz)，5.29(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.80(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，0.71-2.28(m，16H)，0.95(s，3H)，0.90(s，3H)，0.88(s，3H)
实施例8：4-羰甲氧基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将10mg在上述实施例6中制得的4-羰乙氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在2ml甲醇中。向其中添加5mg镁粉，然后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加盐酸溶液(2M)，以溶解残留的镁。减压浓缩反应混合物，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得9mg的4-羰甲氧基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.30(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.6，1.4Hz)3.59(s，3H)0.76-2.17(m，20H)，1.04(s，3H)，0.90(s，3H)，0.77(s，3H)
实施例9：4-羧乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将10mg在上述实施例8中制得的4-羰甲氧基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。向其中添加3.9mg氢氧化锂，并回流12小时。反应混合物用水稀释，用盐酸溶液(1M)酸化，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得6.9mg的4-羧乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.33(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.5，1.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，0.71-2.31(m，20H)1.04(s，3H)，0.90(s，3H)，0.80(s，1H)
实施例10：4-氯甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
向10mg的(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸于2ml苯中的溶液内添加30□1的草酰氯。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后减压浓缩，制得不稳定的4-氯甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
实施例11：4-氨甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
减压蒸馏在上述实施例10中制得的反应混合物，并向所形成的残留物中添加1ml氨水。向反应混合物中添加2ml乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟。用20ml乙酸乙酯萃取反应混合物，并用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶3)，形成9.8mg的4-氨甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.79(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.57(s，1H)，5.38(m，1H)，4.91(dd，1H，J＝17.5，1.4Hz)，4.84(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，0.79-2.03(m，16H)，1.26(s，3H)，1.09(s，3H)，0.93(s，3H)
质谱(EI)m/e 301(M+)
实施例12：4-(N-甲基)氨甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
减压蒸馏在上述实施例10中制得的反应混合物，并向所形成的残留物中添加1ml甲胺溶液。向反应混合物中添加2ml乙酸乙酯，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶3)，制得10.3mg的4-(N-甲基)氨甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.74(dd，1H，J＝17.3，10.7Hz)，5.61(s，1H)，5.31(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.80(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，2.71(d，3H，J＝4.86)，0.78-2.12(m，16H)，1.12(s，3H)，0.89(s，3H)，0.88(s，3H)
质谱(EI)m/e 316(M+)
实施例13：4-咔唑酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
减压蒸馏在上述实施例10中制得反应混合物，并将所形成的残留物溶解在2ml无水***中。在室温下在该反应混合物中添加4.5mg肼单水合物，然后在室温下搅拌1小时。用20ml二氯甲烷萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液减压浓缩，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30∶1)制得10.3mg的4-咔唑酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.91(s，1H)，5.74(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.32(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.5，1.5Hz)，4.80(dd，1H，J＝10.7，1.5Hz)，0.71-2.25(m，16H)，1.15(s，3H)，0.92(s，3H)，0.77(s，3H)
质谱(EI)m/e 317(M+)
实施例14：4-(N-羟基)氨甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
减压蒸馏在上述实施例10中制得的反应混合物，向所形成的残留物中添加1ml苯。0℃下在该反应混合物中添加4.5mg盐酸羟胺，然后在室温下搅拌3小时。在反应混合物中添加4mg无水醋酸钠。反应混合物用水稀释，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1)，制得10.4mg的4-(N-羟基)氨甲酰基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.72(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.32(m，1H)，4.86(d，1H，J＝17.5Hz)，4.80(d，1H，J＝10.7Hz)，0.80-2.24(m，16H)，1.16(s，3H)，0.96(s，3H)，0.88(s，3H)
质谱(EI)m/e 316(M+)
实施例15：16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
将0.6ml正丁基锂(1.6M)于-20℃下添加至178mg(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸于4ml四氢呋喃内的溶液中，然后搅拌30分钟。在反应混合物中添加0.5ml甲硼烷-二甲硫溶液(2M)，然后在室温下搅拌26小时。在反应混合物中添加0.3ml氢氧化钠溶液(3N)和0.3ml过氧化氢溶液(30％)，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得122.7mg的16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸(68.5％)。
IR(净)：3401(OH)，2929(CH)，1697(CO)cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.29(m，1H)，3.67(m，2H)，0.70-2.15(m，18H)，1.16(s，3H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)
质谱(EI)m/e 320(M+)
实施例16：16-羟基-(-)-海松-4-羧酸
将45mg在上述实施例15中制得的16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸溶解在2ml无水甲醇中。向其中添加催化剂量的钯/活性炭(10％)，用氢取代，然后在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物，用***稀释，并用硅胶过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得43mg的16-羟基-(-)-海松-4-羧酸(95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.67(m，2H)，0.69-2.10(m，20H)，1.19(s，3H)，0.83(s，3H)，0.77(s，3H)
实施例17：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸酯
减压蒸馏实施例10的反应混合物，并在所形成的残留物中添加1ml吡啶和0.02ml三甲基甲硅烷基乙醇。在室温下搅拌反应混合物20小时，用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸(1M)、水和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥反应混合物，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得11.3mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸酯(85％)。
IR(净)：1718(CO)，860(Si(CH3)3)cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.77(dd，1H，J＝10.7，17.6Hz)，5.34(m，1H)，4.88(dd，1H，J＝1.5，17.7Hz)，4.82(dd，1H，J＝1.5，10.6Hz)，4.08(m，2H)，0.81-2.13(m，18H)，1.14(s，3H)，0.91(s，3H)，0.83(s，3H)，0.00(s，9H)
质谱(EI)m/e 402(M+)
实施例18：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基11，16-二羟基-(-)-海松-4-羧酸酯
在0℃下向10mg在上述实施例17中制得的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸酯于1.5ml四氢呋喃内的溶液中添加0.05ml甲硼烷-二甲硫(2M)。在室温下搅拌反应混合物20小时。向反应混合物中添加0.1ml氢氧化钠溶液(3N)和0.1ml过氧化氢(30％)，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用20ml乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，制得6mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基11，16-二羟基-(-)-海松-4-羧酸酯(55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：4.05(m，2H)，3.80(dt，1H，J＝4.17，10.5Hz)，3.68(t，2H，J＝7.5Hz)，0.76-2.17(m，21H)，1.11(s，3H)，0.95(s，3H)，0.86(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例19：11，16-二羟基-(-)-海松-4-羧酸
向6mg在上述实施例18中制得的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基11，16-二羟基-(-)-海松-4-羧酸酯于1ml二甲基甲酰胺内的溶液中添加0.06ml的四丁基氟化铵。在室温下搅拌反应混合物2小时，用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸水溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，制得4.2mg的11，16-二羟基-(-)-海松-4-羧酸(91％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：3.76(dt，1H，J＝4.38，10.71Hz)，3.61(t，2H，J＝7.8Hz)，0.74-2.15(m，19H)，1.16(s，3H)，1.08(s，3H)，0.89(s，3H)
质谱(EI)m/e 339(M+)
实施例20：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基13-异噁唑啉基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
在1170mg N-氯琥珀酰亚胺于8ml氯仿内的溶液中添加578mg乙醛肟和0.05ml吡啶。在室温下搅拌反应混合物10分钟。在该反应混合物中滴加194mg在上述实施例17中制得的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸酯于3ml氯仿内的溶液。在40℃下搅拌反应混合物，并同时在该反应混合物中在30分钟的时间内滴加1.34ml三乙胺。搅拌反应混合物20小时，用40ml氯仿稀释，用盐酸溶液(1M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得162mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基13-异噁唑啉基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.32(m，1H)，4.19(t，1H，J＝9.9Hz)，4.08(m，2H)，2.71(m，2H)，0.74-2.23(m，18H)，1.92(s，3H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.79(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例21：13-异噁唑啉基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
向114mg在上述实施例20中制得的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基13-异噁唑啉基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯于7ml二甲基甲酰胺内的溶液中添加0.5ml四丁基氟化铵。在室温下搅拌反应混合物2小时，用50ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2)，制得80mg的13-异噁唑啉基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸(90％)
IR(净)：1692(CO)cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.35(m，1H)，4.21(t，1H，J＝10.1Hz)，2.73(m，2H)，0.77-2.32(m，16H)，1.94(s，3H)，1.22(s，3H)，0.95(s，3H)，0.81(s，3H)
质谱(EI)m/e 359(M+)
实施例22：4-羰乙氧基烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将0.06ml三乙基膦酰基乙酸酯和12mg氢化钠(60％)溶解在1ml甲苯中，然后搅拌1小时。在反应混合物中添加30mg在上述实施例4中制得的4-甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于1ml甲苯中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，减压浓缩除去甲苯，用20ml乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得28mg的4-羰乙氧基烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.94(td，1H，J＝7.8，15.6)，5.79(m，2H)，5.34(m，1H)，4.91(dd，1H，J＝17.4，1.2)，4.84(dd，J＝10.7，1.2)，4.16(q，2H，J＝7.3)，1.27(t，3H，J＝7.1)，0.80-2.49(m，18H)，1.08(s，3H)，0.95(s，3H)，0.88(s，3H)
实施例23：4-羧基烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将13mg在上述实施例22中制得的4-羰乙氧基烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。在反应混合物中添加4.4mg氢氧化锂单水合物，然后回流12小时，再用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得10.2mg的4-羧基烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.02(td，1H，J＝7.8，15.6)，5.75(m，2H)，5.30(m，1H)，4.86(d，1H，J＝17.5)，4.80(d，1H，J＝10.7)，0.69-2.48(m，18H)，1.04(s，3H)，0.90(s，3H)，0.84(s，3H)
质谱(EI)m/e 342(M+)
实施例24：4-羰甲氧基丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
向15mg在上述实施例22中制得的4-羰乙氧基烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于2ml甲醇内的溶液中添加5mg的镁粉。在室温下搅拌反应混合物12小时。在反应混合物中添加盐酸溶液(2M)，以溶解残留的镁。减压浓缩反应混合物，以除去甲醇，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得12mg的4-羰甲氧基丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(dd，1H，J＝17.5，10.7)，5.27(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.2)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.2)，2.21(dt，2H，J＝2.0，7.2)，0.74-1.99(m，20H)，1.00(s，3H)，0.90(s，3H)，0.79(s，3H)
实施例25：4-羧丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将10mg在上述实施例24中制得的4-羰甲氧基丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。在反应混合物中添加3.5mg的氢氧化锂单水合物，然后回流4小时，并用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得6mg的4-羧丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(62.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.80(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.32(m，1H)，4.91(dd，1H，J＝17.3，1.5Hz)，4.84(dd，1H，J＝10.7，1.5Hz)，0.70-2.35(m，22H)，1.06(s，3H)，0.95(s，3H)，0.84(s，3H)
质谱(EI)m/e 344(M+)
实施例26：4-羟甲基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
在-78℃下向24mg在上述实施例6中制得的4-羰乙氧基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于2ml二氯甲烷内的溶液中添加0.15ml二异丁基氢化铝溶液(1M)。搅拌反应混合物30分钟后，向其中添加几滴甲醇，以终止反应。在反应混合物中添加20ml二氯甲烷和20ml酒石酸钾钠四水合物的饱和溶液，然后在室温下剧烈搅拌2小时。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，制得20mg的4-羟甲基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(95％)。
IR(净)：3331(OH)，2924(CH)cm-1
质谱(EI)m/e 314(M+)
实施例27：4-甲酰基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将20mg在上述实施例26中制得的4-羟甲基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯、催化量的四丙基过钌酸铵、12mg的N-甲基吗啉-N-氧化物、以及分子筛粉末溶解在2ml二氯甲烷中，然后在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用***稀释，然后用硅胶过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得17mg的4-甲酰基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(85.5％)。
IR(净)：2924(CH)，1691(CO)cm-1
质谱(EI)m/e 312(M+)
实施例28：4-羰乙氧基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将69μl的三乙基膦酰基乙酸酯和13.4mg氢化钠(60％)溶解在1.5ml的四氢呋喃中，然后在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加35mg在上述实施例27中制得的4-甲酰基乙烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于1ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌反应混合物30分钟。减压浓缩除去四氢呋喃，用20ml乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，制得41mg的4-羰乙氧基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(95.7％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.23(dd，1H，J＝15.7，10.6Hz)，6.39(d，1H，J＝15.7Hz)，6.06(dd，1H，J＝15.6，10.9Hz)，5.74(m，2H)，5.29(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.5，1.3Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.3Hz)，4.13(q，2H，J＝7.14Hz)，0.6 1-2.24(m，16H)，1.22(t，3H，J＝5.73Hz)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H)，0.88(s，3H)
实施例29：4-羧丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将41mg在上述实施例28中制得的4-羰乙甲氧基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。在反应混合物中添加13.5mg的氢氧化锂单水合物，然后回流12小时，并用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得33.5mg的4-羧丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(88％)。
IR(净)：3440(OH)，2920(CH)，1683(CO)cm-1
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.39(dd，1H，J＝15.3，10.8Hz)，6.52(d，1H，J＝15.6Hz)，6.17(dd，1H，J＝15.6，11.0Hz)，5.81(m，2H)，5.36(m，1H)，4.93(dd，1H，J＝17.5，1.4Hz)，0.68-2.36(m，16H)，1.00(s，3H)，0.97(s，3H)，0.95(s，3H)
质谱(EI)m/e 354(M+)
实施例30：4-羟丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
在-78℃下向40mg在上述实施例8中制得的4-羰甲氧基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于2ml二氯甲烷内的溶液中添加0.25ml二异丁基氢化铝溶液(1M)。搅拌反应混合物30分钟后，向其中添加几滴甲醇，以终止反应。在反应混合物中添加20ml二氯甲烷和20ml酒石酸钾钠四水合物的饱和溶液，然后在室温下剧烈搅拌2小时。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，制得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到36ml的4-羟丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(98％)。
IR(净)：3322(OH)，2922(CH)cm-1
质谱(EI)m/e 316(M+)
实施例31：4-甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将36mg在上述实施例30中制得的4-羟丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯、催化量的四丙基过钌酸铵、20mg的N-甲基吗啉-N-氧化物、以及分子筛粉末溶解在2ml二氯甲烷中，然后在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用***稀释，然后用硅胶过滤。减压浓缩滤液，制得4-甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯，该化合物用于实施例32中的反应。
实施例32：4-羰乙氧基均烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将60μl的三乙基膦酰基乙酸酯和12mg氢化钠(60％)溶解在1.5ml的四氢呋喃中，然后在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加35mg在上述实施例31中制得的4-甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于1ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌反应混合物30分钟。减压浓缩除去四氢呋喃，用20ml乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，制得4-羰乙氧基均烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯，该化合物用于实施例33的反应。
实施例33：4-羧均烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将18mg在上述实施例32中制得的4-羰乙氧基均烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。在反应混合物中添加6mg的氢氧化锂单水合物，然后回流4小时，并用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得13.5mg的4-羧均烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.03(dtd，1H，J＝2.7，6.8，15.6Hz)，5.75(m，2H)，5.28(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.2Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.6，1.2Hz)，0.71-2.06(m，20H)，1.02(s，3H)，0.90(s，3H)，0.81(s，3H)
质谱(EI)m/e 356(M+)
实施例34：4-羰甲氧基丁基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
向18mg在上述实施例32中制得的4-羰乙氧基均烯丙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯于2ml甲醇内的溶液中添加5mg的镁粉。在室温下搅拌反应混合物12小时。在反应混合物中添加盐酸溶液(2M)，以溶解残留的镁。减压浓缩反应混合物，以除去甲醇，然后用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，制得4-羰甲氧基丁基-(-)-海松-9(11)，15-二烯，用于在实施例35的反应。
实施例35：4-羧丁基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将16mg在上述实施例34中制得的4-羰甲氧基丁基-(-)-海松-9(11)，15-二烯溶解在1ml四氢呋喃和1ml水的混合溶液中。在反应混合物中添加5mg的氢氧化锂单水合物，然后回流4小时，并用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，制得14.5mg的4-羧丁基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.75(dd，1H，J＝17.5，10，7Hz)，5.27(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.4Hz)，2.29(dt，2H，J＝2.4，7.4Hz)，0.68-1.98(m，22H)，1.01(s，3H)，0.90(s，3H)，0.76(s，3H)
质谱(EI)m/e 358(M+)
实施例36：对碘苯磺酰酰胺
在15mg的对碘苯磺酰氯中加入2ml氨水，然后在室温下搅拌5分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且过滤。减压浓缩滤液，得到11.2mg白色固体状的对碘苯磺酰酰胺(80％)。
IR(净)：3351(NH)，816(CI)cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.81(d，2H，J＝8.28)，7.57(d，2H，J＝8.04Hz)，4.74(s，1H)
质谱(EI)m/e 283(M+)
实施例37：4-氯甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
向10mg在上述实施例5中制备的4-羧甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯在2ml苯内的溶液中加入30μl草酰氯。反应混合物在室温下搅拌1小时，并且减压浓缩，得到不稳定的4-氯甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯。
实施例38：4-(N-对碘苯磺酰基)氨甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将在上述实施例36中制备的9.6mg对碘苯磺酰酰胺和1.4mg氢化钠(60％)溶解于1ml四氢呋喃中，在室温下搅拌30分钟(反应混合物A)。将在上述实施例37中制备的反应混合物减压浓缩，然后将所得到残余物溶解在1ml四氢呋喃中(反应混合物B)。将反应混合物B加入到反应混合物A中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，除去四氢呋喃，用20ml二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液减压干燥，所得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶5)，得到17mg的4-(N-对碘苯磺酰基)氨甲酰基甲基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(92％)。
IR(净)：3434(NH)，2922(CH)，1715(CO)cm-1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.69(d，2H，J＝8.5Hz)，5.73(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，5.29(m，1H)，4.85(d，1H，J＝17.5Hz)，4.79(d，1H，J＝10.5)，0.82-2.36(m，18H)，0.91(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)
质谱(EI)m/e 581(M+)
实施例39：4-氯甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
向10mg在上述实施例9中制备的4-羧乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯在2ml苯内的溶液中加入30μl草酰氯。反应混合物在室温下搅拌1小时，并且减压浓缩，得到不稳定的4-氯甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯。
实施例40：4-(N-对碘苯磺酰基)氨甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将在上述实施例36中制备的9.6mg对碘苯磺酰酰胺和1.4mg氢化钠(60％)溶解于1ml四氢呋喃中，在室温下搅拌30分钟(反应混合物A)。将在上述实施例39中制备的反应混合物减压浓缩，然后将所得到残余物溶解在1ml四氢呋喃中(反应混合物B)。将反应混合物B加入到反应混合物A中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，除去四氢呋喃，用20ml二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液减压干燥，所得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶5)，得到16.2mg的4-(N-对碘苯磺酰基)氨甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.21(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，5.74(dd，1H，J＝17.4，10.4Hz)，5.27(m，1H)，4.85(dd，1H，J＝17.4，1.2Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.2Hz)，0.64-2.20(m，20H)，0.98(s，3H)，0.88(s，3H)，0.70(s，3H)
质谱(EI)m/e 595(M+)
实施例41：4-(N-甲磺酰基)氨甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将6mg甲磺酰胺和2.5mg氢化钠(60％)溶解于1ml四氢呋喃中，在室温下搅拌30分钟(反应混合物A)。将在上述实施例39中制备的反应混合物减压浓缩，然后将所得到残余物溶解在1ml四氢呋喃中(反应混合物B)。将反应混合物B加入到反应混合物A中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，除去四氢呋喃，用20ml乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液减压干燥，所得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶3)，得到9.2mg的4-(N-甲磺酰基)氨甲酰基乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.34(s，1H)，5.75(dd，1H，J＝17.4，10.7Hz)，5.29(m，1H)，4.86(d，1H，J＝17.4Hz)，4.79(d，1H，J＝10.6Hz)，3.24(s，3H)，0.77-2.29(m，20H)，1.04(s，3H)，0.90(s，3H)，0.78(s，3H)
实施例42：4-氯甲酰基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
向12mg在上述实施例29中制备的4-羧丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯在2ml苯内的溶液中加入30μl草酰氯。反应混合物在室温下搅拌1小时，并且减压浓缩，得到不稳定的4-氯甲酰基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯。
实施例43：4-(N-对碘苯磺酰基)氨甲酰基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯
将在上述实施例36中制备的9.6mg对碘苯磺酰酰胺和1.4mg氢化钠(60％)溶解于1ml四氢呋喃中，在室温下搅拌30分钟(反应混合物A)。将在上述实施例42中制备的反应混合物减压浓缩，然后将所得到残余物溶解在1ml四氢呋喃中(反应混合物B)。将反应混合物B加入到反应混合物A中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，除去四氢呋喃，用20ml二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液减压干燥，所得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1∶3)，得到10mg的4-(N-对碘苯磺酰基)氨甲酰基丁二烯基-(-)-海松-9(11)，15-二烯(48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.41(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(m，1H)，6.47(d，1H，J＝15.6Hz)，6.04(dd，1H，J＝15.6，10.7Hz)，5.71(m，2H)，5.28(m，1H)，5.28(m，1H)，4.86(dd，1H，J＝17.4，1.2Hz)，4.79(dd，1H，J＝10.7，1.2Hz)，0.71-2.25(m，16H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H)，0.81(s，3H)
质谱(EI)m/e 619(M+)
实施例44：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
在0℃下向73mg在上述实施例17中制得的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基-(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸酯于5ml四氢呋喃内的溶液中添加0.33ml甲硼烷-二甲硫溶液(2M)。在0℃下搅拌反应混合物60小时。向反应混合物中添加0.3ml氢氧化钠溶液(3N)和0.3ml过氧化氢(30％)，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，除去四氢呋喃，用20ml乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/5)，制得24mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-羧酸酯(32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.30(m，1H)，4.08(m，2H)，3.69(m，2H)，0.78-2.25(m，20H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.83(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例45：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯4-羧酸酯
将1.8ml***和0.2ml二甲基亚砜加入到2.5mg氢化钠(60％)中。在室温下搅拌反应混合物的同时，将13mg在上述实施例44中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯在0.5ml***中的溶液加入其中。30分钟后，将10μl碘代甲烷加入到反应混合物中，搅拌2小时。反应混合物用20ml***稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且过滤。减压下浓缩滤液，得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，得到10mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.30(m，1H)，4.08(m，2H)，3.40(m，2H)，3.28(s，3H)，0.78-2.17(m，20H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例46：16-甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
向20mg在上述实施例45中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯在1ml二甲基亚砜的溶液中，添加0.15ml四丁基氟化铵溶液(1M)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/8)，制得12mg的16-甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸(78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.29(m，1H)，3.3 8(m，2H)，3.25(s，3H)，0.58-2.19(m，18H)，1.17(s，3H)，0.91(s，3H)，0.79(s，3H)
质谱(EI)m/e 334(M+)
实施例47：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-乙酰氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
将23mg在实施例44中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在2ml的吡啶中。将20μl乙酸酐加入到反应混合物中，然后室温下搅拌3小时。将1ml水加入到反应混合物中，搅拌20分钟，用20ml乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸钠溶液、盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤。反应混合物在硫酸镁上干燥，并且过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，得到21mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-乙酰氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.30(m，1H)，4.08(m，4H)，0，73-2.22(m，20H)，1.99(s，3H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.84(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例48：16-乙酰氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
向21mg在上述实施例47中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-乙酰氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯在1ml二甲基亚砜的溶液中，添加0.15ml四丁基氟化铵溶液(1M)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用20ml乙酸乙酯稀释，用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤。反应混合物在硫酸镁上干燥，并且过滤。减压浓缩滤液，所形成的残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/8)，制得14mg的16-乙酰氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸(82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.28(m，1H)，4.08(t，2H，J＝7.8Hz)，0.68-2.21(m，18H)，1.97(s，3H)，1.17(s，3H)，0.92(s，3H)，0.82(s，3H)
质谱(EI)m/e 362(m+)
实施例49：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
向15mg在上述实施例44中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在2ml的二氯甲烷的溶液中，加入13μl二异丙基乙胺和6μl甲氧基甲基氯。反应混合物在室温下搅拌1小时，用20ml二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。反应混合物在硫酸镁上干燥，并且过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，得到11.5mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.30(m，1H)，4.08(t，2H，J＝7.8Hz)，4.08(m，2H)，3.55(dt，2H，J＝2.9，7.5Hz)，3.32(s，3H)，0.78-2.25(m，20H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.83(s，3H)0.00(s，9H)
实施例50：16-甲氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
向22.5mg在上述实施例49中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在1ml的二甲基亚砜的溶液中，加入0.15ml四丁基氟化铵溶液(1M)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用20ml乙酸乙酯稀释，然后用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤。反应混合物在硫酸镁上干燥，并且过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5)，得到14mg的16-甲氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.29(m，1H)，4.55(s，2H)，3.53(dt，2H，J＝2.9，7.5Hz)，3.29(s，3H)，0.74-2.24(m，18H)，1.17(s，3H)，0.91(s，3H)，0.80(s，3H)
质谱(EI)m/e 364(M+)
实施例51：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基乙氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
向18mg在上述实施例44中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在2ml的二氯甲烷的溶液中，加入16μl二异丙基乙胺和10μl甲氧基乙氧基甲基氯。反应混合物在室温下搅拌2小时，用20ml二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。反应混合物在硫酸镁上干燥，并且过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到14.5mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基乙氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.30(m，1H)，4.66(s，2H)，4.08(m，2H)，3.59(m，6H)，3.36(s，3H)，0.72-2.24(m，20H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例52：16-甲氧基乙氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
向14.5mg在上述实施例51中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基乙氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在1ml的二甲基亚砜的溶液中，加入0.1ml四丁基氟化铵溶液(1M)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用20ml乙酸乙酯稀释，然后用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到11mg的16-甲氧基乙氧基甲氧基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：5.28(m，1H)，4.64(s，2H)，3.56(m，6H)，3.33(s，3H)，0.76-2.20(m，18H)，1.17(s，3H)，0.91(s，3H)，0.80(s，3H)，
质谱(EI)m/e 333(M+-methoxyethoxy)
实施例53：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基15-甲酰基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
向27.7mg在上述实施例44中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-羟基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯、催化量的四丙基过钌酸铵、12.5mg的N-甲基吗啉-N-氧化物，和分子筛粉末溶解在2ml的二氯甲烷的溶液中，然后在室温下搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，并且用硅胶过滤。滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到27mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基15-甲酰基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.83(m，1H)，5.31(m，1H)，4.07(m，2H)，0.71-2.40(m，20H)，1.13(s，3H)，0.99(s，3H)，0.88(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例54：2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基亚氨基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯
将30mg在实施例53中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基15-甲酰基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在1.5ml的吡啶中。将32mg盐酸甲氧胺加入到反应混合物中，室温下搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，用***稀释，并且用硅胶过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到29mg的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基亚氨基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(90％，反式∶顺式＝2c1)。
反式异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.39(t，1H，J＝6.9Hz)，5.31(m，1H)，4.08(m，2H)，3.79(s，3H)，0.75-2.25(m，20H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.00(s，9H)
顺式异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.70(t，1H，J＝5.7Hz)，5.31(m，1H)，4.08(m，2H)，3.81(s，3H)，0.75-2.25(m，20H)，1.13(s，3H)，0.87(s，3H)，0.85(s，3H)，0.00(s，9H)
实施例55：16-甲氧基亚氨基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸
向29mg在上述实施例54中制备的2′-(三甲基甲硅烷基)乙基16-甲氧基亚氨基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯溶解在1ml的二甲基亚砜的溶液中，加入0.2ml四丁基氟化铵溶液(1M)。反应混合物在室温下搅拌1小时，用20ml乙酸乙酯稀释，然后用盐酸溶液(0.5M)和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后过滤。该滤液减压浓缩，得到的残留物在硅胶柱色谱上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/8)，得到21mg的16-甲氧基亚氨基-(-)-海松-9(11)-烯-4-羧酸酯(90％，反式∶顺式＝2∶1)。
反式异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(t，1H，J＝6.9Hz)，5.29(m，1H)，3.76(s，3H)，0.70-2.24(m，18H)，1.17(s，3H)，0.91(s，3H)，0.83(s，3H)
顺式异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.68(t，1H，J＝5.7Hz)，5.29(m，1H)，3.79(s，3H)，0.70-2.24(m，18H)，1.17(s，3H)，0.91(s，3H)，0.83(s，3H)
质谱(EI)m/e 347(M+)
试验例1.天然单一材料和其合成衍生物对PGE2合成的抑制作用
新型衍生物对PGE2合成的抑制作用的试验在体外进行。所述的抑制作用是通过抑制环加氧酶-2的活性来得到的。该新型的衍生物是从(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸，一种从朝鲜五加的根皮中分离出来的二萜化合物开始合成得到的。
试验步骤如下：
将从羊胎盘中分离并经提纯的3单位COX-2(Layman chemical)与均作为辅因子的1.0mM高铁血红素、1.95mM的1-肾上腺素和0.49mM的还原谷胱甘肽混合。混合物在冰上静止5分钟。向该混合物中加入用于COX-2活性检验的样品，然后在冰上保温10分钟。预保温后，将作为底物的0.02μCi[1-14C]的花生四烯酸加入，在37℃反应20分钟。将10μl 2M HCl加入以终止反应。用***萃取所生成的***素两次。合并两此的***层，在37℃的水浴中蒸发溶剂。浓缩物溶解在丙酮中，载于TLC平板上，用CHCl3∶MeOH∶醋酸(18∶1∶1)的混合溶剂展开。展开的TLC平板的PGE2部分用放射自显影(PACKARD)得以观察。与参考相比，样品的PGE2的量降低，由此，确定了样品的COX-2抑制活性。
试验结果列在表1中。IC50是试验样品能够抑制50％PGE2活性的浓度。
表1.天然单一材料及其合成衍生物对PGE2合成的抑制效果，所述的抑制效果是由COX-2活性抑制得到的。
                            Teas样品 IC50(μM
材料  R4   R1   R2   R3
天然组分                         - 790.4
阿司匹林                         - 33865.7
消炎痛                         - 82.0
NS-398                         - 38.4
实施例1  CH2OH   双键   双键   乙烯基 ＞2000
实施例5  CHCHCOOH   双键   双键   乙烯基 82.3
实施例7  CHCHCOOH   双键   双键   乙烯基 69.7
实施例9  CH2CH2COOH   双键   双键   乙烯基 105.0
实施例11  CONH2   双键   双键   乙烯基 ＞2000
实施例12  CONHCH2   双键   双键   乙烯基 ＞2000
实施例13  CONHNH2   双键   双键   乙烯基 41.9
实施例14  CONHOH   双键   双键   乙烯基 818.9
实施例15  CO2H   双键   双键   CH2CH2OH ＞2000
实施例19  CO2H   OH   H   CH2CH2OH ＞2000
实施例21  CO2H   双键   双键   异噁唑啉 ＞2000
实施例23  CH2CHCHCO2H   双键   双键   乙烯基 32.0
实施例25  CH2CH2CH2CO2H   双键   双键   乙烯基 49.4
实施例29  CHCHCHCHCO2H   双键   双键   乙烯基 26.8
实施例33  CH2CH2CHCHCO2H   双键   双键   乙烯基 63.8
实施例35  CH2CH2CH2CH2CO2H   双键   双键   乙烯基 38.7
实施例38  CH2CONHSO2PhI   双键   双键   乙烯基 72.2
实施例40  CH2CH2CONHSO2PhI   双键   双键   乙烯基 60.7
实施例41  CH2 CH2CONHSO2Me   双键   双键  乙烯基 179.8
实施例43  CHCHCHCHCONHSO2PhI 双键 双键 乙烯基 25.6
实施例46  CO2H   双键   双键  CH2CH2OMe ＞2000
实施例48  CO2H   双键   双键  CH2CH2OAc  1420
实施例50 CO2H 双键 双键  CH2CH2OMOM ＞2000
实施例52 CO2H 双键 双键  CH2CH2OMeM ＞2000
实施例55 CO2H 双键 双键  CH2CHNOCH3 ＞2000
在上述的试验结果中，按照本发明的化合物能显示最低浓度为26μM的50％PGE2合成抑制作用，而消炎痛，一种常规的消炎镇痛药，需要约84μM的浓度来达到如此效果。因此，可以确定本发明的化合物与消炎痛相比，其消炎活性的提高了最多3.2倍。与Taisho制药公司的NS-398[Prostaglandins Vol.47，p55(1994)和Gen.Pharmac.Vol.24，No.1 pp105-110(1993)]相比，本发明的化合物显示出1.5倍的强活性。已知所述的NS-298具有优异的COX-2对COX-1的选择抑制活性。
试验例2.天然单一材料及其合成衍生物对急性炎症的消炎活性
已在试验例1中对天然单一材料及其合成衍生物对PGE2合成的抑制作用进行了试验，以下使用单关节炎模型(mono-arthritis model)进行对关节炎消炎活性的试验：
(A)衍生物的给药和关节炎的诱发
将合成的衍生物溶解于乙醇：Tween 80：生理盐水(1∶1∶8)的混合溶剂中，然后通过腹膜内注射给药。参考体外试验的结果，将5mg/kg的剂量用于初级筛选试验。将辅药(adjuvant)溶解于矿物油中的，然后灭菌，给药于大鼠右侧小腿后的胫跟骨关节诱发关节炎。注射体积控制在所含的M.butyricum为100μg/50μl。
(B)衍生物作用的确定
首先确定浮肿程度，该程度用作炎症的指数。浮肿程度是通过对胫跟骨关节部分的断面面积的估计来确定的。一旦诱发关节炎，按时间表测量关节部分的宽度和长度，将宽度与长度相乘。所得的乘积用作断面面积指数(SAI)。基于该断面面积指数，按如下计算浮肿指数：
Figure C9980242900421
每一个指数在辅药注射后1，4和24小时确定。在辅药注射于之前在该相同部分确定的指数值用作正常关节的值。
未配对t-试验或使用Fisher PLSD的ANOVA证实其具有统计意义上的显著性。
(C)消炎的的试验结果
对于具有对PGE2合成具有优异抑制作用的通式5，7，8和18的二萜衍生物，采用koprofen和消炎痛作为参考药物进行体内的抗单一关节炎的试验。
通式5和7的衍生物显示在诱发炎症后1小时浮肿指数尺寸减小到不足一半的效果。该效果比koprofen和消炎痛要优异的多。所述的衍生物在4小时之后显示比koprofen和消炎痛优异的效果。
试验例3.由天然单一材料合成的衍生物的细胞毒性试验
为了研究所合成的二萜衍生物的实用性，试验了一些衍生物的细胞毒性。
用Raw 264.7进行细胞毒性试验。通过在样品处理后48小时进行MTT检验判断细胞毒性和非细胞毒性。
试验结果示于表2中。
表2.由天然单一材料合成的衍生物的细胞毒性试验。
                      Teas样品 IC50(mM)
材料名称  R4 R1 R2 R3
实施例5  CHCHCOOH 双键 双键 乙烯基 0.1395
实施例7  CHCHCOOH 双键 双键 乙烯基 0.1390
实施例9  CH2CH2COOH 双键 双键 乙烯基 0.1145
实施例15  CO2H 双键 双键 CH2CH2OH 0.1390
实施例16  CO2H H2 H CH2CH2OH 0.1370
实施例19  CO2H OH H CH2CH2OH 0.1515
实施例21  CO2H 双键 双键 异噁唑啉基 0.2500
在细胞毒性试验中，每一个衍生物几乎都显示了低的细胞毒性。因此，很明显，所合成的衍生物能用作药物，即消炎镇痛药物。
药物制剂实施例
1.片剂的制备
实施例35的化合物         2.5mg
乳糖BP                   151.0mg
淀粉BP                   30.0mg
预胶凝化的玉米淀粉BP     15.0mg
将实施例35的化合物过筛，与乳糖、淀粉和预胶凝化的玉米淀粉混合。向混合物中加入净化水。糊剂被造粒、干燥、与硬脂酸镁混合，然后压成片剂。
2.注射剂的制备(抗肿瘤药物)
实施例35的化合物         800μg
d-HCl                   达到pH3.5
用于注射的生理盐水    最多1ml
将实施例35的化合物溶解在适当体积的用于注射的生理盐水BP中。用d-HCl将所得溶液的pH控制在3.5，然后将其体积用注射用生理盐水BP控制。溶液混合完全，并装入5-ml 1-型玻璃制的安瓿中。融合安瓿顶部密封。将装在安瓿中的溶液在120℃下高压灭菌15分钟，进行灭菌，得到注射剂。
工业应用性
本发明确认了本发明的新型衍生物在体外对PGE2合成的抑制作用，该新型衍生物是按照本发明的方法从通式2的(-)-海松-9(11)，15-二烯-4-羧酸、一种从朝鲜五加的根皮和皮中分离的二萜合成的，这些衍生物优于消炎痛，并且，这些化合物具有3.2倍的消炎生理活性。在用动物模型所进行的消炎试验中，这些化合物还显示出优异的效果，并具有低的毒性。因此，朝鲜五加的这些二萜组分和其合成衍生物可用作消炎镇痛药物。

Claims (2)

1.一种用以下化学式I表示的二萜衍生物：
其中：R1和R2分别代表氢或羟基，或者它们形成环中的双键，R3代表乙烯基、羟乙基、甲氧基乙基、乙酰氧基乙基、甲氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基甲氧基乙基、甲氧基亚氨基乙基或异噁唑啉基，R4代表羧基、羧甲基、羧基乙烯基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基丁二烯基、羧基烯丙基、羧基均烯丙基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、羟基氨甲酰基、咔唑酰基、N-对碘苯磺酰基氨甲酰基甲基、N-对碘苯磺酰基氨甲酰基乙基、N-对碘苯磺酰基氨甲酰基丁二烯基或N-甲磺酰基氨甲酰基乙基，条件是当R1和R2形成环中的双键且R3是乙烯基时，R4不是羧基。
2.一种包含如权利要求1所述的二萜衍生物作为活性成分的消炎镇痛药。
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